治疗肛门区疼痛的方法及其组合物的制作方法

专利名称：治疗肛门区疼痛的方法及其组合物的制作方法
优先权声明本专利申请要求于1998年2月27日申请的共同未决的第09/031,858号美国专利申请的优先权。
背景技术：
本发明涉及用于治疗肛门区疼痛的方法及组合物，更具体而言治疗肛裂、血栓型或炎症型痔疮、与肛门手术(如内痔橡胶带结扎)的术后作用有关的疼痛和长期肛门疼痛。
肛门区疼痛常与肛门扩约肌痉挛有关。扩约肌是控制中空器官开口的环状平滑肌群。扩约肌存在于整个胃肠道(GI)中用于控制人体该系统中物质的通过。当其收缩时，扩约肌关闭导向中空器官如胃、肠、肛门等的开口。为使扩约肌开放，肌肉必须松驰。
闭合肛门的扩约肌(肛门扩约肌)包括两个扩约肌群。肛门外扩约肌是由附着于肛门外周围外皮上的条纹状肌纤维构成的薄的平板。肛门内扩约肌(IAS)是围绕直肠下端的平滑肌环。局部炎症可造成扩约肌痉挛并引起疼痛。肛门直肠区的静脉扩张所导致的疾病称为痔。痔通常伴随有肛门区出血、血栓形成、炎症和疼痛。与痔有关的疼痛主要由肛门扩张肌周围炎症、以及肛门内扩约肌痉挛所致。
肛裂破坏了肛门粘膜的完整性。肛裂可能成为一种极度疼痛的疾病。强烈疼痛的主要原因是肛门内扩约肌(IAS)痉挛。该痉挛造成局部缺血，引起疼痛并干扰愈合(Sharp,American Journal of Surgery,1996 171:512-515；Schouten等人，Scandinavian Journal of Gastroenterology,Supplement,1993 31(218):78-81)。如上所述，肛门扩约肌痉挛对于肛门区的炎症如炎症型或初期血栓型痔所引起的疼痛也有贡献(Janicke&Pundt,Emergency Medicine Clinics of North American,1996 14:757-788)。(也参见，Madoff,New England Journal of Medicine,1998,January 22,338,(40):217-220)。长时间IAS痉挛造成肌肉局部缺血，对肛门区的痛觉神经产生化学刺激。
不论药物或手术治疗，治疗肛裂的有效方法涉及松驰痉挛的肌肉并降低肛管的压力，肛管压力主要由IAS收缩强度决定。这些治疗方法包括两侧扩约肌切断术，扩约肌肉注射肉毒毒素(Maria等人，Ann Surg,1998Nov,228(5):664-9)，以及施用硝化甘油软膏(Manookian等人，Ann Surg,1998 Oct,64(10):962-4；Lund和Scholefield,Br J Surg 1996 Oct,83(10):1335-44；Schouten等人，Scand J Gastroenterol Suppl 1996 218:78-81)。近期由Sharp所作的有关长期肛裂治疗的综述(Sharp,Am J Surg 1996 May,171(5):512-5)建议首先使用硝化甘油乳膏。如果在六周内肛裂未愈合，则注射肉毒毒素。该综述指出”需作相当的教育工作以成功调整硝化甘油的剂量”(Sharp,1996，同上)。文章指出硝化甘油”常在1天内消除肛裂引起的强烈疼痛”。Schouten等人(1993，同上)局部使用异山梨醇二硝酸酯治疗长期肛裂，“在10天内”疼痛取得缓解。Lund&Scholefield(Lancet,1997 349:11-14)报道了0.2％硝化甘油软膏治疗肛裂的随机化控制实验。在两周时利用目视模拟等级(0=无疼痛，100=最疼痛)测量排便时的疼痛程度，治疗组平均为33.5，而安慰剂组为48.0，处于基线处的患者为73.0。
也有报道称硝化甘油消除了血栓外痔引起的疼痛(Gorfine,Dis ColonRectum 1995 May,38(5):453-6)。针对多种刺激，使IAS松驰的最常见途径是释放一氧化氮。一氧化氮是众所周知的扩约肌张力调节剂，并通过剂量依赖性地降低IAS的静张力而作为一种抗痉挛剂。这一事实被Rattan等人通过体外实验在一束肌条中证实(Am.JPhysiol,1992 262:G107-112)。说明一氧化氮或一氧化氮样物质在胃肠道自适应松驰现象中起着重要的控制作用。在第5,504,117号美国专利中，Gorfine提出了单独或与局部醉药联合使用一氧化氮供体来治疗肛裂的方法。随后，在第5,693,676号美国专利中Gorfine进一步提出了使用一氧化氮供体治疗肛门疾病的方法。
虽然临床实验为正结果，硝化甘油仍未被广泛接受用于治疗肛裂。据一位有经验的直肠外科医生和一名钻研结肠和直肠的胃肠道专家(Wrobleski,1997，私人信件)称，使用甚至浓度高达0.5％的硝化甘油也不能使很多病人的疼痛明显缓解。我从一名患者那里所得的经验是仅在引起明显头痛的浓度下硝化甘油方能缓解疼痛。而且该患者的肛门疼痛在2小时内重新出现。上述综述指出了其它一些问题，包括有时需经一整天疼痛方缓解，以及由于头痛和需经常调整剂量所引起的抱怨(Sharp,1996，同上)。在近期对19名患有长期肛裂的门诊病人的研究中也指出了缓解程度不够、缓解期短和药物不可耐受等问题(Watson等人，BritishJournal of Surgery,1996 83:771-775)。在该研究中，在使用硝化甘油6周并回医院作第二次检查的15名患者中，仅有6人症状消失。
已知有几种放松IAS的方法。在第5,595,753号美国专利中，Hechtman提出在局部用制剂中采用L-精氨酸作为活性成分，以及治疗痔引起的疼痛和胃肠道中的括约肌痉挛的方法。L-精氨酸用于增加一氧化氮的生成量。将局部用药物载体中的L-精氨酸直接施用在病灶上，在约10分钟内松驰扩约肌并缓解痔疮疼痛。在第5,437,291号美国专利中Patischa和Kallo描述了另一种方法，其中将肉毒毒素直接注射至病灶中治疗胃肠道肌肉障碍和其它平滑肌功能障碍。他们报道肉毒毒素的疗效可维持几个月。
肛裂及相关疾病疼痛的第二个原因是炎症以及粪便对发炎区域造成的刺激。在Packman的第4,945,084和5,478,814号美国专利中描述了使用硫糖铝及其它相关多糖治疗肛门疾病的方法，其中硫糖铝构成皮肤损伤的抗炎、抗菌和保护层。硫糖铝是一种市面可购得的主治消化道溃疡的多糖。硫糖铝现已被成功应用于治疗多种皮肤及粘膜溃疡，包括皮肤溃疡和擦伤(Hayashi等人，J.Pediar Surg,1991 Nov,26(11):1279-81)、单纯直肠溃疡(Spiliadis等人，Gastrointestinal Endoscopy,1989 35:131-132)、以及溃疡性结肠炎(Riley等人，Scandinavian Journal ofGastroenterology,1989 24:1014-1018)。当施用于受损粘膜上时，硫糖铝形成一层保护粘膜的附着层并促进愈合(Kochhar等人，Diseases of theColon and Rectum,1990 33:49-51)。此外，硫铝糖降低了炎症调节因子PGE2的局部浓度(Zahavi等人，Diseases of Colon and Rectum,1989 32:95-98)。
局部麻醉药利多卡因也已被用于治疗用另一种疼痛性直肠疾病——溃疡性直肠炎(Bjorck等人，Scandinavian Journal of Gastroenterology,198924:1061-1072)。它也被建议用于充分缓解疼痛而对肛裂患者进行直肠检查。但其疼痛缓解程度经常不够，使得医师必须采用麻醉药或静脉注射镇静剂，或采用保守疗法等待症状改善(Janicke&Pundt,1996，同上)。
硫糖铝是一种市面可购得的主治消化道溃疡的多糖。硫糖铝现已被成功应用于治疗多种皮肤及粘膜溃疡，包括压迫性溃疡(褥疮)、单纯直肠溃疡(Spiliadis等人，Gastrointestinal Endoscopy,1989 35:131-132)、以及溃疡性结肠炎(Riley等人，Scandinavian Journal of Gastroenterology,1989 24:1014-1018)。但尚未有治疗肛裂的报告。当施用于受损粘膜上时，硫糖铝形成一层保护粘膜的附着层并促进愈合(Kochhar等人，Diseases of the Colon and Rectum,1990 33:49-51)。此外，硫铝糖降低了炎症调节因子PGE2的局部浓度(Zahai等人，Diseases of Colon and Rectum,1989 32:95-98)。
在共同拥有的的未决的第09/031,858号美国专利申请中，此外引入作为参考，我证明硫糖铝与硝化甘油、利多卡因或其两者同时使用时对治疗肛裂有效，并推测其在其它肛门区疼痛性疾病的应用。我提出在治疗这些疾病中，这三种成分有协同作用，并列举出几个病例，其中这些药物对缓解疼痛、促进愈合特别有效。针对肛裂患者的实验也证明三种成份联合使用时的镇痛效果要优于两种成份联合使用。局部使用硝化甘油已经成为直肠外科医生治疗肛裂的标准治疗方法。但是，经常出现的头痛常中断此药物的使用，从而使其使用受限。而且它对缓解肛裂疼痛也不总是有效。
近期的一项研究证实了单独使用硝化甘油治疗肛裂的局限性。硝化甘油软膏，每次约200mg，按不同浓度局部施用于长期肛裂患者的肛门周围，观察肛裂愈合并监测硝化甘油对肛门内扩约肌最大静压力(MRP)的作用。(Watson等人，Br,J.Surg.83:771-5,June,1996)。19名长期肛裂患者接受浓度逐步增加(0.2-0.8％)的硝化甘油软膏治疗，直到MRP降低25％以上。实验人员为各病人开出的软膏其最低浓度至少使MRP降低25％，患者每天使用软膏2次共6周。6周时有9名病人肛裂被治愈。6人需要进行扩约肌切断手术，4名丧失联系。9名肛管治愈患者中有8名所需硝化甘油浓度远大于硝化甘油降低静压力所需的最低浓度(0.3％对0.2％)。16名患者对0.2％5硝化甘油这一通常有效的剂量出现耐药性。3位病人感觉到快速脱敏，而且硝化甘油的作用时间要小于对照病人中所报道的12小时。两名患者因为头痛未完成实验。
对于在无毒剂量下可降低IAS压力的成份现存在着需求，这种成份以前未用于局部使用治疗肛门区疼痛。这种成份可增加治疗疼痛性肛门疾病的复方制剂的效能。本专利申请描述了一种用于治疗肛门区疼痛性疾病的新型药物组合物。
发明简述本发明一个方面是一种包含硝化甘油和硫糖铝的组合物。本发明另一方面是一种包含硝化甘油、利多卡因和硫糖铝的组合物。这些组合物具有镇痛作用，并且可与配有水溶性润滑剂如K-YTMJelly的矿脂基体复配。
本发明另一个方面是一种治疗身体某一部位疼痛性疾病的方法，其中包括提供一种含硝化甘油和硫糖铝的组合物并将该组合物施用于身体上。该组合物也可含利多卡因。该组合物也可进一步与软膏基体如矿脂和水溶性润滑剂混合。将该组合物施用于肛门区，这些软膏对肛门区疼痛的治疗特别有效。对本发明治疗方法有响应的疼痛性疾病包括肛裂、血栓型或炎症型痔疮、内痔结扎引起的疼痛和其它长期肛门疼痛。适用的水溶性润滑剂包括K-YTMJelly。
在其它优选实施方案中，组合物仅含α-肾上腺素能阻断剂，其剂量为有效且可耐受剂量。本发明另一方面是一种含α-肾上腺素能阻断剂和硫糖铝的组合物。本发明另一方面是一种含α-肾上腺素能阻断剂和局部麻醉药(优选为利多卡因)的组合物。此外，本发明组合物可包含α-肾上腺素能拮抗剂、以及硫糖铝和局部麻醉药以获得一种协同效应。这些组合物具有镇痛作用，并用于治疗肛裂以及其它肛门区疼痛性疾病。
本发明含α-肾上腺素能拮抗剂的组合物可与一种或多种其它活性剂联合使用以增强镇痛效应。一个特别优选的活性成分是辣椒素。依据本发明，辣椒素可添加至用于治疗肛门疼痛的任意组合物中。持续的辣椒素治疗可有效降低直肠的某些反射性收缩，这种收缩可对肛门疼痛患者引起便意这种不适感。辣椒素可与局部麻醉剂共同使用以消除其首次使用时对皮肤或粘膜的灼痛感。在其它优选实施方案中，任何具有多种效应的多种活性成分，不论是否具有镇痛作用，均可添加至本发明组合物中。
在局部用制剂中三种或多种活性成分联合使用将按协同方式缓解疼痛和痉挛，使得各活性成份可采用更低剂量并且消除了毒性。具体而言，多个成分的使用降低了α-肾上腺素能药剂(或硝化甘油)的所需剂量，因而使低血压或头痛等副作用的出现机率最小化。
本发明另一方面提供组合物，其中用α-肾上腺素能阻断剂(或辣椒素)替换多种治疗直肠肛门疾病的非处方组合物中的活性成分。例如，可用α-肾上腺素能阻断剂替代已知的非处方产品中的活性成分，所述产品包括“Preparation H”、“Anusol”以及类似制剂中的活性成份。此外α-肾上腺素能阻断剂也可与这些制剂共同使用改善肛门疼痛的治疗效果。
本发明组合物可以多种形式给药。这些组合物可一起复配至一种含水溶性润滑剂如K-YTMJelly的矿脂基体中。利用以下实施例，这些组合物可按任何形式在肛门区局部使用。
定义“有效”此处与剂量有关的“有效”是指当对各直肠肛门疾病患者给药根据个体制定的具体用量的药物活性剂时，足以造成相关症状改善且副作用可以耐受。本领域的技术人员应认识到一种药物组合物的最佳使用剂量因患者而异。当考虑肛门直肠区使用的局部用制剂时，每次使用量以及使用频率的制定应考虑到所治疗区域的物理尺寸、以及被吸收进系统循环中的所有成份的吸收和代谢速率。所治疗疾病的病程以及采用其它什么药剂也在考虑之列。
“无毒”此处采用“无毒”是指使用一定剂量治疗肛门疼痛的组合物，其中组合物中的活性成分对接受组合物治疗的病人不造成不可耐受的负作用。
“肛门直肠疾病”此处采用“肛门直肠疾病”、“肛门区疼痛性疾病”、“肛门疾病”、“肛门疼痛”等是用于描述患者肛门直肠区不适或疼痛症状，或者指引起不适或疼痛的疾病和机能障碍。肛门直肠疾病包括肛裂、血栓型或炎症型痔、肛门手术(如内痔橡胶布结扎)后引起的疼痛以及长期肛门疼痛。肛门直肠区包括肛门粘膜、直肠最远端粘膜、肛门内外扩约肌、肛门附近皮肤。
“α-肾上腺素能阻断剂”此处采用的“α-肾上腺素能阻断剂”与“α-肾上腺素能拮抗剂”和“α-拮抗剂”为同义词。这些术语用于涵盖α1-肾上腺素能拮抗剂，包括多沙唑嗪、哌唑嗪和特拉唑嗪，以及具有强α1-肾上腺素能拮抗作用的“非特异性α-肾上腺素能拮抗剂”，包括酚妥拉明和酚苄明。非特异性α-肾上腺素能拮抗剂仅当其具有强α1-肾上腺素能拮抗作用时方能用于本发明组合物。特异性α2-肾上腺素能药物不包括在内。在本专利申请书中，对于α1-肾上腺素能拮抗剂所作的权利要求也应适应于具有强α1-肾上腺素能拮抗作用的特异性较低的α-肾上腺素能拮抗剂。
“活性剂”此处使用“活性剂”指本发明组合物中可增加组合物镇痛作用并可添加至本发明组合物中促进组合物缓解肛门直肠疾病症状的成份。在本发明的组合物中，α-阻断剂、利多卡因和硫糖铝均为活性剂。“活性剂”也用于指在已知组合物(如Preparation H)中增加组合物镇痛效果的成份。
“活性成份”与“活性剂”不同，此处采用“活性成份”指添加至组合物中具有某些生物效应的成份，而不管其生物效应是否与肛门直肠疾病直接相关。生物效应优选为有疗效的。这些成分可能具有镇痛或麻醉作用，如辣椒素、皮质激素(氢化可的松和去炎松)、非甾体抗炎药(包括双氯灭痛)、或水杨酸酯(双水杨酸酯、吡柳磺胺)。这些成份也可具有与缓解疼痛无关的活性。例如，这些活性成份为抗生素、抗真菌药物、或抗病毒药物。
“活性化合物”此处采用“活性化合物”是用于涵盖“活性剂”和“活性成份”所指的药物。“活性化合物”用于泛指添加至组合物生物惰性成分中起治疗作用的物质。
优选实施方案描述已有人提出单独使用硝化甘油或利多卡因用于肛门区疼痛性疾病的治疗。利多卡因的局部麻醉作用与硝化甘油的镇痛作用是基于不同机理的。因此，我设想在肛裂疼痛或其它肛门区疼痛性疾病的治疗中这两种化合物有可能起叠加或协同作用。我进一步推测硫糖铝可将其它两成分粘着至裂口上，从而延长其作用时间。此外，硫糖铝所产生的粘附性膜也保护了伤口区免受粪便刺激。
基于这些考虑，我配制了一种复合硝化甘油和硫糖铝的组合物(参见病例报告1和2)。配方为60g的K-YTMJelly、15g的2％硝化甘油软膏、6g的硫糖铝。我配制的第二种组合物包含在由矿脂和水溶性润滑剂构成的基体中的硝化甘油、利多卡因和硫糖铝。配方为240g的矿脂、180g的K-YTMJellY、60g的2％硝化甘油乳膏、30g的硫糖铝以及9.6g的利多卡因游离碱。硝化甘油的用量在30-60g之间。硫糖铝为粉末形式。
如上所述，IAS痉挛是肛门区疾病疼痛的主要原因。从腰神经丛发出的交感神经在确定基础IAS压力以及肛门区痛觉传入刺激引起的IAS压力反射性升高中起着重要作用。已经证实交感神经的感受与痛觉相关，可通过影响交感神经系统的药物改变临床和实验中的疼痛。具体而言，可乐宁作为一种α2-肾上腺素能激动剂，在很多研究中显示可强化阿片的镇痛效果，而且其本身也具有镇痛作用。其它α2-激动剂、α1-拮抗剂、以及非特异性α-肾上腺素能拮抗剂均表现出镇痛作用。反之，育享宾碱作为一种α2-拮抗剂在一些运动模型中已表现出加剧疼痛的作用。
但是α-肾上腺素能药物对疼痛的作用在所有临床和实验条件中表现并不一致。在一标准动物长期疼痛模型-福尔马林试验中注射α1-肾上腺素能激动剂具有抗疼痛(镇痛)作用(Tasker等人，Pain 1992 Jun49:383-91)。在大鼠模型中，α1-肾上腺素能激动剂ST 587和甲氧胺也表现出了抗疼痛作用(Hayes等人，Neuropharmacology,1986 Apr 25:391-6)。在疼痛与镇痛的小鼠模型中，α-肾上腺素能阻断剂酚妥拉明使吗啡的镇痛作用消失(Slivok和Stets,Farmakol Toksikol,1987 Sep-Oct,41:544-8)。在人体中，α1-肾上腺素能激动剂和α1-肾上腺素能拮抗剂对反射性交感神经营养不良患者的治疗效果并不比安慰剂高(Verdugo.,Neurology,1994 Jun 44:1003-10)。α1-肾上腺素能拮抗剂对某些(但肯定不为全部)种类实验和临床疼痛有镇痛作用。例如，哌唑嗪在大鼠模型中阻断了由注射前列腺素E2和环戊苯吡酮(一种Ⅳ型磷酸二酯酶抑制剂)所导致的局部机械刺激痛觉过敏(Ouseph等人，Eur J Pharmacol.,1995 Jan 24 273:107-12)。
肛门内扩约肌(IAS)的神经支配是复杂的，其中包括肾上腺素能、胆碱能、和非肾上腺素能非胆碱能神经。总而言之，α-肾上腺素能刺激扩约肌收缩，β-肾上腺素能刺激扩约肌松驰。(Pennickx等人，Baillieres Clin Gastroenterol,1992 Mar 6:193-214；O′Kelly T等人，Gut,1993 34:689-93；May和Nissan等人，J Pediatr Surg,1984 Feb 19:12-4；Tttrup等人，Br J Pharmacol,1995 May,115:158-62；Sumitomo等人，ZKinderchir,1986 Feb 41:35-8)。
对下腹部(交感)神经激起的IAS收缩，或对局部激起的IAS痉挛，可被α1-肾上腺素能拮抗剂和非特异性α-肾上腺素能拮抗剂减弱。IAS对α-激动剂和拮抗剂的响应类似尿道内扩约肌，这些肌肉都具有相同的组合分化起源。正如所料，α1激动剂新福林增加IAS的张力。但经肛门给药可耐受剂量的α-肾上腺素能阻断剂时获得有临床应用价值的足够程度的肌肉松驰是始料不及的。事实上，在正常和病态下肛门内扩约肌对肾上腺类能刺激的响应是复杂的。它受几种其它神经递质的影响，而且也影响这几种递质。(Hellstrm等人，Scand J Gastroenterol,1989Mar 24:231-43；Rayner,J Physiol(Lond),1979 Jan 286:383-99；Bouvier和Gonella,JPhysiol(Lond),1981 Jan 310:457-69；Rattan和Thatikunta,Gastroenterology,1993 Sep 105:827-36；Carlstedt等人，Acta Physiol Scand,1989 Jan 135:57-64；Yoshimura等人，Dig Dis Sci,1986 Nov 31:1249-53)。此外，至少在某些物种中基础肛管压力不依赖于肾上腺素能紧张作用，而且给药α-肾上腺素能阻断剂不改变基础管压力(Culver和Rattan,AmJPhysiol,1986 Dec 251:G 765-71)。而且在麻醉进行腹腔手术的人体研究中，刺激下腹交感(肾上腺素能)神经使IAS松驰，而给药肾上腺素能阻断药物可防止扩约肌松驰。(Lubowski等人，Br J Surg,1987 Aug 74:668-70)。因此，α阻断可充分松驰IAS以缓解疼痛并促进愈合决非显而易见的。
我构想出使用α-肾上腺素能拮抗剂或非特异α-肾上腺素能拮抗剂的局部用制剂降低IAS压力，从而缓解肛裂或其它肛门区剧烈疼痛病人疼痛的想法。我配制的局部用乳膏包含一种α-肾上腺素能阻断剂多沙唑嗪、以及由矿脂和K-YTMJelly构成的润滑剂基体。制剂中多沙唑嗪的浓度为0.2 mg/ml乳膏。
对一名肛裂且疼痛极端强烈的病人使用该乳膏(参见病例报告3)。在5分钟内，症状明显缓解(50％)。该患者对比了含硝化甘油、利多卡因和硫糖铝的复方乳膏，疗效相似。患者使用含硝化甘油的乳膏后感到头痛，但使用含多沙唑嗪的乳膏无任何负作用。因此她选择继续使用多沙唑嗪乳膏。这证明了α1-肾上腺素能拮抗剂对肛裂的镇痛作用。可以推断出非特异性α-肾上腺素能拮抗剂也应有效。因为它的α-2拮抗作用将不影响其α-1拮抗作用对肛门扩约肌痉挛的松驰作用。(这一病例也证明，在某些个体中，α1-肾上腺素能拮抗剂的有效剂量比硝化甘油的有效剂量毒性低)。
如上所述，在共同未决的第09/031,858号美国专利申请中，我报道了含硝化甘油、利多卡因、和硫糖铝的乳膏对肛裂疼痛的治疗有效，而且它比单独使用硝化甘油，或硝化甘油和利多卡因，利多卡因和硫糖铝，或硝化甘油和硫糖铝更为有效。
对该复方协同效应有贡献的三个因素是(1)利多卡因的局部麻醉作用与硝化甘油的镇痛作用机理不同；(2)硫糖铝将其它两种成份粘着于裂口之上，延长其作用时间；(3)硫糖铝本身具有消炎作用。考虑到单独使用α1-肾上腺素能阻断剂对肛门疼痛的效应，我推测α1-肾上腺素能拮抗剂与利多卡因和硫糖铝，或与利多卡因或硫糖铝两者其一联合使用可以缓解肛门疼痛。这样复配有可能绕过硝化甘油的使用，因为如上所述使用硝化甘油在某些病人中造成副作用，特别是头痛。此外，由于在治疗肛门疼痛中三个化合物的协周作用，联合使用α-肾上腺素能阻断剂和利多卡因以及硫糖铝在低于α-肾上腺素能阻断剂毒性剂量下即有疗效。(总之，将α-肾上腺素能阻断剂用于复方制剂中特别优选，因为在复方制剂中因协同作用或加和效应可以使用更低剂量，使-肾上腺素能阻断剂本身已经较低的毒性变得更低)。
本专利申请证明使用α1-肾上腺素能阻断剂(如多沙唑嗪、哌唑嗪或特拉唑嗪)的局部用制剂在降低IAS压力方面，对反射性痉挛的作用要大于基线压力(参加病例报告3、4和5)。这表明α1-肾上腺素能阻断剂可被特异性较低的α-肾上腺素能阻断剂(如酚妥拉明或酚苄明)取代，该特异性较低的肾上腺素能阻断剂优选主要具有α1肾上腺素能阻断效应。
在一个优选实施方案中，单独使用α1-肾上腺素能阻断剂。或者，α1-肾上腺素能阻断剂与局部麻醉药联合使用治疗疼痛性肛门疾病。本领域的技术人员应认识到任何局部麻醉药，此处不作界定，如利多卡因、苯佐卡因、地布卡因、丁派卡因、丁卡因等可用于本发明。优选的局部麻醉药为利多卡因。
在其它优选实施方案中，α-肾上腺素能阻断剂与硫糖铝联合使用治疗疼痛性肛门疾病。对本领域技术人员来说，显而易见它可用具有类似物理和药效学性质的任何二糖-多糖铝化合物替代。在本发明另一优选实施方案中，α-肾上腺素能阻断剂与局部麻醉药和硫糖铝或如上所述类似的抗炎药物联合，用于肛门区。
上述组合物优选按有效且无毒剂量使用，使得病人在体验症状缓解的同时免受不良副作用影响。在本发明的组合物中，以5ml制剂计，药效与特拉唑嗪或多沙唑嗪相同的α1-拮抗剂的剂量在0.1至1.0mg之间，药效与利多卡因相同的局部麻醉药用量在20至200mg之间，硫糖铝的典型用量在50至500mg之间。以每次使用的标准剂量5ml计，本发明特别优选的组合物含0.1至1.0mg多沙唑嗪或特拉唑嗪、20至200mg利多卡因、以及50至500mg硫糖铝。具体浓度可根据病人的耐受能力作调整。各病人的剂量，包括成份浓度、每次使用量、以及使用频率应考虑到所治疗区域的物理尺寸、吸收进系统循环中的所有成份的吸收和代谢速率、所治疗疾病的病程、以及同时使用的其它药物的性质。
本发明另一方面提出了含α-肾上腺素能阻断剂和其它活性成份的组合物。本发明组合物中的一个特别有吸引力的活性成份是辣椒素。
炎症区的疼痛传递部分是由神经递质为P物质的神经元传递的。辣椒素作为一种耗竭P物质的化合物已被用于缓解炎症引起的疼痛。最初辣椒素作为局部用制剂用于发炎的皮肤或发炎关节或软组织上的皮肤。随后开发出一种治疗炎症引起的口腔疼痛的辣椒素糖果。Nadoolman等人的第5,788,982号美国专利和Bemstein的第4,997,853号美国专利描述了对皮肤联合用药辣椒素和利多卡因，以降低单独使用辣椒素所造成的灼痛感。Laughlin等人的第5,854,291号美国专利描述了联合使用辣椒素和局部麻醉药治疗痔疼痛和发痒。对于肛门疼痛的治疗辣椒素是一种理想的活性成份，这不仅是因为其镇痛作用，而且也因为持续使用辣椒素治疗可部分和可逆地使肛门区神经灭活，这样降低了疼痛性肛门疾病患者直肠的反射性收缩所引起的令人不适的便意。因此，我建议活性成份辣椒素可加到任何治疗肛门疼痛的组合物中。
在优选的实施方案中，辣椒素的剂量是可耐受的并且最小化粘膜的灼痛感。特别地，将辣椒素与降低辣椒素对粘膜、尤其是肛门区粘膜初期灼痛感的药物联合使用(参见病例报告6)。更优选地，辣椒素与局部麻醉药联合使用，辣椒素剂量为对肛门区疼痛缓解有效而且使用时可以耐受。使用辣椒素时持续的初期不适感最终因局部P物质耗竭而变成炎症疼痛的长期缓解。在一个特别优选的实施方案中，辣椒素(在一可耐受剂量或与局部麻醉药联合使用)与α1-肾上腺素能拮抗剂联合使用治疗肛门疼痛。
本发明也提出其它与α1-肾上腺素能拮抗剂联合使用的活性成份。例如，α-肾上腺素能阻断剂可以与抗生素、抗真菌药物、抗病毒药物、皮质激素(如氢化可的松或去炎松)、非甾体抗炎药(包括双氯灭痛或COX-2抑制剂如尼美舒利或炎痛喜康)、或水杨酸酯(如双水杨酸酯或吡柳磺胺)。α-肾上腺素能阻断剂与其它活性成份联合使用的镇痛效果被进一步添加的局部麻醉药、硫糖铝或其两者所强化。在有效且无毒的剂量下这些组合物可用于治疗肛门疼痛。
在其它优选实施方案中，含有α-肾上腺素能拮抗剂并用于治疗肛裂或其它涉及IAS痉挛的疼痛性肛门疾病的局部用制剂采用其它在肛门疼痛治疗中和α-肾上腺素能拮抗剂有协同作用的成份补强。例如，α-肾上腺素能拮抗剂可与至少一种、优选为两种甾体抗炎剂(如皮质激素)、非甾体抗炎药物(包括双氯灭痛)、局部麻醉药、硫糖铝或类似二糖、辣椒素(与局部麻醉药如利多卡因联合)或辣椒素(在可耐受剂量或制剂下)联合使用。与单独使用α-拮抗剂相比联合使用改善了疗效。
由于在所有肛门区急性疼痛性疾病中IAS痉挛是引起疼痛的常见机制，α1-肾上腺素能拮抗剂，不论单独使用或与上述药物联合使用，将对其它疼痛性肛门疾病有效并且治疗可耐受，这些疾病包括但不限于肛门溃疡、炎症型或血栓型痔、以及痔疮橡胶带结扎后遗症。
本发明的组合物被局部施用于肛门直肠区以缓解上述症状。将组合物局部施用于病灶处直至症状缓解。每天使用组合物一次或几次。在所治疗疾病缓解所需的天数内连续使用。对本领域技术人员来说，显然本发明组合物可施用在身体任何部位以治疗疼痛。
在本发明一个特别优选的实施方案中，用α-肾上腺素能阻断剂替代或强化多种已知治疗肛门直肠疾病的非处方组合物中的活性剂，所述非处方组合物包括但不限于Annsol、Tronolane、Preparation H、以及这些产品的未注册的类似物。(其它实例为A-Caine、Americane、Anusol、Balneol、BiCozene、Blue-Gray、Calmol4、Cortef Rectal Itch软膏、Diothane、Epinephricaine软膏、Gentzy Wipes、Hemorrin、HTO软膏、HTO Stainless、Lancane,Mediconet、非甾体Protofoam、Nupercainal软膏、Nupercainal栓剂、Pazo,Perifoam、Peterson’s软膏、Pontocaine、Perparation H清洁垫、Proctodon、Rantex、Rectal Medicone栓剂、RectalMedicone Unquent、Tanicaine软膏、Tanicaine栓剂、Tucks乳膏和软膏、Tucks垫、Wyanoid软膏和Wyanoid栓剂。也可参见Federal Register,4533576,May 22,1980。)α-肾上腺素能阻断剂也可添加到不含活性化合物非处方组合物中，包括矿脂(凡士林)、K-YTMJelly、羊毛脂、矿物油、可可脂、炉甘石、甘油、高岭土、和鱼肝油。α-肾上腺素能阻断剂可替代任何主要作用为缓解IAS痉挛或降低IAS压力的活性剂，其包括但不限于硝化甘油、其它硝酸酯(如异山梨醇二硝酸酯)、其它一氧化氮供体、和L-精氨酸。任何含有这些成份的组合物可被重新配制使其含有α-肾上腺素能阻断剂(即α1-肾上腺素能拮抗剂或具有足够α1-肾上腺素能拮抗作用的非特异性α-肾上腺素能拮抗剂)。此外，辣椒素，不论是否与局部麻醉药如利多卡因联合使用，可用于替代上述商品组合物中的活性剂或活性成分。
此外，为治疗患者的肛门直肠疾病症状，将α-肾上腺素能拮抗剂与已知有助于肛门直肠疾病治疗的药物共同使用。可与-肾上腺素能拮抗剂共同使用的非处方产品的实例包括Anusol、Tronolane、PreparationH、以及这些产品未注册的等价物。
配在上述产品中的主要药物包括局部麻醉药、血管收缩药、保护剂、抗刺激剂、收敛剂、伤口愈合化合物、抗菌剂、角质层溶解剂和抗胆碱能药物。也可参见Federal Register 45 35576,May 27,1980。α-肾上腺素能拮抗剂与上述任意或所有化合物联合使用均处于本发明范围内。优选的化合物包括局部麻醉药、保护剂、血管收缩药物和伤口愈合药物。
保护剂在皮肤上构成物理屏障防止肛门直肠区的刺激和皮层水分流失。保护剂很少或不被吸收。其实例包括但不限于胶体氢氧化铝、炉甘石、可可脂、鳕鱼肝油、甘油、高岭土、矿物油、鲨鱼肝油、淀粉、白矿脂、甲醇和氧化锌。也可参见Federal Register,45 35576,May 27,1980。
血管收缩药物通过抑制血管因疾病非正常结聚来缓解发炎、刺激和肿胀等症状。其实例包括但不限于麻黄碱和肾上腺素。也可参见FederalRegister,45 35576,May 27,1980。在非处方痔疮产品中，有几种成份被宣称在肛门直肠疾病治疗中对促进伤口愈合或组织修复有效。伤口愈合化合物包括但不限于皮肤呼吸因子(SRF)、啤酒酵母的水溶性提取物(它也被称为活酵母细胞衍生物)、鱼肝油、维生素A和维生素D。也可参见Federal Register,45 35576,May 27,1980。
在本发明某些优选实施方案中，α1-肾上腺素能拮抗剂、辣椒素和用于治疗肛门直肠疾病的其它药物以及伤口愈合化合物、保护剂、血管收缩药、或局部麻醉药或一种以上这些化合物被配在同一组合物中。
组合物可为软膏、乳膏、凝胶、糊、栓剂、药垫、洗剂、液体、乳液、泡沫、气溶胶、半固体粉等形式，或者任何其它适用于局部给药的组合物可作为治疗肛门直肠疾病中令人接受的组合物。在另一方面中，本发明的组合物可包含常规材料和成份以构成药学可接受的配方。由于稠化剂产生十分方便的用药形式，上述一些组合物(如乳膏、乳液、乳膏和凝胶)可作为本专利的组合物。稠厚的溶液使得可在施用时及其后的时间内向皮肤和组织释放活性化合物。与更具流动性(粘度较低)制剂相比，这些给药形式降低了药物在皮肤或组织上的流失率。重要的是它们也使得活性化合物以及助渗剂与治疗表面接触时间更长，从而提高活性化合物向炎症组织和扩约肌纤维的传递速度，并且剂量更精确且更易控制。使用这些类型制剂也可最小化意外溅出或不必要的接触。
采用水分散性稠化剂，即可分散于水中构成均匀分布或均相溶液的稠化剂，如聚乙二醇及类似稠化剂是有利的，因为它们易与水或其它配制组合物的稀释剂相容。此外，也可采用乳液基获得所需稠化效果、以及乳液基体之类脂相的皮肤柔软作用。
水溶性或水分散性稠化剂或稠化物可采用聚乙二醇等，其粘度依所需的稠度和添加至组合物中的活性化合物的浓度而定。其它的适用稠化剂包括但不限于水分散性胶、羧烯基聚合物、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及藻酸盐。
将可灌入的药剂装在有刻度的容器、或具有固定体积如5或10ml等的容器中。具有较大容积如20ml或更大的容器，可作为便利的多次给药形式。含单剂量如约0.5g至20g活性化合物的容器可作为方便的给药方式。对于粘度象水一样或更粘稠的液体制剂以及粉末，可采用洗液和软膏用的软管以及棉球棒进行组合物的局部使用。
在本发明的治疗中，将一定量本发明的组合物接触于或施用于患病肛门区及其周围，使有效量的α-肾上腺素能拮抗剂或其它活性化合物施放出来。活性化合物或组合物的用量应对肛门疾病的缓解、控制和/或愈合有效，并对该疾病引起的疼痛起到快速且明显的控制和缓解作用。例如，可用手指或施放器材将本发明的软膏组合物在每次使用时局部施用于肛门外口和肛管远端处。作为一种描述性的选择，药物也可作成栓剂经直肠传递。药剂可采用以下方式使用，如采用软膏时每天3次或更多，采用栓剂时每天一次或更多。
在制备本发明组合物的理想用药形式时，可采用多种添加剂、稀释剂和佐剂。它们示例性地包括本领域已知的香料、精油、表面活性剂、软膏基体、高级脂肪酸、抛射剂、稠化剂、保湿剂和硅酮型液体。
现通过以下非限制性的实施例描述本发明。用包含硝化甘油的组合物的治疗病例报告1一名49岁男子，患有长期肛裂几个月，其长期肛门疼痛只有用麻醉药物止痛方能缓解。分别由一肛门外科医生和一名胃肠病专家作的肛门镜检查证明存在中等程度肛裂。外科医生认为有必要作手术，而胃肠病专家建议麻醉疗法。两人均认为如果不采用侵入性治疗，此肛裂不能被治愈。
病人首先接受0.5％硝化甘油乳膏治疗。(用K-YTMJelly稀释2％硝化甘油软膏制作该乳膏)。它可使疼痛基本而非完全缓解约2小时，此后疼痛逐渐恢复。几周后，每次涂抹乳膏则疼痛缓解，但停用后疼痛恢复。此后他采用硝化甘油和硫糖铝联合用药。这种联合用药首先使疼痛缓解3-4小时，此时随反复使用缓解时间越来越长。每天仅使用两次，其症状在两周内完全缓解。在六周内症状完全消失而不必再使用镇痛乳膏。
病例系列2其后4名患者，除1人外其余均用肛镜检查确诊为肛裂，采用硝化甘油、利多卡因和硫糖铝联合用药以期获得更好疗效。(病人#4患有不明原因的长期肛门疼痛)。所有4名接受治疗的患者均得到缓解，并且所有人均选择继续使用该药剂几天。病人被要求根据其感到舒适的疼痛缓解程度选定使用次数。下表概括了患者使用该镇痛乳膏后的体验
给5名经肛镜检查确疹为肛裂的病人几瓶镇痛乳膏，并建议其在需要消除疼痛时使用乳膏，所有患者在几分钟内得到完全缓解。与单独采用硝化甘油软膏治疗的患者常出现的部分缓解不同，该乳膏完全缓解了症状。为完全控制疼痛，每天约使用4次是适当的。有3名病人已被安排作肛裂手术。在手术计划日期前他们已接受了3～4周的乳膏治疗。3名患者均取消了手术，因为其疼痛已得到充分缓解。其中一人进行肛镜检查，结果表明肛裂完全被治愈。
一旦他们使用硝化甘油-利多卡因-硫糖铝乳膏后，5名患者均不需口服镇痛药、坐浴、或其它缓解疼痛的疗法。
进行其它实验证明硫糖铝的作用效果。治疗一名痔疮带结扎后引起强烈疼痛的64岁男子。在治疗前他已经疼痛了6周。以一天时间计，我们对其交替使用含硝化甘油、利多卡因和硫糖铝的组合物或不含硫糖铝的组合物。患者被建议在疼痛重新出现时再次使用制剂。三成份药剂在15分钟内获得90％缓解程度(即疼痛降至基线值10％)。在随后24小时内为得到令人满意的缓解程度又使用了3次。
不含硫糖铝的制剂缓解程度较低，疼痛恢复更快。在下一24小时期间内病人共使用了5次二成份(不含硫糖铝)制剂。与二成份制剂相比，三成份(含硫糖铝)制剂不仅作用更快，而且头痛症状更小。由于为获得缓解患者可能使用了更大的剂量，二成份制剂引起的头疼更为强烈。此外，三成份制剂中的硫糖铝可能也降低了硝化甘油吸收的速度。
采用多种制剂治疗其它三名患者(患者5、6和7)以确认硫糖铝的好处并表明治疗肛裂时所需的硝化甘油浓度可以比文献报道值更低。这些病例也表明在硫糖铝-利多卡因复方中添加硝化甘油改善了疗效。这三个病例显示在下表中
上表中病人#5接受上述硝化甘油-利多卡因-硫糖铝制剂(制剂A)和不含硫糖铝的制剂(制剂B)，按序列A-B-A使用3天。上表所列疗效是使用制剂A所致。制剂B是不可耐受的；它引起头部悸痛。该病例表明事实上硫糖铝对硝化甘油诱导的头疼有某些保护作用，这也许是影响了硝化甘油的吸收所致。
病人#6接受了一种改进的制剂，其中每500g硝化甘油-利多卡因-硫糖铝混合物中含30g的2％硝化甘油软膏。混合物中硝化甘油的浓度(0.12％)低于在近期仅使用硝化甘油的随机控制实验中所报道的浓度(0.2％)。但该混合物有效且不引起头疼(或任何其它副作用)。这一病例支持了发明者们有关硝化甘油与硫糖铝和利多卡因联合使用要优于单独使用硝化甘油的设想。在硝化甘油浓度较低的条件下这种联合用药即有效并且不易引起头疼。
病人#7接受制剂A和不含硝化甘油的制剂(制剂C)，按序列A-C-A用药3天。制剂C(不含硝化甘油)不产生完全缓解；使用后病人评估疼痛缓解了75％。这一病例证明了硝化甘油对混合物镇痛活性的贡献，甚至对于肛裂之外的疾病，硝化甘油也有好的疗效。
结论含硫糖铝时，含硝化甘油的治疗肛裂的局部用镇痛乳膏或软膏更为有效。含硝化甘油、硫糖铝和利多卡因的乳膏或软膏是特别有效的。采用α-肾上腺素能阻断剂的治疗病例报告3对于一名患有肛裂和肛门区剧痛的女性患者给药一种局部用乳膏，该乳膏含有O.2mg/ml的α-肾上腺素能阻断剂多沙唑嗪，其润滑剂基体由矿脂和K-YTMJelly构成。在5分钟内，患者感到明显缓解(＞50％)。患者对α-肾上腺素能乳膏和含硝化甘油、利多卡因和硫糖铝的乳膏作了对比，并称缓解程度相似。该患者选择继续使用多沙唑嗪乳膏。
我随后配制了一种制剂，其中含240g矿脂180gK-YTMJelly1Og利多卡因游离碱30g硫糖铝100mg多沙唑嗪每次剂量约5g，含1mg多沙唑嗪。
这一制剂在2名肛裂疼痛病人(病例报告4和5)中进行了试用。
病例报告4一名39岁女性，因肛裂肛门疼痛了几个月。采用氢化可的松治疗未获得满意疗效。在使用乳膏后1-3分钟内疼痛完全缓解。该乳膏每周使用2次。2周后其疼痛基本消失，仅在其使用乳膏前偶尔感到疼痛。因此她继续使用该乳膏。其有关使用乳膏的最终报告是在6周后，此时乳膏的效果与刚开始使用时一样，偶尔出现的疼痛其强度仅为开始使用乳膏前的40％。没有副作用。特别地，她不感到头痛、虚弱、眩晕或使用部位的灼痛感。
病例报告5一名53岁女子，患有肛裂疼痛2个月，使用Tronolane_乳膏、温水浴和氢化可的松未取得明显缓解。她使用了该乳膏并”几乎立即“得到完全缓解。每天两次持续使用乳膏4周。每天使用乳膏两次，在4周内她完全没有感到疼痛。她报告说在她早晨起床涂药前她“差不多不”疼。当首次使用乳膏时，她感到头痛和眩晕。在使用第3天时这些症状就不再出现。没有其它副作用。
结论病例报告4和5表明利多卡因，硫糖铝和α-肾上腺素能拮抗剂联合用药对治疗肛裂有效且可以耐受。与表明单独使用α1-肾上腺素能拮抗剂有效的病例报告3一起，可以推论出α1-肾上腺素能拮抗剂和硫糖铝或利多卡因(而非两者一起)联合用药是有效的。在含局部麻醉药的制剂中辣椒素的可耐受性病例报告6为评价辣椒素对肛门区的潜在用途，我实验了辣椒素单独使用，与利多卡因，以及与利多卡因和多沙唑嗪一起使用时的可耐受性。将少量0.075％辣椒素乳膏(从软管中挤出的约5mm长Zostrix_乳膏)施用于肛门区，通过肛门外扩约肌1cm。该乳膏引起不可耐受的灼痛感，只有除去乳膏并用大量水洗涤方能缓解。将相同量辣椒素乳膏与等量的5％利多卡因-丙胺卡因乳膏(EMLA_乳膏)混合。灼痛感仍然存在但可以耐受。最后，将等量辣椒素乳膏与上述多沙唑嗪-利多卡因-硫糖铝乳膏混合。灼痛感低于EMLA乳膏并更易耐受。
结论对肛门区单独使用0.075％辣椒素是不可耐受的，但如果与降低初期灼痛的局部麻醉成份复合就成为可耐受的。一旦因共用的局部麻醉药将辣椒素变成可耐受的，由于其已知的局部镇痛作用辣椒素成为了缓解肛门疼痛组合物中的一种安全有效的活性成份。可以预计具有不同作用机制的成份可增加疗效(即治疗机制不基于P物质耗竭)。
讨论该病例报道以及上述系列病例表明缓解肛门直肠区疼痛的组合物的三个要点。(1)联合使用三种(或更多种)具有不同作用机制的成份疗效要优于单独使用，或联合使用两种药剂。特别地，硝化甘油或α1-肾上腺素能阻断剂与硫糖铝和利多卡因的联合使用特别有效。具有优异疗效的制剂复合了具有局部镇痛作用缓解IAS痉挛的药剂和具有抗炎和/或保护作用的药剂。(2)非毒性剂量的α1-肾上腺素能阻断剂如多沙唑嗪可足以放松IAS痉挛以缓解疼痛。它们可替代缓解肛门直肠疼痛组合物中的其它IAS松驰剂，如硝酸酯。或者它们可以强化不含IAS松驰剂的组合物的疗效。(3)辣椒素经直肠途经给药时本身是不可耐受的，但与局部麻醉药联合使用时变得可以耐受。因此只要治疗肛门直肠疼痛的药剂含局部麻醉成份，辣椒素就可以作为一种有用的添加剂。
其它肛门和直肠疾病，如炎症痔，与肛裂机制相同，即因肛门扩约肌发炎和痉挛而引起疼痛。因此，对肛裂疼痛有效的复方乳膏或软膏同样有望缓解炎症痔的疼痛。这在上述病例系列2中病人#3和病例报告2中病人#7中有所证明。乳膏或软膏也可用于缓解内痔橡胶带结扎引起的疼痛，因为这种手术常导致扩约肌痉挛和局部炎症。
与三组分中仅使用一个组分或二个组分相比，硝化甘油，硫糖铝和利多卡因(或更广义的指硝酸酯、硫糖铝和局部麻醉药)三者联合用药缓解更快，更完全，持续时间更长。与仅含三组分中一个或二个组分的组合物相比，α1-肾上腺素能阻断剂、硫糖铝和局部麻醉药三组分联合使用缓解更快，更完全，持续时间更长。尽管这些成份已存在多年，而且近期的专利涉及到硝化甘油和硫糖铝在肛门区的应用，这种联合用药是未见报道的。此前尚无人建议含硝化甘油的三组分复方与等效剂量的单纯硝化甘油相比副作用更小。硝化甘油、利多卡因和硫糖铝联合使用的经验表明与硝化甘油相比副作用更小，一方面是因为采用更少量的硝化甘油即可使患者得到缓解，或因为硝化甘油的吸收更慢。
据我们了解，使用α1-肾上腺素能阻断剂缓解肛门直肠疾病引起的疼痛是全新的。而且，与等效剂量的硝化甘油相比，有效剂量的α1-肾上腺素能阻断剂更不容易引起头痛或低血压。因此，在提高肛门直肠疼痛治疗组合物功效中，α1-肾上腺素能阻断剂有望获得更大的应用。
权利要求
1.治疗肛裂及其它肛门区疼痛性疾病的组合物，其包含有效且无毒剂量的α1-肾上腺素能阻断剂。
2.治疗肛裂及其它肛门区疼痛性疾病的组合物，其包含有效且无毒剂量的α1-肾上腺素能阻断剂和硫糖铝的组合。
3.治疗肛裂及其它肛门区疼痛性疾病的组合物，其包含有效且无毒剂量的α1-肾上腺素能阻断剂和局部麻醉药的组合。
4.治疗肛裂及其它肛门区疼痛性疾病的组合物，其包含有效且无毒剂量的α1-肾上腺素能阻断剂、硫糖铝和局部麻醉药的组合。
5.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其中，α1-肾上腺素能阻断剂是α-肾上腺素能拮抗剂。
6.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其中，α1-肾上腺素能拮抗剂是选自由多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪组成的组中的α1-拮抗剂。
7.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其中，α1-肾上腺素能阻断剂是非特异性α-肾上腺素能拮抗剂。
8.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其中，α-肾上腺素能拮抗剂是选自由酚妥拉明和酚苄明组成的组中的非特异性α-肾上腺素能拮抗剂。
9.如权利要求3或4所述的组合物，其中，局部麻醉药包括利多卡因、苯佐卡因、丁哌卡因、丁卡因。
10.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其中，药物组合存在于矿脂基体中。
11.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其还包含水溶性润滑剂。
12.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其还包含其它活性成份。
13.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其还包含活性成份，其中所述活性成份包括抗生素、抗真菌药物、抗病毒药物、皮质激素、非甾体抗炎药物、水杨酸酯、辣椒素和任意其它缓解肛门区疼痛的成份。
14.如权利要求1、2、3或4所述的组合物，其中，组合物以软膏、乳膏、凝胶、糊、栓剂、药垫、洗剂、液体、乳液、泡沫、气溶胶、半固体粉剂型给药，或者组合物为任何其它适用于局部给药的组合物。
15.镇痛组合物，其包含在适用于局部给药的组合物中的α-肾上腺素能阻断剂。
16.镇痛组合物，其包含在适用于局部给药的组合物中的α-肾上腺素能阻断剂和硫糖铝。
17.镇痛组合物，其包含在适用于局部给药的组合物中的α-肾上腺素能阻断剂和利多卡因。
18.镇痛组合物，其包含在适用于局部给药的组合物中的α-肾上腺素能阻断剂、硫糖铝和利多卡因。
19.如权利要求15、16、17或18所述的组合物，其中，α-肾上腺素能阻断剂是α-肾上腺素能拮抗剂。
20.如权利要求15、16、17或18所述的组合物，其中，α-肾上腺素能拮抗剂是选自由多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪组成的组中的α1-拮抗剂。
21.如权利要求15、16、17或18所述的组合物，其中，α-肾上腺素能阻断剂是非特异性α-肾上腺素能拮抗剂。
22.如权利要求15、16、17或18所述的组合物，其中，α-肾上腺素能拮抗剂是选自由酚妥拉明和酚苄明组成的组中的非特异性α-肾上腺素能拮抗剂。
23.如权利要求15、16、17或18所述的镇痛组合物，其中，适于局部给药的组合物包含矿脂和水溶性润滑剂。
24.如权利要求15、16、17或18所述的镇痛组合物，其中，适于局部给药的组合物包括软膏、乳膏、凝胶、糊、栓剂、药垫、洗剂、液体、乳液、泡沫、气溶胶、半固体粉末。
25.治疗肛裂及其它肛门区疼痛性疾病的组合物，其中，使用α-肾上腺素能阻断剂替代已知用于治疗痔、肛裂及其它肛门区疼痛性疾病的已知非处方组合物中的活性成份。
26.治疗肛裂及其它肛门区疼痛性疾病的组合物，其中，组合使用α-肾上腺素能阻断剂和有助于治疗肛裂及其它肛门区疼痛性疾病的产品。
27.治疗肛裂及其它肛门区疼痛性疾病的组合物，其中，组合使用辣椒素和有助于治疗肛裂及其它肛门区疼痛性疾病并含利多卡因的产品。
28.治疗肛裂及其它肛门区疼痛性疾病的组合物，其包含α-肾上腺素能阻断剂以及下列至少两种物质皮质激素；非甾体抗炎药物；局部麻醉药；硫糖铝或与硫糖铝类似的二糖或多糖；辣椒素和局部麻醉药，或在可耐受剂量或制剂中的辣椒素。
29.治疗肛裂及其它肛门区疼痛性疾病的组合物，其包含有效且无毒剂量的α-肾上腺素能阻断剂、辣椒素和局部麻醉药。
30.如权利要求25、26、27、28或29所述的组合物，其中，α-肾上腺素能阻断剂是α-肾上腺素能拮抗剂。
31.如权利要求25、26、27、28或29所述的组合物，其中，α-肾上腺素能拮抗剂是选自由多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪组成的组中的α1-拮抗剂。
32.如权利要求25、26、27、28或29所述的组合物，其中，α-肾上腺素能阻断剂是非特异性α-肾上腺素能拮抗剂。
33.如权利要求25、26、27、28或29所述的组合物，其中，α-肾上腺素能拮抗剂是选自由酚妥拉明和酚苄明组成的组中的非特异性α-肾上腺素能拮抗剂。
34.治疗肛门区疼痛性疾病的方法，其包括提供含α-肾上腺素能阻断剂的组合物；然后将该组合物施用于肛门区。
35.治疗肛门区疼痛性疾病的方法，其包括提供含α-肾上腺素能阻断剂和硫糖铝的组合物；然后将该组合物施用于肛门区。
36.治疗肛门区疼痛性疾病的方法，其包括提供含α-肾上腺素能阻断剂和局部麻醉药的组合物；然后将该组合物施用于肛门区。
37.治疗肛门区疼痛性疾病的方法，其包括提供含α-肾上腺素能阻断剂、硫糖铝和局部麻醉药的组合物；然后将该组合物施用于肛门区。
38.治疗肛门区疼痛性疾病的方法，其包括提供含α-肾上腺素能阻断剂、局部麻醉药和辣椒素的组合物；然后将该组合物施用于肛门区。
39.如权利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，α1-肾上腺素能阻断剂是α-肾上腺素能拮抗剂。
40.如权利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，α-肾上腺素能拮抗剂是选自由多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪组成的组中的α1-拮抗剂。
41.如权利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，α-肾上腺素能阻断剂是非特异性α-肾上腺素能拮抗剂。
42.如权利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，α-肾上腺素能拮抗剂是选自由酚妥拉明和酚苄明组成的组中的非特异性α-肾上腺素能拮抗剂。
43.如权利要求36、37或38所述的方法，其中，局部麻醉药包括利多卡因、苯佐卡因、丁哌卡因、丁卡因。
44.如权利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，提供步骤还包括将组合物混合在软膏、乳膏、凝胶、糊、栓剂、药垫、洗剂、液体、乳液、泡沫、气溶胶、半固体粉末中。
45.如权利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，组合物为软膏、乳膏、凝胶、糊、栓剂、药垫、洗剂、液体、乳液、泡沫、气溶胶、半固体粉末。
46.如权利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，疼痛性疾病是肛裂。
47.如权利要求34、35、36、37或38所述的方法，其中，疼痛性疾病是血栓型或炎症型痔。
48.如权利要求35、36、37或38所述的方法，其中，疼痛性疾病是由内痔橡胶带结扎所引起的。
49.治疗肛门区疼痛性疾病的方法，其包括提供包含在矿脂和水溶性润滑剂组成的基体中的α-肾上腺素能阻断剂、硫糖铝和局部麻醉药的组合物；然后将该组合物施用于肛门区。
50.如权利要求49所述的方法，其中，以5ml计，组合物含0.1至1.0mg多沙唑嗪或特拉唑嗪、20至200mg利多卡因、以及50至500mg硫糖铝。
51.治疗肛门区疼痛性疾病的方法，其包括提供包含在由矿脂和水溶性润滑剂组成的基体中的α-肾上腺素能阻断剂、硫糖铝和利多卡因的组合物；然后将该组合物施用于肛门区。
52.如权利要求51所述的方法，其中，以5ml计，组合物含0.1至1.0mg多沙唑嗪或特拉唑嗪、20至200mg利多卡因碱、以及50至500mg硫糖铝。
53.如权利要求49或51所述的方法，其中，润滑剂为K-YTMJelly。
54.如权利要求49或51所述的方法，其中，α-肾上腺素能阻断剂是α1-肾上腺素能阻断剂。
55.如权利要求49或51所述的组合物，其中，α-肾上腺素能拮抗剂是选自由多沙唑嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪组成的组中的α1-拮抗剂。
56.如权利要求49或51所述的组合物，其中，α-肾上腺素能阻断剂是非特异性α-肾上腺素能拮抗剂。
57.如权利要求49或51所述的组合物，其中，α-肾上腺素能拮抗剂是选自由酚妥拉明和酚苄明组成的组中的非特异性α-肾上腺素能拮抗剂。
58.含有硝化甘油和硫糖铝组合的组合物。
59.含有硝化甘油、利多卡因和硫糖铝组合的组合物。
60.如权利要求58或59所述的组合物，其中，药物组合处于矿脂基体中。
61.如权利要求60所述的组合物，其还包含水溶性润滑剂。
62.镇痛组合物，其包含在软膏或乳膏基体中的硝化甘油和硫糖铝。
63.镇痛组合物，其包含在软膏或乳膏基体中的硝化甘油、利多卡因和硫糖铝。
64.如权利要求62或63所述的镇痛组合物，其中，软膏或乳膏基体包含矿脂和水溶性润滑剂。
65.治疗身体疼痛性疾病的方法，其包括提供含硝化甘油和硫糖铝的组合物；然后将该组合物施用于身体上。
66.治疗身体疼痛性疾病的方法，其包括提供含硝化甘油、利多卡因和硫糖铝的组合物；然后将该组合物施用于身体上。
67.如权利要求65或66所述的方法，其中，所述提供步骤还包括将组合物混合在软膏或乳膏基体中。
68.如权利要求67所述的方法，其中，软膏或乳膏基体包含矿脂和水溶性润滑剂。
69.治疗肛门区疼痛性疾病的方法，其包括提供含硝化甘油和硫糖铝的组合物；然后将该组合物施用于肛门区上。
70.治疗肛门区疼痛性疾病的方法，其包括提供含硝化甘油、利多卡因和硫糖铝的组合物；然后将该组合物施用于肛门区上。
71.如权利要求69或70所述的方法，其中，组合物包括软膏或乳膏基体。
72.如权利要求71所述的方法，其中，软膏或乳膏基体包含矿脂和水溶性润滑剂。
73.如权利要求69或70所述的方法，其中，疼痛性疾病是肛裂。
74.如权利要求69或70所述的方法，其中，疼痛性疾病是血栓型或炎症型痔。
75.如权利要求69或70所述的方法，其中，疼痛性疾病是由内痔橡胶带结扎所引起的。
76.治疗肛门区疼痛性疾病的方法，其包括提供包含在由矿脂和水溶性润滑剂组成的基体中的硝化甘油、利多卡因和硫糖铝的组合物；然后将该组合物施用于肛门区。
77.如权利要求76所述的方法，其中，组合物包含约240克矿脂、180克润滑剂、60克2％硝化甘油、30克硫糖铝和9.6克利多卡因。
78.如权利要求77所述的方法，其中，润滑剂为K-YTMJelly。
全文摘要
治疗身体或肛门直肠区疼痛性疾病的方法和组合物。该组合物包含硝化甘油和硫糖铝的组合,或硝化甘油、利多卡因和硫糖铝的组合。该组合物包含α－肾上腺素能阻断剂和硫糖铝的组合,或α－肾上腺素能阻断剂和利多卡因的组合,或α－肾上腺素能阻断剂、利多卡因和硫糖铝的组合。此外,该组合物可仅包含α－肾上腺素能阻断剂。其它用于缓解肛门疼痛的活性成份,特别是辣椒素可以加到组合物中。该组合物可包含含有水溶性润滑剂的矿脂基体。已经发现这些组合物对治疗肛门区疼痛性疾病有效,所述疾病例如是肛裂、炎症型或初期血栓型痔、以及长期肛门疼痛。
文档编号A61K31/445GK1298309SQ99805251
公开日2001年6月6日 申请日期1999年2月25日 优先权日1998年2月27日
发明者巴里·S·福格尔 申请人:同步神经元有限责任公司