专利名称：治疗疼痛的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用几种化合物的组合物治疗疼痛的方法。
本发明涉及提供镇痛活性的几种化合物的治疗组合物。
总是要求活性更高的镇痛组合物作用，因为它们以较小地剂量提供减轻镇痛的有吸引力的可能性，由此减小由较高剂量引起的预期的副作用和毒性。特别希望获得协同组合作用。这样一种组合物是本发明的主题。
本发明的组合物使用本领域独立已知的几种化合物，提供令人惊讶的协同有效的对疼痛的治疗。本组合物的协同作用提供一个使用该组合物中的较小剂量的每种化合物治疗疼痛的方法，由此提供具有更合乎要求的副作用的治疗。
本发明提供一种可用于治疗疼痛的组合物，它包含选自以下的化合物
其中R1为氢、C1-C6烷基或苯基-C1-C4烷基，其中该苯基可以用卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；R2为C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、包括具有1-6个碳原子的支链或非支链，该基团可任选地用氟、羟基或苯基取代，该苯基可任选地被氟、三氟甲基、低级烷基、羟基或低级烷氧基取代；R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基(可任选地用卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、羟基或C1-C4烷氧基取代)或苯基-C1-C4烷基，其中该苯基可以用卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
其中R5表示下式基团
其中该苯环任何位置上的R6都表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或下式基团
其中R7和R8可以相同或不同，表示氢、线性C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或与连接它们的氮原子一起形成一个可任选地含有另一杂原子的含碳杂环基或OR9基团(R9表示氢、线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或含有多至14个碳原子的芳基)或基团SR10或S(O)R11,R10和R11表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，或R5表示可任选地用R6’取代的萘基，R6’的定义同R6的定义；
其中R12表示下式基团
其中该苯环任何位置上的R13都表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或下式基团
其中R14和R15可以相同或不同，表示氢、线性C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，或与连接它们的氮原子一起形成一个可任选地含有另一杂原子的含碳杂环基、或该基团或NO2或OR12’(R12’表示氢、线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或含有多至14个碳原子的芳基)或基团SR16或S(O)R17,R16和R17表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，或R12表示可任选地用R13’取代的萘基，R13’的定义同R13；
其中，R18、R19和R20中的一个表示氮，其余的表示碳原子；在该环上其中一个碳原子上用非芳族氮杂环系统或氮杂双环系统代表的R24取代基取代，并且在另一环上的每个碳原子上独立地用亲脂性低的R23、R21或R22取代基或具有最多20个碳原子烃类取代；
其中R28、R29或R30中的一个为氧原子，而其它两个为氮原子，虚线环表示芳香性(两个双键)，由此形成1,3,4-噁二唑核或1,2,4-噁二唑核；R31表示一个非芳族’927氮杂环或’927氮杂双环体系；而R32表示一个体内可转化为氨基的取代基；
其中R34表示一个非芳族；非稠合1-氮杂双环体系；而R35、R36和R37独立地表示氢、F、Cl、Br、-CF3、-OR38、-NR38R39、-NHOR38、-NHNH2、-CN、-COR40或取代或未取代、饱和或不饱和烃基，只要R35、R36和R37中的至少一个不是氢或烃基，或R35和R36或R37在一起形成一个C1-6亚烷二氧基环，其中R38为C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，R39为氢、C1-6烷基或-COCH3，而R40表示OH、-OR38、NHR39或-NR38R39
其中R43为
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
2-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-6个碳原子的链烯基，
2-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-6个碳原子的链炔基，3-6个碳原子的环烷基，
其中n为零或1-8的整数，而R47和R48独立地为氢、氟、氯、溴、羟基、1-3个碳原子的烷基、或1-3个碳原子的烷氧基或1-4个碳原子的烷氧基或
其中
R47和R48如上定义；
X为氧或硫；
R44为
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或
其中n、R47和R48如上定义，R45和R46每个独立地为氢，
1-20个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-20个碳原子的烷基，
3-20个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链烯基，
3-20个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链炔基，
3-8个碳原子的环烷基，
苯基，
用1-4个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氯、溴、羟基、硝基取代的苯基或R45的三氟甲基取代的苯基和R46与连接它们的氮原子一起形成一个由下式定义的环
其中R49为氢、1-10个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链烯基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链烯基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链炔基，而n如上定义，
其中X如上定义或
其中R50为氢或1-6个碳原子的烷基，
其中R51选自
R52为氢、1-10的碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基或芳基；n’为零或1或2的整数；X’为碳或氮；而…表示单键或双键，只要当…表示双键时，X’为氮，而当…表示单键时，X’为CH2；
其中R53选自
R54、R55、R56和R57每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基、苯基或用1-4个选自以下的取代基取代的苯基C1-C10烷基、烷氧基、C1-C10卤素或三氟甲基；n’为1或2的整数；
其中X为氧、硫或-N-R62，其中R62为氢或1-10个碳原子的烷基；R58选自
R59、R60和R61每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基或芳基；---表示单键或双键，只要当---表示双键时，R57和R60不存在；
其中R63、R64和R65每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基、苯基或用1-4个选自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素和三氟甲基；R66为氢、羟基或1-10个碳原子的烷氧基；而R67选自
其中
R69为氢，而R70为氢，
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，3-6个碳原子的环烷基，或R68和R69与连接它们的氮原子一起形成一个由下式表示的环
其中n’为零或1-8的整数，而R73为氢、1-10个碳原子的烷基、用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链烯基、用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链烯基、2-10个碳原子的链炔基或用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链炔基；
R70为氢，
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或R70当与R68一起时形成一个由下式表示的环
其中n为1-3的整数，而R68如上定义；
R71和R72每个独立地为氢，
1-20个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-20个碳原子的烷基，
3-20个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链烯基，
3-20个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链炔基，
3-8个碳原子的环烷基，苯基，
由下列基团取代的苯基1-4个碳原子的烷基、用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氯、溴、羟基、硝基取代的苯基或R3的三氟甲基取代的苯基和R4与连接它们的氮原子一起形成一个由下式表示的环
其中n’和R73如上定义，
其中X如上定义或
其中R74为氢或1-6个碳原子的烷基，
其中Z为杂环基
其中Q表示一个完成5员芳环的3员二价残基，包含一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子或3个氮原子，任何氨基氮被一个C1-2烷基、环丙基或炔丙基取代，而任何环碳原子可任选地被R1基团取代；或一个下式基团
其中A1、A2和A3完成一个5员芳环，而A1为氧或硫，A2和A3中的一个为CR2，而另一个为CR3，或A2为氧或硫，A1和A3中的一个为CR2，而另一个为氮或CR3；R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、CN、OR4、SR4、N(R4)2、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NHNH2、NO2、COR4、COR5、环丙基、C2-5直链链烯基、C2-5直链链炔基或C1-5直链烷基，后者可任选地用OR4、N(R4)2、SR4、CO2R4、CON(R4)2或一个、两个或三个卤素原子进行末端取代，其中每个R4独立地为氢或C1-3烷基，而R5为OR4、NH2或NHR4；或其中Z为基团-C(R7)=NR6，其中R6为OR8，这里R8为C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、基团OCOR9(这里R9为氢或R8)，或基团NHR10或NR11R12，这里R10、R11和R12独立地为C1-2烷基，而R7为氢或C1-4烷基，只要当R6为OCOR9或NHR10时，而R7为C1-4烷基，
其中X和Y中的一个表示氢，而另一个表示Z，和Z’为下式的基团
其中Q’表示完成5员芳环的一个3员二价残基，包含两个或三个氮原子，任何氨基氮用C1-2烷基、环丙基或炔丙基取代，r表示2或3的整数，s表示1或2的整数，而t表示0，只要当Y为氢时，s为1；
其中R75表示
其中p和q的每个独立地表示2-4的整数，r表示2-4的整数，s表示1或2，而t表示0或1；
R76为基团OR78，这里R78为C1-4链烯基、C2-4链炔基、基团OCOR79(这里R79为氢或R78)或基团NHR80或NR81、R82，这里R80、R81和R82独立地为C1-2烷基；R77为氢或C1-4烷基，只要当R76为基团OCOR79或基团NHR80时，R77为烷基；(3R,4R)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及以所述化合物与协同镇痛剂的重量比为大约1-1000的一种或多种协同镇痛剂。
本发明提供治疗疼痛的方法，包括给与所需要的病人一种镇痛组合物，该组合物包含选自以下的一种化合物
其中R1为氢、C1-C6烷基或苯基-C1-C4烷基，其中该苯基可以用卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；R2为C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、只包括具有1-6个碳原子的支链或非支链，该基团可任选地用氟、羟基或苯基取代，该苯基可任选地被氟、三氟甲基、低级烷基、羟基或低级烷氧基取代；R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基(可任选地用卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、羟基或C1-C4烷氧基取代)或苯基-C1-C4烷基，其中该苯基可以用卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
其中R5表示下式基团
其中该苯环上任何位置上的R6都表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或下式基团
其中R7和R8可以相同或不同，表示氢、线性C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或与连接它们的氮原子一起形成一个可任选地含有另一杂原子的含碳杂环基或OR9基团(R9表示氢、线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或含有多至14个碳原子的芳基)或基团SR10或S(O)R11,R10和R11表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基；或R5表示可任选地用R6’取代的萘基，R6’的定义同R6的定义；
其中R12表示下式基团
其中该苯环任何位置上的R13都表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或下式基团
其中R14和R15可以相同或不同，表示氢、线性C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，或与连接它们的氮原子一起形成一个可任选地含有另一杂原子的含碳杂环基、或所述基团或NO2或OR12’(R12’表示氢、线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或含有多至14个碳原子的芳基)或基团SR16或S(O)R17,R16和R17表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，或R12表示可任选地用R13’取代的萘基，R13’的定义同R13；
其中，R18、R19和R20中的一个表示氮，其余的表示碳原子；在该环上其中一个碳原子上用非芳族氮杂环系统或氮杂双环系统代表的R24取代基取代，并且在另一环上的每个碳原子上独立地用亲脂性低的R23、R21或R22取代基或具有最多20个碳原子烃类取代；
其中R28、R29或R30中的一个为氧原子，而其它两个为氮原子，虚线环表示芳香性(两个双键)，由此形成1,3,4-噁二唑核或1,2,4-噁二唑核；R31表示一个非芳族’927氮杂环或’927氮杂双环体系；而R32表示一个体内可转化为氨基的取代基；
其中R34表示一个非芳族；非稠合1-氮杂双环体系；而R35、R36和R37独立地表示氢、F、Cl、Br、-CF3、-OR38、-NR38R39、-NHOR38、-NHNH2、-CN、-COR40或取代或未取代、饱和或不饱和烃基，只要R35、R36和R37中的至少一个不是氢或烃基，或R35和R36或R37在一起形成一个C1-6亚烷二氧基环，其中R38为C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，R39为氢、C1-6烷基或-COCH3，而R40表示OH、-OR38、NHR39或-NR38R39
其中R43为
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
2-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-6个碳原子的链烯基，
2-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-6个碳原子的链炔基，3-6个碳原子的环烷基，
其中n为零或1-8的整数，而R47和R48独立地为氢、氟、氯、溴、羟基、1-3个碳原子的烷基、或1-3个碳原子的烷氧基或1-4个碳原子的烷氧基或
其中
R47和R48如上定义；
X为氧或硫；R44为
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或
其中n、R47和R48如上定义，R45和R46每个独立地为氢，
1-20个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-20个碳原子的烷基，
3-20个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链烯基，
3-20个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链炔基，
3-8个碳原子的环烷基，
苯基，
用1-4个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氯、溴、羟基、硝基取代的苯基或R45的三氟甲基取代的苯基和R46与连接它们的氮原子一起形成一个由下式定义的环
其中R49为氢、1-10个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链烯基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链烯基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链炔基，而n如上定义，
其中X如上定义或
其中R50为氢或1-6个碳原子的烷基，
其中R51选自
R52为氢、1-10的碳原子的烷基、2-10个碳原子的链烯基或芳基；n’为零或1或2的整数；X’为碳或氮；而…表示单键或双键，只要当…表示双键时，X’为氮，而当…表示单键时，X’为CH2；
其中R53选自
R54、R53、R56和R57每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基、苯基或用1-4个选自以下的取代基取代的苯基C1-C10烷基、烷氧基、C1-C10卤素或三氟甲基；n’为1或2的整数；
其中X为氧、硫或-N-R62，其中R62为氢或1-10个碳原子的烷基；R58选自
R59、R60和R61每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基或芳基；---表示单键或双键，只要当---表示双键时，R57和R60不存在；
其中R63、R64和R65每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基、苯基或用1-4个选自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素和三氟甲基；R66为氢、羟基或1-10个碳原子的烷氧基；而R67选自
其中
R69为氢，而R67为氢，
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或R68和R69与连接它们的氮原子一起形成一个由下式表示的环
其中n’为零或1-8的整数，而R73为氢、1-10个碳原子的烷基、用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链烯基、用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链烯基、2-10个碳原子的链炔基或用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链炔基；
R70为氢，
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或R70当与R68一起时形成一个由下式表示的环
其中n为1-3的整数，而R68如上定义；
R71和R72每个独立地为氢，
1-20个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-20个碳原子的烷基，
3-20个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链烯基，
3-20个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链炔基，
3-8个碳原子的环烷基，苯基，
用1-4个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氯、溴、羟基、硝基取代的苯基或R3的三氟甲基取代的苯基和R4与连接它们的氮原子一起形成一个由下式表示的环
其中n’和R73如上定义，
其中X如上定义或
其中R74为氢或1-6个碳原子的烷基，
其中Z为杂环基
其中Q表示一个完成5员芳环的3员二价残基，包含一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子或3个氮原子，任何氨基氮被一个C1-2烷基、环丙基或炔丙基取代，而任何环碳原子可任选地被R1基团取代；或一个下式基团
其中A1、A2和A3完成一个5员芳环，而A1为氧或硫，A2和A3中的一个为CR2，而另一个为CR3，或A2为氧或硫，A1和A3中的一个为CR2，而另一个为氮或CR3；R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、CN、OR4、SR4、N(R4)2、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NHN2、NO2、COR4、COR5、环丙基、C2-5直链链烯基、C2-5直链链炔基或C1-5直链烷基，后者可任选地用OR4、N(R4)2、SR4、CO2R4、CON(R4)2或一个、两个或三个卤素原子进行末端取代，其中每个R4独立地为氢或C1-3烷基，而R5为OR4、NH2或NHR4；或其中Z为基团-C(R7)=NR6，其中R6为OR8，这里R8为C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、基团OCOR9(这里R9为氢或R8)，或基团NHR10或NR11R12，这里R10、R11和R12独立地为C1-2烷基，而R7为氢或C1-4烷基，只要当R6为OCOR9或NHR10时，而R7为C1-4烷基，
其中X和Y中的一个表示氢，而另一个表示Z,Z’为下式的基团
其中Q’表示完成5员芳环的一个3员二价残基，包含两个或三个氮原子，任何氨基氮用C1-2烷基、环丙基或炔丙基取代，r表示2或3的整数，s表示1或2的整数，而t表示0，只要当Y为氢时，s为1；
其中R75表示
其中
p和q的每个独立地表示2-4的整数，r表示2-4的整数，s表示1或2，而t表示0或1；
R76为基团OR78，这里R78为C1-4链烯基、C2-4链炔基、基团OCOR79(这里R79为氢或R78)或基团NHR80或NR81、R82，这里R80、R81和R82独立地为C1-2烷基；R77为氢或C1-4烷基，只要当R76为OCOR79或基团NHR80时，R77为烷基；(3R,4R)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及以所述化合物与协同镇痛剂的重量比为大约1-1000的一种或多种协同镇痛剂。
如上所述，用于本发明的化合物是已知的。在美国专利4,923,880、5,110,828、5,041,436、5,278,170、7,177,084、4,992,436、5,260,293、4,996,201、5,066,662、5,066,665、5,066,663、4,988,688、5,106,853、5,192,765、5,041,455、5,043,345、5,260,314、5,310,911、5,106,851、5,068,237、5,318,978、5,242,927、5,300,516、5,089,505、5,302,595、5,219,871、5,096,890、5,164,386、5,164,514、5,157,160、5,217,975和5,081,130中介绍了这些化合物、制备这些化合物的方法以及含有这些化合物的药用制剂，这些专利通过引用结合到本文中。
应该理解，本发明包含本发明化合物的每种立体异构形式以及纯非对映体、纯对映体和所述化合物的外消旋形式的用途。
本文所用的术语“一种协同镇痛剂”和“多种协同镇痛剂”是指由非甾族抗炎药物(NSAIDS)、对乙酰氨基酚、α-肾上腺素能化合物和鸦片样物质组成的一类镇痛剂。
本文所用的“一种选定的毒蕈碱化合物”和“多种选定的毒蕈碱化合物”是指选自以下的一种化合物
其中R1为氢、C1-C6烷基或苯基-C1-C4烷基，其中该苯基可以用卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；R2为C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、只包括具有1-6个碳原子的支链或非支链，该基团可任选地用氟、羟基或苯基取代，该苯基可任选地被氟、三氟甲基、低级烷基、羟基或低级烷氧基取代；R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基(可任选地用卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、羟基或C1-C4烷氧基取代)或苯基-C1-C4烷基，其中该苯基可以用卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
其中R5表示下式基团
其中该苯环任何位置上的R6都表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或下式基团
其中R7和R8可以相同或不同，表示氢、线性C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或与连接它们的氮原子一起形成一个可任选地含有另一杂原子的含碳杂环基或OR9基团(R9表示氢、线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或含有多至14个碳原子的芳基)或基团SR10或S(O)R11,R10和R11表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基；或R5表示可任选地用R6’取代的萘基，R6’的定义同以上R6的定义；
其中R12表示下式基团
其中该苯环上任何位置上的R13都表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或下式基团
其中R14和R15可以相同或不同，表示氢、线性C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，或与连接它们的氮原子一起形成一个可任选地含有另一杂原子的含碳杂环基、或所述基团或NO2或OR12’(R12’表示氢、线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或含有多至14个碳原子的芳基)或基团SR16或S(O)R17,R16和R17表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，或R12表示可任选地用R13’取代的萘基，R13’的定义同以上R13；
其中，R18、R19和R20中的一个表示氮，其余的表示碳原子；在该环上的一个碳原子上用非芳族氮杂环系统或氮杂双环系统代表的R24取代基取代，并且在另一环上的每个碳原子上独立地用亲脂性低的R23、R21或R22取代基或具有最多20个碳原子的烃类取代；
其中R28、R29或R30中的一个为氧原子，而其它两个为氮原子，虚线环表示芳香性(两个双键)，由此形成1,3,4-噁二唑核或1,2,4-噁二唑核；R31表示一个非芳族’927氮杂环或’927氮杂双环体系；而R32表示一个体内可转化为氨基的取代基；
其中R34表示一个非芳族；非稠合1-氮杂双环体系；而R35、R36和R37独立地表示氢、F、Cl、Br、-CF3、-OR38、-NR38R39、-NHOR38、-NHNH2、-CN、-COR40或取代或未取代、饱和或不饱和烃基，只要R35、R36和R37中的至少一个不是氢或烃基，或R35和R36或R37在一起形成一个C1-6亚烷二氧基环，其中R38为C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，R39为氢、C1-6烷基或-COCH3，而R40表示OH、-OR38、NHR39或-NR38R39
其中R43为
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
2-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-6个碳原子的链烯基，
2-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-6个碳原子的链炔基，3-6个碳原子的环烷基，
其中n为零或1-8的整数，而R47和R48独立地为氢、氟、氯、溴、羟基、1-3个碳原子的烷基、或1-3个碳原子的烷氧基或1-4个碳原子的烷氧基或
其中
R47和R48如上定义；
X为氧或硫；
R44为
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或
其中n、R47和R48如上定义，R45和R46每个独立地为氢，
1-20个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-20个碳原子的烷基，
3-20个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链烯基，
3-20个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链炔基，
3-8个碳原子的环烷基，
苯基，
用1-4个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氯、溴、羟基、硝基取代的苯基或R45的三氟甲基取代的苯基和R46与连接它们的氮原子一起形成一个由下式定义的环
其中R49为氢、1-10个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链烯基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链烯基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链炔基，而n如上定义，
其中X如上定义或
其中R50为氢或1-6个碳原子的烷基，
其中R51选自
R52为氢、1-10的碳原子的烷基、2-10个碳原子的链烯基或芳基；n’为零或1或2的整数；X’为碳或氮；而…表示单键或双键，只要当…表示双键时，X’为氮，而当…表示单键时，X’为CH2；
其中R53选自
R54、R55、R56和R57每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基、苯基或用1-4个选自以下的取代基取代的苯基C1-C10烷基、烷氧基、C1-C10卤素或三氟甲基；n’为1或2的整数；
其中X为氧、硫或-N-R62，其中R62为氢或1-10个碳原子的烷基；R58选自
R59、R60和R61每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基或芳基；---表示单键或双键，只要当---表示双键时，R57和R60不存在；
其中R63、R64和R65每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基、苯基或用1-4个选自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素和三氟甲基；R66为氢、羟基或1-10个碳原子的烷氧基；而R67选自
其中
R69为氢，而R67为氢，
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或R68和R69与连接它们的氮原子一起形成一个由下式表示的环
其中n’为零或1-8的整数，而R73为氢、1-10个碳原子的烷基、用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链烯基、用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链烯基、2-10个碳原子的链炔基或用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链炔基；
R70为氢，
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或R70当与R68一起时形成一个由下式表示的环
其中n为1-3的整数，而R68如上定义；
R71和R72每个独立地为氢，
1-20个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-20个碳原子的烷基，
3-20个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链烯基，
3-20个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链炔基，
3-8个碳原子的环烷基，苯基，
用1-4个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氯、溴、羟基、硝基取代的苯基或R3的三氟甲基取代的苯基和R4与连接它们的氮原子一起形成一个由下式表示的环
其中n’和R73如上定义，
其中X如上定义或
其中R74为氢或1-6个碳原子的烷基，
其中Z为杂环基
其中Q表示一个完成5员芳环的3员二价残基，包含一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子或3个氮原子，任何氨基氮被一个C1-2烷基、环丙基或炔丙基取代，而任何环碳原子可任选地被R1基团取代；或一个下式基团
其中A1、A2和A3完成一个5员芳环，而A1为氧或硫，A2和A3中的一个为CR2，而另一个为CR3，或A2为氧或硫，A1和A3中的一个为CR2，而另一个为氮或CR3；R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、CN、OR4、SR4、N(R4)2、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NHNH2、NO2、COR4、COR5、环丙基、C2-5直链链烯基、C2-5直链链炔基或C1-5直链烷基，后者可任选地用OR4、N(R4)2、SR4、CO2R4、CON(R4)2或一个、两个或三个卤素原子进行末端取代，其中每个R4独立地为氢或C1-3烷基，而R5为OR4、NH2或NHR4；或其中Z为基团-C(R7)=NR6，其中R6为OR8，这里R8为C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、基团OCOR9(这里R9为氢或R8)，或基团NHR10或NR11R12，这里R10、R11和R12独立地为C1-2烷基，而R7为氢或C1-4烷基，只要当R6为OCOR9或NHR10时，而R7为C1-4烷基，
其中X和Y中的一个表示氢，而另一个表示Z，和Z’为下式的基团
其中Q’表示完成5员芳环的一个3员二价残基，包含两个或三个氮原子，任何氨基氮用C1-2烷基、环丙基或炔丙基取代，r表示2或3的整数，s表示1或2的整数，而t表示0，只要当Y为氢时，s为1；
其中R75表示
其中
p和q的每个独立地表示2-4的整数，r表示2-4的整数，s表示1或2，而t表示0或1；
R76为基团OR78，这里R78为C1-4链烯基、C2-4链炔基、基团OCOR79(这里R79为氢或R78)或基团NHR80或NR81、R82，这里R80、R81和R82独立地为C1-2烷基；R77为氢或C1-4烷基，只要当R76为OCOR79或基团NHR80时，R77为烷基；(3R,4R)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
“低亲脂性”一词是指氢、卤素、-CF3、-OR25、-NR25R26、-NHOR25、-NHNH2、-CN、-COR8或取代或未取代、饱和或不饱和烃基，其中R25为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，R26为氢、烷基或-COCH3，而R27表示-OR25或-NR25R26；
术语氮杂环或氮杂双环系统是指含有一个氮作为唯一杂原子的非芳环系统。该环系统合适地含有4-10个环原子，最好含有5-8个环原子。该环系统在笼形结构中最好含有叔氨基氮原子。双环系统可以是稠合的、螺环或桥接式。该氮原子最好在双环系统中的桥头。这类杂原子的实例包括美国专利5,260,293第2-3栏中描述的杂原子，该专利通过引用结合到本文中。
术语“’927氮杂环或‘927氮杂双环”是指含有一个氮原子作为唯一杂原子的非芳环系统。该环适当地含有4-10个环原子，最好含有5-8个环原子。这些双环系统可以是稠合的、螺环或桥接式。这类杂原子的实例包括美国专利5,242,927第2栏中描述的杂原子，该专利通过引用结合到本文中。最优选的’927氮杂环系统或’927氮杂双环系统包括吡咯烷、1,2,5,6-四氢吡啶、奎宁环或1-氮杂双环[2.2.1]庚烷环，可任选地用甲基或羟基取代。特别优选的’927氮杂环系统是在任何可利用的原子上被氢、甲基或羟基取代的奎宁环。
本文要求保护的用于治疗疼痛的化合物上的在体内转化为氨基的基团，可以通过将该化合物给与人类或动物，通过常规分析技术检测在人或动物尿中具有氨基取代基的相应化合物的存在来确定。这类基团的实例包括体内可水解为氨基的基团，诸如酰氨基、尿烷取代基。具体地说，其中Q表示CHO、COR33或CO2R33的式-NH·Q基团和R33表示可任选取代的烃基。烃基一词包括具有多至20个碳原子、适当地多至10个碳原子、常规多至8个碳原子的基团。适当的烃基包括C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基和芳基-C1-6烷基。
适当的R34基团包括以下基团
其中断开的线表示可选的化学键；R41和R42可以存在于任何位置，包括与苯环连接的点，并独立地为氢、C1-4烷基、F、Br、Cl、C1-4烷氧基、羟基、羧基或C1-4烷酯基，或R41和R42一起表示羰基。该氮原子可以被氢或C1-4烷基取代。
术语“苯基-C1-4烷基”指定为用苯基取代的烷基。优选的苯基-烷基包括苄基、1-和2-苯乙基、1-、2-、3-苯丙基和1-甲基-1-苯乙基。该苯基可以可任选地用1-3个独立选定的所述取代基取代。
术语“与连接它们的氮原子一起形成一个杂环基”是指可任选地含有另一杂原子(例如S或O)的杂环基。这类基团包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吗啉基和吡咯烷基。
术语“烷基”是指指定数的碳原子；然而，当没有限定数值时，该术语是指C1-6烷基。该烷基可以为线性或支链，除非特别指定。
“卤素”一词是指氯、溴和氟取代基。
术语“链炔基”具有其可接受的含义；然而，如果没有特定碳原子数，那么它是指C2-10链炔基。该链炔基可以为线性或支链，除非具体指定。
术语烷氧基是指C1-4烷氧基，除非具体指定。
本文所用的术语“镇痛剂量”表示在向易受疼痛或遭受疼痛的人给药后预防或治疗必需的化合物的量。活性化合物在很宽剂量范围内是有效的。例如，每天的剂量一般在大约0.005-500mg/kg体重的范围内。在成人的治疗中，单一剂量或分割剂量中最好为大约0.05-100mg/kg体重的范围。然而，应该理解，该化合物的实际给药量将由主治医师根据相关情况确定，这些情况包括待治疗病情、待给与化合物的选择、各个病人的年龄、体重和反应、病人症状的严重性和给药途径的选择，因此上述剂量范围决不限制本发明的范围。尽管本发明化合物最好以口服形式给与易焦虑或患焦虑症的人，但这些化合物也可以通过多种其它途径给药，诸如经皮、胃肠外、皮下、鼻内、肌内和静脉途径给药。可以设计这类制剂，以采用本领域已知配制技术提供延迟释放或控释。
本文所用的术语“NSAIDS”表示可以由技术人员进行鉴定的非甾族抗炎药物。例如，MerckManual，第16版，Merck研究实验室(1990)第1308-1309页提供熟知的NSAIDS的实例。该术语将包括但不限于水杨酸盐，诸如阿斯匹林、消炎痛、布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、苏灵大、甲氯灭酸盐、keoprofen、吡氧噻嗪、氟联苯丙酸和双氯高灭酸。特别有优选的NSAIDS包括阿斯匹林、布洛芬和萘普生。可选择优选的NSAIDS是消炎痛、布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、苏灵大、甲氯灭酸盐、keoprofen、吡氧噻嗪、氟联苯丙酸和双氯高灭酸。特别优选的NSAIDS包括阿斯匹林和布洛芬。水杨酸盐可以包括乙酰水杨酸、乙酰水杨酸钠、乙酰水杨酸钙、水杨酸和水杨酸钠。特别优选的NSAIDS是布洛芬。
本文所用的术语“对乙酰氨基酚”具有本领域接受的含义，是指N-(4-羟苯基)乙酰胺和4’-羟基-N-乙酰苯胺。该化合物在美国专利2,998,450中要求保护，是技术人员已知的。
本文所用的术语“中枢α-肾上腺素能活性化合物”表示具有中枢α-肾上腺素能受体活性的化合物。最优选的中枢α-肾上腺素能活性化合物是化学名称为2-(2,6-二氯苯氨基)-2-咪唑啉的可乐宁或其药学上可接受的盐。
可乐宁已知可用于治疗高血压。参见Physician’Desk Reference，第45版，(1991)第673页。
本文所用的术语“鸦片样物质”表示鸦片样物质镇痛剂和拮抗剂，包括天然鸦片样物质镇痛剂、合成鸦片样物质镇痛剂、鸦片样物质拮抗剂和鸦片样物质激动剂-拮抗剂。优选的鸦片样物质化合物选自吗啡、可待因、度冷丁、美沙酮、丙氧芬、羟甲左吗喃、二氢吗啡酮、羟氢吗啡酮、羟氢可待酮、brompton氏合剂、纳洛酮、纳曲酮、喷他佐辛、布托啡诺、环丁甲羟氢吗啡(nabuphine)和叔丁啡。更优选的鸦片样物质化合物选自可待因、环丁甲羟氢吗啡、纳洛酮和纳曲酮。
优选的鸦片样物质化合物为吗啡、可待因、度冷丁、美沙酮、丙氧芬、左吗啡、氢吗啡酮、羟氢吗啡酮、羟氢可待酮、brompton氏合剂、纳洛酮、纳曲酮、喷他佐辛、布托啡诺、环丁甲羟氢吗啡和叔丁啡。
尤其优选的鸦片样物质化合物选自氢吗啡酮、氢可酮、度冷丁、丁丙诺啡、布托啡诺、环丁甲羟氢吗啡、喷他佐辛、羟氢吗啡酮、羟氢可待酮、羟甲左吗喃、芬太尼和安那度。
特别优选的鸦片样物质化合物选自丙氧芬、美沙酮、吗啡、二氢可待因酮、二氢吗啡和可待因。尤其特别优选的鸦片样物质化合物选自吗啡和可待因。
本文所用的短语“一种或多种”最优选是指一种；然而可以使用两种、三种或多种。
我们已经发现具有毒蕈碱胆碱能活性的一组化合物当与非甾族抗炎剂(NSAIDS)结合使用时可以特别用于治疗疼痛。更具体地讲，本发明提供采用特定的已知化合物(本文统称为“选定毒蕈碱化合物”)与提供协同作用的NSAIDS结合，治疗人类疼痛的方法。选定毒蕈碱化合物据信在毒蕈碱胆碱能受体上是有活性的；然而，本发明决不由该作用机制的限制。
在文献中已知有许多NSAIDS，并对技术人员是已知的。
我们已经发现具有毒蕈碱胆碱能活性的一组化合物当与对乙酰氨基酚结合使用时可以特别用于治疗疼痛。更具体地讲，本发明提供采用特别选定毒蕈碱化合物与提供协同作用的对乙酰氨基酚结合，治疗人类疼痛的方法。
另外，我们已经发现具有毒蕈碱胆碱能活性的一组化合物当与某些中枢α-肾上腺素能活性化合物结合使用时可以特别用于治疗疼痛。更具体地讲，本发明提供采用特别选定毒蕈碱化合物与一种提供协同作用的中枢α-肾上腺素能活性化合物结合，治疗人类疼痛的方法。
阿斯匹林与可待因或其它麻醉镇痛剂的口服组合物已知在人类中提供增加的镇痛作用。The Parmaco1ogical Basis of Therpeutics，第5版，Macmillan出版公司，1975，第325-358页。
本发明还提供预想，一种或多种选定毒蕈碱化合物在本发明组合物中可以1次使用，以提供所需的镇痛作用。
在本发明的组合物中，选定毒蕈碱化合物和NSAIDS化合物以1-1000的所述化合物与NSAIDS的重量比进行混合。
优选组合物的所述化合物与NSAIDS的重量比为大约1-100。特别优选的比率可以为大约1-30。更优选的比率可以为大约1-10。最终优选的比率可以为大约1-3。
在本发明的组合物中，选定毒蕈碱化合物和对乙酰氨基酚以1-1000的化合物与对乙酰氨基酚的重量比进行混合。
优选组合物的选定毒蕈碱化合物与对乙酰氨基酚的重量比为大约1-100。特别优选的比率可以为大约1-30。更优选的比率可以为大约1-10。最终优选的比率可以为大约1-3。
选定的毒蕈碱化合物在很宽剂量范围内是有效的；然而，最好是给与尽可能低的剂量。按上述与选定毒蕈碱化合物剂量的比率调节该组合物中NSAIDS的存在量。按上述与选定毒蕈碱化合物剂量的比率调节该组合物中对乙酰氨基酚的存在量。
在本发明的组合物中，选定毒蕈碱化合物和一种或多种鸦片样物质化合物以大约1-1000的化合物与鸦片样物质化合物的重量比进行混合。
优选组合物的所述化合物与鸦片样物质化合物的重量比为大约1-100。特别优选的比率可以为大约1-30。更优选的比率可以为大约1-10。最终优选的比率可以为大约1-3。
按上述与选定毒蕈碱化合物剂量的比率调节该组合物中鸦片样物质化合物的存在量。
然而，对于本文要求保护的每种组合物而言，应该理解，选定毒蕈碱化合物的实际给药量可将由主治医师根据相关情况确定，这些情况包括待治疗病情、待给与选定毒蕈碱化合物的选择、各个病人的年龄、体重和反应、病人症状的严重性和给药途径的选择，因此上述剂量范围决不限制本发明的范围。尽管本发明化合物最好以口服形式给与疼痛敏感或经受疼痛的人口服，但这些化合物也可以通过多种其它途径给药，诸如经皮、胃肠外、皮下、鼻内、肌内和静脉途径给药。可以设计这类制剂，以采用本领域已知配制技术提供延迟释放或控释。
含有本文要求保护组合物的经皮制剂最优选释放大约3-7天有效量的活性物质。然而，关于关节炎或癌疼痛之类的慢性疼痛，希望经皮释放大约3天至多约2周。或者，可以优选经皮释放大约1-3天有效量的要求保护的组合物。
本文所用的术语“治疗”包括预防身体疾病和/或精神疾病，或一旦该疾病已经确立减轻或消除身体疾病和/或精神疾病的发展，或减轻这类疾病的特征性症状。
用于本发明中的选定毒蕈碱化合物相信不是通过人体的GABA/苯并吖庚因、5HT1A或D1受体系统起作用的。而是，相信本发明选定毒蕈碱化合物作为镇痛剂的活性基于毒蕈碱胆碱能受体的调节。然而，本化合物起作用的机制不必是上述机制，本发明不受任何一种作用模式的限制。
药学上可接受的盐的实例包括无机和有机加成盐，诸如盐酸盐。氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒食酸盐、草酸盐或类似的药学上可接受的无机或有机酸加成盐，包括Journal of Pharnaceutical Science,66,2(1977)中所列的药学上可接受的盐，这些是技术人员已知的。本发明化合物可以采用技术人员已知的方法，用标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
给药途径可以是任何途径，它有效地将该活性化合物输送到适合的或所需的作用部位，这些途径诸如口服、或胃肠外给药，例如直肠、经皮、贮存(depot)、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药，最好是口服途径。
当然，给药剂量随已知的因素变化，这些因素诸如特定药剂的药效学特征和给药模式和给药途径；受体的年龄、健康和体重；症状的性质和程度、同时存在的治疗的类型、治疗频率和所需的作用。日剂量通常可以使得该活性组分的给药日剂量为大约0.2-100mg/kg体重的选定毒蕈碱化合物和大约0.6-200mg/kg体重的NSAIDS。
适用于内部给药的组合物每单位含有大约半(0.5)毫克至600毫克活性组分。在这些药物组合物中，该活性组分通常的存在量为该组合物总量的大约0.5-95％(重量)。
关于含有对乙酰氨基酚的组合物，该日剂量通常可以使得该活性组分的给药日剂量为大约0.2-500mg/kg体重的选定毒蕈碱化合物和大约0.6-200mg/kg体重的对乙酰氨基酚。
典型的组合物包括选定毒蕈碱化合物的一种化合物和一种或多种NSAIDS以及药学上可接受的赋形剂，后者可以是一种载体或稀释剂或用载体稀释，或包封于可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器的载体内。在这些组合物的制备中，可以使用制备药物组合物的常规技术。例如，该活性化合物通常与一种载体混合，或由一种载体稀释，或包封于可以是安瓿、胶囊、小药囊、纸或其它容器的载体内。当该载体用作稀释剂时，它可以是用作载体、赋形剂或该活性化合物介质的固体、半固体或液体物质。该活性化合物可以吸附在例如小药囊的颗粒固体容器上。合适载体的一些实例是水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化蓖麻子油、明胶、乳糖、支链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、脂肪酸单甘油酯和甘油二酸酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。这些制剂也可以包含润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、矫味剂或调味剂。可以配制本发明的制剂，以便提供在通过采用本领域熟知的方法给与病人后，该活性组分的快速释放、持久释放或缓释。
典型的组合物包括选定毒蕈碱化合物和对乙酰氨基酚以及药学上可接受的赋形剂，后者可以是一种载体或稀释剂或用载体稀释，或包封于可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器的载体内。在这些组合物的制备中，可以使用上述制备药物组合物的常规技术。
优选组合物的选定毒蕈碱化合物与中枢α-肾上腺素能活性化合物的重量比为大约1-100。特别优选的比率可以大约1-30。更优选的比率可以为大约1-10。最终优选的比率可以为大约1-3。
选定的毒蕈碱化合物在很宽剂量范围内是有效的；然而，最好是给与尽可能低的剂量。按上述与选定毒蕈碱化合物剂量的比率调节该组合物中中枢α-肾上腺素能活性化合物的存在量。
该日剂量通常可以使得该活性组分的给药日剂量为大约0.2-500mg/kg体重的选定毒蕈碱化合物和大约0.6-200mg/kg体重的中枢α-肾上腺素能活性化合物。
典型的组合物包括选定毒蕈碱化合物的一种化合物和一种或多种中枢α-肾上腺素能化合物以及药学上可接受的赋形剂，后者可以是一种载体或稀释剂或用载体稀释，或包封于可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器的载体内。在这些组合物的制备中，可以使用制备药物组合物的常规技术。
可以将药物制剂灭菌，需要时可以与不会与活性化合物发生有害地的反应的辅助剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲液和/或着色物质等混合。
关于胃肠外应用，特别适合的是注射液或悬浮液，最好是具有溶于多羟基化蓖麻子油中的该活性化合物的水溶液。
具有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖衣丸或胶囊特别适于口服。优选用于片剂、糖衣丸或胶囊的载体包括乳糖、玉米淀粉和/马铃薯淀粉。可以使用糖浆或酏剂，在这些情况下可以使用矫味载体。
概括地说，将本发明组合物配成在药学上可接受的载体中的每单位剂量包含大约0.1-300mg的单位形式。
本发明组合物可以适用于给与动物。这类动物包括驯养动物，例如家畜、实验动物和家庭宠物；和非驯养动物，诸如野生动物。该动物更优选为脊椎动物。本发明组合物最优选给与哺乳动物。特别优选该动物为驯服哺乳动物或人类。最优选的哺乳动物为人类。对于这类驯养动物而言，本发明组合物可以作为饲料添加剂给与。
以下模型和分析可用来说明本文要求保护的组合物的效力。神经疼痛模型
乙酸诱导的扭体用于检测和比较不同类型镇痛药镇痛活性并与人类镇痛活性有很好相关性的标准方法是防止小鼠乙酸诱导的扭体。给小鼠皮下注射不同剂量的要求保护的组合物，在指定的观察期前5分钟腹膜内注射乙酸(0.5％溶液，10ml/kg)。为了计分，“扭体”指定为在接受乙酸后5分钟开始的观察期内整个躯体扭曲或腹部收缩。扭体行为的抑制证明镇痛活性。
参见Haubrich,D.R.,Ward,S.J.,Baizman.,E.,Bell.,M.R.,Bradford,J.,Ferrari.,R.,Miller,M.,Perrone,M.,Pierson,A.K.,Saelens,J.K.和Luttinger,D.:pravadoline的药理学一种新镇痛剂。The Journal ofPharmaco1ogy and Experinental Therapeutics 255(1990)511-522。神经疼痛模型
坐骨神经结扎模型将大鼠麻醉，进行神经结扎步骤。暴露坐骨神经主干，4根结扎线松散地系在它周围，间隔1mm。手术后1-10周，进行感受伤害试验。通过将大鼠置于具有透明玻璃地板的室内，并将该地板下的辐射热源瞄准受影响足的足底表面，测定对有害热的反应。缩回后爪的潜伏期的增加证明镇痛活性。通过将大鼠置于具有筛网地板的室内，并用通过使毛发弯曲所需力的克数校准产生的vonFrey毛发对后爪的足底表面的刺激，测定对通常无害的机械刺激的反应。具有坐骨神经结扎的大鼠通过反射性地缩足，对机械刺激反应的克数低于未受手术的大鼠。对通常无害的刺激的这种反应称为allodynia。产生缩足所需力的克数的增加证明抗allodynic活性。参见Bennett,G.J.和Xie,Y.-K.A peripheral mononeuropathy in rat thatproduces disorders of pain sensation like those seen in man.Pain 33(1988)87-107。也参见Lee,Y.-W.,Chaplan,S.R.和Yaksh,T.L.:Systemic andsupraspinal,but not spinal,opiates suppress allodynia in a rat neuopathicpain mode.Neuroci Lett 186(1995)111-114。
福尔马林爪试验将大鼠麻醉，当丧失自发运动时，用30标号针头在大鼠后爪背表面皮下注射50μl 5％福尔马林溶液。然后将大鼠分别置于开放的Plexiglas室内进行观察，在最大间隔为1-2分钟内，该动物表现出自发活动和正常的运动功能，从麻醉中复苏。通过对自发退缩/摇动注射爪的出现次数周期性地计数，定量测定疼痛行为。在10-60分钟间隔期间，以1-2分钟、5-6分钟和5分钟的间隔，对退缩进行1分钟的计数。疼痛行为的抑制证明镇痛活性。
参见Malmberg,A.B.和Yaksh,T.L.非甾族抗炎剂对大鼠福尔马林试验的脊柱抗感受伤害作用。The Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 263(1992)136-146。炎症疼痛模型
Brewer氏酵母诱导的痛觉过敏(Randall-Selitto试验)为了评价大鼠的感受伤害阈，用一Ugo Basile镇痛计马达驱动的重量逐渐对该爪施加增加的压力。大鼠通过或者拉离一装置、挣扎或者发出声音，作为对该压力的反应。通过在后爪足下注射0.1ml brewer酵母在0.9％盐水中的1％悬浮液，诱导痛觉过敏。在注射brewer氏酵母后以变化的时间(0-4小时)给与本发明组合物，再以变化的时间测定发炎爪的压力阈值。产生行为反应的压力的增加证明镇痛活性。
参见Haubrich,D.R.,Ward,S.J.,Baizman,E.,Bell,M.R.,Bradford,J.,Ferrari,R.,Miller,M.,Perrone,M.,Pierson,A.K.,Saelens,J.K.和Luttinger,D.:pravadoline的药理学一种新镇痛剂。The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics 255(1990)511-522。
实用性试验方法
通过最初在小鼠上进行的试验证明本发明组合物的镇痛活性意外地增加。将雄性小鼠禁食16-22小时，然后称重。试验时重18-22克的小鼠用于以下研究。所有小鼠通过口服途径连续服用一种本发明组合物的悬浮液。采用观察者未知的编码，对剂量进行编码。
通过将该活性组分与在蒸馏水中含有大约2％Tween 80(R)、药理学分散剂和含有100％多乙氧基醚80和1％(重量)Methocel(R)MC粉和含有100％甲基纤维素的40ml水溶媒混合，制备试验组合物的贮备悬液。可以将该混合物用超声系统超声处理大约10-15秒。通过用Methocel/Tween 80稀释该贮备悬液，制备所有给药悬液。所有悬液在制备2小时内使用。
小鼠扭体试验
用于检测和比较不同类型镇痛药镇痛活性并与人类镇痛活性有很好相关性的可接受的标准方法是防止小鼠苯基-对苯醌诱导的扭体。[H.Blumberg等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,118,763-766(1965)]。
用各种剂量的选定毒蕈碱化合物处理小鼠，在指定观察期前5分钟，腹膜内注射具有标准要求剂量的苯基-对苯醌的组合物或溶媒。在含有大约5％(体积)乙醇的水中制备大约0.1mg/ml苯基-对苯醌溶液。扭体剂量为以大约0.25ml/10g体积注射的1.25mg/kg。为了计分，“扭体”指定为在接受苯基-对苯醌后5分钟开始的观察期内整个躯体扭曲或腹部收缩。
采用可接受的数字方法，确定所有的ED50值及其95％置信限。例如参见W.F.Thompson,Bacteriological Rev.,11,115-145(1947)。通过Loewe isobologram(S.Loewe,Pharm.Rev.9,237-242(1957))证实这些剂量对苯基-对苯醌诱导的小鼠扭体的相互作用。
连接选定毒蕈碱化合物(单独)的ED50剂量和本文要求保护的协同镇痛剂(单独)的实线表示“ED50相加线”，如果简单的相加性将描述它们的组合作用，那么它表明选定毒蕈碱化合物和传统的镇痛剂组合物的ED50的预期位置。该ED50相加线的95％置信限由虚线之上和ED50相加线之下之间的面积表示。
按照Loewed的isobolic理论，如果镇痛作用是简单地彼此相加，那么每种固定剂量比的选定毒蕈碱化合物和协同镇痛组分的ED50的预期位置将包含在该ED50相加线范围内或与之重叠。明显位于该ED50相加线之下的组合物的ED50将表示意外增强的镇痛活性，而位于该线之上的组合物ED50表示意外减小的镇痛活性。
确立这种意外增强和意外减小的活性显著性的方法是采用标准数学方法，计算对观察的ED50的多项式回归线的最佳拟合。
这类实验证明，由选定毒蕈碱化合物和一种或多种协同镇痛剂组成的这些组合物提供统计学显著的协同镇痛作用。
优选用于治疗疼痛的化合物包括
(3R,4R)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷和式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
特别优选的化合物包括以下化合物
式ⅩⅢ、XⅣ和ⅩⅤ的化合物。
优选化合物的实例包括(但不限于)3-[2-(6-羟基吡嗪)基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-(2-吡嗪基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、6-(2-吡嗪基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-(2-吡嗪基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛-6-醇、3-氟-3-(2-吡嗪基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、1-甲基-3-(2-吡嗪基)吡咯烷、3-[2-(3-甲基吡嗪)-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-醇、3-[2-(3,6-二甲基吡嗪)基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-[2-(6-烯丙氧基吡嗪)-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-[2-(6-甲氧基吡嗪)-基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-[2-(6-氯吡嗪)-基]-1,2,5,6-四氢吡啶、3-[5-(3-辛酯基氨基-1,2,4-噁二唑)-基]-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-[5-(3-环己基羰基氨基-1,2,3-噁二唑)-基]奎宁环、3-[5-(3-(1-(3-正戊酯基)-1-乙酯基氨基)-1,2,4-噁二唑)-基]奎宁环、3-[5-(3-辛酰基氨基-1,2,4-噁二唑)-基]奎宁环、3-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、4-甲基-3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、4-乙基-3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮、N-[4-(六氢-1H-吖庚因(azaepiny)-1-基)-2-丁炔基]-N,N-二甲基脲、N-[4-吡咯烷基)-2-丁炔基]-脲、5-乙酰基-1-氮杂双环[3.1.1]庚烷、1-氮杂双环[3.1.1]庚烷-5-甲醛、3-(2-甲基四唑-5-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-(2-甲基-1,2,3-三唑-4-基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-(3-环丙基-1,2,3-噁二唑-5-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷和它们药学上可接受的盐或溶剂化物
权利要求
1．一种治疗疼痛的组合物，包含镇痛剂量的一种选自以下的化合物
其中R1为氢、C1-C6烷基或苯基-C1-C4烷基，其中该苯基可以用卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
R2为C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、包括具有1-6个碳原子的支链或非支链，该基团可任选地用氟、羟基或苯基取代，该苯基可任选地被氟、三氟甲基、低级烷基、羟基或低级烷氧基取代；R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基(可任选地用卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、羟基或C1-C4烷氧基取代)或苯基-C1-C4烷基，其中该苯基可以用卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
其中R5表示以下基团
其中该苯环任何位置上的R6都表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或以下基团
其中R7和R8可以相同或不同，表示氢、线性C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或与连接它们的氮原子一起形成一个可任选地含有另一杂原子的含碳杂环基或OR9基团(R9表示氢、线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或含有多至14个碳原子的芳基)或基团SR10或S(O)R11,R10和R11表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基；或R5表示可任选地用R6’取代的萘基，R6’的定义同以上R6的定义；
其中R12表示以下基团
其中该苯环任何位置上的R13都表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或下式基团
其中R14和R15可以相同或不同，表示氢、线性C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，或与连接它们的氮原子一起形成一个可任选地含有另一杂原子的含碳杂环基、或所述基团或NO2或OR12’(R12’表示氢、线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或含有多至14个碳原子的芳基)或基团SR16或S(O)R17，R16和R17表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，或R12表示可任选地用R13’取代的萘基，R13’的定义同以上R13；
其中，R18、R19和R20中的一个表示氮，其余的表示碳原子；在该环上的一个碳原子上用非芳族氮杂环系统或氮杂双环系统代表的R24取代基取代，并且在另一环上的每个碳原子上独立地用亲脂性低的R23、R21或R22取代基或具有最多20个碳原子烃类取代；
其中R28、R29和R30中的一个为氧原子，而其它两个为氮原子，虚线环表示芳香性(两个双键)，由此形成1,3,4-噁二唑核或1,2,4-噁二唑核；R31表示一个非芳族’927氮杂环或’927氮杂双环体系；而R32表示一个体内可转化为氨基的取代基；
其中R34表示一个非芳族；非稠合1-氮杂双环体系；而R35、R36和R37独立地表示氢、F、Cl、Br、-CF3、-OR38、-NR38R39、-NHOR38、-NHNH2、-CN、-COR40或取代或未取代、饱和或不饱和烃基，只要R35、R36和R37中的至少一个不是氢或烃基，或R35和R36或R37在一起形成一个C1-6亚烷二氧基环，其中R38为C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，R39为氢、C1-6烷基或-COCH3，而R40表示OH、-OR38、NHR39或-NR38R39
其中R43为
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
2-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-6个碳原子的链烯基，
2-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-6个碳原子的链炔基，3-6个碳原子的环烷基，
其中n为零或1-8的整数，而R47和R48独立地为氢、氟、氯、溴、羟基、1-3个碳原子的烷基、或1-3个碳原子的烷氧基或1-4个碳原子的烷氧基或
其中
R47和R48如上定义；
X为氧或硫；R44为
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或
其中n、R47和R48如上定义，R45和R46每个独立地为氢，
1-20个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-20个碳原子的烷基，
3-20个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链烯基，
3-20个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链炔基，
3-8个碳原子的环烷基，
苯基，
用1-4个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氯、溴、羟基、硝基取代的苯基或R45的三氟甲基取代的苯基和R46与连接它们的氮原子一起形成一个下式定义的环
其中R49为氢、1-10个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链烯基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链烯基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链炔基，而n如上定义，
其中X如上定义或
其中R50为氢或1-6个碳原子的烷基，
其中R51选自
R52为氢、1-10的碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基或芳基；n’为零或1或2的整数；X’为碳或氮；而…表示单键或双键，只要当…表示双键时，X’为氮，而当…表示单键时，X’为CH2；
其中R53选自
R54、R55、R56和R57每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基、苯基或用1-4个选自以下的取代基取代的苯基C1-C10烷基、烷氧基、C1-C10卤素或三氟甲基；n’为1或2的整数；
其中X为氧、硫或-N-R62，其中R62为氢或1-10个碳原子的烷基；R58选自
R59、R60和R61每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基或芳基；---表示单键或双键，只要当---表示双键时，R57和R60不存在；
其中R63、R64和R65每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基、苯基或用1-4个选自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素和三氟甲基；R66为氢、羟基或1-10个碳原子的烷氧基；而R67选自
其中
R69为氢，而R67为氢，
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或R68和R69与连接它们的氮原子一起形成一个由下式表示的环
其中n’为零或1-8的整数，而R73为氢、1-10个碳原子的烷基、用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链烯基、用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链烯基、2-10个碳原子的链炔基或用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链炔基；
R70为氢，
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或R70当与R68一起时形成一个由下式表示的环
其中n为1-3的整数，而R68如上定义；
R71和R72每个独立地为氢，
1-20个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-20个碳原子的烷基，
3-20个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链烯基，
3-20个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链炔基，
3-8个碳原子的环烷基，苯基，
用1-4个碳原子的烷基、用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氯、溴、羟基、硝基取代的苯基或R3的三氟甲基取代的苯基和R4与连接它们的氮原子一起形成一个由下式表示的环
其中n’和R73如上定义，
其中X如上定义或
其中R74为氢或1-6个碳原子的烷基，
其中Z为杂环基
其中Q表示一个完成5员芳环的3员二价残基，包含一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子或3个氮原子，任何氨基氮被一个C1-2烷基、环丙基或炔丙基取代，而任何环碳原子可任选地被R1基团取代；或一个下式基团
其中A1、A2和A3完成一个5员芳环，而A1为氧或硫，A2和A3中的一个为CR2，而另一个为CR3，或A2为氧或硫，A1和A3中的一个为CR2，而另一个为氮或CR3；R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、CN、OR4、SR4、N(R4)2、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NHNH2、NO2、COR4、COR5、环丙基、C2-5直链链烯基、C2-5直链链炔基或C1-5直链烷基，后者可任选地用OR4、N(R4)2、SR4、CO2R4、CON(R4)2或一个、两个或三个卤素原子进行末端取代，其中每个R4独立地为氢或C1-3烷基，而R5为OR4、NH2或NHR4；或其中Z为基团-C(R7)=NR6，其中R6为OR8，这里R8为C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、基团OCOR9(这里R9为氢或R8)，或基团NHR10或NR11R12，这里R10、R11和R12独立地为C1-2烷基，而R7为氢或C1-4烷基，只要当R6为OCOR9或NHR10时，而R7为C1-4烷基，
其中X和Y中的一个表示氢，而另一个表示Z，和Z’为下式的基团
其中Q’表示完成5员芳环的一个3员二价残基，包含两个或三个氮原子，任何氨基氮用C1-2烷基、环丙基或炔丙基取代，r表示2或3的整数，s表示1或2的整数，而t表示0，只要当Y为氢时，s为1；
其中R75表示
其中
p和q的每个独立地表示2-4的整数，r表示2-4的整数，s表示1或2，而t表示0或1；
R76为基团OR78，这里R78为C1-4链烯基、C2-4链炔基、基团OCOR79(这里R79为氢或R78)或基团NHR80或NR81、R82，这里R80、R81和R82独立地为C1-2烷基；R77为氢或C1-4烷基，只要当R76为OCOR79或基团NHR80时，R77为烷基；(3R,4R)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及以所述化合物与协同镇痛剂的重量比为大约1-1000的一种或多种协同镇痛剂。
2．如权利要求1要求保护的组合物，其中该化合物选自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
3．如权利要求1要求保护的组合物，其中该协同镇痛剂为非甾族抗炎药物。
4．如权利要求3要求保护的组合物，其中该非甾族抗炎药物选自消炎痛、布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、苏灵大、甲氯灭酸盐、keoprofen、吡氧噻嗪、氟联苯丙酸和双氯高灭酸。
5．如权利要求3要求保护的组合物，其中该非甾族抗炎药物为布洛芬。
6．如权利要求3要求保护的组合物，其中该化合物选自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
7．如权利要求1要求保护的组合物，其中该协同镇痛剂为鸦片样物质。
8．如权利要求7要求保护的组合物，其中该化合物选自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
9．如权利要求8要求保护的组合物，其中该化合物选自1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基·环丙基酮、1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基·环丙基酮、3-氧-3-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基)丙腈、1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基-N-甲氧基甲酰胺、(甲氧基亚氨基)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈、肟基-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈和1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-ylide氰基乙酸或它们的药学上可接受的盐。
10．如权利要求8要求保护的组合物，其中该鸦片样物质选自吗啡、可待因、度冷丁、美沙酮、丙氧芬、羟甲左吗喃、二氢吗啡酮、羟氢吗啡酮、羟氢可待酮、brompton氏合剂、纳洛酮、纳曲酮、喷他佐辛、布托啡诺、环丁甲羟氢吗啡和叔丁啡。
11．如权利要求8要求保护的组合物，其中该鸦片样物质选自选自二氢吗啡酮、二氢可待因酮、度冷丁、叔丁啡、布托啡诺、环丁甲羟氢吗啡、喷他佐辛、羟氢吗啡、羟氢可待酮、羟甲左吗喃、芬太尼和安那度。
12．如权利要求8要求保护的组合物，其中该鸦片样物质选自丙氧芬、美沙酮、二氢可待因酮、二氢吗啡和可待因。
13．如权利要求1要求保护的组合物，其中该化合物选自式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
14．如权利要求1要求保护的组合物，其中该化合物选自式ⅩⅣ和ⅩⅤ化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
15．如权利要求14要求保护的组合物，其中该化合物选自1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基·环丙基酮、1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基·环丙基酮、3-氧-3-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基)丙腈、1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基-N-甲氧基甲酰胺、(甲氧基亚氨基)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈、肟基-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈和1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-ylide氰基乙酸或它们的药学上可接受的盐。
16．如权利要求1要求保护的组合物，其中该协同镇痛剂为对乙酰氨基酚。
17．如权利要求15要求保护的组合物，其中该化合物选自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
18．如权利要求17要求保护的组合物，其中该化合物选自1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基·环丙基酮、1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基·环丙基酮、3-氧-3-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基)丙腈、1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基-N-甲氧基甲酰胺、(甲氧基亚氨基)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈、肟基-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈和1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-ylide氰基乙酸或它们的药学上可接受的盐。
19．如权利要求1要求保护的组合物，其中该协同镇痛剂为α-肾上腺素能化合物。
20．如权利要求19要求保护的组合物，其中该化合物选自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
21．如权利要求20要求保护的组合物，其中该化合物选自1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基·环丙基酮、1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基·环丙基酮、3-氧-3-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基)丙腈、1-氮杂双环[2 2.2]辛-3-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基-N-甲氧基甲酰胺、(甲氧基亚氨基)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈、肟基-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈和1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-ylide氰基乙酸或它们的药学上可接受的盐。
22．治疗疼痛的方法，包括给与镇痛剂量的一种组合物，该组合物包含选自以下的一种化合物
其中R1为氢、C1-C6烷基或苯基-C1-C4烷基，其中该苯基可以用卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；R2为C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、只包括具有1-6个碳原子的支链或非支链，该基团可任选地用氟、羟基或苯基取代，该苯基可任选地被氟、三氟甲基、低级烷基、羟基或低级烷氧基取代；R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基(可任选地用卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、羟基或C1-C4烷氧基取代)或苯基-C1-C4烷基，其中该苯基可以用卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
其中R5表示下式基团
其中该苯环任何位置上的R6都表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或下式基团
其中R7和R8可以相同或不同，表示氢、线性C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或与连接它们的氮原子一起形成一个可任选地含有另一杂原子的含碳杂环基或OR9基团(R9表示氢、线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或含有多至14个碳原子的芳基)或基团SR10或S(O)R11，R10和R11表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基；或R5表示可任选地用R6’取代的萘基，R6’的定义同以上R6的定义；
其中R12表示下式基团
其中该苯环任何位置上的R13都表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或下式基团
其中R14和R15可以相同或不同，表示氢、线性C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，或与连接它们的氮原子一起形成一个可任选地含有另一杂原子的含碳杂环基、或所述基团或NO2或OR12’(R12’表示氢、线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或含有多至14个碳原子的芳基)或基团SR16或S(O)R17,R16和R17表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，或R12表示可任选地用R13’取代的萘基，R13’的定义同以上R13；
其中，R18、R19和R20中的一个表示氮，其余的表示碳原子；在该环上的一个碳原子上用非芳族氮杂环系统或氮杂双环系统代表的R24取代基取代，并且在另一环上的每个碳原子上独立地用亲脂性低的R23、R21或R22取代基或具有最多20个碳原子烃类取代；
其中R28、R29或R30中的一个为氧原子，而其它两个为氮原子，虚线环表示芳香性(两个双键)，由此形成1,3,4-噁二唑核或1,2,4-噁二唑核；R31表示一个非芳族’927氮杂环或’927氮杂双环体系；而R32表示一个体内可转化为氨基的取代基；
其中R34表示一个非芳族；非稠合1-氮杂双环体系；而R35、R36和R37独立地表示氢、F、Cl、Br、-CF3、-OR38、-NR38R39、-NHOR38、-NHNH2、-CN、-COR40或取代或未取代、饱和或不饱和烃基，只要R35、R36和R37中的至少一个不是氢或烃基，或R35和R36或R37在一起形成一个C1-6亚烷二氧基环，其中R38为C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，R39为氢、C1-6烷基或-COCH3，而R40表示OH、-OR38、NHR39或-NR38R39
其中R43为
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
2-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-6个碳原子的链烯基，
2-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-6个碳原子的链炔基，3-6个碳原子的环烷基，
其中n为零或1-8的整数，而R47和R48独立地为氢、氟、氯、溴、羟基、1-3个碳原子的烷基、或1-3个碳原子的烷氧基或1-4个碳原子的烷氧基或
其中
R47和R48如上定义；
X为氧或硫；R44为
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或
其中n、R47和R48如上定义，R45和R46每个独立地为氢，
1-20个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-20个碳原子的烷基，
3-20个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链烯基，
3-20个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链炔基，
3-8个碳原子的环烷基，
苯基，
用1-4个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氯、溴、羟基、硝基的苯基取代或R45的三氟甲基取代的苯基和R46与连接它们的氮原子一起形成一个由下式定义的环
其中R49为氢、1-10个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链烯基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链烯基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链炔基，而n如上定义，
其中X如上定义或
其中R50为氢或1-6个碳原子的烷基，
其中R51选自
R52为氢、1-10的碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基或芳基；n’为零或1或2的整数；X’为碳或氮；而…表示单键或双键，只要当…表示双键时，X’为氮，而当…表示单键时，X’为CH2；
其中R53选自
R54、R55、R56和R57每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基、苯基或用1-4个选自以下的取代基取代的苯基C1-C10烷基、烷氧基、C1-C10卤素或三氟甲基；n’为1或2的整数；
其中X为氧、硫或-N-R62，其中R62为氢或1-10个碳原子的烷基；R58选自
R59、R60和R61每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基或芳基；---表示单键或双键，只要当---表示双键时，R57和R60不存在；
其中R63、R64和R65每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基、苯基或用1-4个选自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素和三氟甲基；R66为氢、羟基或1-10个碳原子的烷氧基；而R67选自
其中
R69为氢，而R67为氢，
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或R68和R69与连接它们的氮原子一起形成一个由下式表示的环
其中n’为零或1-8的整数，而R73为氢、1-10个碳原子的烷基、用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链烯基、用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链烯基、2-10个碳原子的链炔基或用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链炔基；
R70为氢，
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或R70当与R68一起时形成一个由下式表示的环
其中n为1-3的整数，而R68如上定义；
R71和R72每个独立地为氢，
1-20个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-20个碳原子的烷基，
3-20个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链烯基，
3-20个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链炔基，
3-8个碳原子的环烷基，苯基，
用1-4个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氯、溴、羟基、硝基取代的苯基或R3的三氟甲基取代的苯基和R4与连接它们的氮原子一起形成一个由下式表示的环
其中n’和R73如上定义，
其中X如上定义或
其中R74为氢或1-6个碳原子的烷基，
其中Z为杂环基
其中Q表示一个完成5员芳环的3员二价残基，包含一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子或3个氮原子，任何氨基氮被一个C1-2烷基、环丙基或炔丙基取代，而任何环碳原子可任选地被R1基团取代；或一个下式基团
其中A1、A2和A3完成一个5员芳环，而A1为氧或硫，A2和A3中的一个为CR2，而另一个为CR3，或A2为氧或硫，A1和A3中的一个为CR2，而另一个为氮或CR3；R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、CN、OR4、SR4、N(R4)2、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NHNH2、NO2、COR4、COR5、环丙基、C2-5直链链烯基、C2-5直链链炔基或C1-5直链烷基，后者可任选地用OR4、N(R4)2、SR4、CO2R4、CON(R4)2或一个、两个或三个卤素原子进行末端取代，其中每个R4独立地为氢或C1-3烷基，而R5为OR4、NH2或NHR4；或其中Z为基团-C(R7)=NR6，其中R6为OR8，这里R8为C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、基团OCOR9(这里R9为氢或R8)，或基团NHR10或NR11R12，这里R10、R11和R12独立地为C1-2烷基，而R7为氢或C1-4烷基，只要当R6为OCOR9或NHR10时，而R7为C1-4烷基，
其中X和Y中的一个表示氢，而另一个表示Z,Z’为下式的基团
其中Q’表示完成5员芳环的一个3员二价残基，包含两个或三个氮原子，任何氨基氮用C1-2烷基、环丙基或炔丙基取代，r表示2或3的整数，s表示1或2的整数，而t表示0，只要当Y为氢时，s为1；
其中R75表示
其中
p和q的每个独立地表示2-4的整数，r表示2-4的整数，s表示1或2，而t表示0或1；
R76为基团OR78，这里R78为C1-4链烯基、C2-4链炔基、基团OCOR79(这里R79为氢或R78)或基团NHR80或NR81、R82，这里R80、R81和R82独立地为C1-2烷基；R77为氢或C1-4烷基，只要当R76为OCOR79或基团NHR80时，R77为烷基；(3R，4R)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及以所述化合物与协同镇痛剂的重量比为大约1-1000的一种或多种协同镇痛剂。
23．如权利要求22要求保护的方法，其中化合物选自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
24．如权利要求22要求保护的方法，其中该协同镇痛剂为非甾族抗炎药物。
25．如权利要求24要求保护的方法，其中该非甾族抗炎药物选自消炎痛、布洛芬、萘普生、苯氧苯丙酸、甲苯酰吡酸、苏灵大、甲氯灭酸盐、keoprofen、吡氧噻嗪、氟联苯丙酸和双氯高灭酸。
26．如权利要求24要求保护的方法，其中该非甾族抗炎药物为布洛芬。
27．如权利要求24要求保护的方法，其中该化合物选自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
28．如权利要求22要求保护的方法，其中该协同镇痛剂为鸦片样物质。
29．如权利要求28要求保护的方法，其中该化合物选自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
30．如权利要求29要求保护的方法，其中该化合物选自1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基·环丙基酮、1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基·环丙基酮、3-氧-3-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基)丙腈、1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基-N-甲氧基甲酰胺、(甲氧基亚氨基)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈、肟基-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈和1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-ylide氰基乙酸或它们的药学上可接受的盐。
31．如权利要求29要求保护的方法，其中该鸦片样物质选自吗啡、可待因、度冷丁、美沙酮、丙氧芬、羟甲左吗喃、二氢吗啡酮、羟氢吗啡酮、羟氢可待酮、brompton氏合剂、纳洛酮、纳曲酮、喷他佐辛、布托啡诺、环丁甲羟氢吗啡和叔丁啡。
32．如权利要求29要求保护的方法，其中该鸦片样物质选自选自二氢吗啡酮、二氢可待因酮、度冷丁、叔丁啡、布托啡诺、环丁甲羟氢吗啡、喷他佐辛、羟氢吗啡、羟氢可待酮、羟甲左吗喃、芬太尼和安那度。
33．如权利要求29要求保护的方法，其中该鸦片样物质选自丙氧芬、美沙酮、二氢可待因酮、二氢吗啡和可待因。
34．如权利要求22要求保护的方法，其中该化合物选自式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
35．如权利要求22要求保护的方法，其中该化合物选自式ⅩⅣ和ⅩⅤ化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
36．如权利要求35要求保护的方法，其中该化合物选自1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基·环丙基酮、1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基·环丙基酮、3-氧-3-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基)丙腈、1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基-N-甲氧基甲酰胺、(甲氧基亚氨基)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈、肟基-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈和1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-ylide氰基乙酸或它们的药学上可接受的盐。
37．如权利要求22要求保护的方法，其中该协同镇痛剂为对乙酰氨基酚。
38．如权利要求37要求保护的方法，其中该化合物选自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
39．如权利要求22要求保护的方法，其中该协同镇痛剂为α-肾上腺素能化合物。
41．如权利要求39要求保护的方法，其中该化合物选自式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、ⅩⅢ、ⅩⅣ和ⅩⅤ的化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
41．如权利要求40要求保护的方法，其中该化合物选自1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基·环丙基酮、1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基·环丙基酮、3-氧-3-(1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基)丙腈、1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮杂双环[3.2.1]辛-5-基-N-甲氧基甲酰胺、1-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基-N-甲氧基甲酰胺、(甲氧基亚氨基)-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈、肟基-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)乙腈和1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-ylide氰基乙酸或它们的药学上可接受的盐。
42．选自以下的第一化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及以所述化合物与协同镇痛剂的重量比为大约1-1000的一种或多种协同镇痛剂的用途
其中R1为氢、C1-C6烷基或苯基-C1-C4烷基，其中该苯基可以用卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；R2为C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6链炔基、只包括具有1-6个碳原子的支链或非支链，该基团可以可任选地用氟、羟基或苯基取代，该苯基可任选地被氟、三氟甲基、低级烷基、羟基或低级烷氧基取代；R3和R4独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基(可任选地用卤素、三氟甲基、C1-C4烷基、羟基或C1-C4烷氧基取代)或苯基-C1-C4烷基，其中该苯基可以用卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代；
其中R5表示下式基团
其中该苯环任何位置上的R6都表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或下式基团
其中R7和R8可以相同或不同，表示氢、线性C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或与连接它们的氮原子一起形成一个可任选地含有另一杂原子的含碳杂环基或OR9基团(R9表示氢、线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或含有多至14个碳原子的芳基)或基团SR10或S(O)R11，R10和R11表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基；或R5表示可任选地用R6’取代的萘基，R6’的定义同以上R6的定义；
其中R12表示下式基团
其中该苯环任何位置上的R13都表示线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或下式基团
其中R14和R15可以相同或不同，表示氢、线性C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，或与连接它们的氮原子一起形成一个可任选地含有另一杂原子的含碳杂环基、或所述基团或NO2或OR12’(R12’表示氢、线性、支链或环状C1-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基或含有多至14个碳原子的芳基)或基团SR16或S(O)R17,R16和R17表示线性、支链或环状Cl-C8烷基、C2-C8链烯基或C2-C8链炔基，或R12表示可任选地用R13’取代的萘基，R13’的定义同以上R13；
其中，R18、R19和R20中的一个表示氮，其余的表示碳原子；在该环的一个碳原子上用非芳族氮杂环系统或氮杂双环系统代表的R24取代基取代，并且在另一环的每个碳原子上独立地用亲脂性低的R23、R21或R22取代基或具有最多20个碳原子的烃类取代；
其中R28、R29或R30中的一个为氧原子，而其它两个为氮原子，虚线环表示芳香性(两个双键)，由此形成1,3,4-噁二唑核或1,2,4-噁二唑核；R31表示一个非芳族’927氮杂环或’927氮杂双环体系；而R32表示一个体内可转化为氨基的取代基；
其中R34表示一个非芳族；非稠合1-氮杂双环体系；而R35、R36和R37独立地表示氢、F、Cl、Br、-CF3、-OR38、-NR38R39、-NHOR38、-NHNH2、-CN、-COR40或取代或未取代、饱和或不饱和烃基，只要R35、R36和R37中的至少一个不是氢或烃基，或R35和R36或R37在一起形成一个C1-6亚烷二氧基环，其中R38为C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6链炔基，R39为氢、C1-6烷基或-COCH3，而R40表示OH、-OR38、NHR39或-NR38R39
其中R43为
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
2-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-6个碳原子的链烯基，
2-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-6个碳原子的链炔基，3-6个碳原子的环烷基，
其中n为零或1-8的整数，而R47和R48独立地为氢、氟、氯、溴、羟基、1-3个碳原子的烷基、或1-3个碳原子的烷氧基或1-4个碳原子的烷氧基或
其中
R47和R48如上定义；
X为氧或硫；
R44为
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的
烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的
链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的
链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或
其中n、R47和R48如上定义，R45和R46每个独立地为氢，
1-20个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-20个碳原子的烷基，
3-20个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链烯基，
3-20个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链炔基，
3-8个碳原子的环烷基，
苯基，
用1-4个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氯、溴、羟基、硝基取代的苯基或R45的三氟甲基取代的苯基和R46与连接它们的氮原子一起形成一个由下式定义的环
其中R49为氢、1-10个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链烯基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链烯基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链炔基，而n如上定义，
其中X如上定义或
其中R50为氢或1-6个碳原子的烷基，
其中R51选自
R52为氢、1-10的碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基或芳基；n’为零或1或2的整数；X’为碳或氮；而…表示单键或双键，只要当…表示双键时，X’为氮，而当…表示单键时，X’为CH2；
其中R53选自
R54、R55、R56和R57每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基、苯基或用1-4个选自以下的取代基取代的苯基C1-C10烷基、烷氧基、C1-C10卤素或三氟甲基；n’为1或2的整数；
其中X为氧、硫或-N-R62，其中R62为氢或1-10个碳原子的烷基；R58选自
R59、R60和R61每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基或芳基；---表示单键或双键，只要当---表示双键时，R57和R60不存在；
其中R63、R64和R65每个独立地为氢、1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链炔基、苯基或用1-4个选自以下的取代基取代的苯基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、卤素和三氟甲基；R66为氢、羟基或1-10个碳原子的烷氧基；而R67选自
其中
R69为氢，而R67为氢，
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或R68和R69与连接它们的氮原子一起形成一个由下式表示的环
其中n’为零或1-8的整数，而R63为氢、1-10个碳原子的烷基、用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-10个碳原子的烷基、2-10个碳原子的链烯基、用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链烯基、2-10个碳原子的链炔基或用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的2-10个碳原子的链炔基；
R70为氢，
1-6个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-6个碳原子的烷基，
3-6个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链烯基，
3-6个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-6个碳原子的链炔基，
3-6个碳原子的环烷基，或R70当与R68一起时形成一个由下式表示的环
其中n为1-3的整数，而R68如上定义；
R71和R72每个独立地为氢，
1-20个碳原子的烷基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-20个碳原子的烷基，
3-20个碳原子的链烯基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链烯基，
3-20个碳原子的链炔基，
用羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的3-20个碳原子的链炔基，
3-8个碳原子的环烷基，苯基，
用1-4个碳原子的烷基、被羟基或1-4个碳原子的烷氧基取代的1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、氯、溴、羟基、硝基取代的苯基或R3的三氟甲基取代的苯基和R4与连接它们的氮原子一起形成一个由下式表示的环
其中n’和R73如上定义，
其中X如上定义或
其中R74为氢或1-6个碳原子的烷基，
其中Z为杂环基
其中Q表示一个完成5员芳环的3员二价残基，包含一个或两个选自氧、氮和硫的杂原子或3个氮原子，任何氨基氮被一个C1-2烷基、环丙基或炔丙基取代，而任何环碳原子可任选地被R1基团取代；或一个下式基团
其中A1、A2和A3完成一个5员芳环，而A1为氧或硫，A2和A3中的一个为CR2，而另一个为CR3，或A2为氧或硫，A1和A3中的一个为CR2，而另一个为氮或CR3；R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、CN、OR4、SR4、N(R4)2、NHCOR4、NHCOOCH3、NHCOOC2H5、NHOR4、NHNH2、NO2、COR4、COR5、环丙基、C2-5直链链烯基、C2-5直链链炔基或C1-5直链烷基，后者可任选地用OR4、N(R4)2、SR4、CO2R4、CON(R4)2或一个、两个或三个卤素原子进行末端取代，其中每个R4独立地为氢或C1-3烷基，而R5为OR4、NH2或NHR4；或其中Z为基团-C(R7)=NR6，其中R6为OR8，这里R8为C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4链炔基、基团OCOR9(这里R9为氢或R8)，或基团NHR10或NR11R12，这里R10、R11和R12独立地为C1-2烷基，而R7为氢或C1-4烷基，只要当R6为OCOR9或NHR10时，而R7为C1-4烷基，
其中X和Y中的一个表示氢，而另一个表示Z，和Z’为下式的基团
其中Q’表示完成5员芳环的一个3员二价残基，包含两个或三个氮原子，任何氨基氮用C1-2烷基、环丙基或炔丙基取代，r表示2或3的整数，s表示1或2的整数，而t表示0，只要当Y为氢时，s为1；
其中R75表示
其中
p和q的每个独立地表示2-4的整数，r表示2-4的整数，s
表示1或2，而t表示0或1；
R76为基团OR78，这里R78为C1-4链烯基、C2-4链炔基、基团OCOR79(这里R79为氢或R78)或基团NHR80或NR81、R82，这里R80、R81和R82独立地为C1-2烷基；R77为氢或C1-4烷基，只要当R76为OCOR79或基团NHR80时，R77为烷基；(3R,4R)-3-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷。
43．如权利要求42要求保护的用途，其中该协同镇痛剂为鸦片样物质。
44．如权利要求42要求保护的用途，其中该协同镇痛剂为对乙酰氨基酚。
45．如权利要求42要求保护的用途，其中该协同镇痛剂为非甾族抗炎药物。
46．如权利要求42要求保护的用途，其中该协同镇痛剂为α-肾上腺素能化合物。
全文摘要
本发明提供一种组合物和采用一种组合物治疗疼痛的方法,其中该组合物包含选定毒蕈碱化合物和一种或多种选自非甾族抗炎药物、对乙酰氨基酚、鸦片样物质和α－肾上腺素能化合物的化合物。
文档编号A61K31/541GK1208349SQ9619983
公开日1999年2月17日 申请日期1996年12月5日 优先权日1995年12月7日
发明者C·H·米奇, H·E·香农 申请人:伊莱利利公司