专利名称：哌啶基和n－脒基哌啶基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明领域通式Ⅰ的化合物可用于抑制因子Xa的活性，以及显示出有用的药理活性。因此本发明的化合物被引入到药物组合物中和用于患有某些疾病的病人的治疗。更具体地说，它是因子Xa抑制剂。本发明涉及通式Ⅰ的化合物，它的中间体，含有该化合物的组合物，以及它们的用途，包括抑制因子Xa和治疗患有或易患可通过对病人施用药理有效量的因子Xa的抑制剂得以缓解的病理症状。
因子Xa是凝固(酶)级联中的倒数第二种酶。游离因子Xa和组合在凝血酶原酶配合物(因子Xa、因子Va.钙和磷脂)中的因子Xa可通过施用通式Ⅰ化合物来抑制。因子Xa的抑制是通过抑制剂和酶之间直接形成复合物而达到的，因此不取决于血浆辅助因子抗凝血酶Ⅲ。因子Xa活性的有效抑制可通过口服、连续静脉输注、静脉快速浓注或任何其它非胃肠途径施用该化合物而获得，这样可达到阻止因子Xa诱导凝血酶原形成凝血酶的所需作用。
抗凝血治疗适于治疗和预防静脉和动脉血管的各种血栓形成适应症。在动脉系统中，异常血栓形成主要与冠状动脉、脑血管和外周血管有关。与这些血管的血栓形成阻塞有关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、非稳定性心绞痛、血栓栓塞、与溶栓治疗和经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、暂时性局部缺血性发作、中风、间歇性跛行和冠状动脉旁路移植术(CABG)或外周动脉旁路移植术。长期的抗凝血治疗还有益于预防常常在PTCA和CABG之后发生的血管腔狭窄(再狭窄)，和有益于维持长期血液透析病人的血管开放性。对于静脉血管来说，病理性血栓形成常发生在腹部、膝关节和髋部手术之后的下肢静脉(深静脉血栓形成，DVT)。DVT进一步使病人处于肺血栓栓塞的更高危险中。系统性的弥漫性血管内凝血(DIC)常发生于脓毒性休克、某些病毒感染和癌症期间的血管系统。这一症状的特征在于凝血因子快速消耗而它们的血浆抑制剂导致在几个器官系统的微脉管系统中形成危及生命的凝结块。以上讨论的适应症包括一些、但不是全部的需要抗凝血疗法得以保证的可能的临床情形。需要急性或慢性预防性抗凝血治疗的情况是本领域专业人员所熟知的。
本发明概述本发明涉及通式Ⅰ的化合物，它用于通过将该化合物与含有因子Xa的组合物相结合来抑制因子Xa的活性，其中该化合物如下 其中R1是下式的基团 R2是氢，-CO2R5，-C(O)R5，-CONR5R5，-CH2OR6或-CH2SR6；R3是氢，任选取代的烷基，Z1-烷基，或下式的基团 R4是烷基，链烯基，炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环烯基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环烯基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳烷基，任选取代的芳基链烯基，任选取代的杂芳基链烯基，任选取代的芳基炔基，或任选取代的杂芳基炔基；R5是氢或低级烷基；
R6是氢，低级烷基，Z2-(低级烷基)，低级酰基，芳酰基或杂芳酰基；R7是氢或低级烷基；A和B是氢或连在一起是化学键；C和D是氢或连在一起是化学键；Z1是R6O-或R6S-或Y1Y2N-；Z2是任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基，任选取代的环链烯基，任选取代的杂环基，和任选取代的杂环烯基；Z3是取代的芳基，取代的环烷基，取代的环链烯基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环烯基，取代的稠合芳基环烷基，取代的稠合芳基环链烯基，任选取代的稠合杂芳基环烷基，任选取代的稠合杂芳基环链烯基，任选取代的稠合杂芳基杂环基，任选取代的稠合杂芳基杂环烯基，其中环体系取代基中至少一个含有至少一个碱性氮原子，或至少一个氮原子被引入到杂芳基、杂环基或杂环烯基部分的环体系中；Y1和Y2独立地是氢，烷基，芳基，芳烷基，酰基或芳酰基；而m和o独立地是1或2；n和p独立地是0，1或3；或它的可药用盐，它的N-氧化物，它的溶剂化物，它的酸式生物电子等排体，或它的前药，前提条件是当被下式的结构部分取代时，Z3不是苯基 其中R8和R9是氢或一起是=NR11，其中R10和R11是氢。
本发明还涉及含有通式Ⅰ化合物的组合物，它们的制备方法，它们的用途如用于抑制凝血酶的形成或用于治疗患有或将患有与生理上有害的过量凝血酶有关的疾病的病人。
发明的详细说明如以上所述，在整个本发明的叙述中，下面的术语除非另有说明，否则应该理解为具有以下意义定义“酸生物电子等排体”是指与羧基具有化学和物理相似性的、产生宽的类似生物性能的基团(参见lipinski，药物化学年报，1986，21，p.283“药物设计中的生物电子等排性Yun，Hwahak Sekye，1993，33，p.576-579“生物等排性在新药物设计中的应用Zhao，化学通报(Huaxue tongbao)，1995，p.34-38“在药物设计中导向化合物的生物电子等排性置换和开发(“Bioisosteric Replacement AndDevelopment Of Lead Compounds In Drug Design”)；Graham，Theochem，1995，343，p.105-109“Theoretical Studies AppliedTo Drug Designab initio Electronic Distributions InBioisosteres”)。合适酸生物电子等排体的例子包括-C(=O)-NHOH，-C(=O)-CH2OH，-C(=O)-CH2SH，C(=O)-NH-CN，磺基，膦酰基，烷基磺酰基氨基甲酰基，四唑基，芳基磺酰基氨基甲酰基，杂芳基磺酰基氨基甲酰基，N-甲氧基氨基甲酰基，3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮，3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基或杂环酚如3-羟基异噁唑基和3-羟基-1-甲基吡唑基。
“酰基氨基”是其中酰基如以上所定义的酰基-NH-基团。
“链烯基”是指在链中具有约2-约15个碳原子的含有碳碳双键并可以是线性或支链的脂族烃基。优选的链烯基在链中具有2-约12个碳原子；更优选在链中具有约2-约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与一线性链烯基链相连。“低级链烯基”是指在直链或支链中具有约2-约4个碳原子。链烯基可被一个或多个卤素或环烷基取代。链烯基的例子包括乙烯基，丙烯基，正丁烯基，异丁烯基，3-甲基丁-2-烯基，正戊烯基，庚烯基，辛烯基，环己基丁烯基和癸烯基。
亚链烯基”是指以下基团 其中A和B形成直接的键而o是1或2；或以下基团 其中C和D形成直接的键而m是1或2。
“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如本文中所述。举例性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基烷基”是指烷基-O-烷基，其中两烷基是独立的且如本文中所述。举例性的烷氧基基团包括甲氧基乙基，乙氧基甲基，正丁氧基甲基和环戊基甲基氧基乙基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基团，其中烷基如本文中所定义。举例性的烷氧基羰基包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，或叔丁氧基羰基。
“烷基”是指直链或支链的具有约1-约20个链碳原子的脂族烃基。优选的烷基具有1-约12个链碳原子。支链是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与一线性烷基链相连。“低级烷基”是指在直链或支链中具有约1-约4个碳原子。该烷基可被一个或多个“烷基取代基”取代，该取代基可以相同或不同并包括卤素、环烷基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳烷氧基羰基或Y1Y2NCO-，其中Y1和Y2独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基，或Y1和Y2与N相连，以使Y1和Y2经由N相连一起形成4-7员杂环基。代举例性的烷基包括甲基，三氟甲基，环丙基甲基，环戊基甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，3-戊基，羧甲基，甲氧基羰基乙基，苄氧基羰基甲基和吡啶基甲基氧基羰基甲基。
“烷基亚磺酰基”是指烷基-SO-基团，其中烷基如以上所定义。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些。
“烷基磺酰基”是指烷基-SO2基团，其中烷基如以上所定义。优选的基团是其中烷基是低级烷基的那些。
“烷硫基”是指烷基-S-基团，其中烷基如以上所述。代举例性的烷硫基包括甲硫基，乙硫基，异丙硫基和庚硫基。
“炔基”是指在链中具有约2-约15个碳原子的含有碳-碳叁键并可以是线性或支链的脂族烃基。优选的炔基在链中具有2-约12个碳原子；更优选在链中具有约2-约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基与一线性炔基链相连。“低级炔基”是指在直链或支链中具有约2-约4个碳原子。炔基可被一个或多个卤素取代。举例性的炔基包括乙炔基，丙炔基，正丁炔基，2-丁炔基，3-甲基丁炔基，正戊炔基，庚炔基，辛炔基或癸炔基。
“脒基”或“脒”是指下式的基团 其中R8和R9一起是=NR11，其中R11选自氢、R12O2C-、R12O-、HO-、R12C(O)-、HCO-、氰基、任选取代的低级烷基、硝基或Y1aY2aN-；R10选自氢、HO-、任选取代的低级烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基和R12O2C-；其中R12独立地是烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基；和Y1a和Y2a独立地是氢或烷基。优选脒基是其中R8和R9是=NR11的那些，其中R11选自氢、HO-、R12O或任选取代的低级烷基和R10如以上所定义。更优选的脒基是其中R8和R9是=NR11的那些，以及R10和R11独立地是氢，HO-，和R12O2C-。
“氨基酸”是指如这里所定义的选自天然或非天然氨基酸的一种氨基酸。优选的氨基酸是具有α-氨基的那些。氨基酸可以是中性、带正电荷或带负电荷，这取决于侧链的取代基。“中性氨基酸”是指含有无电荷的侧链取代基的氨基酸。举例性的中性氨基酸包括丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，蛋氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸和半胱氨酸。“带正电荷的氨基酸”是指其中侧链取代基在生理pH值下带正电荷的一种氨基酸。举例性的带正电荷的氨基酸包括赖氨酸，精氨酸和组氨酸。“带负电荷的氨基酸”是指其中侧链取代基在生理pH值下携带净负电荷的一种氨基酸。举例性的带负电荷的氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。优选的氨基酸是α-氨基酸。更优选的氨基酸是在α-碳上具有L-立体化学构型的α-氨基酸。举例性的天然氨基酸是异亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，蛋氨酸，甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，半胱氨酸，酪氨酸，天门冬酰胺，谷氨酰胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，天冬氨酸和谷氨酸。
“胺保护基团”是指在现有技术中已知用于在合成过程中保护氨基以免发生不希望的反应的一种易消去并且可以选择性地消去的基团。胺保护基团的使用在现有技术中大家公知是为了在合成过程中保护基团防止发生不希望的反应而且许多此类保护基团是已知的，例如参见T.H.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，第二版，JohnWiley ＆ Sons，纽约(1991)，引入本文供参考。优选的胺保护基团是酰基，其中包括甲酰，乙酰基，氯乙酰基，三氯乙酰基，邻-硝基苯基乙酰基，邻-硝基苯氧基乙酰基，三氟乙酰基，乙酰乙酰基，4-氯丁酰基，异丁酰基，邻-硝基肉桂酰基，吡啶甲酰基，酰基异硫氰酸酯，氨基己酰基，苯甲酰基等；和酰氧基，其中包括甲氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，2，2，2-三氟乙氧基羰基，2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基，乙烯基氧基羰基，烯丙基氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)，1，1-二甲基丙炔基氧基羰基，苄氧基羰基(CBZ)，对-硝基苄基氧基羰基，2，4-二氯苄氧基羰基，等等。
“酸不稳定的胺保护基团”是指用酸处理易消去但同时对其它试剂比较稳定的一种如以上所定义的胺保护基团。优选的酸不稳定的胺保护基团是叔丁氧基羰基(BOC)。
“氢化不稳定的胺保护基团”是指通过氢化易消去但同时对其它试剂比较稳定的一种如以上所定义的胺保护基团。优选的氢化不稳定的胺保护基团是苄氧基羰基(CBZ)。
“氢化不稳定的酸保护基团”是指通过氢化易消去但同时对其它试剂比较稳定的一种如以上所定义的酸保护基团。优选的氢化不稳定的酸保护基团是苄基。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-CO-基团，其中芳烷基如本文中所述。举例性的芳烷氧基羰基是苄氧基羰基。
“芳烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如以上所述。优选的芳烷基含有低级烷基部分。举例性的芳烷基包括苄基，2-苯乙基和萘甲基。
“芳烷基胺基”是指芳基-烷基-NH-基团，其中芳基和烷基如以上所定义。
“芳烷基硫基”是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如本文中所述。举例性的芳烷基硫基是苄基硫基。
“芳族”是指如以下所定义的芳基或杂芳基。优选的芳族基团包括苯基，卤素取代的苯基和氮杂芳基。
“芳酰基”是指芳基-CO-基团，其中芳基如本文中所述。举例性的芳酰基包括苯甲酰基和1-和2-萘酰基。
“芳酰基氨基”是其中芳酰基如以上所定义的芳酰基-NH-基团。
“芳基”是指具有约6-约14个碳原子、优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环类环体系。芳基任选被一个或多个环体系取代基”取代，这些取代基可以相同或不同并如本文中所定义。代表性的芳基包括苯基或萘基，或苯基取代的或萘基取代的。
“芳基偶氮基”是指芳基-偶氮基，其中芳基和偶氮基如本文中所定义。
“稠合芳基环链烯基”是指这里所定义的稠合芳基和环链烯基。优选稠合的芳基环链烯基是它的芳基为苯基而环链烯基由约5-约6个环上原子组成的那些。作为一种变化情况，稠合的芳基环链烯基可通过它的环体系中任何能够胜任的原子被键接。稠合的芳基环链烯基可任选被一个或多个环体系取代基所取代，其中“环体系取代基”如本文中所定义。代表性的稠合芳基环链烯基包括1，2-二氢萘基，茚基等。
“稠合的芳基环烷基”是指如本文中所定义的稠合芳基和环烷基；优选的稠合芳基环烷基是它的芳基为苯基而环烷基由约5-约6个环上原子组成的那些。作为一种变化情况，稠合的芳基环烷基可通过它的环体系中任何能够胜任的原子被键接。稠合的芳基环烷基可任选被一个或多个环体系取代基所取代。其中“环体系取代基”如本文中所定义。代表性的稠合芳基环烷基包括1，2，3，4-四氢萘等。
“稠合芳基杂环烯基”是指这里所定义的被稠合的芳基和杂环烯基。优选的稠合芳基杂环烯基是它的芳基为苯基而杂环烯基由约5-约6个环上原子组成的那些。作为一种变化情况，稠合的芳基杂环烯基可通过它的环体系中任何能够胜任的原子被键接。在稠合芳基杂环烯基的杂环烯基部分之前作为前缀的氮杂、氧杂或硫杂的命名决定了至少氮、氧和硫原子分别作为环上原子存在。稠合芳基杂环烯基可任选被一个或多个环体系取代基所取代，其中“环体系取代基”如本文中所定义。稠合芳基杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合的芳基杂环烯基的杂环烯基部分的氮或硫原子也可任选被氧化成相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合芳基杂环烯基包括3H-二氢吲哚基，1H-2-氧代喹啉基，2H-1-氧代异喹啉基，1，2-二氢喹啉基，3，4-二氢喹啉基，1，2-二氢异喹啉基，3，4-二氢异喹啉基等。
“稠合芳基杂环基”是指这里所定义的被稠合的芳基和杂环基。优选的稠合芳基杂环基是它的芳基为苯基和杂环基由约5-约6个环上原子组成的那些。作为一种变化情况，稠合的芳基杂环基可通过它的环体系中任何能够胜任的原子被键接。在稠合芳基杂环基的杂环基部分之前作为前缀的氮杂、氧杂或硫杂的命名决定了至少氮、氧和硫原子分别作为环上原子存在。稠合芳基杂环基可任选被一个或多个环体系取代基所取代，其中环体系取代基”如本文中所定义。稠合芳基杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合的芳基杂环基的杂环基部分的氮或硫原子也可任选被氧化成相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的优选稠合芳基杂环基环状系统包括二氢吲哚基，1，2，3，4-四氢异喹啉，1，2，3，4-四氢喹啉，1H-2，3-二氢异吲哚-2-基，2，3-二氢苯并[f]异吲哚-2-基，1，2，3，4-四氢苯并[g]异喹啉-2-基，等等。
“芳氧基”是指芳基-O-基团，其中芳基如本文中所定义。举例性的基团包括苯氧基和2-萘氧基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基团，其中芳基如本文中所定义。举例性的芳氧基羰基基团包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基磺酰基”是指芳基-SO2-基团，其中芳基如本文中所定义。
“芳基亚磺酰基”是指芳基-SO-基团，其中芳基如本文中所定义。
“芳基硫基”是指芳基-S-基团，其中芳基如本文中所述。举例性的芳基硫基基团包括苯硫基和萘硫基。
“碱性氮原子”是指能够质子化的、具有非键合型电子对的sp2或sp3杂化氮原子。碱性氮原子的例子包括任选取代的亚氨基，任选取代的氨基和任选取代的脒基。
“羧基”是指HO(O)C-(羧酸)基团。
“本发明的化合物”和等同表达短语是指包括前面所述通式(Ⅰ)的化合物，表达短语包括前药、可药用的盐以及溶剂化物例如水合物，只要本文中允许。类似地，对于中间体，不论是否它们本身也被作为权利来要求，是指包括它们的盐和溶剂化物，只要在本文中允许。为了清楚起见，在文本中有时候指出了当本文中允许时的具体情况，但是这些情况是单纯举例性质的而不排除当本文允许时的其它情况。
“环烷基”是指具有约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的非芳族单环或多环类环体系。环体系的环的优选环大小包括约5-约6个环上原子。环烷基任选被一个或多个“环体系取代基”取代，这些取代基可以相同或不同并如本文中所定义。代表性单环的环烷基包括环戊基，环己基，环庚基等。代表性的多环的环烷基包括1-十氢化萘，降冰片基，金刚烷-(1-或2-)基，等等。环烷基的优选的环体系取代基是如本文中所定义的脒基或Y1Y2N-。
“环链烯基”是指具有约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子并含有至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环类环体系。环体系的环的优选环大小包括约5-约6个环上原子。环链烯基任选被一个或多个“环体系取代基”取代，这些取代基可以相同或不同并如本文中所定义。代表性的单环环链烯基包括环戊烯基，环己烯基或环庚烯基等。代表性的多环的环链烯基是降冰片烯基。环烷基的优选的环体系取代基是如本文中所定义的脒基或Y1Y2N-。
“衍生物”是指化学修饰的化合物，其中修饰被普通化学技术人员认为是常规的，如酸的酯或酰胺，保护基团例如对于醇或硫醇则是苄基而对于胺则是叔丁氧基羰基。
“二烷基氨基”是指(烷基)(烷基)-氨基，其中烷基如本文中所定义并且各自是独立的。
“偶氮基”是指二价-N=N-基团。
“有效量”是指根据本发明的化合物/组合物有效产生预期治疗效果的量。
“卤素”是指氟，氯，溴，或碘。优选的是氟，氯或溴，更优选是氟或氯。
“杂芳基链烯基”是指其中杂芳基和链烯基如本文中所定义的杂芳基-链烯基。优选的杂芳基链烯基含有低级链烯基部分。举例性的芳基链烯基是4-吡啶基乙烯基，噻吩基乙烯基，吡啶基乙烯基，咪唑基乙烯基和吡嗪基乙烯基。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基，其中杂芳基和烷基如以上所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基部分。举例性的杂芳烷基可含有噻吩基甲基，吡啶基甲基，咪唑基甲基和吡嗪基甲基。
“杂芳基炔基”是指其中杂芳基和炔基如本文中所定义的杂芳基-炔基。优选的杂芳基炔基含有低级炔基部分。举例性的杂芳基炔基是吡啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基和4-吡啶基乙炔基。
“杂芳酰基”是指其中杂芳基如本文中所定义的杂芳基-CO-基团。举例性的基团包括噻吩甲酰基，烟酰基，吡咯-2-基羰基以及1-和2-萘酰基和吡啶甲酰基。
“杂芳基”是指具有约5-约14个碳原子、优选约5-约10个碳原子的芳族单环或多环环体系，其中环体系中的一个或多个碳原子是除碳以外的杂元素，例如氮，氧或硫。环体系的环的优选环大小包括约5-约6个环上原子。“杂芳基”也可被一个或多个相同或不同的并如本文中所定义的环体系取代基所取代。在杂芳基之前作为前缀的氮杂、氧杂或硫杂的命名决定了至少氮、氧或硫原子分别作为环上原子存在。杂芳基的氮原子可以是碱性氮原子和并任选被氧化成相应的N-氧化物。代表性杂芳基和取代的杂芳基包括吡嗪基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，异噁唑基，异噻唑基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，呋咱基，吡咯基，吡唑基，三唑基，1，2，4-噻二唑基，哒嗪基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，咪唑并[1，2-a]吡啶，咪唑并[2，1-b]噻唑基，苯并呋咱基，吲哚基，氮杂吲哚基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，喹啉烷基，咪唑基，噻吩并吡啶基，喹唑啉基，噻吩并嘧啶基，吡咯并吡啶基，咪唑并吡啶基，异喹啉烷基，苯并氮杂吲哚基，1，2，4-三嗪基等等。优选的杂芳基包括吡嗪基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，异噁唑基和异噻唑基。
“杂芳基链烯基”是指其中杂芳基和链烯基如本文中所定义的杂芳基-链烯基。优选的杂芳基链烯基包含C2-C12链烯基部分。举例性的杂芳基链烯基包括吡啶基戊烯基，吡啶基己烯基和吡啶基庚烯基。
“杂芳基炔基”是指其中杂芳基和炔基如本文中所定义的杂芳基炔基。优选的杂芳基炔基包含C2-C12炔基部分。举例性的杂芳基炔基包括3-吡啶基-丁-2-炔基和吡啶基丙炔基。
“杂芳基偶氮基”是指杂芳基-偶氮基，其中杂芳基和偶氮基如本文中所定义。
“稠合杂芳基环链烯基”是指这里所定义的的稠合杂芳基和环链烯基。优选的稠合杂芳基环链烯基是它的杂芳基为苯基而环链烯基由约5-约6个环上原子组成的那些。作为一种变化情况，稠合的杂芳基环链烯基可通过它的环体系中任何能够胜任的原子被键接。在稠合杂芳基环链烯基的杂芳基部分之前作为前缀的氮杂、氧杂或硫杂的命名决定了至少氮、氧或硫原子分别作为环上原子存在。稠合杂芳基环链烯基可任选被一个或多个环体系取代基所取代，其中“环体系取代基”如本文中所定义。稠合杂芳基环链烯基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合的杂芳基环链烯基的杂芳基部分的氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。代表性的稠合杂芳基环链烯基包括5，6-二氢喹啉基，5，6-二氢异喹啉基，5，6-二氢异喹喔啉基，5，6-二氢喹唑啉基，4，5-二氢-1H-苯并咪唑基，4，5-二氢苯并噁唑基，等等。
“稠合杂芳基环烷基”是指这里所定义的稠合杂芳基和环烷基。优选的稠合杂芳基环烷基是它的杂芳基由约5-约6个环上原子组成而环烷基由约5-约6个环上原子组成的那些。作为一种变化情况，稠合的杂芳基环烷基可通过它的环体系中任何能够胜任的原子被键接。在稠合杂芳基环烷基的杂芳基部分之前作为前缀的氮杂、氧杂或硫杂的命名决定了至少氮、氧或硫原子分别作为环上原子存在。稠合杂芳基环烷基可任选被一个或多个环体系取代基所取代，其中“环体系取代基”如本文中所定义。稠合杂芳基环烷基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合的杂芳基环烷基的杂芳基部分的氮原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。代表性的优选的稠合杂芳基环烷基包括5，6，7，8-四氢喹啉烷基，5，6，7，8-四氢异喹啉基，5，6，7，8-四氢喹喔啉基，5，6，7，8-四氢喹唑啉基，4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑基，4，5，6，7-四氢苯并噁唑基，1H-4-氧杂-1，5-二氮杂萘-2-酮基，1，3-二氢咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基，等等。
“稠合杂芳基杂环烯基”是指这里所定义的稠合杂芳基和杂环烯基。优选的稠合杂芳基杂环烯基是它的杂芳基由约5-约6个环上原子组成而杂环烯基由约5-约6个环上原子组成的那些。作为一种变化情况，稠合的杂芳基杂环烯基可通过它的环体系中任何能够胜任的原子被键接。在稠合杂芳基杂环烯基的杂芳基或杂环烯基部分之前作为前缀的氮杂、氧杂或硫杂的命名决定了至少氮、氧或硫原子分别作为环上原子存在。稠合的杂芳基杂环烯基可任选被一个或多个环体系取代基所取代。其中“环体系取代基”如本文中所定义。稠合杂芳基氮杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合的杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮原子或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。稠合的杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合的杂芳基杂环烯基包括7，8-二氢[1，7]二氮杂萘，1，2-二氢[2，7]二氮杂萘，6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基，1，2-二氢-1，5-二氮杂萘，1，2-二氢-1，6-二氮杂萘，1，2-二氢-1，7-二氮杂萘，1，2-二氢-1，8-二氮杂萘，1，2-二氢-2，6-二氮杂萘，等等。
“稠合杂芳基杂环基”是指这里所定义的稠合杂芳基和杂环基。优选的稠合杂芳基杂环基是它的杂芳基由约5-约6个环上原子组成而杂环基由约5-约6个环上原子组成的那些。作为一种变化情况，稠合的杂芳基杂环基可通过它的环体系中任何能够胜任的原子被键接。在稠合杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分之前作为前缀的氮杂、氧杂或硫杂的命名决定了至少氮、氧或硫原子分别作为环上原子存在。稠合的杂芳基杂环基可任选被一个或多个环体系取代基所取代。其中“环体系取代基”如本文中所定义。稠合杂芳基杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。稠合的杂芳基杂环基的杂芳基部分的氮原子或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物。稠合的杂芳基杂环基的杂芳基或杂环基部分的氮或硫原子可任选被氧化成相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的稠合杂芳基杂环基包括2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]喹啉-2-基，1，2，3，4-四氢苯并[b][1，7]二氮杂萘-2-基，1，2，3，4-四氢苯并[b][1，6]二氮杂萘-2-基，1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2-基，1，2，3，4-四氢-9H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基，2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-b]吲哚-2-基，1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[3，4-b]吲哚-2-基，1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并[4，3-b]吲哚-3-基，1H-2，3，4，5-四氢吖庚因并(azepino)[4，5-b]吲哚-2-基，5，6，7，8-四氢[1，7]二氮杂萘基，1，2，3，4-四氢[2，7]二氮杂萘基，2，3-二氢[1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶基，2，3-二氢[1，4]二噁英并(dioxino)[2，3-b]吡啶基，3，4-二氢-2H-1-氧杂[4，6]二氮杂萘基，4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶基，6，7-二氢[5，8]二氮杂萘基，1，2，3，4-四氢[1，5]二氮杂萘基，1，2，3，4-四氢[1，6]二氮杂萘基，1，2，3，4-四氢[1，7]二氮杂萘基，1，2，3，4-四氢[1，8]二氮杂萘基，1，2，3，4-四氢[2，6]二氮杂萘基，等等。
“杂环烯基”是指具有约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的非芳族单环或多环烃环体系，其中环体系中一个或多个原子是除碳以外的杂元素，例如氮、氧或硫，它含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环体系的环的优选环大小包括约5-约6个环上原子。在杂环烯基之前作为前缀的氮杂、氧杂或硫杂的命名决定了至少氮、氧或硫原子分别作为环上原子存在。稠合杂环烯基可任选被一个或多个环体系取代基所取代，其中“环体系取代基”如本文中所定义。杂环烯基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环烯基的氮或硫原子也可任选被氧化成相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的单环杂环烯基包括1，2，3，4-四氢吡啶，1，2-二氢吡啶基，1，4-二氢吡啶基，1，2，3，6-四氢吡啶，1，4，5，6-四氢嘧啶，3，4-二氢-2H-吡喃，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2-咪唑啉基，2-吡唑啉基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，等等。优选的杂环烯基取代基包括脒基，卤素，羟基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基或这里所定义的Y1Y2N-。
“杂环基”是指具有约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的非芳族饱和单环或多环环体系，其中环体系中的一个或多个碳原子是除碳以外的杂元素，例如氮，氧或硫。环体系的环的优选环大小包括约5-约6个环上原子。在杂环基之前作为前缀的氮杂、氧杂或硫杂的命名决定了至少氮、氧和硫原子分别作为环上原子存在。杂环基任选被一个或多个“环体系取代基”取代，这些取代基可以相同或不同并如本文中所定义。杂环基的氮原子可以是碱性氮原子。杂环基的氮或硫原子也可任选被氧化成相应的N-氧化物，S-氧化物或S，S-二氧化物。代表性的单环杂环基环包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，噻唑烷基，1，3-二氧戊环基，1，4-二噁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢噻喃基，等等。优选的杂环基取代基包括脒基，卤素，羟基，烷氧基羰基烷基，羧基烷基或这里所定义的Y1Y2N-。
“水合物”是指其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。
“羟烷基”是指HO-烷基，其中烷基如本文中所定义。优选的羟烷基包含低级烷基。举例性的羟烷基包括羟甲基和2-羟乙基。
‘调控”是指化合物直接地(作为配位体结合于受体)或间接地(作为配位体的前体或作为促使从前体产生配位体的诱导剂)诱导处在激素控制下的基因的表达或抑制处在该控制下的基因的表达。
“N-氧化物”是具有以下结构的部分 “患者”包括人及其它哺乳动物。
“可药用的阳离子”是指那些碱加成盐，根据具备一定技能的医生的判断，它们适合与人和低级动物的组织接触而无过渡毒性、刺激性、变态反应等并与合理的利害比相称。可药用的阳离子在现有技术中为大家所熟知的。例如，S.M Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，1977，66期，p.1-19中详细描述了可药用的盐。代表性的可药用阳离子包括碱或碱土金属阳离子如钠，锂，钾，钙，镁等，以及无毒的铵，季铵，和胺阳离子，包括但不限于铵，四甲铵，四乙铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，乙胺，等等。
“可药用的酯”是指在活体内水解的酯并包括在人体内易分解而留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括，例如，从可药用的脂族羧酸、尤其链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸衍生的那些，其中各烷基或链烯基部分理想地具有不超过6个碳原子。特定的酯的例子包括甲酸酯，乙酸酯、丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯和丁二酸乙酯。
这里使用的“可药用的前药”是指本发明化合物的那些前药，根据可靠医生的判断，它们适合与人和低级动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利害比相称而且对于预定的用途有效，以及如果可能，指本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指在活体内快速转变成上式的母体化合物(例如在血液中水解)的化合物。在活体内通过代谢分解快速转变的官能团可形成一类可与本发明化合物的羧基反应的基团。它包括但不限于诸如链烷酰基(如乙酰基，丙酰基，丁酰基等)，未被取代和被取代的芳酰基(如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)，烷氧基羰基(如乙酯基)，三烷基甲硅烷基(如三甲基-和三乙基甲硅烷基)，用二羧酸形成的单酯(如琥珀酰基)等之类的基团。因为本发明化合物的可代谢分解的基团在活体内容易分解，所以携带此类基团的化合物用作前药。携带可代谢分解的基团的化合物具有以下优点它们显示出改进的生物利用率，因为可代谢分解的基团的存在使母体化合物具有增强的溶解性和/或吸收率。前药的详细讨论在下面的文献中提供前药的设计(Design of Prodrugs)，H.Bundgaard，等.Elsevier，1985；酶学方法(Methods in Enzymology)，K.Widder等Ed.，Academic Press，42，p.309-396，1985；药物设计与开发手册(A Textbook of Drug Design and Development)，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，等.Chapter 5前药的设计与应用(“Design and Applications of Prodrugs”，)p.113-191，1991；Advanced Drug Delivery Reviews，H.Bundgard，8.p.1-38，1992；药学杂志(Journal of Pharmaceutical Sciences)，77，p.285，1988化学药物通报(Chem.Pharm.Bull.).N.Nakeya等，32，p.692，1984；Pro-drugs as Novel Delivery Systems，T.Higuchi和V.Stella，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，andBioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，它们被引入本文供参考。
“任选取代的四唑基”是指下式的基团 其中它的氢原子可被烷基，羧基烷基或羰基烷氧基烷基取代。
“环体系取代基”是指连接于芳族或非芳族环体系的取代基，包括氢，烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，芳烷氧基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，杂芳基亚磺酰基，烷硫基，芳硫基，杂芳基硫基，芳烷基硫基，杂芳烷基硫基，环烷基，环链烯基，杂环基，杂环烯基，芳基偶氮基，杂芳基偶氮基，脒基，Y1Y2N-，Y1Y2N-烷基，Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基，或当取代基是Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基时，则Y1和Y2中一个可以是这里所定义的酰基或芳酰基而Y1和Y2中另一个如前面所定义，或当取代基是Y1Y2NCO-或Y1Y2NSO2时，则Y1和Y2可与N原子连在一起，使Y1和Y2与N相连形成4-7员杂环基或杂环烯基。当环体系是饱和或部分饱和的，“环体系取代基”进一步包括亚甲基(H2C=)，氧代(O=)，硫代(S=)。包含碱性氮原子的环体系取代基包括任选取代的脒基，任选取代的亚氨基，和任选取代的胺基。优选的环体系取代基包括卤素，烷氧基，Y1Y2N-烷基-，Y1Y2NCO-，和氧代(O=)。
“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。物理缔合包括各种程度的离子键和共价键，其中包括氢键。在某些情况下，溶剂化物可被分离出来，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。
“Y1Y2N-”是指取代或未取代的氨基，其中Y1和Y2如本文所述。举例性的基团包括氨基(H2N-)，甲氨基，二甲氨基，二乙氨基，吡咯烷，哌啶，苄氨基，或苯乙基氨基。
“Y1Y2NCO-”是指取代或未取代的氨基甲酰基，其中Y1和Y2如本文中所述。举例性基团是氨基甲酰基(H2NCO-)和二甲基氨基甲酰基(Me2NCO-)。
“Y1Y2NSO2-”是指取代或未取代的氨基磺酰基，其中Y1和Y2如本文中所述。举例性的氨基磺酰基是氨基磺酰基(H2NSO2-)和二甲氨基磺酰基(Me2NSO2-)。
在一特定实施方案中，术语“大约”或“大致”是指在给定值或范围的20％以内，优选10％以内，更优选5％以内。
优选的实施方案本发明的优选实施方案是治疗病人的与因子Xa活性过大有关的疾病的方法，它包括对病人施用药理有效量的通式Ⅰ化合物，或其可药用的盐。
本发明的另一优选方面是其中R1具有下式的通式Ⅰ化合物 本发明的另一优选方面是其中R2是氢，-CO2R5，-C(O)R5，CH2OR6或-CH2SR6的通式Ⅰ化合物。
本发明的另一优选方面是其中R2是氢、-CO2R5、CH2OR6或-CH2SR6，更优选其中R2是氢、-CO2R5或CH2OR6的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中R2是-CO2R5而R5是低级烷基的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中R2是-CH2OR6或-CH2SR6而R6是氢或低级烷基的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中R3是低级烷基，R6O(低级烷基)-或下式基团的通式Ⅰ化合物 本发明的再一优选方面是其中R3是氢、烷基、Z1-烷基或下式基团的通式Ⅰ化合物 本发明的另一优选方面是其中R4是任选取代的环烷基，任选取代的环链烯基，任选取代的杂芳基，任选取代的稠合芳基环烷基，任选取代的稠合芳基环烷基，任选取代的稠合芳基环链烯基，任选取代的稠合芳基杂芳基，任选取代的稠合杂芳基芳基，任选取代的稠合杂芳基环烷基，任选取代的稠合杂芳基环链烯基，任选取代的稠合杂芳基杂环基，任选取代的稠合杂芳基杂环烯基的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是满足下面条件的通式Ⅰ化合物，其中R4是任选取代的环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基或任选取代的芳基炔基。
本发明的另一优选方面是其中R4是任选取代的苯基，任选取代的萘基或任选取代的杂芳基的通式Ⅰ化合物。
本发明的另一优选方面是其中R4是苯基，联苯基，萘基，杂苯基或杂联苯基的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是满足下面条件的通式Ⅰ化合物，其中R4是任选取代的(苯基取代苯基)，任选取代的(杂芳基取代苯基)，任选取代的(苯基取代杂芳基)或任选取代的(杂芳基取代杂芳基)，(其中在括号内的术语之前的术语“任选取代的”表示它的苯基或杂芳基部分能够根据它们的定义所指出的那样进一步被取代)。
本发明的再一优选方面是其中R5是低级烷基的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中R6是氢或低级烷基的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中R6是氢或低级烷基的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中R7是氢的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中A和B一起是直接的键的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中C和D一起是直接的键的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中A和B是氢的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中C和D是氢的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中Z1是R6O-的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是满足下面条件的通式Ⅰ化合物，其中Z3是任选取代的氮杂芳基，任选取代的氮杂环基，任选取代的杂环烯基，任选取代的稠合的氮杂芳基环烷基，任选取代的稠合的氮杂芳基环烯基，任选取代的稠合的氮杂芳基杂环基，任选取代的稠合的氮杂芳基杂环烯基，任选取代的稠合的氮杂芳基氮杂环基，任选取代的稠合的氮杂芳基氮杂环烯基。
本发明的另一优选方面是其中Z3是任选取代的二氢吡啶，任选取代的四氢吡啶或任选取代的哌啶的通式Ⅰ化合物。
本发明的另一优选方面是其中Z3被至少Y1Y2N-或Y1Y2N-烷基-取代的通式Ⅰ化合物。
本发明的另一优选方面是其中Z3被下式的结构取代的通式Ⅰ化合物 其中R10是氢、HO-或R12O2C-，而R8和R9是氢或一起是=NR11，且R11选自氢，R12O2C-，R12O-，HO-，R12C(O)-，HCO-，氰基，任选取代的低级烷基，硝基或Y1aY2aN-；其中R12是烷基、任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基，而Y1a和Y2a独立地是氢或烷基。
本发明的另一优选方面是其中Z3被至少脒基取代的通式Ⅰ化合物。
本发明的另一优选方面是其中Z3被至少具有下式的脒基取代的通式Ⅰ化合物 其中R8和R9一起是=NR11，且R11是氢。
本发明的再一优选方面是满足以下条件的通式Ⅰ化合物其中Z3是取代的氮杂环基或取代的氮杂环烯基；且取代的氮杂环基或取代的氮杂环烯基的环体系取代基中至少一个是脒基。
本发明的另一优选方面是满足以下条件的通式Ⅰ化合物其中Z3在Z3的环体系上相对于Z3连接于该分子的其余部分的位置而言的间位或对位被至少脒基取代。
本发明的另一优选方面是其中Z3被下式的结构取代的通式Ⅰ化合物 其中R8和R9一起是氢。
本发明的另一优选方面是其中Z3被下式的结构取代的通式Ⅰ化合物 其中R8和R9一起是=NR11，且R11是HO-。
本发明的另一优选方面是其中Z3被下式的结构取代的通式Ⅰ化合物 其中R10是氢。
本发明的另一优选方面是其中Z3被下式的结构取代的通式Ⅰ化合物 其中R10是HO-。
本发明的另一优选方面是其中Z3被下式的结构取代的通式Ⅰ化合物
其中R10是R12O2C-。
本发明的另一优选方面是其中Z3被下式的结构取代的通式Ⅰ化合物 其中R8和R9是=NR11，而R11选自氢，R12O2C-，R12O-，HO-，R12C(O)-，其中R12是低级烷基。
本发明的再一优选方面是其中m为1的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中o为1的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中n为1或3的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中p为1或3的通式Ⅰ化合物。
本发明的再一优选方面是其中p为1的通式Ⅰ化合物。
本发明的另一优选方面是其中A和B是氢和o是1的通式Ⅰ化合物。
本发明的另一优选方面是其中A、B、C、D、R7和R10是氢的通式Ⅰ化合物。
根据本发明的物质选自以下这些 优选的物质选自以下这些
本发明也包括这里指出的所有本发明优选方面的结合物。
通式Ⅰ的化合物可通过使用或采用已知方法(以前使用的或在文献中描述的方法)或由根据本发明的方法来制备。
下式(Ⅲ)的化合物 其中R2和R3如以上定义而R13是合适的胺保护基团，可通过下式(Ⅱ)的对应胺保护α-氨基化合物的转化来制备 其中R3和R13如以上所定义，R2是COOR5，且R5是氢，利用已知为Arndt-Eistert合成法的方法(参见J March，Advanced OrganicChemistry，3rd ed.，Wiley intersciencesMeier等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.14，p.32-43，1975)。例如，通过将R2转化成酰卤，然后让它与重氮甲烷等在合适溶剂中反应而形成偶氮酮衍生物。偶氮酮衍生物用水(或)醇和氧化银等进行处理，获得通式(Ⅲ)的化合物。
下式(Ⅳ)的化合物 其中R1，R3和R13如以上所定义，R2是CO2R5，其中R5是低级烷基，可通过用合适的碱在α-位去除质子，随后用合适的烷基卤R1-X加以烷基化(其中R1如以上定义)，由化合物(Ⅲ)在α-位的烷基化反应制备。
下式(Ⅴ)的化合物 其中R1，R2，R3如以上定义，可通过使用为氨基去保护的已知方法选择性地除去通式(Ⅳ)化合物的氨基保护基团R13来合成。例如，其中R13是酸不稳定的氨基保护基团(例如叔丁氧基羰基(BOC))，则氨基保护基团可用酸处理而被除去。
下式(Ⅶ)的酰胺化合物 其中R1，R2，R3和R4如以上所定义，可利用标准的肽偶联方法如用碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐处理的方法，在碱例如三乙基胺存在下在惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中和在大约室温的温度下，通过式(Ⅴ)的化合物与式(Ⅵ)的化合物反应来合成R4-COOH(Ⅵ)其中R4如以上所定义。
式(Ⅶ)的化合物其中R2，R3和R4如以上所定义；R1是下式的基团 Z3是取代的芳基，取代的环烷基，取代的环链烯基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环烯基，取代的稠合的芳基环烷基，取代的稠合的芳基环链烯基，任选取代的稠合的杂芳基环烷基，任选取代的稠合的杂芳基环链烯基，任选取代的稠合的杂芳基杂环基，任选取代的稠合的杂芳基杂环烯基，其中环体系取代基当中至少一个含有至少一个未保护氮原子，或未保护氮原子被引入到杂芳基、杂环基或杂环烯基部分的环体系中，可通过使用为氨基去保护的已知方法，从其中R1、R2、R3和R4如以上所定义和Z3的环体系取代基当中至少一个含有至少一个胺保护的氮原子或胺保护的氮原子被引入到杂芳基、杂环基或杂环烯基部分的环体系中的通式(Ⅶ)化合物中选择性除去氨基保护基团来合成。例如，其中氨基保护基团是氢化不稳定的胺保护基团时，氨基保护基团可通过氢化被除去。优选的氢化不稳定的胺保护基团是苄氧基羰基(CBZ)。
满足以下条件的通式(Ⅷ)化合物其中R2，R3和R4如以上定义；R1是下式的基团 Z3是取代的氮杂芳基，取代的氮杂环基，取代的氮杂环烯基，取代的稠合的氮杂芳基环烷基，取代的稠合的氮杂芳基环烯基，取代的稠合的氮杂芳基杂环基，取代的稠合的氮杂芳基杂环烯基，取代的稠合的氮杂芳基氮杂环基，取代的稠合的氮杂芳基氮杂环烯基，在这些基团的环体系中引入的至少一个氮原子被下式基团取代
其中R8，R9是=NR11，而R10和R11如以上所定义，可通过结构式(Ⅶ)的化合物，在该结构式(Ⅶ)中Z3是取代的芳基、取代的环烷基、取代的环链烯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环烯基、取代的稠合的芳基环烷基、取代的稠合的芳基环链烯基、任选取代的稠合的杂芳基环烷基、任选取代的稠合的杂芳基环链烯基、任选取代的稠合的杂芳基杂环基、任选取代的稠合的杂芳基杂环烯基，其中环体系氮原子中至少一个是碱性氮原子，与结构式(Ⅸ)的化合物 其中R10和R11如以上所定义，在氯化汞、胺碱和合适溶剂存在下，在约0℃和约室温之间的温度下进行反应来合成。
在所述反应中，有必要保护反应活性官能团如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基(当希望它们存在于最终产物中时)，以避免它们参与反应。根据标准实施方式可使用普通的保护基团，例如参见T.W.Green和P.G.M.Wuts在有机化学中的保护基(“Protective Groupsin Organic Chemistry”)John Wiley和Sons，1991中的论述。
本技术领域中那些普通技术人员十分清楚通式Ⅰ化合物能够显示同分异构现象，例如几何异构化，例如E或Z异构化，和旋光异构化，例如R或S构型。几何异构体包括具有链烯基部分的本发明化合物的顺式和反式形式。属于通式Ⅰ的各种几何异构体和立体异构体，以及它们的混合物都在本发明范围内。
此类异构体能够从它们的混合物中分离出来，例如通过使用或采用已知方法例如色谱技术和重结晶技术，或它们各自分别从它们的中间体的合适异构体分离，例如通过使用或采用这里所述的方法。
包括含有一个或多个“氮”环上原子(优选亚胺=N-)的杂芳基的通式Ⅰ化合物可转化成其中杂芳基部分的一个或多个“氮”环上原子被氧化成N-氧化物的相应化合物，优选通过在惰性溶剂如二氯甲烷中、在大约室温到回流温度之间的温度(优选在稍升高的温度下)与过酸(例如在乙酸或间-氯过氧化苯甲酸中的过酸)反应。
本发明的化合物能够以游离碱或酸形式或以其可药用的盐形式使用。所有的形式都在本发明范围内。
当本发明的化合物被碱性基团取代时，可形成酸加成盐并且简单地是方便易用形式；实际上，盐形式的使用与游离碱形式的使用没有内在区别。用于制备酸加成盐的酸优选包括当与游离碱结合时产生可药用盐的那些酸，即这样一种盐，在该盐的药物剂量中它的阴离子对患者无害，因此，游离碱固有的对因子Xa的有益抑制效果不会因为阴离子的副作用而打折扣。虽然该碱性化合物的可药用盐是优选的，但所有的酸加成盐可用作游离碱形式的来源，即使所述盐本身希望仅仅作为中间体产物，例如，当形成该盐仅仅是为了提纯和验证的目的时，或当它用作中间体由离子交换方法制备可药用盐时。本发明范围内的可药用盐是从下述酸衍生的那些盐无机酸如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；和有机酸如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸等。相应的酸加成盐分别包括下面这些氢卤化物，例如盐酸化物和氢溴化物，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，氨基磺酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，丙二酸盐，草酸盐，水杨酸盐，丙酸盐，丁二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，亚甲基-双-B-羟基萘甲酸盐，龙胆酸盐，甲磺酸盐，羟乙基磺酸盐和二-对-甲苯酰酒石酸盐甲烷磺酸盐，乙烷磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。
根据本发明的再一个特征，本发明化合物的酸加成盐是通过使用或采用已知方法由游离碱与合适酸反应制得。例如，本发明化合物的酸加成盐可通过将游离碱溶于水溶液或水醇溶液或含有合适酸的其它合适溶剂中和然后通过蒸发该溶液来分离盐，或通过游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备，在后一种情况中直接分离出盐或能够由溶液的浓缩获得。
本发明化合物的酸加成盐能够通过使用或采用已知方法从盐中再生。例如，本发明的母体化合物通过用碱例如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理从它们的酸加成盐中再生。
当本发明的化合物被酸取代时，形成碱加成盐并且简单地是方便易用形式；实际上，盐形式的使用与游离酸形式的使用没有内在区别。能够用于制备碱加成盐的碱优选包括当与游离酸结合时产生可药用盐的那些碱，即这样一种盐，在该盐的药物剂量中它的阳离子对动物组织无害，因此，游离酸固有的对因子Xa的有益抑制效果不会因为阳离子的副作用而打折扣。在本发明范围内的可药用盐，例如包括碱金属和碱土金属盐，是从下述碱衍生的那些盐氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化铝，氢氧化锂，氢氧化镁，氢氧化锌，氨，乙二胺，N-甲基葡糖胺，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸，胆碱，N，N’-二苄基乙二胺，氯代普鲁卡因，二乙醇胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙基胺，二乙基胺，哌嗪，三(羟甲基)氨基甲烷，氢氧化四甲基铵，等。
本发明的化合物的金属盐可通过氢化物、氢氧化物、碳酸盐或所选择金属的类似反应活性化合物在含水溶剂或有机溶剂中与该化合物的游离酸形式反应而获得。所使用的含水溶剂可以是水或它可以是水与有机溶剂的混合物，有机溶剂优选是醇如甲醇或乙醇，酮如丙酮，脂族醚如四氢呋喃，或酯如乙酸乙酯。该反应通常在环境温度下进行，但是，如果需要，可在加热下进行。
本发明化合物的铵盐可通过胺在含水溶剂或有机溶剂中与该化合物的游离酸形式接触而获得。合适的含水溶剂包括水以及水和醇如甲醇或乙醇、醚如四氢呋喃、腈如乙腈或酮如丙酮的混合物。可类似地制备氨基酸盐。
本发明的化合物的碱加成盐可通过使用或采用已知方法从盐再生。例如，本发明的母体化合物通过用酸例如盐酸处理从它们的碱加成盐再生。
可药用的盐还包括季化的低级烷基铵盐。季盐可通过根据本发明的化合物中的碱性氮原子(其中包括非芳族和芳族碱性氮原子)的完全烷基化，即用烷基化试剂如甲基卤(尤其甲基碘)或硫酸二甲酯将氮的非键接电子对加以烷基化。季化导致氮部分带正电荷并具有与其缔合的抗衡负离子。
本技术领域中那些普通技术人员自会了解，本发明的一些化合物不会形成稳定的盐。然而，酸加成盐更易通过具有含氮杂芳基的本发明化合物和/或含有氨基作为取代基的该化合物来形成。本发明化合物的优选酸加成盐是其中没有酸不稳定基团的那些。
本身作为活性化合物，本发明化合物的盐可用于该化合物的提纯目的，例如由所属技术领域中普通技术人员周知的技术利用盐和母体化合物、副产物和/或起始原料之间的溶解度差异。
起始原料和中间体可通过使用或采用已知方法来制备，例如在参考实施例中描述的方法或它们的很显然的化学等同方法或通过本发明的方法。
本发明进一步通过用于说明本发明化合物的制备的下面实施例来例证但本发明不受这些实施例的限制，在核磁共振谱中，化学位移是以相对于四甲基硅烷的ppm表达的。简写具有以下意义s=单峰，d=双峰，t=三峰，m=多重峰，dd=双峰的双重，ddd=双峰的双重的双重，dt=三峰的双重，b=宽峰。
实验在实验中的“后处理”是指用硫酸镁干燥、过滤和真空浓缩。中间体实施例1N-叔丁氧基羰基氨基-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 向N-α-Boc-D-丙氨酸(38mmol)在80mL干燥四氢呋喃中的溶液中一次性添加N-甲基吗啉(38mmol)，随后以类似方式添加氯甲酸异丁基酯(38mmol)，在-20℃下进行。反应混合物在-20℃下搅拌10分钟并过滤到重氮甲烷(~70mmol)的0℃预制乙醚溶液中。所获得的溶液在0℃下静置20分钟。通过滴加冰乙酸来分解多余的重氮甲烷和真空除去溶剂。
将所获得的油溶解在150mL干燥甲醇中。在搅拌和室温下缓慢添加苯甲酸银(8mmol)在17mL三乙基胺中的溶液。所获得的黑色反应混合物在室温下搅拌45分钟。真空除去甲醇并将残余物调和在700mL乙酸乙酯中。混合物通过Celite(硅藻土)过滤和依次用饱和碳酸氢钠(3×150mL)、水(1×150mL)、1N硫酸氢钾(3×150mL)和盐水(1×150mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩和通过快速色谱分离法进行提纯(3∶1己烷∶乙酸乙酯)。
中间体实施例2叔丁氧基羰基氨基-3-(R)-乙基β-丙氨酸甲酯 按照与中间体实施例1同样的方式用2-(R)-氨基丁酸代替N-α-Boc-D-丙氨酸来制备中间体实施例2的化合物，中间体实施例3N-苄氧基羰基-3-碘甲基-1，2，5，6-四氢吡啶 (A)在室温下利用加料漏斗向3-吡啶基甲醇(100mmol)在30mL乙醇中的溶液中滴加苄基溴(110mmol)。搅拌在室温下继续进行2小时和真空除去溶剂。将残余物调和在乙腈(100mL)中并用己烷洗涤(3×100mL)。真空浓缩乙腈层并真空干燥，得到N-苄基-3-吡啶基甲醇溴化物。
(B)在0℃下经10分钟向该物质(54mmol)在250mL乙醇中的溶液分几份添加硼氢化钠(161mmol)。搅拌在0℃下继续进行90分钟。真空除去乙醇和将残余物分配在二氯甲烷(600mL)和饱和碳酸氢钠溶液(150mL)之间。有机层进一步用饱和碳酸氢钠溶液(3×100mL)和盐水洗涤。有机层进行后处理并使用1∶1乙酸乙酯∶己烷通过制备性色谱分离法提纯，得到N-苄基-3-羟基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m，5H)，5.67(s，1H)，3.96(s，2H)，3.63(s，2H)，2.99(s，2H)，2.54(t，J=9.6Hz，2H)，2.22-2.12(m，2H)。
(C)在0℃下向该物质(27mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液一次性添加三乙基胺(51mmol)，随后在0℃下利用加料漏斗滴加乙酸酐(51mmol)。反应混合物升至室温并搅拌另外2小时。真空除去溶剂和真空干燥残余物。
(D)将该物质溶于200mL二氯甲烷中。一次性添加质子海绵(2.5mmol)，反应混合物冷却至0℃。经加料漏斗滴加氯甲酸苄酯(53mmol)，反应混合物升至室温。在室温下继续搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释和用1N盐酸(3×100mL)、水和盐水洗涤。有机层进行后处理，得到N-苄氧基羰基-3-乙酰氧基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m，5H)，5.90(s，1H)，5，14(s，2H)，4.47(s，2H)，3.95(s，2H)，3.54(t，J=9.6Hz，2H)，2.23-2.13(m，2H)，2.04(s，3H)。
(E)在0℃下向该乙酸酯(20mmol)在75mL甲醇中的溶液分几份添加甲醇钠(20mmol)。搅拌在0℃下继续进行30分钟。反应混合物用1N盐酸(10mL)稀释和真空除去甲醇。残余物被调和在乙酸乙酯(200mL)中并用水(3×50mL)洗涤。有机相经过后处理得到该醇。在0℃下向该醇在100mL四氢呋喃中的溶液中一次性添加三苯基膦(22mmol)，随后以类似方式添加四溴化碳(22mmol)。反应混合物升至室温并在室温下搅拌16小时。真空除去溶剂而残余物使用二氯甲烷作为洗脱剂通过硅胶柱过滤。将如此获得的溴化物与碘化钠(30mmol)一起溶于到200mL丙酮中，反应混合物加热回流90分钟。在冷却之后，真空除去丙酮并将残余物调和在乙酸乙酯(300mL)中并用水洗涤(2×100mL)。有机层经过后处理，N-苄氧基羰基-3-碘甲基-1，2，5，6-四氢吡啶无需提纯就可使用。1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.25(m，5H)，6.04(s，1H)，5.13(s，2H)，4.12(s，2H)，3.86(s，2H)，3.53(t，J=9.6Hz，2H)，2.13-1.98(m，2H)。
中间体实施例4N-叔丁氧基羰基氨基-2-(R)-((N-苄氧基羰基)-3-(1，2，5，6-四氢吡啶基甲基))-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 将中间体实施例1的化合物(11mmol)在70mL干燥四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，用注射器以一种不致于让温度升高到-60℃以上的速率添加六甲基二硅氮化锂(lithium hexamethyldisilazide)在四氢呋喃(33mmol)中的溶液。反应混合物经过40分钟升至-25℃和再冷却至-78℃。中间体实施例3的化合物(27mmol)在20mL四氢呋喃中的溶液利用注射器以一种不致于让温度升高到-60℃以上的速率加入。反应混合物冷却至室温并在室温下搅拌1小时。
添加125mL饱和碳酸氢钠溶液并真空除去四氢呋喃。剩余的物质被分配在500mL乙酸乙酯和150mL饱和碳酸氢钠之间。有机相进一步用饱和碳酸氢钠溶液(2×100mL)和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。残余物用40mL的4∶1己烷∶乙酸乙酯研磨。过滤出固体物质并扔弃。含有所需产物的滤液进行真空浓缩。
中间体实施例5N-叔丁氧基羰基氨基-2-(R)-((N-苄氧基羰基)-3-(1，2，5，6-四氢吡啶基甲基)-3-(R)-乙基β-丙氨酸甲酯 按照与中间体实施例4同样的方式用中间体实施例2的化合物代替中间体实施例1的化合物，来制备中间体实施例5的化合物。
中间体实施例62-(R)-((N-苄氧基羰基)-3-(1，2，5，6-四氢吡啶基甲基))-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 在0℃下向中间体实施例4的化合物(5mmol)在60mL二氯甲烷中的溶液中滴加20mL三氟乙酸。所获得的溶液在0℃下搅拌2小时。真空除去溶剂，通过使用在含有0.1％三氟乙酸的水中30％-70％乙腈的梯度由反相HPLC提纯残余物。
真空除去乙腈，剩下的物质分配在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间。水层用乙酸乙酯萃取两次而合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。
中间体实施例72-(R)-((N-苄氧基羰基)-3-(1，2，5，6-四氢吡啶基甲基)-3-(R)-乙基β-丙氨酸甲酯
按照与中间体实施例6同样的方式用中间体实施例5的化合物代替中间体实施例4的化合物来制备中间体实施例7的化合物。
中间体实施例8N-(4-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-((N-苄氧基羰基)-3-(1，2，5，6-四氢吡啶基甲基))-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 在室温下向4-苯基-苯甲酸(2mmol)在10mL DMF中的溶液中一次性添加二异丙基乙基胺(2mmol)，随后以类似方式添加2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(2mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后一次性添加中间体实施例6(2mmol)的化合物在15mL二甲基甲酰胺中的溶液。搅拌在室温下继续进行一夜。
反应混合物用300mL乙酸乙酯稀释并依次用1N盐酸(3×75mL)，水，饱和碳酸氢钠(3×75mL)和盐水洗涤。有机相进行后处理。
中间体实施例94-((3-N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苯基)-苯甲酸 (A)在-78℃下利用注射器向11.8mL正丁基锂在己烷(19mmol)于13mL四氢呋喃中的溶液中滴加1-溴-3-氰基-苯(19mmol)在2mL四氢呋喃中的溶液。搅拌在-78℃下继续进行1小时。在-78℃下经过2分钟添加氯化锌(19mmol)在38mL四氢呋喃中的溶液。所获得的溶液经过40分钟升至室温。(B)在室温下向双(三苯基膦)钯二氯化物(1mmol)在11mL四氢呋喃中的溶液中添加一种作为溶于己烷中的溶液形式的氢化二异丁基铝(1mmol)，随后在室温下一次性添加碘代苯甲酸甲酯(16mmol)。
将溶液(A)加入到溶液(B)中，让反应混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物用300mL乙醚稀释和用1N盐酸(3×75mL)和盐水洗涤。有机层经过后处理得到4-(3-氰基苯基)-苯甲酸甲酯。
经过5分钟将氨气鼓泡通入腈(24mmol)在200mL甲醇中的悬浮液中。向所获得的溶液中添加铑/氧化铝(5g)，悬浮液在正的氢气压力下振荡36小时。过滤出催化剂，真空除去甲醇得到油，它与乙醚一起研磨，然后过滤。
将该胺(15.4mmol)、三乙基胺(17mmol)、二碳酸二叔丁基酯(15.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.5mmol)在60mL二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌一夜。溶液用800mL乙酸乙酯稀释和用1N盐酸(3×150mL)和盐水洗涤。有机层经过后处理和通过快速色谱分离法提纯(3∶2己烷∶乙酸乙酯)。
在室温下向该物质(1.6mmol)在10mL甲醇和20mL四氢呋喃中的悬浮液中滴加10mL的2N氢氧化钠溶液。所获得的溶液在室温下搅拌2小时。真空除去有机溶剂而残余物用20mL水稀释，然后用1N盐酸调节至pH2。过滤出固体物质，真空干燥得到4-((3-N-(叔丁氧羰基)-氨基甲基)-苯基)-苯甲酸。
中间体实施例10N-4-((3-N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-((N-苄基氧基羰基)-3-(1，2，5，6-四氢吡啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 按照与中间体实施例8的化合物相同的方式，用中间体实施例9的化合物代替4-苯基-苯甲酸，来制备中间体实施例10的化合物。
中间体实施例114-(5-咪唑基)-苯甲酰基-2-(R)-((N-苄基氧基羰基)-3-(1，2，5，6-四氢吡啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 按照与中间体实施例8的化合物相同的方式，用4-(5-咪唑基)-苯甲酸代替4-苯基-苯甲酸，来制备中间体实施例11的化合物。
中间体实施例12N-4-((3-N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-((N-苄基氧基羰基)-3-(1，2，5，6-四氢吡啶基甲基)-3-(R)-乙基β-丙氨酸甲酯 按照与中间体实施例10的化合物相同的方式，用中间体实施例7的化合物代替中间体实施例6的化合物，来制备中间体实施例12的化合物。
中间体实施例13N-叔丁氧基羰基-3-碘甲基-1，2，5，6-四氢吡啶 在0℃下向中间体实施例3(C)的化合物在200mL二氯甲烷中的溶液中一次性添加质子海绵体(proton sponge)(2.5mmol)。利用加料漏斗滴加氯甲酸1-氯乙基酯(53mmol)，然后让反应混合物升至室温。搅拌在室温下继续进行2小时。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释和用1N盐酸(3×100mL)、水和盐水洗涤。有机层经过后处理得到N-2-氯乙氧基羰基-3-乙酰氧基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶。
将该物质溶于150mL甲醇中并在回流下加热1小时，在真空下除去溶剂之后，得到3-乙酰氧基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶。
将该物质(15.4mmol)、三乙基胺(17mmol)、二碳酸二叔丁基酯(15.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.5mmol)在60mL二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌一夜。该溶液用800mL乙酸乙酯稀释并用1N盐酸(3×150mL)和盐水洗涤。有机层进行后处理和通过快速色谱分离法(3∶2己烷∶乙酸乙酯)提纯得到N-叔丁氧基羰基-3-乙酰氧基甲基-1，2，5，6-四氢吡啶。
使用实施例3(E)中所述的程序，将该物质转化成N-叔丁氧基羰基-3-碘甲基-1，2，5，6-四氢吡啶。
中间体实施例14N-(4-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-((N-叔丁氧基羰基)-3-(1，2，5，6-四氢吡啶基甲基))-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 按照与中间体实施例8的化合物基本上类似的方式，按顺序用中间体实施例13的化合物代替中间体实施例3的化合物，来制备中间体中间体实施例15N-4-((3-N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-3-(哌啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 按照与实施例3的化合物相同的方式，用中间体实施例10的化合物代替中间体实施例8的化合物，来制备中间体实施例15的化合物。
中间体实施例16N-4-((3-N-(叔丁氧基羰基)-氨基甲基)-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-3-(哌啶基乙基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 按照与实施例3的化合物相同的方式，用中间体实施例12的化合物代替中间体实施例8的化合物，来制备中间体实施例16的化合物。
中间体实施例17N-苄基氧基羰基-4-碘甲基-1，2，5，6-四氢吡啶 按照与中间体实施例3的化合物相同的方式，从4-吡啶基甲醇开始，制备中间体实施例17的化合物。
中间体实施例18N-叔丁氧基羰基-4-碘甲基-1，2，5，6-四氢吡啶 按照与中间体实施例13的化合物相同的方式，从4-吡啶基甲醇开始，制备中间体实施例18的化合物。
中间体实施例19 在室温下一次性向3-哌啶酮(12mmol)在200mL二氯甲烷中的溶液中添加三乙基胺(18mmol)，将反应混合物冷却至0℃。氯甲酸苄基酯(12mmol)用加料漏斗滴加进去，反应混合物升至室温。搅拌在室温下继续进行2小时。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释和用1N盐酸(3×100mL)、水和盐水洗涤。有机层进行后处理得到N-苄基氧基羰基-3-哌啶酮。
该物质(12mmol)和三苯基正膦亚基乙酸甲酯(12mmol)在甲苯中的溶液在回流下加热16小时。真空除去甲苯，残余物进行快速色谱分离(1∶9乙酸乙酯∶己烷)得到(N-苄基氧基羰基)-3-哌啶亚基乙酸甲酯。
在-20℃下利用注射器向该甲酯(3mmol)在30mL四氢呋喃中的溶液中滴加二异丁基氢化铝(6mmol)(作为在四氢呋喃中的1M溶液)。反应混合物升至0℃并搅拌2小时。反应混合物被冷却至-78℃，过量的二异丁基氢化铝通过滴加甲醇来淬灭。真空除去溶剂，残余物被调和在乙酸乙酯(200mL)中，然后用酒石酸钠的饱和溶液(3×100mL)和水(2×100mL)洗涤。有机层经过后处理得到(N-苄基氧基羰基)-3-哌啶亚基乙醇。
在0℃下一次性向该醇在100mL四氢呋喃中的溶液中添加三苯基膦(3mmol)，随后按类似方式添加四溴化碳(3mmol)。反应混合物升至室温并在室温下搅拌16小时。真空下除去溶剂，残余物使用二氯甲烷作为洗脱剂通过硅胶柱进行过滤。所获得的溴化物与碘化钠(30mmol)一起溶于200mL丙酮中，反应混合物在回流下加热90分钟。在冷却之后，真空下除去丙酮，残余物被调和在乙酸乙酯(300mL)中并用水(2×100mL)洗涤。有机层进行后处理，2-((N-苄基氧基羰基)-3-哌啶亚基)-1-碘-乙烷无需进一步提纯就可使用。
实施例1N-(4-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-(3-(1，2，5，6-四氢吡啶基甲基))-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 在0℃下向中间体实施例14的化合物(5mmol)在60mL二氯甲烷中的溶液中滴加20mL三氟乙酸。所获得的溶液在0℃下搅拌2小时。真空下除去溶剂，残余物通过使用在含有0.1％三氟乙酸的水中有10％-60％乙腈的梯度，由反相HPLC提纯。1HNMR(CD3OD)δ7.9(d，J=9.0Hz，2H)，7.7(d，J=9.0Hz，2H)，7.6(d，J=9.0Hz，2H)，7.4-7.6(m，3H)，5.7(s.1H)，4.5-4.6(m，1H)，3.6-3.7(m，1H)，3.7(s，3H)，3.5-3.6(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，2.8-2.9(m，1H)，2.3-2.6(m，4H)，1.30(d，J=8.0Hz，3Hz).MS(FAB)(M+H)+394。
实施例2N-(4-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-(3-(N-氨基亚氨基甲基)-(1，2，5，6-四氢吡啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 部分1在0℃下一次性向实施例1的化合物(0.3mmol)在2mL二氯甲烷中的溶液中添加三乙基胺(1.2mmol)。在0℃下分批加入(N-Boc-氨基-N-Boc-亚氨基-甲基)-甲基硫醚(0.33mmol)，随后按类似方式添加氯化汞(Ⅱ)(0.33mmol)。让反应混合物升至室温并搅拌16小时。过滤反应混合物，滤液用二氯甲烷(25mL)稀释和用5％盐酸(1×10mL)和盐水(1×25mL)洗涤。有机层进行后处理。
部分2在0℃下向该物质在6mL二氯甲烷中的溶液中滴加2mL的三氟乙酸。所获得的溶液在0℃下搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物使用乙腈在含有0.1％三氟乙酸的水中的10％-60％梯度，由反相HPLC提纯。1H NMR(CD3OD)δ8.2(d，J=10Hz，1H)，7.9(d，J=9.0Hz，2H)，7.8(d，J=9.0Hz，2H)，7.7(d，J=9.0Hz，2H)，7.3-7.5(m，3H)，5.6(s，1H)，4.5-4.6(m，1H)，3.8-3.9(m，2H)，3.8(s，3H)，3.5-3.7(m，1H)，3.2-3.3(m，2H)，2.9-3.0(m，1H)，2.2-2.6(m，4H)，1.30(d，J=8.0Hz，3Hz)，MS(FAB)(M+H)+432。
实施例3N-(4-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-3-(哌啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 向中间体实施例8的化合物(5mmol)在100mL甲醇和10mL乙酸中的溶液添加10％钯/碳(50重量％)。反应混合物在正的氢气压力(45psi)下振荡16小时。反应混合物通过Celite(硅藻土)过滤，真空浓缩滤液。残余物被调和在乙酸乙酯(200mL)中并用饱和碳酸氢钠(3×100mL)洗涤。有机层进行后处理得到N-(4-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-3-(哌啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯。1H-NMR(CD3OD)(1∶1非对映异构体混合物)δ8.2(d，J=9.0Hz，1H)，7.9(d.J=9.0Hz，2H)，7.8(d，J=9.0Hz、2H)，7.75(d，J=8.0Hz，2H)，7.3-7.5(m，3H)，4.5-4.6(m，1H)，3.8-3.9(m.2H)，3.9(s.1.5H)，3.7(s，1.5H)，3.2-3.3(m.2H)，2.7-3.0(m.3H)，1.8-2.0(m，2H)，1.5-1.8(m，7H)，1.30(d，J=8.0Hz，1.5Hz)，1.0-1.2(m，1H)。MS(FAB)(M+H)+396。
实施例44-(5-咪唑基)-苯甲酰基-2-(R)-3-(哌啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 按照与实施例3的化合物相同的方式，用中间体实施例11的化合物代替中间体实施例8的化合物，来制备实施例4的化合物。
实施例5N-(4-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-3-(N-(氨基亚氨基甲基)-哌啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 按照与实施例2的化合物相同的方式，用实施例3的化合物代替实施例1的化合物，制备实施例5的化合物。1H-NMR(CD3OD)(1∶1非对映异构体混合物)δ8.3(d.J=10.0Hz，1H)，7.9(d，J=9.0Hz，2H)，7.8(d，J=9.0Hz，2H)，7.7(d.J=9.0Hz，2H)，7.4-7.6(m，3H)，4.5-4.6(m，1H)，3.7-3.8(m，2H)，3.7(s，1.5H)，3.6(s，1.5H)，2.8-3.1(m，3H)，1.4-2.0(m，8H)，1.30(d，J=8.0Hz，3Hz)，MS(FAB)(M+H)+434。
实施例6N-4-((3-氨基乙基)-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-3-N-(氨基亚氨基甲基)-哌啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 按照与实施例2的化合物相同的方式，用中间体实施例15的化合物代替实施例1的化合物，来制备实施例6的化合物。1H-NMR(CD3OD)(1∶1非对映异构体混合物)δ8.3(dd，J=4.0，10.0Hz，1H)，7.95 (d，J=9.0Hz，2H)，7.8-7.9(m，4H)，7.4-7.6(m，2H)，4.4-4.6(m，1H)，4.2(s，2H)，3.7-3.8(m，1H)，3.7-3.8(m，2H)，3.7(s，1.5H)，3.6(s，1.5H)，3.2-3.0(m，1H)，2.8-3.1(m，2H)，1.4-2.0(m，8H)，1.30(d，J=4.0Hz，1.5Hz)，1.27(d，J=6.0Hz，1.5Hz)，MS(FAB)(M+H)+581.
实施例74-(5-咪唑基)-苯甲酰基-2-(R)-3-N-(氨基亚氨基甲基)-哌啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 按照与实施例2的化合物相同的方式，用实施例4的化合物代替实施例1的化合物，来制备实施例7的化合物。1H-NMR(CD3OD)(1∶1非对映异构体混合物)δ9-0(s，1H)，8.4(dd、J=4.0，10.0Hz，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，J=9.0Hz.2H)，7.9(d，J=9.0Hz 2H)，4.5-4.6(m，1H)，3.8-3.9(m.2H)，3.9(s.1.5H)，3.7(s，1.5H)，3.1-3.2(m，1H)，2.8-3.0(m，2H)，1.4-2.0(m，8H)，1.30(d，J=4.0Hz，1.5Hz)，1.25(d，J=6.0Hz，1.5Hz)，1.1-1.3(m，1H)，MS(FAB)(M+H)+542.
实施例8N-4-(3-氨基甲基)-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-3-N-(氨基亚氨基甲基)-哌啶基甲基)-3-(R)-乙基β-丙氨酸甲酯 按照与实施例2的化合物相同的方式，用中间体实施例16的化合物代替实施例1的化合物，来制备实施例8的化合物。1H-NMR(CD3OD)(1∶1非对映异构体混合物)δ7.95-7.86(m，2H)，7.83-7.70(m，4H)，7.60-7.45(m，2H)，4.32-4.22(m，1H)，4.21(s，2H)，3.82-3.72(m，2H)，3.71(s，3H)，3.10-2.95(m，1H)，2.70-3.1(m，3H)，2.07-1.83(m，1H)，1.82-1.38(m，7H)，1.35-1.12(m，1H)，0.98(t，J=8.4Hz，3Hz)。
实施例9N-(4-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-(4-(1，2，5，6-四氢吡啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯
按照与实施例1的化合物相同的方式，按顺序用中间体实施例18的化合物代替中间体实施例13的化合物，来制备实施例9的化合物。1H NMR(CD3OD)δ7.9(d，J=9.0Hz.2H)，7.8(d.J=9.0Hz，2H)，7.7(d.J=9.0Hz，2H).7.4-7.6(m，3H)，5.8(5，1H)，4.5-4.6(m.1H)，3.6-3.9(m，3H)，3.8(s，3H)，3.2-3.4(m，2H).2.8-2.9(m，1H).2.3-2.5(m.4H)，1.30(d.J=8.0Hz，3Hz).MS(FAB)(M+H)+394.
实施例10N-(4-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-(4-(N-氨基亚氨基甲基)-(1，2，5，6-四氢吡啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 按照与实施例2的化合物相同的方式，按顺序用中间体实施例18的化合物代替中间体实施例13的化合物，来制备实施例10的化合物。1H NMR(CD3OD)δ8.3(d，J=10.0Hz.1H)，7.9(d，J=9.0Hz，2H)，7.8(d，J=9.0Hz，2H).7.7(d，J=9.0Hz.2H)，7.4-7.5(m，3H)，5.8(s，1H)，4.4-4.5(m，1H)，3.8-4.0(m.2H).3.7(s.3H)，3.4-3.5(m，2H).3.2-3.3(m，1H).2.9-3.1(m.1H)，2.4-2.5(m.2H)，2.2-2.3(m，2H)，1.30(d，J=8.0Hz.3Hz).MS(FAB)(M+H)+436.
实施例11N-(4-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-4-(哌啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 使用基本上与用于制备实施例3的化合物的那些程序类似的程序，按顺序用中间体实施例18的化合物代替中间体实施例3的化合物，来制备实施例11的化合物。1H-NMR(CD3OD)(1∶1非对映异构体混合物)δ8.3(d，J=10.0Hz，1H)，7.9(d.J=9.0Hz，2H)，7.7(d，J=9.0Hz，2H).7.6(d，J=9.0Hz.2H)，7.4-7.5(m，3H)，4.4-4.5(m，1H)，3.7-3.8(m，1H)，3.7(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，1.3-2.1(m.8H)，1.30(d，J=8.0Hz，3Hz).MS(FAB)(M+H)+396。
实施例12N-(4-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-4-(N-(氨基亚氨基甲基)-哌啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯 使用基本上与用于制备实施例5化合物的那些程序类似的程序，按顺序用中间体实施例18的化合物代替中间体实施例3的化合物，来制备实施例12的化合物。1H-NMR(CD3OD)(1∶1非对映异构体混合物)δ8.3(d，J=10.0Hz，1H)，7.9(d，J=9.0Hz，2H)，7.7(d，J=9.0Hz，2H)，7.6(d，J=9.0Hz.2H)，7.3-7.5(m，3H)，4.4-4.5(m，1H)，3.7-3.8(m，2H).3.8(s，3H)，2.8-3.1(m，3H)，1.4-2.1(m.7H)，1.2-1.3(m，1H)，1.30(d，J=8.0Hz，3Hz).MS(FAB)(M+H)+438.实施例13 按照与实施例3的化合物相同的方式，按合成顺序替代使用中间体实施例19的化合物，来制备实施例13的化合物。
实施例143-(R)-[(3-氨基甲基联苯基-4-羰基)氨基]-2-[1-(N-羟基亚胺代氨基甲酰基(英文carbamimidoyl))-哌啶-3-基甲基]-丁酸甲酯双三氟乙酸盐 中间体实施例15的化合物(2.5mmol)用甲醇(20mL)、乙酸钠(12.5mmol)和溴化腈(5mmo1)处理。在室温下1小时之后，反应用水和乙酸乙酯处理。分离出有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。残余物(~1.82mmol)用羟基胺的溶液(即从羟基胺盐酸盐(1.82mmol)、碳酸钠(0.91mmol)和甲醇反应得到的滤液)处理0.5小时。在3小时之后，反应用饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯稀释。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥和真空蒸发，得到1g残余物。该物质用三氟乙酸(15mL)和二氯甲烷(45mL)在0℃下处理3小时。真空除去挥发成分，残余物进行HPLC，然后冻干得到标题化合物。1H-NMR(CD3OD)(1∶1非对映异构体混合物)MS(M+H=482)，δ，8.35，8.2(双d，1H)，7.9-8.0(m，2H)，7.7-7.8(m，2H)，7.55(t，1H)，7.45(d，1H)，4.35-4.5(m，1H)，4.2，(s，2H)，3.7-3.9(m，5H)，3.0-3.1(m，1H)，2.7-3.0(m，2H)，1.9-2.1(m，1H)，1.4-1.8(m，8H)，1.2-1.3(m，4H).
实施例153-(R)-[(3-氨基甲基联苯基-4-羰基)氨基]-2-[1-(N-乙氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-哌啶-3-基甲基]-丁酸甲酯双三氟乙酸盐 按照实施例2，部分1中所述对中间体实施例15的化合物进行处理而得到0.18mmol的N-4-((3-叔丁氧基羰基氨基甲基)-苯基)-苯甲酰基-2-(R)-3-N-(氨基亚氨基甲基)-哌啶基甲基)-3-(R)-甲基β-丙氨酸甲酯。该物质用N-甲基哌啶(87μL，0.18mM)和氯甲酸乙酯(18μL，0.72mmol)在DMF(1mL)和二氯甲烷(9mL)中的溶液处理。该溶液在室温下搅拌一夜。添加新鲜的N-甲基哌啶(20μL)和氯甲酸乙酯(18μL)，反应混合物被搅拌另外2小时。溶液用乙酸乙酯稀释，用水、10％碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥得到大约110mg(0.17mM)的残余物。将几个轮回的产物合并(0.83mmol)并按照实施例14中所述用三氟乙酸和二氯甲烷处理。所获得的残余物通过HPLC提纯，得到标题化合物(0.64mmol)。1H-NMR(CD3OD)(1∶1非对映异构体混合物)δ8.5，8.4(双d，1H)，8.0-8.1(m，2H)，7.8-7.9(m，2H)，7.7(t，1H)，7.55(d，1H)，4.5-4.6(m，1H)，4.4(q，2H)，4.3，(s，2H)，3.9-4.1(m，2H)，3.8(d，3H)，3.2-3.3(m，1H)，2.9-3.1(m，2H)，1.9-2.1(m，1H)，1.6-1.9(m，8H)，1.3-1.5(m，7H)；MS(M+H=538).
按照与以上所述方法类似的方式来制备下列化合物
这里所述的分子依靠它们抑制因子Xa的活性的能力而能够抑制血液凝固。游离因子Xa和以凝血酶原酶复合物(因子Xa，因子Va、钙和磷脂)形式配合的因子Va均被抑制。因子Xa的抑制是通过抑制剂和酶之间直接形成复合物而获得，因此不取决于血浆辅助因子抗凝血酶Ⅲ。因子Ⅹa的有效抑制可通过口服、连续静脉输注、静脉快速浓注或任何其它非胃肠途径施用该化合物，这样可获得阻止因子Xa诱导凝血酶原形成凝血酶的所需作用。
抗凝血治疗适于治疗和预防静脉和动脉血管的各种血栓形成适应症。在动脉系统中，异常血栓形成主要与冠状动脉、脑血管和外周血管有关。与这些血管的血栓形成阻塞有关的疾病主要包括急性心肌梗塞(AMI)、非稳定性心绞痛、血栓栓塞、与溶栓治疗和经皮经腔冠状血管成形术(PTCA)有关的急性血管闭合、暂时性局部缺血性发作、中风、间歇性跛行和冠状动脉旁路移植术(CABG)或外周动脉旁路移植术。长期的抗凝血治疗还有益于预防常常在PTCA和CABG之后发生的血管腔狭窄(再狭窄)，和有益于维持长期血液透析病人的血管开放性。对于静脉血管来说，病理性血栓形成常发生在腹部、膝关节和髋部手术之后的下肢静脉(深静脉血栓形成，DVT)。DVT还使患者处于易患肺血栓栓塞的高度危险中。系统性的弥漫性血管内凝血(DIC)常发生于脓毒性休克、某些病毒感染和癌症期间的血管系统。该适应症的特征为凝血因子的快速消耗而它们的血浆抑制剂导致形成了威胁生命的凝血酶，遍布几个器官系统的微细血管。以上讨论的适应症包括一些但不是全部的需要抗凝血治疗得以保证的可能临床情况。需要急性或慢性预防性抗凝血治疗的情况是本领域专业人员所熟知的。
这些化合物可单独使用或与其它诊断剂，抗凝血剂，抗血小板剂或纤维蛋白溶解剂结合使用。例如因子Xa抑制剂与标准肝素、低分子量肝素、直接凝血酶抑制因子(即水蛭素)、阿斯匹林、纤维蛋白原受体拮抗剂、链激酶、尿激酶和/或组织血纤维蛋白溶解酶原活化剂的结合给药可产生更强的抗血栓形成或者血栓溶解效力或效率。这里所述的化合物经过施用来治疗各种动物如包括人、羊、马、牛、猪、狗、大鼠和小鼠在内的灵长目动物的血栓形成并发症。因子Xa的抑制作用不仅可用于患有血栓形成适应症的个体的抗凝血治疗而且可用于需要抑制血液凝固的任何情况，如防止贮存的全血凝固和防止其它测试或贮存的生物学样品的凝固。因此，任何因子Xa抑制剂能够加入到含有或怀疑含有因子Xa且其中希望抑制血液凝固的任何介质中或与该介质接触。
除了它们用于抗凝血治疗之外，因子Xa抑制剂还可用于治疗或预防其它其中病理性涉及凝血酶生成的疾病。例如由于其通过细胞表面凝血酶受体的特异性裂解和激活来调节许多种不同类型的细胞的能力，凝血酶被认为与例如慢性和变性疾病如关节炎、癌症、动脉粥样硬化和阿耳茨海默氏病(Alzheimer)的发病率和死亡率有关。因子Xa的抑制将有效阻断凝血酶的形成，因此可中和凝血酶在各种类型细胞中的病理学作用。
根据本发明的另一个特征，提供了治疗患有或易患可通过施用因子Ⅹa的抑制剂得以缓解的病理症状(例如上文所述的适应症)的人或动物患者的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或含有式Ⅰ化合物的组合物。
在范围内本发明还包括包含至少一种式Ⅰ化合物和可药用载体或包衣的药物制剂。
实际上，本发明的化合物一般可通过非胃肠途径、静脉内、皮下、肌内、结肠内、鼻内、腹膜内、直肠或口服给药。
本发明的产物可以以允许通过最适宜的途径给药的形式存在，本发明还涉及适用于人类医学和兽医学的含有至少一种本发明产物的药物组合物。这些组合物可通过使用一种或多种可药用的辅助剂或赋形剂根据常规方法制备。辅助剂尤其包括稀释剂，无菌水性溶媒和各种无毒的有机溶剂。组合物可以以片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、水溶液或悬浮液、注射液、酏剂或糖浆剂形式存在，为获得可药用制剂，其中可含有一种或多种选自甜味剂、芳香剂、着色剂或稳定剂的试剂。
载体的选择和载体中活性物质的含量一般取决于产物的溶解度和化学特性，给药的特定方式以及药物学实践中所要遵守的规定。例如，赋形剂例如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙；崩解剂是例如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐，以及润滑剂，如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石可用于制备片剂。为了制备胶囊剂，理想的是使用乳糖和高分子量聚乙二醇。当使用含水的悬浮液时，它们可以含有乳化剂或有利于悬浮的试剂。可以使用稀释剂如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或它们的混合物。
对于胃肠外给药，可使用本发明的产物在植物油，如芝麻油、花生油或橄榄油；或者水-有机溶液，如水和丙二醇；可注射有机酯，如油酸乙酯以及可药用盐的无菌水溶液中的乳液、悬浮液或溶液。本发明产物的盐的溶液特别适用于肌内或皮下注射给药。水溶液，也包括在纯净蒸馏水中的盐的溶液可用于静脉内给药，前提是它们的pH被适当调节、可被有效地缓冲并用足量的葡萄糖或氯化钠使其等渗，并且它们经加热、辐射或微孔过滤灭菌。
含有本发明的化合物的合适组合物可通过普通方法制备。例如，可将本发明的化合物溶于或悬浮在适用于喷雾器中的载体中或者在悬浮液或溶液气雾剂中，或者被吸附或吸附于适用于干粉吸入器中的固体载体中。
直肠给药的固体组合物包括根据已知方法配制的和含有至少一种通式Ⅰ化合物的栓剂。
活性成分在本发明的组合物中的百分比可以改变，但必须要求它构成应该获得合适剂量的一种比例。显然，在几乎同一时间可以施用几种单位剂量形式。所使用的剂量由医生确定，并取决于预期的治疗效果、给药途径和治疗时间长短和病人状况。对于成人而言，吸入给药的剂量通常是大约0.01-大约100，优选大约0.01-大约10mg/kg体重/每天，口服给药的剂量是大约0.01-大约100，优选0.1-70，更特别0.5-10mg/kg体重/每天，静脉内给药的剂量是大约0.01-大约50，优选0.01-10mg/kg体重/每天。在特殊情况下，剂量由被治疗对象的不同情况，如年龄、体重、健康状况和影响药物功效的其它特点决定。
本发明的产物可依据为获得所希望的治疗效果所需要的频率给药。某些患者对较高或较低的剂量会快速反应，且可发现足够的维持剂量要低得多。对于其他的患者，按照各位患者的生理要求可能需要以每日1-4次剂量的频率进行长时间的治疗。通常，该活性产物能够每天口服1-4次。对于其它病人不言而喻，有必要规定每天不超过一次或两次剂量。
本发明的化合物也可与其它治疗剂一起进行配方设计或兼采用治疗技术，以治疗那些可通过施用以上所述的通式Ⅰ化合物得到缓解的病理症状。
本发明的化合物可与任何抗凝固、抗血小板、抗血栓形成或血纤维蛋白溶酶原试剂一起使用。病人常常在干扰(interventional)程序之前、过程中和之后兼用这些类型的试剂进行治疗，为的是防止血栓的形成。已知为抗凝固剂，抗血小板试剂，抗血栓形成性试剂或血纤维蛋白溶酶原试剂的这些类型的试剂中的一些例子包括肝素，低分子量肝素，五糖，纤维蛋白原受体拮抗体，凝血酶抑制剂，因子Xa抑制剂，或因子Ⅶa抑制剂。
本发明的化合物可与任何抗高血压药或者胆固醇或脂类调节剂一起结合使用，或兼用于再狭窄、动脉粥样硬化或高血压的治疗。与本发明的化合物一起用于治疗高血压的试剂的一些例子包括以下类型的化合物β-阻断剂，ACE抑制剂，钙离子通道拮抗剂和α-受体拮抗剂。与本发明的化合物一起用于治疗胆固醇含量高或失调血脂水平的试剂的一些例子包括已知为HMGCoA还原酶抑制剂的化合物，fibrate类型的化合物。
应该理解的是本发明包括本发明的化合物与一种或多种以上所述类型的治疗剂的混合物。
在本发明范围内的化合物根据文献中所述的试验测得显示出突出的药理活性而且试验结果据信与人和其它哺乳动物体内的药理活性有关。
酶分析法使用纯化酶，通过测定使酶活性50％丧失的抑制剂的浓度(IC50)评价本发明的化合物作为因子Xa、凝血酶、胰蛋白酶、组织-血纤溶酶原激活剂(t-PA)、尿激酶-血纤溶酶原激活剂(u-PA)、纤溶酶和激活的蛋白C的抑制剂的能力。
所有的酶分析均在室温、96孔微量滴定板中，使用1nM最终酶浓度进行。因子Xa和凝血酶的浓度采用活性位点滴定法确定，所有其他酶的浓度基于制造商提供的蛋白质浓度。将本发明的化合物溶于DMSO，用其各自的缓冲液稀释并在最大的1.25％DMSO终浓度下分析。化合物稀释液被加入到含有缓冲剂和酶的样品孔中并预先平衡5-30分钟。通过加入底物引发酶反应，在Vmax微滴板阅读器(Molecular Devices)上于405nm连续监测由肽-对硝基苯胺底物的水解产生的颜色5分钟。在这些实验条件下，在所有分析中使用低于10％的底物。用测得的起始速度计算造成对照速度降低50％的抑制剂的量(IC50)。然后假设为竞争性抑制动力学，按照Cheng-Prusoff方程式(IC50=Ki[1+[S]/Km])确定表观常数Ki值。
可采用另一种体外分析评价本发明化合物在正常人血浆中的效能。活化的部分促凝血酶原激酶时间是一种血浆凝固分析，它依赖于就地生成因子Xa，因子Xa组配到凝血酶原酶复合体中并随后产生凝血酶和纤维蛋白，最终形成作为该分析终点的凝块。在临床上，该分析常用于临床评价中监测常用的抗凝血剂肝素以及直接作用的抗凝血酶剂的体外效用。因此，该体外分析中的活性被认为是体内抗凝活性的代表性指示。
基于人血浆的凝结分析法在MLA Electra800仪器上一式二份测定激活的部分促凝血酶原激酶凝固时间。将100μl柠檬酸化的正常人血浆(Grorge KingBiomedical)加到含100μl本发明化合物在Tris/NaCl缓冲液(pH7.5)中的溶液的比色杯中并放置在仪器中。温热3分钟后，仪器自动加入100μl激活的cephaloplastin试剂(Actin，Dade)，然后加入100μl的0.035M CaCl2以引发凝固反应。凝结形成是通过分光光度分析法测定并以秒计。化合物的效能定义为将用人血浆测量的没有本发明化合物的对照凝固时间延长至两倍所需的浓度。
还可在两种成熟的急性血管血栓形成的动物实验模型中评价本发明化合物的体内抗血栓形成功效。分别采用兔颈静脉血栓形成模型和大鼠颈动脉血栓形成模型证明这些化合物在不同的人静脉血栓形成和动脉血栓形成的典型动物模型中的抗血栓形成活性。
兔静脉血栓形成模型的实验这是一种成熟的富含纤维蛋白的静脉血栓形成模型，该模型得到了文献的确认并对数种包括肝素在内的抗凝药物都显示出敏感性(与低分子量肝素比较的重组截断的组织因子途径抑制剂(TFPI 1-161)在实验性静脉血栓形成中的抗血栓形成作用，J.Holst，B，Lindblad，D.Bergqvist，O.Nordfang，P.B.Ostergaard，J.G.L.Petersen，G.Nielsen和U.Hedner.，血栓形成与止血(Thrombosis andHarmostasis)，71，214-219(1994))。利用该模型的目的是评价本发明化合物防止在颈静脉中损伤部位体内静脉血栓(凝块)和部分郁血形成的能力。
重1.5-2kg的雄性和雌性新西兰白兔以1ml/kg的体积用35mg/kg氯胺酮和5mg/kg甲苯噻嗪麻醉(肌内)。在右颈静脉中插入插管以输注麻醉剂(以约0.5ml/小时的速率给予氯胺酮/甲苯噻嗪17/2.5mg/kg/小时)并给予试验物质。在右颈动脉中插入插管以记录动脉血压和采集血样。体温用GAYMAR T-PUMP保持在39℃。分离左外侧颈静脉并结扎所有沿暴露的2-3厘米血管的分支血管。在紧邻总静脉分叉的上端，在内侧颈静脉中插入插管，插管的末端前进到接近总颈静脉。用非损伤性血管夹分离出1厘米的静脉段，通过在紧邻夹子远端的下部用18G针绕静脉结扎形成相对狭窄。这样造成了流速降低的区域并在损伤部位有部分郁血。将分离的血管段经内静脉插管轻轻用盐水漂洗2-3次。其后，分离的血管段用0.5毫升的0.5％聚氧乙烯醚(W-1)填充5分钟。W-1是一种洗涤剂，它可破坏衬于该血管段上的内皮细胞，这样提供了血栓生成表面以引发凝块形成。5分钟后，从血管段中抽出W-1，血管段再次用盐水轻轻漂洗2-3次。然后取下血管夹，使血流恢复通过该部分血管。使凝块形成并生长30分钟，之后在狭窄结下端切下静脉并观察血流(没有血流流过时记录为完全阻塞)。然后将整个分离的静脉血管段结扎，取出形成的凝块并称重(湿重)。将试验试剂对最终凝块重量的影响作为初终点。将动物继续维持30分钟以测量抗凝作用的最终药代动力学量度。在血管用W-1损伤之前15分钟开始给予药物并在凝块形成和生长期间一直持续给予。采集三次血样(每次3ml)用于评价止血参数第一次在临给予W-1之前；第二次在取下血管夹后30分钟；第三次在实验结束时。以相对于载体处理的对照动物而言，用本发明化合物处理的制品中最终凝块重量的减少表示抗血栓形成功效。
大鼠动脉血栓形成模型体内实验使用充分成熟的FeCl2诱导的大鼠颈动脉血栓形成模型可评价因子Xa抑制剂对富含血小板的动脉血栓形成的抗血栓形成功效(与阿司匹林相比血栓烷(Thromboxane)受体拮抗剂在大鼠动脉和静脉血栓形成模型中的优越活性，W.A.Schumacher，C.L.Heran，T.E.Steinbacher，S.Youssef和M.L.Ogletree，心血管药理学杂志(Journal of Cardiovascular Pharmacology)，22，526-533(1993)；氯化亚铁诱导的大鼠动脉血栓形成模型，K.D.Kurtz，B.W.Main和G.E.Sandusky，血栓形成研究(Thrombosis Research)，60，269-280(1990))；大鼠动脉血栓形成模型中的凝血酶抑制作用，R.J.Broersma，L.W.Kutcher和E.F.Heminger，血栓形成研究，64，405-412(1991))。该模型被广泛地用于评价包括肝素和直接作用的凝血酶抑制剂在内的各种物质的抗血栓形成效能。
重375-450g的Sprague Dawley大鼠用戊巴比妥钠(50mg/kg，腹膜内)麻醉。达到适当的麻醉水平后，剃净颈的腹表面用于无菌手术。连接心电图电极并在整个实验中监测第Ⅱ导程。右股静脉和动脉中插入PE-50管分别用于给予本发明的化合物和获取血样并监测血压。在颈的腹表面作中线切口。使气管暴露并插入PE-240管以确保气道开放。分离右颈动脉并在血管周围放置两根4-0丝线以协助仪器连接。将电磁流探针(0.95-1.0mm流明)放在血管周围以测量血流。在探针的远端的血管下放置一4×4mm的石蜡膜长条以将血管与周围肌肉分离。在基线流量测量进行之后，将预先在35％FeCl2中饱和的2×5mm滤纸样条放置在探针下游的血管顶部达10分钟，然后取出。FeCl2被认为是扩散进入了下面的动脉血管中，产生脱内皮作用而导致急性血栓形成。应用了FeCl2浸泡的滤纸后，监测血压、颈动脉血流和心率，观察60分钟。血管阻塞(定义为测得的血流为零)后，或者如果仍维持开放，则在应用滤纸后60分钟，将损伤面的近端和远端动脉结扎并切下血管。取出血栓并立即称重，并作为研究的初终点进行记录。
手术仪器安装完毕后，抽取对照血样(B1)。所有的血样均从动脉导管采集并与柠檬酸钠混合以防止凝固。每次血样采集后，导管用0.5ml 0.9％盐水冲洗。本发明的化合物在FeCl2应用前5分钟开始静脉(i.v.)给予。应用FeCl2和颈动脉血流达零时之间的时间记录为阻塞时间(TTO)。在60分钟内不阻塞的血管，其TTO记录为60分钟。应用FeCl2后5分钟，抽取第二次血样(B2)。与FeCl2接触后10分钟，从血管上取走滤纸并在剩余的实验时间里监测动物。达到零血流后，抽取第三次血样(B3)，取出凝块并称重。获取血样的同时，在前肢足底测量典型出血时间。对所有血样测定包括激活的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)的凝血情况。在一些情况下本发明的化合物可以口服。用标准技术人工拘禁大鼠并用18G弯曲剂量针(5ml/kg的体积)通过胃内饲管给予化合物。胃内给予15分钟后，将动物麻醉并如前所述安装仪器。根据以上所述的规程进行实验。
在不脱离本发明的精神或基本属性的前提下本发明能够以其它特定形式实施。
权利要求
1．通式Ⅰ的化合物 其中R1是下式的基团 R2是氢，-CO2R5，-C(O)R5，-CONR5R5，-CH2OR6或-CH2SR6；R3是氢，任选取代的烷基，Z1-烷基，或下式的基团 R4是烷基，链烯基，炔基，任选取代的环烷基，任选取代的环链烯基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环烯基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳烷基，任选取代的芳基链烯基，任选取代的杂芳基链烯基，任选取代的芳基炔基，或任选取代的杂芳基炔基；R5是氢或低级烷基；R6是氢，低级烷基，Z2-(低级烷基)，低级酰基，芳酰基或杂芳酰基；R7是氢或低级烷基；A和B是氢或连在一起是化学键；C和D是氢或连在一起是化学键；Z1是R6O-或R6S-或Y1Y2N-；Z2是任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的环烷基，任选取代的环链烯基，任选取代的杂环基，和任选取代的杂环烯基；Z3是取代的芳基，取代的环烷基，取代的环链烯基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环烯基，取代的稠合芳基环烷基，取代的稠合芳基环链烯基，任选取代的稠合杂芳基环烷基，任选取代的稠合杂芳基环链烯基，任选取代的稠合杂芳基杂环基，任选取代的稠合杂芳基杂环烯基，其中环体系取代基中至少一个含有至少一个碱性氮原子，或至少一个氮原子被引入到杂芳基、杂环基或杂环烯基部分的环体系中；Y1和Y2独立地是氢，烷基，芳基，芳烷基，酰基或芳酰基；而m和o独立地是1或2；n和p独立地是0，1或3；或它的可药用盐，它的N-氧化物，它的溶剂化物，它的酸式生物电子等排体，或它的前药，前提条件是当被下式的结构部分取代时，Z3不是苯基 其中R8和R9是氢或一起是=NR11，其中R10和R11是氢。
2．根据权利要求1的化合物，前提条件是当被下式的结构部分取代时，Z3不是苯基， 其中R8和R9一起是=NR11，其中R10和R11独立地是任选取代的低级烷基。
3．根据权利要求1的化合物，其中R8和R9一起是=NR11；R10和R11独立地是氢，HO-，或R12O2C-。
4．根据权利要求1的化合物，其中R2是氢，-CO2R5，-CH2OR6或-CH2SR6。
5．根据权利要求1的化合物，其中R2是氢，-CO2R5或-CH2OR6。
6．根据权利要求1的化合物，其中R2是-CO2R5而R5是低级烷基。
7．根据权利要求1的化合物，其中R2是-CH2OR6或-CH2SR6而R6是氢或低级烷基。
8．根据权利要求1的化合物，其中R3是低级烷基，R6O(低级烷基)-，或下式的基团 其中A和B是氢而n是1。
9．根据权利要求1的化合物，其中R4是任选取代的环烷基，任选取代的杂环基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，任选取代的芳烷基或任选取代的芳基炔基。
10．根据权利要求1的化合物，其中R4是任选取代的苯基，任选取代的萘基，或任选取代的杂芳基。
11．根据权利要求1的化合物，其中作为任选取代的苯基或任选取代的杂芳基的R4是任选取代的(苯基取代的苯基)，任选取代的(杂芳基取代的苯基)，任选取代的(苯基取代的杂芳基)或任选取代的(杂芳基取代的杂芳基)。
12．根据权利要求1的化合物，其中R5是低级烷基。
13．根据权利要求1的化合物，其中R6是氢或低级烷基。
14．根据权利要求1的化合物，其中R7是氢。
15．根据权利要求1的化合物，其中R8和R9是氢。
16．根据权利要求1的化合物，其中R12是低级烷基。
17．根据权利要求1的化合物，其中n是1。
18．根据权利要求1的化合物，其中Z3在Z3的环体系的间位或对位上被至少脒基取代，相对于Z3与该分子的剩余部分的连接位置而言。
19．根据权利要求1的化合物，其中Z1是任选取代的芳基。
20．根据权利要求1的化合物，其中Z1是苯基。
21．根据权利要求1的化合物，其中R1是下式的基团 m和n是1；C和D是氢；而Z3是任选取代的氮杂芳基，任选取代的氮杂环基，任选取代的氮杂环烯基，任选取代的稠合的芳基氮杂芳基，任选取代的稠合的氮杂芳基芳基，任选取代的稠合的氮杂芳基环烷基，任选取代的稠合的氮杂芳基环烯基，任选取代的稠合的氮杂芳基杂环基，任选取代的稠合的氮杂芳基杂环烯基，任选取代的稠合的氮杂芳基氮杂环基，任选取代的稠合的氮杂芳基氮杂环烯基。
22．根据权利要求1的化合物，其中R8和R9一起是=NR11；R11是氢；R10是氢；R2是氢，-CO2R5-，C(O)R5，-CH2OR6或-CH2SR6；R3是氢，烷基或Z1-烷基，或下式的基团 R4是任选取代的环烷基，任选取代的环链烯基，任选取代的杂芳基，任选取代的稠合的芳基环烷基，任选取代的稠合的芳基环烷基，任选取代的稠合的芳基环链烯基，任选取代的稠合的芳基杂芳基，任选取代的稠合的杂芳基芳基，任选取代的稠合的杂芳基环烷基，任选取代的稠合的杂芳基环链烯基，任选取代的稠合的杂芳基杂环基，任选取代的稠合的杂芳基杂环烯基；R6是氢或低级烷基；A，B，C和D，R7是氢；R8和R9一起是=NR11；R11是氢；Q是R6O-；o和m是1；n是1或3；或它的可药用的盐，它的N-氧化物，或它的前药。
23．根据权利要求1的化合物，它是
24．根据权利要求1的化合物，它是
25．根据权利要求1的化合物，它是
26．根据权利要求1的化合物，它是
27．根据权利要求1的化合物，它是
28．根据权利要求1的化合物，它是
29．包括药理可接受量的权利要求1的化合物和药理上可接受的载体的一种药物组合物。
30．抑制因子Xa的活性的方法，包括将药理有效量的通式Ⅰ化合物与含有因子Xa的组合物相结合。
31．抑制凝血酶形成的方法，包括将药理有效量的通式Ⅰ化合物与含有因子Xa的组合物相结合。
32．治疗患有或易患有与生理性有害过量的因子Xa活性相关的疾病的方法，包括对该患者施用药理有效量的权利要求1的化合物。
33．治疗患有或易患有与生理性有害过量的凝血酶相关的疾病的方法，包括对该患者施用药理有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及可用于抑制因子Xa的活性的通式Ⅰ化合物,它是通过将该化合物与含有因子Xa的组合物相结合。本发明还涉及含有通式Ⅰ化合物的组合物,它们的制备方法,它们的用途,如抑制凝血酶的形成或治疗患有或易患与生理性有害过量的凝血酶相关的病理症状。
文档编号A61K31/4433GK1297440SQ99805060
公开日2001年5月30日 申请日期1999年3月22日 优先权日1998年3月23日
发明者S·I·克莱恩, K·R·格廷 申请人:阿温蒂斯药物制品公司