专利名称：新型2－杂环取代的二氢嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型2-杂环取代的二氢嘧啶、及其制备方法和作为药物，尤其作为治疗和预防乙型肝炎的药物的用途。
EP 103 796 A2已公开了具有影响循环作用的二氢嘧啶。
本发明涉及通式(Ⅰ)或其异构体(Ⅰa)的新型2-杂环取代的二氢嘧啶以及它们的盐 其中R1代表苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、含3～6个碳原子的环烷基或下列结构式所示的基团 其中上述环系任选地被下列取代基以相同或不同的方式一取代或多取代，所述取代基选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、羧基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基和(C1-C6)烷基，就这些基团而言，可被含6～10个碳原子的芳基或卤素取代，和/或上述这些环系任选地被通式-S-R6、NR7R8、CO-NR9R10、SO2-CF3和-A-CH2-R11所示的基团取代，其中R6代表任选地被卤素取代的苯基，R7、R8、R9和R10可以相同或不同，且代表氢、苯基、羟基取代的苯基、羟基、(C1-C6)酰基或(C1-C6)烷基，就这些基团而言，可被羟基、(C1-C6)烷氧羰基、苯基或羟基取代的苯基取代，A代表基团O、S、SO或SO2，R11代表苯基，任选地被下列取代基以相同或不同的方式一取代至多取代，所述取代基选自卤素、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，R2代表通式-OR12或-NR13R14所示的基团，其中R12代表氢、(C1-C6)烷氧羰基或直链、支化或环状的饱和或不饱和(C1-C8)烃基，该烃基任选地含有1个或2个相同或不同的杂链部分，所述杂链部分选自O、CO、NH、-N-(C1-C4)烷基、-N-((C1-C4)烷基)2、S和SO2，且该烃基可任选地被下列基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、含6～10个碳原子的芳基或含6～10个碳原子的芳烷基、杂芳基或通式-NR15R16所示的基团，其中R15和R16可以相同或不同，代表氢、苄基或(C1-C6)烷基，R13和R14可以相同或不同，代表氢、(C1-C6)烷基或含3-6个碳原子的环烷基，R3代表氢、氨基或下式所示的基团 或甲酰基、氰基或三氟甲基、或直链、支化或环状的饱和或不饱和最多含8个碳原子的烃基，该烃基任选地被下列基团以相同或不同方式一取代或多取代，所述基团选自含6～10个碳原子的芳氧基，叠氮基、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、5～7元杂环、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基，就这些基团而言，可被叠氮基或氨基取代，和/或被三唑基取代，就其而言可被最多3个(C1-C6)烷氧羰基取代，和/或被通式-OSO2-CH3或(CO)a-NR17R18所示的基团取代，其中a代表0或1，R17和R18可以相同或不同，代表氢或含6～10个碳原子的芳基、芳烷基，或代表(C1-C6)烷基，该烷基任选地被(C1-C6)烷氧羰基、羟基、苯基或苄基取代，其中苯基或苄基任选地以相同或不同方式被羟基、羧基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基一取代或多取代，或者该(C1-C6)烷基任选地被通式NH-CO-CH3或NH-CO-CF3所示的基团取代，R4代表氢、(C1-C4)烷基、乙酰基或苯甲酰基，D代表氧或硫原子，R5代表氢、卤素或者含最多6个碳原子的直链或支化烷基。
按照本发明，优选的是如下定义的通式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物及其盐，其中
R1代表苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、环戊基或环己基，其中上述环系任选地被下述取代基以相同或不同方式一取代或二取代，所述取代基选自卤素、三氟甲基、硝基、SO2-CF3、甲基、氰基、三氟甲氧基、羧基、甲氧羰基或下列结构式所示的基团-CO-NH-CH2-C(CH3)3，-CO-NH(CH2)2OH，-CO-NH-CH2-C6H5，-CO-NH-C6H5，-CO-NH-(pOH)-C6H4，-O-CH2-C6H5或-S-pCl-C6-H4，R2代表通式-OR12或-NR13R14所示的基团，其中R12代表氢、(C1-C4)链烯基或(C1-C4)烷基，该基团可任选地被吡啶基、氰基、苯氧基、苄基取代，或者被通式-NR15R16所示的基团取代，其中R15和R16可以相同或不同，且代表氢、甲基或乙基，R13和R14可以相同或不同，且代表氢、甲基、乙基或环丙基，R3代表氢或下式所示的基团 或代表甲酰基、氰基、三氟甲基或环丙基，或代表(C1-C4)烷基，该烷基任选地被下列基团取代式子-SO2CH3、-NH-CO-CH3、-NH-CO-CF所示的基团，氟、氯，(C1-C3)烷氧羰基或羟基，和/或该烷基任选地被式子-OSO2-CH3或(CO)a-NR17R18所示的基团取代，其中a代表0或1的数，R17和R18可以相同或不同，且代表氢、苯基或苄基，或者代表C1-C4烷基，该烷基任选地被(C1-C4)烷氧羰基、羟基、苯基或苄基取代，其中苯基或苄基任选地以相同或不同方式被羟基、羧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代，和/或该(C1-C4)烷基任选地被式子-NH-CO-CH3或-NH-CO-CF3所示的基团取代，R4代表氢、甲基、乙基或乙酰基，D代表氧或硫原子，R5代表氢、卤素或(C1-C4)烷基。
按照本发明，特别优选的是如下定义的通式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物及其盐，其中R1代表苯基或噻吩基，其中上述环系任选地被最多2个相同或不同的选自氟、氯、甲基、三氟甲基或硝基的取代基取代，R2代表通式-OR12或-NR13R14所示的基团，其中R12代表氢或(C1-C4)烷基，R13和R14可以相同或不同，代表氢或甲基，R3代表氢或甲酰基、氰基、三氟甲基或环丙基，或代表(C1-C3)烷基，该烷基任选地被氟、氯、羟基取代，就其而言可被C1-C3烷氧羰基取代至多3次，R4代表氢或甲基，D代表氧或硫原子，R5代表氢、氟、氯或(C1-C3)烷基。
按照本发明，更特别优选的是如下定义的通式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物及其盐，其中R1代表苯基或噻吩基，其中每个基团任选地被氟或氯以相同或不同方式最多取代2次，R2代表甲氧基、乙氧基或正丙氧基，R3代表氢、甲基或环丙基，R4代表氢，D代表氧或硫原子，R5代表氢、氟或氯。
在本发明的上下文中，含3～6个碳原子的环烷基代表环丙基、环戊基、环丁基、环己基。优选环戊基或环己基。
芳基一般代表含6～10个碳原子的芳族基团。优选的芳基是苯基或萘基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)酰基代表含1～6个碳原子的直链或支化的酰基。优选的是含1～4个碳原子的直链或支化的酰基。优选的酰基是乙酰基和丙酰基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)烷基代表含1～6个碳原子的直链或支化的烷基。优选的是含1～4个碳原子的直链或支化的烷基。
作为例子可以提及下述基团甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
在本发明的上下文中，(C2-C6)链烯基代表含2～6个碳原子的直链或支化的链烯基。优选的是含3～5个碳原子的直链或支化的链烯基。可以提及的例子是乙烯基、丙烯基、异丙烯基、叔丁烯基、正戊烯基和正己烯基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)烷氧基代表含1～6个碳原子的直链或支化的烷氧基。优选的是含1～4个碳原子的直链或支化的烷氧基。可以提及的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
在本发明的上下文中，(C1-C6)烷氧羰基代表含1～6个碳原子的直链或支化的烷氧羰基。优选的是含1-4个碳原子的直链或支化的烷氧羰基。可以提及的例子是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基和正己氧羰基。
本发明的化合物可以以立体异构体存在，这种异构体可以表现为影像和镜像(对映体)，或不表现为影像和镜像(非对映体)。本发明既涉及对映体，也涉及非对映体，还涉及它们的混合物。象非对映体那样，外消旋体也可用已知方法分离成立体异构的单一成分。
本发明的物质也可以以盐的形式存在。就本发明来说，生理学上可接受的盐是优选的。
生理学上可接受的盐可以是本发明的化合物与无机酸或有机酸形成的盐。优选的盐是与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸形成的盐，或与有机羧酸或磺酸，例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸形成的盐。
生理上可接受的盐也可以是本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及还有铵盐，铵盐是从氨，或从有机胺，例如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺。
按照本发明的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的化合物可通过下述方法制备，其中〔A〕使通式(Ⅱ)的醛
R1-CHO(Ⅱ)其中R1具有上述含义，与通式(Ⅲ)的脒或其盐酸盐 其中R5和D具有上述含义，和通式(Ⅳ)的化合物R3-CO-CH2-CO-R2(Ⅳ)其中R2和R3具有上述含义，进行反应，如果合适，反应可在惰性有机溶剂存在下进行，可以添加或不添加碱或酸，或者〔B〕使通式(Ⅴ)的化合物 其中R1、R2和R3具有上述含义，与通式(Ⅲ)的脒 其中R5和D具有上述含义，进行反应，如果合适，反应可在惰性有机溶剂的存在下在20℃～150℃进行，可以添加或不添加碱或酸，或者〔C〕使通式(Ⅱ)的醛R1-CHO(Ⅱ)其中R1具有上述含义，与通式(Ⅵ)的化合物 其中R2和R3具有上述含义，和上述通式(Ⅲ)的脒进行反应。
本发明的方法可用下列反应方案举例说明 对A、B和C所有反应方案而言，适用的溶剂是所有的惰性有机溶剂。这些溶剂优选包括醇类如乙醇、甲醇、异丙醇，醚类如二噁烷、乙醚、四氢呋喃、乙二醇一甲醚、乙二醇二甲醚或冰醋酸、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、吡啶和六甲基磷酰胺。
反应温度可在较宽的范围内变化。通常，该反应在20～150℃进行，但优选在各溶剂的沸点进行。
该反应可在常压，但也可在升高的压力下进行。通常，该反应在常压下进行。
反应可在添加或不添加碱或酸的条件下进行，但现已证明在本发明含义的反应较好在相对弱的酸或乙酸或甲酸的存在下进行。
用作起始物质的通式(Ⅱ)的醛是已知的，或者可以按照文献中记载的已知方法制备〔参见T.D.Harris和G.P.Roth，有机化学杂志，44,146(1979)，德国公开2165260,July 1972，德国公开2401665,July 1974,Mijano等人，化学文摘59,(1963),13929c,E.Adler和H.-D.Becker,Chem.Scand.15,849(1961),E.P.Papadopoulos,M.Mardin和Ch.Issidoridis，有机化学会志，78,2543(1956)〕。
用作起始物质的通式(Ⅲ)的脒在某些情况下是已知的，或者可以按照文献中记载的已知方法制备〔参见Houben-Weyl，有机化学方法，Vol.11/2,38页起(1958)；R.L.Shoiner和F.W.Neumann，化学评论35,351(1944)〕。
用作起始物质的通式(Ⅳ)的β-酮羧酸酯是已知的，或者可以按照文献中记载的已知方法制备〔例如D.波尔曼双烯酮与醇、酚和硫醇的反应，见Houben-Weyl的《有机化学方法》一书，第Ⅶ卷，第230页起(1968)；Y.Oikawa,K.Sugano和O.Yonemitsu，有机化学杂志，43,2087(1978)〕。
用作起始物质的亚基-β-酮酯可按文献记载的已知方法制备〔参见G.Jones，“诺文葛耳缩合”，有机反应，第ⅩⅤ卷，第204页起(1967)〕。
用作起始物质的通式(Ⅵ)的烯氨基羧酸酯是已知的，或者可以按文献记载的已知方法制备〔参见A.C.Cope，美国化学会志，67,1017(1945)〕。
本发明化合物的抗病毒作用按Sells等人所述的方法测定(M.A.Sells,M.-L.Chen，和G.Acs(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.84,1005-1009)和Korba等人(B.E.Korba和J.L.Gerin(1992)抗病毒研究19,55-70)。
抗病毒试验在96孔微滴定板中进行。该板的第一竖排只含生长培养基和HepG 2.2.15细胞。它用作病毒的对照样。
首先将试验化合物的原料溶液(50mM)溶解在DMSO中，然后在生长培养基中制备能产生乙型肝炎病毒的HepG 2.2.15细胞的稀释液。通常，将本发明的化合物以100μM的试验浓度(第1试验浓度)吸移到微滴定板第二竖试验排的各孔中，然后在第2步骤中在生长培养基加2％胎腓肠血清(体积25μl)中稀释210倍。于是微滴定板各孔就含有225μl HepG2.2.15细胞在生长培养基加2％胎腓肠血清中的悬浮液(5×104个细胞/ml)。该试验混合物在37℃，5％CO2条件下培育4天。然后吸出并排除上清液，在各孔中加入225μl新制备的生长培养基。再在各孔中加入25μl 10倍浓度的本发明化合物的溶液。将该混合物再培育4天。在收获上清液测定抗病毒效果之前用光显微术或生物化学检测方法(如Alamar兰染色或Trypan兰染色)考察HepG2.2.15的细胞毒性变化。然后收取上清液，并用真空将其吸收到用尼龙膜盖住的96孔小污点室中(按制造商的说明)。
细胞毒性测定由物质诱发的在HepG 2.2.15细胞中的细胞毒性或抑制细胞的变化可采用例如光显微术来测定，并以细胞形态的变化表示。这类在HepG2.2.15细胞中由物质诱发的变化与未经处理的细胞相比是明显的，例如细胞松解、空泡形成或细胞形态改变。50％毒性(tox.50)是指有50％的细胞的形态与相应的细胞对照样有可比性。
本发明某些化合物的耐受性还对其它宿主细胞，例如Hela细胞、主末梢人体血液细胞或转形细胞线如H-9细胞进行了试验。在本发明化合物的浓度大于10μM时就不可能测定任何细胞毒性变化。
抗病毒作用的测定简言之，在将上清液转移到小污装置(参见上述)上的尼龙膜上之后，将HepG 2.2.15细胞的上清液进行变性(1.5M NaCl/0.5NNaOH)、中和(3M,NaCl/0.5M tris HCl,pH7.5)和洗涤(2×SSC)。然后将滤膜在120℃保温2-4小时使DNA被烘烤到该膜上。
DNA的杂化通常，采用非辐射活性的、地高辛配基标记的乙型肝炎特定DNA探测剂来检测尼龙滤膜上处理后的HepG 2.2.15细胞中的病毒DNA，所述DNA探测剂在所有情况下都要按照制造商的说明进行标记，然后精制和用于杂化。
简单地说，预杂化和杂化是在5×SSC、1×封闭剂、0.1％N-月桂酰肌氨酸、0.02％SDS和100μg赫林氏精液DNA中进行的。预杂化在60℃进行30分钟，用20-40ng/ml地高辛配基的变性HBV-特定DNA进行特定杂化(14小时，60℃)。然后将过滤膜进行洗涤。
HBV DNA的地高辛抗体检测地高辛配基标记的DNA的免疫学检测按制造商的说明进行。
简单地说，该滤膜用封闭剂进行洗涤和预杂化(按制造商的说明)。然后用事先偶联到碱性磷酸酶上的抗-DIG抗体进行杂化。经过洗涤步骤之后，加入碱性磷酸酶底物，CSPD，并将过滤膜保温5分钟，然后包在塑料薄膜中，并在37℃再保温15分钟。将过滤膜暴露于X-射线膜后就可观察到乙型肝炎特定DNA的化学萤光信号(保温取决于信号强度10分钟至2小时)。测得的半最大抑制浓度(IC-50,50％抑制浓度)是指与未处理样品相比，使乙型肝炎特定谱带减少50％时本发明化合物的浓度。
能产生乙型肝炎病毒的HepG 2.2.5细胞用本发明的化合物处理后令人惊奇地导致细胞培养物上清液中病毒DNA的减少，这种病毒从细胞中排除到呈病毒粒子形式的细胞培养物的上清液中。
本发明的化合物显示出一种新的、未曾预见的和有价值的抗病毒作用。这类化合物对乙型肝炎(HBV)具有出乎预料的抗病毒活性，因此适于用来治疗病毒引起的各种疾病，尤其是急性和慢性持久性HBV病毒感染引起的疾病。由HBV引起的慢性病毒性疾病可以导致各种不同严重程度的综合症状，正如已经知道的，慢性乙型肝炎病毒感染在许多情况下可导致肝硬变和/或肝细胞癌。
本发明化合物的应用领域的例子，可提及的有急性和慢性病毒感染的治疗，这种病毒感染可导致感染性肝炎，例如乙型肝炎病毒感染。特别优选的是慢性乙型肝炎感染的治疗和急性乙型肝炎病毒感染的治疗。
本发明包括药物制剂，该制剂除了含有无毒惰性药物上适用的赋形剂外，还含有一种或多种通式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物，或由一种或多种式(Ⅰ)的化合物组成。本发明还包括这类制剂的生产方法。
在上述药物制剂中通式(Ⅰ)和(Ⅰa)的活性化合物的存在浓度应为该混合物总重量的约0.1～99.5％，优选约0.5～95％(重量)。
上述药物制剂除了包含通式(Ⅰ)和(Ⅰa)的化合物外，还可进一步包含其它的药物活性化合物。
上述药物制剂可用已知方法按习用方式制备，例如通过将活性化合物与赋形剂混合来制备。
一般而言，已经证明有利的是无论在人体医药还是在兽医药中，本发明活性化合物的给药总量每24小时为约0.5～约500，优选1～100mg/kg体重，如果合适的话，分多次单剂量给药，以达到所要求的效果。单剂量中含活性化合物的量优选为约1～80，更优选为1～30mg/kg体重。但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。
起始化合物实例Ⅰ2-脒基-噻唑盐酸盐 将4.5g钠(0.2mol)分批加入到220ml MeOH中。形成甲氧基化物后加入22.9g(0.21mol)2-氰基-噻唑(J.Chem.Soc,C,1967，第517页)，然后在室温下将该混合物搅拌2天。抽吸滤出无机盐，将混合物浓缩，残留物用少量丙酮结晶，将产物抽吸过滤，得到17.4g(51％)2-脒基-噻唑盐酸盐。
熔点188℃，分解。
Rf=0.26(EA/MeOH/H2O/浓NH3=6∶3∶0.5∶0.05)。
制备实例实例14-(2-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯 320mg(2mmol)2-脒基-噻唑盐酸盐、470mg(2mmol)2-氯亚苄基-乙酰乙酸甲酯和100mg(2.4mmol)乙酸钠的混合物在10ml乙醇中回流16小时。将混合物浓缩、加入稀NaOH使其呈碱性，然后用EA振动萃取。经硅胶柱精制(环己烷EA=7∶3)后得到350mg(32％)物质。
Rf=0.23(环己烷/EA=7∶3)。
实例24-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯 270mg(1.7mmol)2-脒基-噻唑、200mg(1.7mmol)乙酰乙酸甲酯、230mg(1.7mmol)4-氯苯甲醛和165mg(2mmol)乙酸钠的混合物在11ml乙醇中回流16小时。按实例1的方法进行后处理后得到350mg(31％)无定形物质。
Rf=0.20(环己烷/EA=7∶3)。
用类似于实例2的程序制备了表1所示的化合物。
表1
Rf=物质与起始点的距离除以溶剂前缘与起始点的距离所得的比值。
m.p.=熔点[α]0D=比旋EA=乙酸乙酯。
权利要求
1．通式(Ⅰ)或其异构体(Ⅰa)的新型2-杂环取代的二氢嘧啶以及它们的盐 其中R1代表苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、含3～6个碳原子的环烷基或下列结构式所示的基团 其中上述环系任选地被下列取代基以相同或不同的方式一取代或多取代，所述取代基选自卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、羧基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1～C6)烷氧羰基和(C1-C6)烷基，就这些基团而言，可被含6～10个碳原子的芳基或卤素取代，和/或上述这些环系任选地被通式-S-R6、NR7R8、CO-NR9R10、SO2-CF3和-A-CH2-R11所示的基团取代，其中R6代表任选地被卤素取代的苯基，R7、R8、R9和R10可以相同或不同，且代表氢、苯基、羟基取代的苯基、羟基、(C1-C6)酰基或(C1-C6)烷基，就这些基团而言，可被羟基、(C1-C6)烷氧羰基、苯基或羟基取代的苯基取代，A代表基团O、S、SO或SO2，R11代表苯基，任选地被下列取代基以相同或不同的方式一取代至多取代，所述取代基选自卤素、硝基、三氟甲基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基，R2代表通式-OR12或-NR13R14所示的基团，其中R12代表氢、(C1-C6)烷氧羰基或直链、支化或环状的饱和或不饱和(C1-C8)烃基，该烃基任选地含有1个或2个相同或不同的杂链部分，所述杂链部分选自O、CO、NH、-N-(C1-C4)烷基、-N-((C1-C4)烷基)2、S和SO2，且该烃基可任选地被下列基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、含6～10个碳原子的芳基或含6-10个碳原子的芳烷基、杂芳基或通式-NR15R16所示的基团，其中R15和R16可以相同或不同，代表氢、苄基或(C1-C6)烷基，R13和R14可以相同或不同，代表氢、(C1-C6)烷基或含3～6个碳原子的环烷基，R3代表氢、氨基或下式所示的基团 或甲酰基、氰基或三氟甲基、或直链、支化或环状的饱和或不饱和最多含8个碳原子的烃基，该烃基任选地被下列基团以相同或不同方式一取代或多取代，所述基团选自含6～10个碳原子的芳氧基，叠氮基、氰基、羟基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、5～7元杂环、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氧基，就这些基团而言，可被叠氮基或氨基取代，和/或被三唑基取代，就其而言可被最多3个(C1-C6)烷氧羰基取代，和/或被通式-OSO2-CH3或(CO)a-NR17R18所示的基团取代，其中a代表0或1，R17和R18可以相同或不同，代表氢或含6～10个碳原子的芳基、芳烷基，或代表(C1-C6)烷基，该烷基任选地被(C1-C6)烷氧羰基、羟基、苯基或苄基取代，其中苯基或苄基任选地以相同或不同方式被羟基、羧基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基一取代或多取代，或者该(C1-C6)烷基任选地被通式NH-CO-CH3或NH-CO-CF3所示的基团取代，R4代表氢、(C1-C4)烷基、乙酰基或苯甲酰基，D代表氧或硫原子，R5代表氢、卤素或者含最多6个碳原子的直链或支化烷基。
2．按照权利要求1的二氢嘧啶及其盐，其中R1代表苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、环戊基或环己基，其中上述环系任选地被下述取代基以相同或不同方式一取代或二取代，所述取代基选自卤素、三氟甲基、硝基、SO2-CF3、甲基、氰基、三氟甲氧基、羧基、甲氧羰基或下列结构式所示的基团-CO-NH-CH2-C(CH3)3，-CO-NH(CH2)2OH，-CO-NH-CH2-C6H5，-CO-NH-C6H5，-CO-NH-(pOH)-C6H4，-O-CH2-C6H5或-S-pCl-C6-H4，R2代表通式-OR12或-NR13R14所示的基团，其中R12代表氢、(C1-C4)链烯基或(C1-C4)烷基，该基团可任选地被吡啶基、氰基、苯氧基、苄基取代，或者被通式-NR15R16所示的基团取代，其中R15和R16可以相同或不同，且代表氢、甲基或乙基，R13和R14可以相同或不同，且代表氢、甲基、乙基或环丙基，R3代表氢或下式所示的基团 或代表甲酰基、氰基、三氟甲基或环丙基，或代表(C1-C4)烷基，该烷基任选地被下列基团取代式子-SO2CH3、-NH-CO-CH3、-NH-CO-CF所示的基团，氟、氯，(C1-C3)烷氧羰基或羟基，和/或该烷基任选地被式子-OSO2-CH3或(CO)a-NR17R18所示的基团取代，其中a代表0或1的数，R17和R18可以相同或不同，且代表氢、苯基或苄基，或者代表C1-C4烷基，该烷基任选地被(C1-C4)烷氧羰基、羟基、苯基或苄基取代，其中苯基或苄基任选地以相同或不同方式被羟基、羧基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代，和/或该(C1-C4)烷基任选地被式子-NH-CO-CH3或-NH-CO-CF3所示的基团取代，R4代表氢、甲基、乙基或乙酰基，D代表氧或硫原子，R5代表氢、卤素或(C1-C4)烷基。
3．按照权利要求1或2的二氢嘧啶及其盐，其中R1代表苯基或噻吩基，其中上述环系任选地被最多2个相同或不同的选自氟、氯、甲基、三氟甲基或硝基的取代基取代，R2代表通式-OR12或-NR13R14所示的基团，其中R12代表氢或(C1-C4)烷基，R13和R14可以相同或不同，代表氢或甲基，R3代表氢或甲酰基、氰基、三氟甲基或环丙基，或代表(C1-C3)烷基，该烷基任选地被氟、氯、羟基取代，就其而言可被C1-C3烷氧羰基取代至多3次，R4代表氢或甲基，D代表氧或硫原子，R5代表氢、氟、氯或(C1-C3)烷基。
4．按照权利要求1～3中之一的二氢嘧啶及其盐，其中R1代表苯基或噻吩基，其中每个基团任选地被氟或氯以相同或不同方式最多取代2次，R2代表甲氧基、乙氧基或正丙氧基，R3代表氢、甲基或环丙基，R4代表氢，D代表氧或硫原子，R5代表氢、氟或氯。
5．制备按照权利要求1～4中之一的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的二氢嘧啶的方法，其特征在于〔A〕使通式(Ⅱ)的醛R1-CHO (Ⅱ)其中R1具有上述含义，与通式(Ⅲ)的脒或其盐酸盐 其中R5和D具有上述含义，和通式(Ⅳ)的化合物R3-CO-CH2-CO-R2(Ⅳ)其中R2和R3具有上述含义，进行反应，或者〔B〕使通式(V)的化合物 其中R1、R2和R3具有上述含义，与通式(Ⅲ)的脒 其中R5和D具有上述含义，进行反应，或者〔C〕使通式(Ⅱ)的醛R1-CHO(Ⅱ)其中R1具有上述含义，与通式(Ⅵ)的化合物 其中R2和R3具有上述含义，和上述通式(Ⅲ)的脒进行反应。
6．药物，其中包含至少1种按照权利要求1～4中之一的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的化合物，以及如果合适的话，还可进一步包含其它药物活性化合物。
7．生产药物的方法，其特征在于将至少1种按照权利要求1～4中之一的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的化合物转变成适当的给药剂形，如果合适可使用传统的辅料和赋形剂。
8．按照权利要求1～4中之一的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的化合物用于制药的用途。
9．按照权利要求1～4中之一的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的化合物用于制造治疗急性或慢性病毒性疾病的药物的用途。
10．按照权利要求1～4中之一的通式(Ⅰ)或(Ⅰa)的化合物用于制造治疗急性或慢性乙型肝炎感染的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及新型2－杂环取代的二氢嘧啶、涉及含有所述2－杂环取代的二氢嘧啶的药物,并涉及生产该药物的方法。本发明还涉及2－杂环取代的二氢嘧啶用于生产药物,尤其是治疗急性或慢性病毒性疾病的药物,特别是用于生产治疗急性或慢性乙型肝炎感染的药物的用途。
文档编号A61K31/425GK1297449SQ99805170
公开日2001年5月30日 申请日期1999年4月7日 优先权日1998年4月18日
发明者S·戈尔德曼, J·斯托尔特福斯, A·佩森斯, E·格拉菲, S·洛特曼 申请人:拜尔公司