磷脂酶抑制剂的制作方法

专利名称：磷脂酶抑制剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及各种磷脂酶、特别是磷脂酶A2的活性的化学抑制剂。
白三烯和前列腺素是炎症的重要介质，它们每一类均导致以不同方式发生炎症反应。白三烯将炎性细胞诸如嗜中性粒细胞募集至发炎部位，促进这些细胞外渗并刺激损害该组织的过氧化物和蛋白酶的释放。白三烯在气喘经历的过敏反应中也起病理生理作用[参见B.Samuelson等，Science,237:1171-76(1987)]。前列腺素通过增加血流并因此增加白细胞浸润到发炎部位而加重炎症。前列腺素也加重由刺激诱导的疼痛反应。
前列腺素和白三烯不稳定，并不在细胞中贮藏，而是对刺激应答而由花生四烯酸合成[W.L.Smith,Biochem.J.,259:315-324(1989)]。前列腺素通过COX-1和COX-2酶的作用由花生四烯酸产生。花生四烯酸也是导致产生白三烯的不同的酶途径的底物。
磷脂酶A2酶(下文为PLA2)由膜磷脂sn-2位释放送入这两种不同炎症途径的花生四烯酸。人们认为PLA2催化的反应代表脂质介导的炎性前列腺素和白三烯生物合成和产生过程中的限速步骤。当PLA2的磷脂底物属于sn-1位具有醚键的磷脂酰胆碱类时，所产生的溶血磷脂是血小板激活因子(下文为PAF)的直接前体，这是炎症的另一种有效介质[S.I.Wasserman,Hospital Practice,15:49-58(1988)]。
大多数抗炎治疗的焦点集中于防止由这些不同的途径产生前列腺素或白三烯，但并不都集中于此。例如，布洛芬、阿斯匹林和吲哚美辛均是抑制COX-1/COX-2产生前列腺素的NSAID，但对其它途径中由花生四烯酸炎性产生白三烯无效应。相反，齐留通仅抑制花生四烯酸转化为白三烯的途径，而不影响前列腺素的产生。这些广泛使用的抗炎药中没有一个影响PAF的产生。
因此，已经提出对PLA2活性的直接抑制为治疗剂的有用机制，即干扰所述炎症反应。[参见例如J.Chang等，Biochem.Pharmacol.,36:2429-2436(1987)]。
对于特征在于存在已测序的分泌信号并最终由细胞分泌的PLA2酶家族已经进行了测序和结构确定。这些分泌的PLA2的分子量约14kD，含有7个活性所必需的二硫键。在哺乳动物胰腺、蜂毒和各种蛇毒中大量发现这些PLA2[参见例如上述引用的Chang等的参考文献13-15；和E.A.Dennis,Drug Devel.Res.,10:205-220(1987)]。然而，人们认为该胰腺酶起消化作用，因此在必须紧密调节其产生的炎性介质的产生中应该不重要。
已经确定了第一种人非胰腺PLA2的一级结构。这种非胰腺PLA2发现于血小板、滑液和脾中，也是一种分泌酶。该酶是上述家族的一员。[参见J.J.Seilhamer等，J.Biol.Chem.,264:5335-5338(1989)；R.M.Kramer等，J.Biol.Chem.,264:5768-5775(1989)；和A.Kando等，Biochem.Biophys.Res.Comm.,163:42-48(1989)]。然而，可疑的是，该酶在前列腺素、白三烯和PAF的合成中是重要的，因为所述非胰腺PLA2是一种胞外蛋白，难以调节，并且这些化合物的生物合成途径中的下一个酶是胞内蛋白。此外，有证据表明，PLA2受蛋白激酶C和G蛋白调节[R.Burch和J.Axelrod,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,84:6374-6378(1989)]，蛋白激酶C和G蛋白是胞质蛋白，必须作用于胞内蛋白。所述非胰腺PLA2不可能在细胞溶胶中起作用，因为高还原潜力将还原所述二硫键并使所述酶失活。
已经在名为RAW264.7的鼠巨噬细胞细胞系中鉴定了鼠PLA2。抗还原条件的2mols/min/mg的比活据报道与约60kD的分子有关。然而，该蛋白未纯化至同质性。[参见C.C.Leslie等，Biochem.Biophys.Acta.,963:476-492(1988)]。以上引用的参考文献涉及所述磷脂酶、特别是PLA2的功能的资料通过引用结合到本文中。
也已鉴定并克隆了胞质磷脂酶A2(下文为“cPLA2”)。参见美国专利第5,322,776和5,354,677号，这些专利如同整个提出一样通过引用结合到本文中。这些专利的酶是胞内PLA2酶，由其天然来源纯化或者以纯化形式产生，在胞内起作用，对炎性刺激应答而产生花生四烯酸。
最好是鉴定抑制这些磷脂酶作用的药学上有用的化合物，以用于治疗或预防炎症，特别是前列腺素、白三烯和PAF的产生均需要抑制的病症。在本领域中仍需要鉴定这类抗炎药，以用于多种疾病的治疗用途。
许多证据支持cPLA2在脂质介质生物合成中的中心作用cLPA2是唯一对sn-2位含花生四烯酸磷脂具高度选择性的酶(Clark等，1991,1995；Hanel＆Gelb,1993)；已将cPLA2的激活或其增强的表达与增强的白三烯和前列腺素合成相联系(Lin等，1992a；1992b,1993)；在激活后，cPLA2转运至核膜，在此它与将花生四烯酸代谢为前列腺素和白三烯的环加氧酶和脂氧化酶共同定位(Schievella等，1995；Glover等，1995)。尽管这些数据是令人信服的，但大多数对于cPLA2在类花生酸和PAF产生中的中心作用的确定的证据来自通过同源重组使cPLA2缺陷的小鼠(Uozumi等，1997；Bonventre等，1997)。得自这些动物的腹膜巨噬细胞不能制造白三烯、前列腺素或PAF。cPLA2缺陷的小鼠也为cPLA2在疾病中的作用提供信息，因为这些小鼠在用以模拟哮喘的过敏反应模型中抗支气管过敏反应(Uozumi等，1997)。因此，不管磷脂酶A2超家族的大小，cPLA2是前列腺素、白三烯和PAF产生所必需的。
Clark,J.D.,Lin,L.-L.,Kriz,R.W.,Ramesha,C.S.,Sultzman,L.A.,Lin,A.Y.,Milona,N.和Knopf,J.L.(1991)。新型花生四烯酸选择性胞质PLA2含有与PKC和GAP同源的Ca2+依赖性转运域。Cell 65,1043-1051。Hanel,A.M.和Gelb,M.H.(1993)。哺乳动物85千道尔顿磷脂酶A2对含产物囊泡的持续界面催化应用于底物偏爱的测定。Biochemistry 32,5949-5958。
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Uozumi,N.,Kume,K.,Nagase,T.,Nakatani,N.,Ishii,S.,Tashiro,F.,Komagata,Y.,Maki,K.,Ikuta,K.,Ouchi,Y.,Miyazaki,J-i.，和Shimizu,T.(1997)胞质磷脂酶A2在变态反应和分娩中的作用。Nature 390,618-622。Bonventre,J.V.,Huang,Z.,Reza Taheri,M.,O’Leary,E.,Li,E.,Moskowitz,M.A.和Sapirstein,A.(1997)胞质磷脂酶A2缺陷小鼠中生育力降低和局部缺血后脑损害。Nature 390,622-625。
发明概述本发明的化合物具有以下结构式 其中R1和R1，独立选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、-S-C1-C10烷基最好是-S-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基；或直接连接至吲哚环或通过-S-、-O-或-(CH2)n-桥连接至吲哚环的a)、b)或c)组的环部分a)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑(oxathiazole)，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3；或b)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)任选含1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘或1,5-二氮杂萘(napthyridine)，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)下式的部分 Z为O或S；R6选自H、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基或-S-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R7选自-OH、-CF3、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NH2、-(CH2)n-NH2、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、-(CH2)n-NH-(C1-C6烷基)、-(CH2)n-N-(C1-C6烷基)2、苯基、-O-苯基、苄基或-O-苄基；或a)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)含8-10个环原子和可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘或1,5-二氮杂萘，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；n为0-3的整数；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)n-四唑、 或选自式-L1-M1的部分；其中L1为选自以下的桥连或连接部分一个化学键、-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M1选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R8在每种状态下，独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-O-(CH2)n-COOH、-O-CH2-C=C-COOH、-O-C=C-CH2-COOH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N-C(O)-(CH2)n-COOH、-N-SO2-(CH2)n-COOH、-C(O)-N-(CH2)n-COOH；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)-(OH)n、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N-C(O)-N-(C1-C6烷基)-(OH)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、C1-C6环烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是吲哚或二氢吲哚3位上由R3、L1、M1、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-CHO、卤素或式L2-M2的部分L2表示下式的连接或桥连基团-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-、C(O)C(O)X；其中X为O或NM2选自a)C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或c)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)含8-10个环原子和可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘或1,5-二氮杂萘，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10环烷基或以下基团a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n为0-3的整数，优选1-3，更优选1-2,Y为C3-C6环烷基、苯基、联苯基，每个基团可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或a)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑、噁噻唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或一个苯基环，所述苯基环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3；或b)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)含8-10个环原子和可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘或1,5-二氮杂萘，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；d)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 其中D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个、最好1-2个选自以下的取代基取代H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6)2、-NH(C1-C6)、-N-C(O)-(C1-C6)、-NO2；或被含有一个或两个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂环或杂芳环，诸如吗啉代取代；或其药学上可接受的盐。
本发明的一组化合物为这样的化合物，其中吲哚或二氢吲哚的2位(R4)仅被氢取代，在其他吲哚或二氢吲哚的位置上的取代基如上所述。
另一个R3为-L1-M1，其中L1如上所定义，更优选其中L1为化学键，而M1为下式部分 R9如在以上大组中所定义。
本发明的另一组包括这样的化合物，其中R2和R4为氢，而R1、R1,、R3和R5上的基团如上定义。在该组中有两个进一步优选的组。第一组中，R1在吲哚或二氢吲哚的5位，在第二组中，R1在吲哚或二氢吲哚的6位。
在进一步优选的一组中，R1在吲哚或二氢吲哚的5位且为苄氧基，R2和R4为氢，而R3和R5如上定义。
在本发明的更优选化合物中有具有下式的化合物 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、-S-C1-C10烷基最好是-S-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分 R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R7选自-OH、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、吡唑基和噻唑基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CF3或-OH；R2选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基最好是-C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)n-四唑、 或选自式-L1-M1的部分；其中L1为选自以下的桥连或连接部分一个化学键、-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M1选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R8在每种状态下，独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、C1-C6环烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是吲哚或二氢吲哚3位上由R3、L1、M1、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-CHO、卤素或式-L2-M2的部分L2表示下式的连接或桥连基团-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-；
M2选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或a)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷或四唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)含8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、吲哚、二氢吲哚、萘、嘌呤或喹啉，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10环烷基或以下基团a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n为0-3的整数，优选1-3，更优选1-2,Y为C3-C5环烷基、苯基、苄基、萘基(napthyl)、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑和嘧啶基；这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-NH2、-NO2或含有一个选自N、S或O(优选S或O)的杂原子的5元杂环；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 其中D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个、最好1-2个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2；或其药学上可接受的盐。
本发明的一组是这样的化合物，其中所述吲哚或二氢吲哚的2位(R4)仅被氢取代，并且其它吲哚或二氢吲哚位置上的取代基如上定义。
在本发明优选的另一组中，R1在吲哚或二氢吲哚的5或6位且为环戊基甲酰胺或环戊基氧基羰基氨基，R2和R4为氢，而R3和R5如上定义。
本发明进一步优选的一组包括R1和R2在吲哚或二氢吲哚的5位和或6位，分别选自C1-C6烷氧基、氰基、磺酰基和卤代，R2和R4为氢，而R3和R5如上定义。
本发明的另一组包括这样的化合物，其中R2和R4为氢，R1、R3和R5如上定义。在该组中有两个进一步优选的组。第一组中，R1在吲哚或二氢吲哚的5位，在第二组中，R1在吲哚或二氢吲哚的6位。
在本文进一步优选的一组中，R1在吲哚或二氢吲哚的5位且为苄氧基，R2和R4为氢，而R3和R5如上定义。
本发明的优选化合物具有下式 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分 R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R7选自-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、吡唑基和噻唑基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)n-四唑、 或选自式-L1-M1的部分；其中L1为选自以下的桥连或连接部分一个化学键、-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M1选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R8在每种状态下，独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、C1-C6环烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是吲哚或二氢吲哚3位上由R3、L1、M1、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-CHO、卤素或式L2-M2的部分
L2表示下式的连接或桥连基团-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-；M2选自a)C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷、吡唑或四唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或c)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡啶、吡嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、噻嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)含8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、喹啉或异喹啉，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C5-环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5环烷基或以下基团a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n为0-3的整数，优选1-3，更优选1-2,Y为C3-C5环烷基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑或嘧啶基；这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2或含有一个选自N、S或O(优选S或O)的杂原子的5元杂环；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 其中D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-CF3或-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个，优选1-2个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2；或其药学上可接受的盐。
上述化合物中优选的一组是这样的化合物，其中所述R1取代在吲哚或二氢吲哚的5位，而其它取代基如上定义。本发明的另一优选组为具有下式的化合物 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分 R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；R7选自-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、吡唑基或噻唑基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)n-四唑、 或选自式-L1-M1的部分；其中L1为选自以下的桥连或连接部分一个化学键、-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M1选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R8在每种状态下，独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、C1-C6环烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是吲哚或二氢吲哚3位上由R3、L1、M1、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-CHO、卤素或式L2-M2的部分L2表示下式的连接或桥连基团-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-；M2选自a)C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或
b)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷、吡唑或四唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或c)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡啶、吡嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、噻嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)含8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、喹啉或异喹啉，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C5-环烷基或-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A，其中A选自 D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3；R12为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3；或其药学上可接受的盐。
本发明的其它化合物具有下式 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分 R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R7选自-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、吡唑基、噻唑基、-O-苯基、苄基或-O-苄基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)n-四唑、 或选自式-L1-M1或-L2-M2的部分；L1为选自以下的桥连或连接部分一个化学键、-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M1选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 L2为选自以下的桥连或连接部分一个化学键、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M2为下式的部分 R8在每种状态下，独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、C1-C6环烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是吲哚或二氢吲哚3位上由R3、L1、M1、L2、M2、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-CHO、卤素或式-L3-M3的部分L3表示下式的连接或桥连基团-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-；M3选自
a)C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷、吡唑或四唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或c)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡啶、吡嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、噻嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)含8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、喹啉或异喹啉，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C5-环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5环烷基或以下基团a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n为0-3的整数，优选1-3，更优选1-2,Y为C3-C5环烷基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑或嘧啶基；这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2或含有一个选自N、S或O(优选S或O)的杂原子的5元杂环；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 其中D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个，优选1-2个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一优选组为下式化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分 R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R7选自-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、吡唑基和噻唑基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CF3或-OH；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)nC(O)NS(O)(O)(C1-C6低级烷基)、-(CH2)nC(O)NS(O)(O)(C1-C6低级卤代烷基)、 R8选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH；R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH或 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-CHO、卤素或式-L2-M2的部分L2表示下式的连接或桥连基团-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-；M2选自a)C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷、吡唑或四唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或c)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡啶、吡嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、噻嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)含8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、喹啉或异喹啉，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C5-环烷基或-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A，其中A选自 D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3；R12为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3。本发明的化合物具有下式 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分 R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CF3或-OH；R7选自-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、吡唑基、噻唑基、-O-苯基、苄基或-O-苄基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CF3或-OH；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)n-四唑、 或选自式-L1-M1的部分；其中L1为选自以下的桥连或连接部分一个化学键、-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M1选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R8在每种状态下，独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、C1-C6环烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是吲哚或二氢吲哚3位上由R3、L1、M1、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-CHO、卤素或式-L2-M2的部分L2表示下式的连接或桥连基团-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)C(O)X；其中X为O或N,M2选自a)C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷、吡唑或四唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或c)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡啶、吡嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、噻嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)含8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、喹啉或异喹啉，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R5选自-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5-环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5环烷基或以下基团a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n为0-3的整数，优选1-3，更优选1-2,Y为C3-C5环烷基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑或嘧啶基；这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2或含有一个选自N、S或O(优选S或O)的杂原子的5元杂环；或b)式 的部分，其中n为0-3的整数，优选1-3，更优选1-2,Y为萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑或嘧啶基；这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2或含有一个选自N、S或O(优选S或O)的杂原子的5元杂环；或c)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 其中D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-CF3或-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个、优选1-2个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2；或其药学上可接受的盐。
在以上亚组中进一步优选的一组中，R1为苄氧基，R4、R3和R5如上定义。
本文另一优选组为下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分 R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R7选自-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、吡唑基或噻唑基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)nC(O)NS(O)(O)(C1-C6低级烷基)、-(CH2)nC(O)NS(O)(O)(C1-C6低级卤代烷基)、 R8和R9独立选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH或 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或卤素；R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C5-环烷基或以下基团a)-C(O)-O-(CH2)n-C3-C5环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-S-苯基、-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-苄基、-C(O)-O-吡啶基、-C(O)-O-萘基、-(CH2)n-S-萘基、-(CH2)n-S-吡啶基、-(CH2)n-吡啶基或-(CH2)n-萘基，这些基团的苯基、吡啶基和萘基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 其中D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个，优选1-2个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。本发明的详细描述本文所用的术语“芳基”和“取代的芳基”理解为包括单环特别包括5元和6元单环、芳环和杂芳环部分以及双环芳环和杂芳环部分，特别包括9-10个环原子的双环部分。其中，芳基理解为苯基环，包括在苯氧基、苄基、苄氧基、联苯基和其它这类部分中发现的苯基环。本发明的芳基和杂芳基也包括以下基团a)含有一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑、吡唑啉、咪唑、四唑或噁噻唑；或b)含有1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡喃、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、哌啶、哌嗪、四嗪、噻嗪、噻二嗪、噁嗪或吗啉；或c)可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、中氮茚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘或1,5-二氮杂萘。
本发明的“取代的芳基”包括可任选地被1-3个选自以下的取代基取代的这类部分卤素、C1-C10烷基最好是C1-C6烷基、C1-C10烷氧基最好是C1-C6烷氧基、-CHO、-COOH或其酯、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH或它们的组合，诸如-CH2CF3、-NH(CH3)等。
一个优选亚组的如刚刚描述的可任选取代这些基团，包括由苯、吡啶、萘或喹啉环形成的部分。进一步优选的基团包括呋喃、吡咯、噻吩、嘧啶和吗啉环的基团。一组优选的芳族双环基团包括苯并呋喃、吲哚、萘和喹啉环。
本文提及的烷基、链烯基和链炔基是指具有1-10个、最好1-6个碳原子的这类基团，可以为直链、支链或环状。除非另有说明，否则这些基团最好是直链或支链的。本文的卤素理解为包括F、Cl、Br和I。
本文所用的“磷脂酶活性”是指在磷脂代谢测定(最好是以下实施例116中所述的一个测定)中的阳性活性。当化合物在任何可利用的测定(最好是以下实施例116或实施例117中所述的一个测定)中抑制磷脂酶(优选cPLA2)活性时，则该化合物具有“磷脂酶抑制活性”。在优选的实施方案中，一种化合物具有(1)在LysoPC测定中IC50值低于约25μM，最好低于约6μM；(2)在所述囊泡测定中IC50值低于约50μM；(3)在PMN测定中IC50值低于约1μM；(4)在香豆素(Coumarine)测定中IC50值低于约15μM；和/或(5)在大鼠角叉藻聚糖诱导的爪垫水肿实验中具有可检测的活性(优选水肿减小至少约5％，更优选至少约10％，更优选至少约15％，最优选20-30％)。
本发明化合物可用于抑制磷脂酶(最好是cPLA2)的活性，并因此可用于“治疗”(即治疗、预防或缓解)炎症或炎症相关反应或病症(例如类风湿性关节炎、牛皮癣、哮喘、炎性肠病以及由前列腺素、白三烯或PAF介导的其它疾病)和其它病症，诸如骨质疏松、结肠炎、髓细胞白血病、糖尿病、消瘦和动脉粥样硬化。
本发明包括使用本发明化合物的药用组合物以及治疗方法或应用。
本发明的化合物当与药学上可接受的载体混合时可以用于药用组合物中。这种组合物也可以含有(除本发明化合物和载体外)稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域熟知的其它物质。术语“药学上可接受的”是指不干扰所述活性组分生物活性效力的无毒物质。所述载体的特征将取决于给药途径。所述药用组合物还可以含有其它抗炎药。这类额外的因子或药物可以包括在所述药用组合物中，以与本发明化合物一起产生协同效应，或尽可能减小本发明化合物引起的副作用。
本发明的药用组合物可以为脂质体形式，其中本发明的化合物除与其它药学上可接受的载体混合外，还与双亲性试剂诸如以聚集形式如胶束、不溶性单层、液晶或层状多层存在的脂质在水溶液中混合。用于脂质体制剂的合适脂质包括但不限于甘油一酯、甘油二酯、硫苷脂、溶血卵磷脂、磷脂、皂苷、胆汁酸等。这类脂质体制剂的制备在本领域的技术水平内，如公开于美国专利第4,235,871号、美国专利第4,501,728号、美国专利第4,837,028号和美国专利第4,737,323号，所有这些专利均通过引用结合到本文中。
本文所用的术语“治疗有效量”是指所述药用组合物或方法的每种活性组分足以显示出有意义的患者益处的量，即治疗、治愈、预防或缓解炎症反应或病症、或提高这类病症的治疗、治愈、预防或缓解率的量。当用于单独给予的各个活性组分时，该术语是指所述单独组分，当用于组合物时，该术语是指产生治疗效应的、顺序或同时联合给予的所述活性组分的混合量。
在本发明治疗方法或使用方法的实施中，将治疗有效量的本发明化合物给予具有待治疗病症的哺乳动物。按照本发明的方法单独或联合其它疗法诸如使用其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子或其它造血因子的疗法，给予本发明的化合物。当与一种或多种其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子或其它造血因子一起共同给予时，可以与所述其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子、其它造血因子、溶栓剂或抗血栓形成因子一起同时或顺序给予本发明的化合物。如果顺序给予，则主治医师将决定本发明化合物联合其它抗炎药、细胞因子、淋巴因子、其它造血因子、溶栓剂或抗血栓形成因子给药的合适顺序。
在所述药用组合物中使用的或实施本发明方法的本发明化合物的给予可以以多种常规方法进行，诸如口服、吸入或皮肤、皮下或静脉内注射。
当将治疗有效量的本发明化合物经口给予时，本发明化合物为片剂、胶囊、散剂、溶液或酏剂形式。当以片剂形式给予时，本发明的药用组合物可以另外含有固体载体，诸如明胶或辅助剂。所述片剂、胶囊和散剂含有约5-95％的本发明化合物，最好是约25-90％的本发明化合物。当以液体形式给予时，可以加入液体载体，诸如水、石油、动物或植物来源的油诸如花生油、矿物油、豆油或芝麻油、或合成油。液体形式的所述药用组合物还可以含有生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖溶液、或二醇诸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。当以液体形式给予时，所述药用组合物含有约0.5-90％(重量)的本发明化合物，最好是约1-50％的本发明化合物。
当经静脉内、皮肤或皮下注射给予治疗有效量的本发明化合物时，本发明的化合物将为无热原的胃肠外可接受的水溶液形式。这类胃肠外可接受的、具有适当pH、等张性、稳定性等的蛋白溶液的制备在本领域技术范围在内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选的药用组合物除含有本发明化合物外，还应该含有等渗溶媒，诸如氯化钠注射液、Ringer氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、乳酸化Ringer氏注射液或本领域已知的其它溶媒。本发明的药用组合物也可以含有稳定剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂或本领域技术人员已知的其它添加剂。
本发明药用组合物中的本发明化合物的量将取决于待治疗病症的性质和严重程度、以及所述患者经历的先前疗法的性质。主治医师将最终确定用以治疗个别患者的本发明化合物的量。最初，主治医师将给予低剂量的本发明化合物并观察患者的反应。可以给予更大剂量的本发明化合物直至获得对于所述患者的最佳治疗效应，此时不再增加剂量。设想了用以实施本发明方法的各种药用组合物应含有约0.1μg至约100mg(优选约0.1mg至约50mg，更优选约1mg至约2mg)的本发明化合物/kg体重。
采用本发明药用组合物的静脉内治疗的持续时间将随待治疗疾病的严重程度和各个患者的病症和潜在的特应性反应而变化。设想了本发明化合物的每次应用持续时间的范围为连续静脉内给药12-24小时。主治医师最终确定采用本发明药用组合物的静脉内治疗的合适持续时间。
本发明的化合物可以按照以下描述的方法和实施例制备。在以下实施例中描述本发明优选化合物的合成。方法A在溶剂诸如二噁烷或THF中，于50-100℃的较高温度下，用合适的烷基溴并用Lewis酸诸如氧化银(Ⅰ)或四氟硼酸银处理，可以将吲哚烷基化。或者，通过在溶剂诸如THF或乙醚中用n-BuLi然后用ZnCl2处理吲哚，然后将其浓缩并在多种溶剂诸如THF、乙醚、甲苯或苯中用合适的烷基化剂处理，以两步将吲哚烷基化。然后，通过在溶剂诸如DMF、DMSO或THF中用强碱诸如双(三甲基甲硅烷基)氨化钠、n-BuLi、氢化钠或氢化钾处理，然后暴露于合适的烷基卤，可以将吲哚氮烷基化。在用水及甲醇和THF中的氢氧化钠的碱性条件下将所述酯水解。或者，通过在溶剂诸如THF或DMF中，于较高温度(50-100℃)下用硫代甲醇钠处理将裂解所述酯。在溶剂诸如THF、二氯甲烷、二氯乙烷或DMF中，在碱诸如三乙胺和/或N,N-二甲基吡啶存在下，借助多种偶合试剂诸如DCC、EDCI或羰基二咪唑使产物酸与磺酰胺结合。在R1=硝基的情况下，通过在溶剂如甲醇、乙酸乙酯或THF中在氢气存在下暴露于Pt/C，可以还原所述硝基。通过在二相性溶剂体系诸如二氯甲烷∶水(1∶1)或THF∶水(1∶1)中的碱诸如三乙胺、碳酸氢钠或吡啶或者具有三乙胺的单相有机溶剂诸如二氯甲烷、THF或DMF存在下，暴露于合适的试剂，可以将所得胺酰化或磺酰化。然后如上所述将所得的酸水解和修饰。此外，在R1=Br的情况下，可以用所需亲核试剂诸如硫代甲醇盐、甲醇盐或亚磺酸的铜盐取代。方法A 方法B可以在具有二氯甲烷和饱和碳酸氢钠的二相性体系中，或在具有溶剂诸如二氯甲烷、乙酸乙酯或THF和碱诸如三乙胺、Hunigs碱或吡啶的单相体系中，使吲哚甘噁啉基氯与所需氨基酯反应。然后在溶剂如DMF、DMSO或THF和碱诸如氢化钠、n-BuLi或双(三甲基甲硅烷基)氨化钠中，用多种烷基化剂将吲哚氮烷基化。然后在溶剂体系诸如水∶甲醇∶THF中用氢氧化钠或氢氧化锂水解所述酯。方法B 方法C通过在含有或不含有乙酸的溶剂诸如二氯甲烷中让所述醛与氨基酯缩合，通过还原性胺化修饰3-羧基吲哚。所得的亚胺用还原剂诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酸基硼氢化钠就地还原。然后通过在溶剂体系诸如水∶甲醇∶THF中用氢氧化钠或氢氧化锂将所得酯水解制备所述酸。方法C 方法D用碱诸如甲基或乙基格利雅试剂处理5-苄氧基吲哚，并在合适的溶剂诸如乙醚或THF中用乙氧基氯于3位酰化。在溶剂诸如THF或DMF中通过碱诸如氢化钠或正丁基锂的作用，用苄基溴将吲哚氮烷基化。然后在合适溶剂体系诸如水∶甲醇∶THF中，在具有氢氧化钠或四丁基氢氧化铵的碱性条件下水解所述酯。然后在溶剂诸如二氯甲烷、THF或DMF中用偶合剂诸如DCC或EDCI实现合适的氨基酯的偶合。通过在上述的相同条件下水解所述酯，暴露目的酸。方法D 方法E用合适的烷基溴将吲哚-3-乙酸烷基化，然后在混合溶剂(乙醇-苯-水)中于较高温度下使其经受用Pd(PPh3)4作为催化剂的Suzuki偶合条件，得到1-烷基-5-取代的吲哚。方法E 方法F用合适的碱诸如氢化钠或碳酸钾和烷基卤将Ⅰ的氮原子烷基化，得到醛Ⅱ。用碱诸如哌啶将所述醛转化为噻唑烷二酮Ⅲ，用酸诸如乙酸将其分离。用合适的碱诸如氢化钠去质子化并用选定的亲电子试剂诸如烷基卤或苄基卤，在噻唑烷二酮的氮原子上烷基化，得到诸如Ⅳ的化合物。方法F 方法G在合适的溶剂诸如四氢呋喃中，用三甲氧基膦酰基乙酸酯通过Horner-Wittig反应将硝基吲哚Ⅰ转化为不饱和酯。在氢气存在下通过用披钯碳氢化可以完成Ⅱ的硝基的还原，并在Schotten-Bowmann条件下将所得的胺酰化，得到诸如Ⅲ的酰胺。将酯官能团皂化得到所述酸-吲哚Ⅳ。方法G 方法H在酸诸如三氟乙酸和还原剂诸如三乙基甲硅烷存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，可以用合适的醛于3位将5-氯-2-甲基吲哚还原烷基化得到酯Ⅱ。通过用合适的碱诸如氢化钠和二苯基溴代甲烷处理可以将所述氮原子烷基化，可以将所得的化合物Ⅲ皂化得到Ⅳ。方法H 方法I通过DMF/POCl3的反应或通过使所述吲哚的镁盐与甲基草酰氯反应，将起始吲哚C3官能化。然后通过用多种烷基卤处理经用强碱处理吲哚产生的所述吲哚的盐，将所得的酯和醛N烷基化。在醛的情况下，当r’为硝基时，用Pt/C和H2或乙酸铜/硼氢化钠还原所述硝基为胺，然后用各种酰基氯、异氰酸酯、氯甲酸酯酰化，或用醛和三乙酸基硼氢化钠还原烷基化。然后可以将这些醛氧化为所需的酸，可以通过EDCI偶合法或通过首先在草酰氯的作用下将所述酸转化为酰基氯，然后使其与氨基烷基酯或芳基酯反应，使其与氨基烷基酯或芳基酯结合。然后将这些化合物水解得到终产物。可以以相似的方式处理以上产生的酯。可以水解所述酯，然后通过EDCI偶合法或通过首先在草酰氯的作用下将所述酸转化为酰基氯，然后使其与氨基烷基酯或芳基酯反应，使其与氨基烷基或芳基酯结合。然后将这些化合物水解得到所述终产物。方法I(a) 方法I(b) 方法J在吡啶存在下用各种磺酰氯处理起始胺，然后通过加入聚合物结合的胺清除过量的磺酰氯。然后，用氢氧化钠在THF/MeOH中水解所需产物，并用IR-120树脂将反应物酸化，得到所需产物。方法J 方法K通过加入强碱诸如氢化钠，然后加入烷基化剂诸如烷基卤或芳基卤，接着用氢氧化钠在THF/MeOH中水解所得的酯，将起始吲哚双烷基化。然后，将所述酸与烷基氨基酯或芳基氨基酯偶合然后水解，得到所需酸。方法K 实施例14-[(5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1-丙基-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸步骤1-在铝箔中包裹的反应容器中，向5-硝基吲哚(21.24g,131mmol)的二噁烷(128ml)溶液中加入氧化银(Ⅰ)(30.34g,131mmol 1.5eq)和4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(34g,131mmol)，将混合物升温至60℃并搅拌20小时。将反应物冷却、通过硅藻土过滤，吸收于乙酸乙酯(500ml)中，用盐水(2×50ml)洗涤、干燥(硫酸镁)并过滤。粗制物质经硅胶层析纯化(15％乙酸乙酯/己烷)得到所需产物(5.8g,55％)。
步骤2-用15ml THF溶解C3-烷基化的吲哚(1.5g,4.4mmol)。在单独的烧瓶中，用25ml THF于0℃悬浮NaH(185g,4.61mmol)。将起始物质溶液通过插管接至NaH悬浮液中，得到深红色溶液。然后将其于室温下搅拌10分钟。加入1-碘丙烷(0.47ml,1.1mmol)并让反应于室温下过夜进行。由于反应未完成(TLC)，因此加入额外0.5ml 1-碘丙烷，再继续反应3小时。TLC无变化，则将反应物倾至冷的1NHCl中用二氯甲烷萃取(3×75ml)。合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并蒸发，得到粗制N-烷基化硝基吲哚。将粗制物质吸附至硅胶上，并上样至硅胶柱。该柱用100％二氯甲烷洗脱，得到纯的黄色N-烷基化硝基吲哚(0.96g,57％)。
步骤3-用40ml无水THF溶解N-烷基化硝基吲哚(0.95g)。用氩气吹扫该体系。向该澄清的、黄色溶液中加入Pt/C(0.462g)。然后通过排空去除氩气，将氢气引入体系。将反应物搅拌6.5小时。排空氢气，然后将氩气吹扫过该体系。用THF将反应混合物通过硅藻土过滤。通过旋转蒸发去除溶剂，得到暗色油状物的粗制胺。层析(5％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到所需产物(0.7g,80％)。
步骤4-将得自以上的胺(0.7g)溶于40ml二氯甲烷中。然后加入4-甲基吗啉(0.3ml,3.0mmol)和氯甲酸环戊酯(383mg,2.57mmol)，得到黄色/橙色溶液。让反应物于室温下继续进行3小时。用1N HCl将反应混合物酸化，混合物用50ml二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到粗制氨基甲酸酯。将粗制产物吸附至硅胶上，上样至硅胶柱。该柱用100％二氯甲烷洗脱得到黄色泡沫状物的所需产物(0.87g,39％)。步骤5-用水解溶液(2∶1∶1 THF∶MeOH∶2N NaOH)溶解所述氨基甲酸酯(0.831g)，让反应继续进行5.25小时。用2N HCl将反应物酸化至pH2并用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤。然后合并的有机层经硫酸镁干燥、过滤并蒸发得到粗制酸，将其从二氯甲烷中重结晶，得到粉红色晶体的标题化合物(0.575g,71％)。MS:m/z(M-1)449实施例2N-{3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1-丙基-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯步骤1-按实施例1步骤2，用合适的烷基化剂制备中间体5-硝基吲哚。
步骤2-按照实施例1步骤3，用以上中间体制备中间体5-氨基吲哚。
步骤3-按照实施例1步骤4，用合适的酰化剂制备中间体氨基甲酸酯。
步骤4-按照实施例1步骤5，用以上中间体制备标题化合物。实施例34-[(1-二苯甲基-5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸步骤1-按实施例1步骤2，用合适的烷基化剂制备中间体5-硝基吲哚。
步骤2-按照实施例1步骤3，用以上中间体制备中间体5-氨基吲哚。
步骤3-按照实施例1步骤4，用合适的酰化剂制备中间体氨基甲酸酯。
步骤4-按照实施例1步骤5，用以上中间体制备标题化合物。实施例44-{[5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酸步骤1-按实施例1步骤2，用合适的烷基化剂制备中间体5-硝基吲哚。
步骤2-按照实施例1步骤3，用以上中间体制备中间体5-氨基吲哚。
步骤3-按照实施例1步骤4，用合适的酰化剂制备中间体氨基甲酸酯。
步骤4-按照实施例1步骤5，用以上中间体制备标题化合物。
MS:m/z(M-1)547实施例54-{[5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酸步骤1-按实施例1步骤2，用合适的烷基化剂制备中间体5-硝基吲哚。
步骤2-按照实施例1步骤3，用以上中间体制备中间体5-氨基吲哚。
步骤3-按照实施例1步骤4，用合适的酰化剂制备中间体氨基甲酸酯。
步骤4-按照实施例1步骤5，用以上中间体制备标题化合物。
MS:m/z(M-1)461实施例64-{[5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酸步骤1-按实施例1步骤2，用合适的烷基化剂制备中间体5-硝基吲哚。
步骤2-按照实施例1步骤3，用以上中间体制备中间体5-氨基吲哚。
步骤3-按照实施例1步骤4，用合适的酰化剂制备中间体氨基甲酸酯。
步骤4-按照实施例1步骤5，用以上中间体制备标题化合物。实施例74-[(5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸步骤1-按实施例1步骤2，用合适的烷基化剂制备中间体5-硝基吲哚。
步骤2-按照实施例1步骤3，用以上中间体制备中间体5-氨基吲哚。
步骤3-按照实施例1步骤4，用合适的酰化剂制备中间体氨基甲酸酯。
步骤4-按照实施例1步骤5，用以上中间体制备标题化合物。
MS:m/z(M-1)449实施例84-[(1-环戊基-5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸步骤1-按实施例1步骤2，用合适的烷基化剂制备中间体5-硝基吲哚。
步骤2-按照实施例1步骤3，用以上中间体制备中间体5-氨基吲哚。
步骤3-按照实施例1步骤4，用合适的酰化剂制备中间体氨基甲酸酯。
步骤4-按照实施例1步骤5，用以上中间体制备标题化合物。
MS:m/z(M-1)475实施例94-[(1-二苯甲基-5-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]3-甲氧基苯甲酸按实施例1步骤2，用合适的烷基化剂制备中间体5-硝基吲哚，按照实施例1步骤3，用5-硝基吲哚中间体制备中间体5-氨基吲哚。按照实施例1步骤4，用合适的酰化剂制备中间体脲。按照实施例1步骤5，用所述脲中间体制备标题化合物。MS:m/z(M-1)560实施例104-({1-二苯甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸按实施例1步骤2，用合适的烷基化剂制备中间体5-硝基吲哚，然后按照实施例1步骤3，用所述5-硝基吲哚制备中间体5-氨基吲哚。按照实施例1步骤4，用合适的酰化剂制备中间体磺酰胺。然后按照实施例1步骤5，用所述磺酰胺中间体制备标题化合物。MS:m/z(M-1)539实施例114-({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸按实施例1步骤2，用合适的烷基化剂制备中间体5-硝基吲哚，按照实施例1步骤3，用该5-硝基吲哚中间体制备中间体5-氨基吲哚。按照实施例1步骤4，用合适的酰化剂制备相应的中间体酰胺。按照实施例1步骤5，用所述酰胺中间体制备最终标题化合物。MS:m/z(M-1)557实施例124-[(1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸按实施例1步骤2，用合适的烷基化剂制备中间体5-硝基吲哚，按照实施例1步骤5，用该中间体制备标题化合物。MS:m/z(M-1)657实施例134-[(1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸按实施例1步骤1用合适的吲哚，并按照实施例1步骤2用合适的烷基化剂制备中间体5-溴吲哚。然后按照实施例1步骤5，用上述中间体制备标题化合物。MS:m/z(M-1)526实施例144-[(1-二苯甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸按实施例1步骤1用合适的吲哚，并按照实施例1步骤2用合适的烷基化剂制备中间体5-氟吲哚。然后按照实施例1步骤5，用上述中间体制备标题化合物。MS:m/z(M-1)464实施例154-[(1-二苯甲基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]3-甲氧基苯甲酸按实施例1步骤1用合适的吲哚，并按照实施例1步骤2用合适的烷基化剂制备中间体5-甲基吲哚。然后按照实施例1步骤5，用上述中间体制备标题化合物。MS:m/z(M-1)460实施例164-[(5-二苯甲基-5H-[1,3]二氧戊环并(dioxolo)[4,5-f]吲哚-7-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸按实施例1步骤1用合适的吲哚，并按照实施例1步骤2用合适的烷基化剂制备中间体5,6-亚甲基二氧基吲哚。然后按照实施例1步骤5，用上述中间体制备标题化合物。MS:m/z(M-1)490实施例174-[(1-二苯甲基-5-氰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸步骤1向实施例13步骤2的中间体(0.25g,0.46mmol)的DMF(1ml)溶液中加入CuCN(0.05g,1.2eq)，将反应混合物于145℃搅拌过夜，然后冷却。向冷却的反应混合物中加入FeCl3(0.09g,1.2eq)。将反应混合物搅拌5分钟，将其吸收于乙酸乙酯(30ml)中，用盐水(3×10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。产物经硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到无色油状物中间体酯(0.2g,89％)。
步骤2向所述中间体酯(0.2 0.41mmol)的DMF(2ml)溶液中加入硫代甲醇钠(0.1g,3.4eq)并将反应混合物于90℃搅拌10分钟。将反应物冷却，倾至乙酸乙酯(5ml)中，用磷酸二氢钠(1×2ml)、盐水(2×2ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，经硅胶层析纯化(1％乙酸，25％乙酸乙酯/己烷)得到无色无定形粉末的标题化合物(0.114g,59％)。MS:m/z(M-1)471。实施例184-{[1-二苯甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酸步骤1向实施例13步骤3的中间体(1g,1.9mmol)在THF(2ml)和甲醇(2ml)的溶液中加入氢氧化钠(0.41ml,4.63M,1eq)。将混合物搅拌20分钟并浓缩。加入甲苯去除残留的水，所述去除(3×)得到白色粉末(1g,100％)。
步骤2向以上制备的钠盐(0.88g,1.6mmol)的DMF(3ml)溶液中加入甲亚磺酸钠盐(0.72g,4.4eq)和CuI(0.74g,2.4eq)。将反应混合物于130℃搅拌过夜，冷却，将其吸收于乙酸乙酯(50ml)和乙酸(10ml)中，过滤(硅藻土)，用盐水(4×10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。硅胶层析(1％乙酸，25％乙酸乙酯/己烷-1％乙酸，50％乙酸乙酯/己烷)得到无色无定形固体的标题化合物(0.2g,24％)。MS:m/z(M-1)524实施例19N-{1-二苯甲基-3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯向实施例3步骤4产物(0.5g,0.87mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入EDCI(0.2g,1.0mmol,1.2eq)、DMAP(0.011g,0.087mmol,0.1eq)和邻甲苯磺酰胺。将反应物于室温下搅拌过夜，将其吸收于乙酸乙酯(50ml)中，用磷酸二氢钠(1×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。硅胶层析(1％乙酸，25％乙酸乙酯/己烷)得到无色固体的标题化合物(0.4g,63％)。实施例20N-{3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1-丙基-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例1步骤5的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。实施例21N-{1-(环丙基甲基)-3-[2-甲氧基-4-({[2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例5步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)614实施例22N-[3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例6步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)651实施例23N-[3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例4步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)700实施例24N-{1-异丙基-3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例7步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)602实施例25N-{1-环戊基-3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例8步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)628实施例26N-{1-二苯甲基-3-[2-甲氧基-4-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例3步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)704实施例27N-[1-二苯甲基-3-(2-甲氧基-4-{[(甲基磺酰基)氨基]羰基}苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例3步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)650实施例28N-{1-二苯甲基-3-[4-({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)-2-甲氧基苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例3步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。实施例29N-(3-{4-[({[5-(乙酰基亚氨基)-4-甲基-4,5-二氢-1,3,4-噻二唑-2-基]磺酰基}氨基)羰基]-2-甲氧基苄基}-1-二苯甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例3步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。实施例30N-(1-二苯甲基-3-{4-[({[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基}氨基)羰基]-2-甲氧基苄基}-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例3步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。实施例31N-[1-二苯甲基-3-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例3步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)726实施例32N-{1-二苯甲基-3-[4-({[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)磺酰基]氨基}羰基)-2-甲氧基苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例3步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)747实施例33N-{1-二苯甲基-3-[4-({[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)磺酰基]氨基}羰基)-2-甲氧基苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例3步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。 MS:m/z(M-1)731实施例34N-(3-{4-[({[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]磺酰基}氨基)羰基]-2-甲氧基苄基}-1-二苯甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例3步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。实施例35N-(1-二苯甲基-3-{2-甲氧基-4-[({[4-(3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]苄基}-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，用实施例3步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。实施例36N-{4-[(1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}-2-甲基苯磺酰胺如实施例19所述，用实施例12步骤2的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)644实施例37N-{4-[(1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}(三氟)甲磺酰胺如实施例19所述，用实施例12步骤2的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)622实施例38N-{4-[(1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}-2-甲基苯磺酰胺如实施例19所述，用实施例13步骤2的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)679实施例39N-{4-[(1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}(三氟)甲磺酰胺如实施例19所述，用实施例13步骤2的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)657实施例40N-{1-二苯甲基-3-[2-甲氧基-4-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}环戊烷甲酰胺如实施例19所述，用实施例11步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)688实施例41N-[4-({1-二苯甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰基](三氟)甲磺酰胺如实施例19所述，用实施例10步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)670实施例42N-{4-[(1-二苯甲基-5-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}(三氟)甲磺酰胺如实施例19所述，用实施例9步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)691实施例43N-{1-二苯甲基-3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}环戊烷甲酰胺如实施例19所述，用实施例11步骤4的产物和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)710实施例444-({5-[(环戊基羰基)氨基]-1-[苯基(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸步骤1按实施例1步骤3制备中间体5-氨基吲哚。
步骤2按照实施例1步骤4，用合适的酰化剂制备中间体磺酰胺。
步骤3按照实施例1步骤5，用以上中间体制备中间体酸。
步骤4如实施例19所述，用上述中间体和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)738实施例45N-[4-({1-二苯甲基-5-[(苄基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰基](三氟)甲磺酰胺步骤1按实施例1步骤3制备中间体5-氨基吲哚。
步骤2按照实施例1步骤4，用合适的酰化剂制备中间体磺酰胺。
步骤3按照实施例1步骤5，用以上中间体制备中间体酸。
步骤4如实施例19所述，用上述中间体和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)746实施例46N-{1-二苯甲基-3-[2-甲氧基-4-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}-3-噻吩甲酰胺步骤1按实施例1步骤3制备中间体5-氨基吲哚。
步骤2按照实施例1步骤4，用合适的酰化剂制备中间体酰胺。
步骤3按照实施例1步骤5，用以上中间体制备中间体酸。
步骤4如实施例19所述，用上述中间体和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)702实施例49N-{1-二苯甲基-3-[2-甲氧基-4-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸苄酯步骤1按实施例1步骤3制备中间体5-氨基吲哚。
步骤2按照实施例1步骤4，用合适的酰化剂制备中间体氨基甲酸酯。
步骤3按照实施例1步骤5，用以上中间体制备中间体酸。
步骤4如实施例19所述，用上述中间体和合适的磺酰胺开始，制备标题化合物。MS:m/z(M-1)726实施例504-[(1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸步骤1按实施例1步骤1所述，用合适的烷基化剂制备中间体3-烷基化5-硝基吲哚。
步骤2如实施例3步骤1所述，将中间体3-烷基化5-硝基吲哚N-烷基化。
步骤3如实施例1步骤5所述制备标题化合物。MS:m/z(M-1)461实施例514-[(1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸步骤1按实施例13步骤1所述，用合适的烷基化剂制备中间体3-烷基化5-溴吲哚。
步骤2如实施例13步骤2所述，将中间体3-烷基化5-硝基吲哚N-烷基化。
步骤3如实施例13步骤3所述制备标题化合物。MS:m/z(M-1)494实施例524-[(1-二苯甲基-5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸步骤1按实施例3步骤2所述，以实施例50步骤2中制备的物质开始，制备所需中间体。
步骤2如实施例3步骤3所述，由上述中间体制备中间体氨基甲酸酯。
步骤3如实施例3步骤4所述，由上述中间体制备标题化合物。MS:m/z(M-1)543实施例53N-{1-二苯甲基-3-[4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯如实施例19所述，由实施例52步骤3的产物制备标题化合物。MS:m/z(M-1)697实施例54N-{1-二苯甲基-3-[4-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯如实施例26所述，由实施例52步骤3的产物制备标题化合物。MS:m/z(M-1)674实施例55N-{4-[(1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酰基}(三氟)甲磺酰胺如实施例26所述，由实施例55步骤3的产物制备标题化合物。MS:m/z(M-1)592实施例56N-{4-[(1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酰基}-2-甲基苯磺酰胺如实施例19所述，由实施例55步骤3的产物制备标题化合物。MS:m/z(M-1)614实施例57N-{4-(1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酰基}-2-甲基苯磺酰胺如实施例38所述，由实施例51步骤3的产物制备标题化合物。MS:m/z(M-1)649实施例58N-{4-[(1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酰基}(三氟)甲磺酰胺如实施例39所述，由实施例51步骤3的产物制备标题化合物。MS:m/z(M-1)627实施例593-({2-[1-(4-苄基苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}氨基)苯甲酸步骤1-向3-氨基苯甲酸甲酯(2.4g,16.0mmol)在二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢钠(50ml)于5℃的溶液中加入3-吲哚基甘噁啉基氯(3.0g,14.4mmol)。在2小时内将反应物搅拌至室温，将其吸收于乙酸乙酯(200ml)中，用盐水(3×50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。将粗制物质结晶，得到无色固体的所需中间体(2.7g,58％)。
步骤2-向0℃的上述中间体(0.3g,0.93mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.41g,2.06mmol)。将反应物于室温下搅拌30分钟后，加入4-苄基苄基溴(0.27g,1.03mmol)。将反应物搅拌3小时，将其吸收于乙酸乙酯(10ml)中，用盐水(3×2ml)洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。经过径向硅胶层析(2mm,10％-35％乙酸乙酯/己烷)得到无色油状物的所需中间体(0.19g,41％)。
步骤3-步骤2中获得的酯用氢氧化钠(2ml,5M)的THF(5ml)和MeOH(2ml)溶液处理。将反应物搅拌过夜，吸收于乙酸乙酯(50ml)中，用磷酸二氢钠(1×10ml)、盐水(2×10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。将该物质在乙酸乙酯中用己烷研磨，得到无色固体的标题化合物(0.105g,60％)。MS:m/z(M-1)487实施例603-({2-[1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}氨基)苯甲酸用实施例59步骤2中所述的方法，用合适的试剂将实施例59步骤1中制备的中间体N-1烷基化。
步骤2如实施例59步骤3所述水解所述产物酯。MS:m/z(M-1)639实施例613-{[2-(1-二苯甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰基]氨基}苯甲酸用实施例59步骤2中所述的方法，用合适的试剂将实施例59步骤1中制备的中间体N-1烷基化。
步骤2如实施例59步骤3所述水解所述产物酯。MS:m/z(M-1)473实施例623-[(2-{1-[3-(4-苄基苯氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]苯甲酸步骤1用实施例59步骤2中所述的方法，用合适的试剂将实施例59步骤1中制备的中间体N-1烷基化。
步骤2如实施例59步骤3所述水解所述产物酯。MS:m/z(M-1)531实施例633-[(2-{1-[3,4-双(苄氧基)苄基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]苯甲酸步骤1用实施例59步骤2中所述的方法，用合适的试剂将实施例59步骤1中制备的中间体N-1烷基化。
步骤2如实施例59步骤3所述水解所述产物酯。MS:m/z(M-1)609实施例643-[(2-{1-[2-(苄基磺酰基)苄基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]苯甲酸步骤1用实施例59步骤2中所述的方法，用合适的试剂将实施例59步骤1中制备的中间体N-1烷基化。
步骤2如实施例59步骤3所述水解所述产物酯。MS:m/z(M-1)551实施例653-[({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)氨基]苯甲酸步骤1向实施例114步骤3中制备的醛(0.3g,0.7mmol)在二氯乙烷(2ml)和DMF(1ml)中的溶液中加入3-氨基苯甲酸甲酯(0.113g,0.735mmol,1.05eq)和乙酸(0.13ml,2.1mmol,3.eq)。搅拌30分钟后，加入三乙酸基硼氢化钠(0.18g,0.84mmol,1.2eq)，将反应物再搅拌4小时，将其吸收于乙酸乙酯(20ml)中，用饱和碳酸氢钠(1×10ml)、盐水(2×5ml)洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷)得到无色油状物的所需中间体(0.24g,60％)。
步骤2如实施例59步骤3所述水解所述产物酯，得到标题化合物(0.11g,55％)。MS:m/z(M-1)542实施例662-[4-({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)哌嗪基]乙酸如实施例65所述，用合适的胺制备标题化合物。MS:m/z(M-1)549实施例672-[1-({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-氧代-2-哌嗪基]乙酸如实施例65所述，用合适的胺制备标题化合物。MS:m/z(M-1)563实施例682-[({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)氨基]3-羟基丙酸如实施例65所述，用合适的胺制备标题化合物。MS:m/z(M-1)510实施例692-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酸步骤1-将溴化乙基镁(3M的乙醚液，57ml)在乙醚(50ml)中稀释。将溶于乙醚(150ml)中的5-苄氧基吲哚(12.7g)于-78℃加至格利雅溶液中。1.25小时后加入乙基草酰氯(17.12g)。将反应物搅拌15分钟，用饱和碳酸氢钠猝灭，将其吸收于乙酸乙酯中并用水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。所得的固体用乙醇研磨并搅拌1小时。分离为黄色固体的所需产物(5.75g,31％)，不经进一步纯化而使用。
步骤2-向0℃的上述吲哚的DMF溶液中加入氢化钠(0.4g,60％的油分散体)。温至室温后，加入4-苄基苄基溴(2.2g)并将混合物搅拌过夜。由于反应尚未完成(TLC)，故加入额外的4-苄基苄基溴(1.0g)并将反应物搅拌2.5小时。将反应物吸收于乙酸乙酯中并用水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。层析(20％乙酸乙酯/己烷)得到所需化合物(3.1g,90％)。
步骤3-将上述酯置于NaOH(2N)∶THF∶MeOH(1∶2∶1)的溶液中并于室温下搅拌过夜。用6N HCl酸化反应物，产物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。固体用乙醇研磨并搅拌1小时。过滤固体并干燥，得到黄色固体的标题化合物(1.85g)。MS:m/z(M-1)474实施例702-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酸如实施例69步骤2和步骤3所述，用合适的烷基溴将实施例69步骤1中制备的吲哚烷基化并将其水解。MS:m/z(M-1)520实施例713-({2-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}氨基)苯甲酸步骤1-向实施例69步骤3的酸(0.810g)的THF(28ml)溶液中加入CDI。将反应物搅拌30分钟，然后加入3-氨基苯甲酸乙酯(0.330g)并将反应物搅拌过夜。将反应混合物吸收于乙酸乙酯中并用水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。粗制物质用乙醇研磨并搅拌1小时，过滤并干燥。分离黄色固体的所需产物(0.76g,75％)。步骤2-将上述酯溶于NaOH(2N)∶THF∶MeOH(1∶2∶1)的溶液中并搅拌4小时。用6N HCl酸化混合物，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。粗制固体用乙醇/己烷研磨得到黄色固体的标题化合物(0.48g,69％)。实施例725-[(2-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基}氨基]间苯二甲酸如实施例71步骤1和步骤2所述，使实施例70的烷基化吲哚与合适的氨基酸结合并将其水解。MS:m/z(M-1)683实施例733-[(2-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基}氨基]苯甲酸如实施例71步骤1和步骤2所述，使实施例70的烷基化吲哚与合适的氨基酸结合并将其水解。MS:m/z(M-1)639实施例745-({2-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}氨基)-2-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]苯甲酸如实施例71步骤1和步骤2所述，使实施例69的烷基化吲哚与合适的氨基酸结合并将其水解。实施例755-[(2-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基}氨基]-2-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]苯甲酸如实施例71步骤1和步骤2所述，使实施例70的烷基化吲哚与合适的氨基酸结合并将其水解。实施例762-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-N-[3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]-2-氧代乙酰胺向实施例71中获得的酸(0.1g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入THF(5ml)以帮助溶解该化合物。加入EDCI(0.045g)和DMAP(0.02g)并将混合物于室温下搅拌1小时。加入对甲苯磺酰胺(0.04g)并将反应物搅拌过夜。将反应混合物吸收于乙酸乙酯中并用水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。层析(7％MeOH/二氯甲烷)得到黄色固体的标题化合物(0.045g,40％)。MS:m/z(M-1)746实施例772-[5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙酸向5-溴吲哚-3-乙酸(890mg,3.5mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(12ml)于0℃的溶液中加入iPr2NEt(21mmol)和溴甲基环丙烷(10.5mmol)。将反应混合物于50℃加热19小时，然后在乙醚和冰水之间分配。调至pH3后，用乙醚萃取水层。合并有机层，用磷酸二氢钠洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。硅胶柱层析(30％EtOAc的己烷溶液)得到927mg(得率为86％)的所述产物。实施例782-[1-(环丙基甲基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-3-基]乙酸将含有2-[5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙酸(10mg,0.32mmol)、2-噻吩硼酸(124mg,0.97mmol)、(C6H5)4Pd(37mg,0.032mmol)、碳酸钠(2.6mmol)在苯/EtOH/水(5/1/3,4.5ml)混合物的溶液的封闭试管于85℃加热19小时。将混合物倾至乙醚中并调至pH3，然后用乙醚萃取。混合物用磷酸二氢钠洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到粗制产物，将其在硅胶柱上用具有1％HCOOH的33％EtOAc的己烷溶液纯化，得到79mg(78％)的所述产物。实施例792-{1-(环丙基甲基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-3-基}乙酸按照实施例78所述的方法，只是使用3-(三氟甲基)苯基硼酸制备标题化合物。实施例802-[5-(1-苯并呋喃-2-基)-1-苄基-1H-吲哚-3-基]乙酸按照实施例78所述的方法，只是使用2-[5-溴-1-苄基-1H-吲哚-3-基]乙酸和苯并[b]呋喃-2-硼酸制备标题化合物。实施例812-(1-苄基-5-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酸按照实施例78所述的方法，只是使用2-[5-溴-1-苄基-1H-吲哚-3-基]乙酸和苯基硼酸制备标题化合物。实施例82A5-((E)-{1-[3-(3-苄基苯氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}亚甲基)-1,3-thiazolane-2,4-二酮步骤1按照实施例22的方法，使用3-甲酰基吲哚(0.4g,2.8mmol)、氢化钠(0.102g,3.0mmol)和碘化物(0.97g,2.8mmol)的DMF(10ml)溶液。快速层析(Hex/EtOAc,1/1)得到0.86g(84％)的所需中间体。
步骤2将步骤1的中间体(0.8g,2.2mmol)和2,4-噻唑烷二酮(0.25g,2.2mmol)溶于甲苯(5ml)中。加入哌啶(0.064ml,0.6mmol)和乙酸(0.012ml)，将混合物加热至回流2小时。让反应物冷却至室温，加入水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤并浓缩。快速层析(己烷/乙酸乙酯，3/2)得到橙色固体的标题化合物(0.345g,33％)。实施例82B4-{[5-(E)-{1-[3-(3-苄基苯氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}亚甲基)-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基]甲基}苯甲酸按照实施例22步骤1和步骤2的方法，得到0.14g(两步的得率为47％)黄色粉末的标题化合物。实施例82C2-[5-((E)-{1-[3-(3-苄基苯氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}亚甲基)-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基]乙酸按照实施例22步骤1和步骤2的方法，得到0.107g(两步的得率为42％)黄色粉末的标题化合物。实施例833-{1-[3-(3-苄基苯氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}丙酸按照实施例22步骤1的方法，只是使用2eq氢化钠，分离0.142g(65％)白色油状固体的标题化合物。实施例843-{1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}丙酸步骤1向实施例114步骤1的醛(1.0g,2.8mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入甲酯基亚乙基三苯基正膦(0.98g,2.9mmol)。将混合物回流加热过夜并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中并加入硅胶。浓缩混合物，所得的固体经快速层析纯化(Hex/EtOAc,3/1)。分离黄色固体的混合物30 1.01g(88％)。
步骤2向上述中间体(0.1g,0.24mmol)的THF(10ml)溶液中加入披铂碳(5％Pt,0.05g,50wt％)。将氢气通入悬浮液中2小时，将容器密封并将反应物于室温下搅拌过夜。然后将氩气通入反应物15分钟，然后使混合物通过硅藻土垫过滤。该垫用EtOAc洗涤并浓缩滤液。将残留物溶于二氯甲烷(5ml)中。加入饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)，然后加入环戊烷碳酰氯(0.036ml)。将二相混合物于室温下搅拌2小时并用二氯甲烷稀释。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩至白色固体。从EtOAc/己烷中重结晶，得到白色固体的0.11g(95％)所需中间体。
步骤3用THF(2ml)和MeOH(2ml)中的NaOH(1N,2ml)水解上述酯，然后从热EtOAc中重结晶，得到白色固体的0.054g(50％)的标题化合物。实施例85N-(1-二苯甲基-3-{3-[(甲基磺酰基)氨基]-3-氧代丙基}-1H-吲哚-5-基)环戊烷甲酰胺向实施例84步骤3的酸(0.1g 0.22mmol)的THF(5ml)溶液中加入甲磺酰胺(0.027g,0.28mmol)、EDCI(0.54g,0.28mmol)和DMAP(0.012g,0.1mmol)。将混合物于50℃加热过夜并用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。快速层析(Hex/EtOAc,1/1)得到白色固体的0.1g(87％)的标题化合物。实施例86A(E)-3-{1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}-2-丙烯酸步骤1用实施例84步骤2的相同方法，由硝基吲哚(实施例114步骤1)制备所需中间体。步骤2用实施例84步骤1和3的方法，由上述中间体制备标题化合物。实施例86BN-(1-二苯甲基-3-{(E)-3-[(甲基磺酰基)氨基]-3-氧代-1-丙烯基}-1H-吲哚-5-基}环戊烷甲酰胺用实施例86A的酸，按照实施例58的方法制备标题化合物。实施例87A(E)-3-{1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基}-2-丙烯酸按照实施例84步骤3的方法，将实施例84步骤1的酯皂化，并从热EtOAc中重结晶，得到白色固体的0.155g(90％)的标题化合物。实施例87BN-((E)-3-{1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基}-2-丙烯酰基)甲磺酰胺用实施例85的方法，由实施例87A的产物制备标题化合物。实施例884-[(1-二苯甲基-5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸步骤1在5分钟内向三氟乙酸(1.7ml,15mmol)和三乙基甲硅烷(4.8ml,30mmol)的二氯甲烷(20ml)的冰冷(0℃)的溶液中加入5-氯-2-甲基吲哚(1.66g,10mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(1.8g,11mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液。将所得的均相溶液于0℃搅拌1小时，于室温下搅拌2小时，此时加入EtOAc(150ml)和碳酸氢钠水溶液(至pH=8)。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。快速层析(Hex/EtOAc,4/1)得到1.98g(63％)浅黄褐色固体的所需中间体。步骤2氢化钠(0.2g,5mmol)用干燥己烷(3×10ml)洗涤，然后悬浮于DMF(6ml)中并冷却至0℃。于0℃滴加上述中间体(1.57g,5mmol)在DMF(4ml)中的溶液，将所得的混合物搅拌30分钟，此时加入二苯基溴甲烷(1.24g,5mmol)。让混合物达到室温并再搅拌48小时。加入EtOAc(30ml)，然后加入磷酸二氢钠水溶液(10ml)。有机层用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。快速层析(Hex/EtOAc,7/1)得到0.98g(41％)象牙色泡沫状物的所需中间体。
步骤3按照实施例84步骤3的方法将上述中间体皂化。快速层析(EtOAc)得到0.3g(89％)褐色晶状固体的标题化合物。MS:m/z(M-1)464实施例894-{[1-二苯甲基-5-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酸步骤1-将实施例3步骤2的中间体(1eq)(参见流程#)与4-三氟甲基苯磺酰氯(1.2eq)一起称量加入烧瓶中，然后充满氮气，将其吸收于二氯乙烷(0.15M)中，然后加入吡啶(1.2eq)，此时将反应物搅拌过夜，然后通过加入聚合物结合的胺(Parlow,J.J,Mischke,D.A.,Woodard,S.S.J.Org.Chem.1997,62,55908-5919)(1.6g/1mmol)进行处理，将所得的淤浆搅拌最少15分钟，然后将其过滤，用二氯乙烷洗涤，将二氯乙烷溶液干燥并浓缩，得到高纯度的98％的所需产物。
步骤2-将步骤1的粗制物质溶于THF/MeOH(2.5/1)中，然后加入4N NaOH(3eq)，搅拌反应物直至经TLC观察到完全水解。此时用足够的amberlite ir 120猝灭反应以便使该溶液呈酸性，滤去树脂，漂洗，通过干燥和浓缩溶液，得到所需产物，得率为94％。MS:m/z(M-1)669实施例904-{[5-({[2-(乙酰基氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺酰基}氨基)-1-二苯甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酸步骤1-按照实施例89的步骤1，使用合适的磺酰氯，在层析纯化后得到76％的标题化合物。步骤2-以上实施例89步骤2的类似方法得到83％的所需产物。MS:m/z(M-1)679实施例914-[(1-二苯甲基-5-{[(4-氯-3-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸步骤1按照实施例89的步骤1，使用合适的磺酰氯得到100％的标题化合物。步骤2以上实施例89步骤2的类似方法在层析纯化后得到54％的所需产物。MS:m/z(M-1)681实施例924-[(1-二苯甲基-5-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-步骤1按照实施例89的步骤1，使用合适的磺酰氯，在层析纯化后得到49％的标题化合物。步骤2以上实施例89步骤2的类似方法得到100％的所需产物。MS:m/z(M-1)568实施例934-{[1-二苯甲基-5-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酸步骤1按照实施例89的步骤1，使用合适的磺酰氯得到100％的标题化合物。步骤2以上实施例89步骤2的类似方法得到100％的所需产物。MS:m/z(M-1)685实施例944-[(1-二苯甲基-5-{[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸步骤1按照实施例89的步骤1，使用合适的磺酰氯，在层析纯化后得到56％的标题化合物。步骤2以上实施例89步骤2的类似方法得到82％的所需产物。MS:m/z(M-1)615实施例954-[(1-二苯甲基-5-{[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸步骤1按照实施例89的步骤1，使用合适的磺酰氯得到100％的标题化合物。步骤2以上实施例89步骤2的类似方法得到96％的所需产物。MS:m/z(M-1)655实施例964-[(1-二苯甲基-5-{[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)磺酰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸步骤1按照实施例89的步骤1，使用合适的磺酰氯得到100％的标题化合物。步骤2以上实施例89步骤2的类似方法得到89％的所需产物。MS:m/z(M-1)621实施例97N-{3-[4-(氨基羰基)-2-甲氧基苄基]-1-二苯甲基-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯将实施例3的化合物(1.0eq)溶于THF(0.15M)中，然后加入羰基二咪唑(1.2eq)，将反应物于氮气下搅拌3小时，此时加入氢氧化铵(3ml/g)并将反应物搅拌过夜，此时TLC分析显示反应完成。向反应物中加入水和乙酸乙酯，分离各层，将水层萃取3次，将合并的有机萃取液干燥并浓缩，然后层析分离，得到64％的所需伯酰胺。实施例98N-{1-二苯甲基-3-[2-甲氧基-4-(1H-1,2,34-四唑-5-基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯步骤1-在氮气下向实施例97的化合物(1.0eq)中加入二氯甲烷(0.06M)，然后在5分钟内分次加入(甲氧羰基氨磺酰)三乙基氢氧化铵内盐(5.0eq)，然后将淤浆搅拌过夜，此时TLC分析显示反应完成，因此将其浓缩并层析分离，得到78％的所需产物。步骤2-向步骤1分离的腈(1.0eq)中加入叠氮化钠(3eq)和三乙基胺盐酸盐(1.5eq)和n-甲基-2-吡咯烷酮(0.05m)，然后在惰性氛围下将反应物加热至回流2.5小时，此时将其倾至冰和水上，然后将其酸化至pH2，滤出产物，然后经制备型层析进一步纯化，得到所需化合物，得率为22％。MS:m/z(M-1)597实施例994-[({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}羰基)氨基]-3-噻吩甲酸步骤1向吲哚酸(1.0eq)中加入胺(1.2eq)、二甲基氨基吡啶(10％(mol))、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5eq)，然后加入DMF(0.3M)，在氮气下于40℃将反应物搅拌24小时，此时将其倾至1/2饱和的氯化铵溶液和乙酸乙酯中，分离各层，将水层萃取3次，合并的有机层用水洗涤2次，干燥、浓缩并层析分离，得到38％的所述酰胺。步骤2将前一步骤的酯溶于THF/MeOH(3∶1)中，然后加入1N NaOH(3.0eq)，搅拌反应物直至TLC分析显示反应完成。然后将反应物浓缩，用水稀释并用浓盐酸酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机物经硫酸镁干燥，浓缩并经层析纯化，得到所需酸，得率为64％。实施例1003-[({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}羰基)氨基]苯甲酸步骤1按照实施例99步骤1将所述酸(参见流程#)与合适的氨基酯偶合，只是反应于室温下进行，该方法得到重结晶后分离的80％的所需产物。步骤2将步骤1的硝基酯(1.0eq)与5％披铂碳(40％(重量))一起称量加入烧瓶中，用隔膜封闭容器并排空，充满氩气3次，加入新蒸馏的THF，将反应物抽真空2次，在第二次排空后，将氢气囊插入隔膜中。将反应物置于在氢气氛围下16小时，此时tlc分析显示完全还原，给反应物充满氩气，然后通过硅藻土床过滤，催化剂用乙酸乙酯完全洗涤出，将滤液干燥，浓缩并经层析纯化，得到71％的所需胺。步骤3将所述胺(1.0eq)溶于二氯甲烷(0.3M)中，然后加入等当量的饱和碳酸氢钠，最后引入酰基氯。将二相反应混合物剧烈搅拌，直至TLC分析显示反应完成(一般数小时)，然后反应物用二氯甲烷和水稀释，分离各层，水层用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机层干燥、浓缩并层析分离，得到所需酰胺，得率为41％。步骤4按照实施例99的步骤2将所述酯水解为所述酸，得到71％的所述终产物。MS:m/z(M-1)556实施例1013-[({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}羰基)氨基]丙酸步骤1向0℃的实施例114的终产物(1.0eq)的二氯甲烷(0.1M)溶液中加入草酰氯(2.0eq)，然后加入数滴DMF。将反应物于室温下搅拌数小时，浓缩并与甲苯共沸2次，将其置于高度真空中2小时，然后将粗制产物用于下一步。步骤2向步骤1产生的酰基氯中加入二氯甲烷(0.1M)，然后加入丙氨酸甲酯(1.05eq，游离碱)的二氯甲烷(1.0M)溶液，然后加入三乙胺(1.5eq)，将所得的混合物搅拌过夜，通过加入1/2饱和的氯化铵进行处理，分离各层，水层用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机层干燥、浓缩并经层析纯化，得到所需酰胺。步骤3在实施例99步骤2中概述的条件下将步骤2的酯水解，得到所需酸。实施例102N-[1-二苯甲基-3-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)-1H-吲哚-5-基]环戊烷甲酰胺步骤1将实施例101的步骤1中合成的酰氯(1.0eq)与邻甲苯基磺酰胺(1.5eq)、DMAP(0.1eq)一起称量加入烧瓶中，在氮气下将其吸收于二氯甲烷(0.1M)中，然后加入三乙胺(1.5eq)，将所得的混合物搅拌12小时，然后通过加入1/2饱和氯化铵进行处理，分离各层，水层用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机层干燥并经层析纯化，得到所需酰基磺酰胺，得率为52％。实施例1033-[(2-{1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]丙酸步骤1按照实施例101步骤1的通用方法，用实施例115的产物和合适的氨基酯，得到所需产物，得率为100％。步骤2在实施例99步骤2中概述的条件下水解步骤1的酯，得到所需酸。MS:m/z(M-1)536实施例1043-[(2-{1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]苯甲酸步骤1按照实施例99步骤1的通用方法，用实施例115的产物和合适的氨基酯，得到所需产物，得率为100％。步骤2在实施例99步骤2中概述的条件下水解步骤1的酯，得到所需酸。MS:m/z(M-1)584实施例1053-({2-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]乙酰基}氨基)苯甲酸步骤1在氮气下，向烘箱干燥过的烧瓶中装入5-苄氧基吲哚-3-乙酸(1eq)(参见流程-1)和无水DMF(0.18M)。然后将反应混合物冷却至0℃，向其中加入NaH(2.2eq,60％在矿物油中的分散体)，于25℃搅拌1小时，然后加入合适的苄基溴(2.2eq,40％纯度)(参见流程-1，步骤5、6)的无水DMF溶液，搅拌过夜。用乙酸乙酯/水处理，然后层析纯化，得到所需产物，得率为66％。
步骤2将步骤1的吲哚衍生物(1eq)(参见流程-1)溶于THF/MeOH/水(3∶1∶1,0.094M)中，向其中加入LiOH·H2O(1.2eq)，于25℃搅拌过夜。用乙酸乙酯/水处理然后层析纯化，得到所需产物，得率为74％。
步骤3向步骤2的酸(1eq)(流程-1)中加入3-氨基苯甲酸甲酯(1.05eq)、EDCI(1.37eq)和DMAP(0.2eq)，然后加入无水DMF(0.086M)，于25℃搅拌过夜。用乙酸乙酯/1N HCl处理然后层析纯化，得到所需产物，得率为80％。
步骤4将步骤3(参见流程-1)的酯(1eq)溶于THF/MeOH/水(3∶1∶1,0.04M)中，向其中加入LiOH·H2O(1.2eq)，于25℃搅拌过夜。用乙酸乙酯/1NHCl处理，接着用二氯甲烷/己烷(1∶1)研磨0.5小时，然后从二氯甲烷中重结晶，得到标题产物，得率为97％。MS:m/z(M-1)579实施例1063-[(2-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-3-基}乙酰基)氨基]苯甲酸步骤1按照流程-1实施例105步骤1的方法，用合适的苄基溴在层析纯化后得到所需产物，得率为50％。
步骤2按照流程-1实施例105步骤2的方法，用合适的吲哚衍生物在层析纯化后得到所需产物，得率为67％。
步骤3按照流程-1实施例105步骤3的方法，用合适的吲哚衍生物在层析纯化后得到所需产物，得率为75％。
步骤4按照流程-1实施例105步骤4的方法，用合适的吲哚在层析纯化后得到所需产物，得率为63％。MS:m/z(M-1)625实施例1075-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸步骤1将5-羟基-2-甲基吲哚-3-甲酸酯(1eq)与苄基溴(1.3eq)和碳酸钾(325目，1.3eq)的CH3CN(0.1M)溶液混合。将所得的混合物加热至回流2小时。加入额外量的苄基溴(0.2eq)并继续加热2小时。通过加入水并用二氯甲烷萃取处理反应物。有机萃取液用水洗涤，干燥并浓缩。快速层析得到所需的苄基醚(得率为63％)以及相应的N,O-双苄基衍生物(得率为22％)。步骤2得自步骤1的苄基醚(1eq)在干燥DMF(0.25M)中的冰冷溶液用NaH(60％的矿物油溶液，1.1eq)处理。1小时后，加入2,4-双三氟甲基苄基溴(1.1eq)，将所得的混合物于25℃搅拌2小时。真空蒸发溶剂，将残留物溶于EtOAc中，用水洗涤，干燥并浓缩。在从己烷/氯仿中重结晶后得到所需产物，得率为77％。步骤3将步骤2产物(1eq)的THF/MeOH(3/1)的溶液与1N NaOH(12eq)一起加热至回流。48小时后反应用AcOH猝灭并蒸发溶剂。将所得的产物重结晶得到粗制物质，得率为72％。经快速层析进一步纯化，然后重结晶，得到纯的标题化合物。MS:m/z(M-1)506实施例1085-[({5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基}羰基)氨基]间苯二甲酸步骤1在DMAP(2eq)存在下，使实施例108步骤3中制备的酸(1eq)与THF(0.02M)中的EDCI(2eq)和5-氨基邻苯二甲酸二甲酯(5eq)反应。将反应物加热至回流48小时。EtOAc/水处理，然后快速层析，产生所需酰胺，得率为32％。步骤2通过在THF/MeOH/水(3/1/1,0.07M)中LiOH·H2O(2.2eq)的作用水解步骤1的物质(1eq)。于25℃搅拌过夜后，反应混合物用AcOH猝灭并蒸发溶剂。EtOAc/水处理，然后在己烷/二氯甲烷中研磨，得到标题化合物，得率为82％。MS:m/z(M-1)669实施例1095-(苄氧基)-2-甲基-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸步骤1按照实施例108步骤2的类似方法，使用以上步骤1的主产物和合适的溴化物，在重结晶后得到所需的N-取代的吲哚，得率为71％。步骤2将以上步骤2的酯(1eq)的THF/MeOH(3/1)的溶液与4N KOH(2eq)一起加热至回流。5天后，蒸发溶剂并将残留物于1N HCl和氯仿之间分配。洗涤有机萃取液，将其干燥并浓缩。在层析纯化和结晶后得到标题化合物，得率为92％。MS:m/z(M-1)420实施例1105-({[5-(苄氧基)-2-甲基-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}氨基)间苯二甲酸步骤1按照实施例108步骤1的类似方法，将实施例109的酸转化为相应的酰胺。该产物污染有苯胺原料，该原料经层析仅部分去除。步骤2按照实施例108的步骤2，将所述粗制物质水解，在层析纯化后得到标题化合物(实施例109得率的4％)。实施例1111-苄基-5-(苄氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸步骤1将实施例107步骤1的次要产物(1eq)溶于THF(0.1M)中。加入KOH(2eq)和18-冠-6(2eq)，将所得的混合物加热至回流1.5天。按以上实施例108步骤2处理，得到标题化合物，得率为32％。MS:m/z(M-1)370实施例1123-[(2-{5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]苯甲酸步骤1起始5-苄氧基吲哚-2-甲酸乙酯(流程21，步骤1)用LAH(1.3eq)的THF(0.27M)于0℃在氮气下处理1小时。用NaOH和水处理然后浓缩，得到粗制产物(100％)。步骤2将步骤1的粗制醇溶于DMF(0.38M)中，用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.16eq)和咪唑(1.26eq)于25℃处理1天。处理和层析纯化得到所述纯产物(93％)。步骤3将步骤2的甲硅烷基醚溶于二氯甲烷(0.26M)中，用BOC酸酐(1.24eq)、三乙胺(1.53eq)和DMAP(0.21eq)于25℃处理3天。处理和层析纯化得到纯产物(99％)。步骤4得自步骤3的N-BOC甲硅烷基醚用乙酸/水/THF(3∶1∶1(0.04M)于25℃处理1天。处理和层析纯化得到纯产物(100％)。步骤5将步骤4的醇溶于二氯甲烷(0.2M)中，在氮气下于-40℃用三乙胺(1.33eq)和甲磺酰氯(1.23eq)处理1小时。在单独的干燥烧瓶中称量萘-2-硫酚(1.31eq)并加入THF(1M)，然后加入六甲基二硅叠氮化(disilazide)锂(1N的THF溶液，1eq)，将反应混合物于25℃搅拌30分钟。然后于-40℃在30分钟内将所得的溶液滴加至上述甲磺酸酯溶液中。让反应混合物温至25℃并搅拌4.5小时。处理和层析纯化得到BOC硫醚。步骤6在氮气下，将步骤5的纯化BOC硫醚于160-170℃加热1.25小时，从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到所述游离的吲哚硫醚，得率为64％。步骤7将步骤6的吲哚硫醚溶于DMF(0.2M)中，用氢化钠(1.1eq)于25℃处理45分钟。加入4-氯苄基氯(1.3eq)和KI(催化量)，将混合物于25℃搅拌3天。处理(乙酸乙酯/水)和研磨(乙酸乙酯/己烷)得到纯产物(52％)。步骤8将EtMgBr的乙醚溶液(3N,2.17eq)冷却至-70℃。加入流程21中步骤7产物(1eq)的乙醚(0.55M)溶液，将混合物于-70℃搅拌2小时。加入甲基草酰氯(3eq)的乙醚(1.5M)溶液后，将反应物于-40℃搅拌2小时，让其温至25℃。用碳酸氢钠猝灭，EtOAc/水处理和从己烷/EtOAc中结晶，得到所需酮。步骤9用实施例108步骤2的通用方法水解步骤8的酯，得到所需的α酮酸。步骤10将步骤9的吲哚硫醚溶于干燥的二氯甲烷(0.05M)中，用草酰氯(2.05eq)于0℃处理1小时。在单独的干燥烧瓶中称量并加入3-氨基苯甲酸(10eq)和三乙胺(15eq)的二氯甲烷(0.5M)溶液。然后于0℃滴加所得的溶液，让混合物温至25℃过夜。处理(二氯甲烷/HCl水溶液)和重复层析纯化，得到纯的标题化合物产物。步骤11用实施例108步骤2的方法水解步骤9的产物，得到所需化合物，得率为28％。MS:m/z(M-1)709实施例1133-[(2-{5-(苄氧基)-1-甲基-2-[(2-萘基硫烷基(fulfanyl))甲基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]苯甲酸步骤1按照上述方法的步骤4，用甲基碘然后研磨(乙酸乙酯/己烷)，得到所述纯产物(72％)。步骤2以上步骤5-11的类似方法得到58％标题化合物。MS:m/z(M-1)599实施例1141-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-甲酸步骤1如实施例3步骤1，用合适的溴化物将5-硝基吲哚烷基化，得到所需N-烷基化产物。步骤2将步骤1的吲哚(1.0eq)溶于DMF(0.4M)中，用磷酰氯(6.9eq)于室温下处理，然后将混合物于80℃搅拌1天，此时将反应物倾至冰中，用乙酸乙酯/己烷研磨，然后用碳酸氢钠/氯仿处理，得C3甲酰化产物。步骤3按照实施例100步骤2的方法还原步骤2的硝基吲哚，得到所述氨基醛。步骤4按照实施例100步骤3的方法将步骤3的吲哚酰化。步骤5将步骤4的吲哚(1.0eq)、2-甲基-2-丁烯(45eq)、磷酸二氢钠(11.6eq)溶于t-BuOH(0.2M)中，加入水(0.2M)，然后加入亚氯酸钠(11.6eq)，将反应物加热至65℃24小时。反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，干燥并浓缩，然后经层析纯化，得到标题化合物。实施例1152-{1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酸步骤1按照实施例69的方法，用乙基溴化镁和乙基草酰氯将5-硝基吲哚在3位酰化。步骤2按照实施例14的步骤2-5，将上述中间体修饰为所述终产物，得到标题化合物。实施例116表Ⅰ报道了以上实施例中所述的化合物在cPLA2抑制测定(以下描述的)中的数据。在表Ⅰ和Ⅱ中的数据栏中，测定结果以特定浓度下的抑制百分比报道。香豆素测定如先前报道的(Huang,Z等，1994,Nalytical Biochemistry 222,110-115)，将6-庚酸7-羟基香豆素酯用作cPLA2的单体底物。将抑制剂与含有60μM 6-庚酸7-羟基香豆素酯的200μl测定缓冲液(80mMHeped,pH7.5,1mM EDTA)混合。通过加入50μl测定缓冲液中的4μgcPLA2诱发反应。在荧光计中，通过于360nm激发并于460nm监测发射而监测6-庚酸7-香豆素酯的水解。酶活性与每分钟460nm发射的增加成比例。在cPLA2抑制剂存在下，增加的速率较小。
表Ⅰ
也在大鼠爪水肿实验中，按照以下描述的方法，测试本发明化合物的体内活性。结果报道于表Ⅱ中。大鼠角叉藻聚糖诱导的爪垫水肿实验将每种化合物悬浮于0.3ml无水乙醇、0.1ml吐温-80和2.0mlDulbecco氏PBS(无钙或镁)中。向该混合物中加入0.1ml 1N NaOH。溶解完成后，加入额外量的PBS，将浓度调至1mg/ml。所有化合物均保持在溶液中。以5ml/kg的体积将化合物静脉内给予雄性SpragueDawley大鼠，同时通过将0.05ml 1％Ⅳ型角叉藻聚糖注射入后爪垫中诱导水肿。在给予所述化合物之前和给予角叉藻聚糖后3小时测量爪垫体积。
表Ⅱ
实施例1172-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸步骤1向0℃的1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚(1.0eq)和2-(4-甲酰基-2,6-二甲基苯氧基)乙酸甲酯(0.6eq)的二氯甲烷(0.1M)溶液中加入纯三乙基甲硅烷(3eq)，然后加入三氟乙酸(3eq)。于0℃10分钟后，将反应物温至室温，搅拌直至经TLC检测最初形成的斑点产生新的斑点。然后通过加入饱和碳酸氢钠猝灭反应，用二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并经柱层析纯化，得到89％所需产物。步骤2如实施例1步骤5所述水解所得的酯，在研磨和/或柱层析后得到标题化合物。m/z(M-1)508.3实施例1182-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯氧基}乙酸步骤1按照实施例117步骤1的方法，由1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚和2-(4-甲酰基-3-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯制备标题化合物。步骤2按照实例117的步骤2水解所述酯中间体，得到标题酸。实施例1192-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]苯氧基}乙酸步骤1按照实施例117步骤1的方法，由1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚和2-(4-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯制备标题化合物。步骤2按照实例117的步骤2水解所述酯中间体，得到标题酸。实施例1202-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-氯苯氧基}乙酸步骤1按照实施例117步骤1的方法，由1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚和2-(3-氯-4-甲酰基苯氧基)乙酸甲酯制备标题化合物，得率为70％。步骤2按照实例117的步骤2水解所述酯中间体，得到标题酸。实施例1212-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}乙酸步骤1按照实施例117步骤1的方法，由1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚和2-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯制备标题化合物，得率为71％。步骤2按照实例117的步骤2水解所述酯中间体，得到标题酸。m/z(M-1)510.2实施例122(E)-4-{4_(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]苯氧基}-2-丁烯酸步骤1按照实施例117步骤1的方法，由1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚和(E)-4-(4-甲酰基苯氧基)丁烯酸酯制备标题化合物，得率为91％。步骤2按照实例117的步骤2水解所述酯中间体，得到标题酸。m/z(M-1)506.3实施例1234-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺基}-4-氧代丁酸步骤1按照实施例117步骤1的方法，由1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚和4-硝基苯甲醛制备该中间体化合物，得率为42％。步骤2通过溶于THF(0.1M)中，使其在10％披铂碳催化剂(25％w/w)存在下经受1个大气压的氢气，还原2-二苯甲基-6-氯-3-(4-硝基苄基)-1H-吲哚。当经TLC分析检测所述原材料已经完全转化为新斑点时，将反应物过滤并浓缩，得到近定量得率的所需中间体。步骤3向上述中间体(1.0eq)的二氯甲烷(0.1M)的0℃溶液中加入三乙胺(1.5eq)，然后加入3-甲酯基丙酰氯(1.5eq)。让反应物温至室温并搅拌直至TLC监测原料完全消失，然后通过加入饱和碳酸氢钠、用二氯甲烷稀释并用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层进行处理，干燥，浓缩并经柱层析纯化，得到所需化合物，得率为81％。步骤4按照实例117的步骤2水解步骤3的酯，得到标题酸。m/z(M-1)521.3实施例1243-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺基}-3-氧代丙酸钠步骤1按照实施例117步骤1的方法，用甲基丙二酰氯将实施例117步骤1的中间体酰化，得率为82％。步骤2按照实例123的步骤2水解所述酯，得到标题化合物。m/z(M-1)507.2实施例1252-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺基}-2-氧代乙酸步骤1按照实施例117步骤1的方法，用甲基草酰氯将实施例117步骤1的中间体酰化，得率为67％。步骤2按照实例117的步骤2水解所述酯，得到标题化合物。m/z(M-1)493.2实施例1262-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]环丙烷甲酸步骤1按照实施例117步骤1的方法，由1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚和2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯制备该中间体化合物，得率为53％。步骤2按照实例117的步骤2水解所述酯，得到标题化合物，得率为93％。m/z(M-1)1414.2实施例1272-[(1-二苯甲基-6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]环丙烷甲酸步骤1按照实施例69步骤2的方法，用二苯甲基溴将6-氯-5-氟吲哚N-烷基化，得到目的中间体。步骤2按照实施例117步骤1的方法，用2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯将步骤1产物于C3酰化，得率为53％。步骤3按照实施例117的步骤2水解所述酯，得到标题化合物，得率为73％。m/z(M-1)432.2实施例1282-[(1-二苯甲基-5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)甲基]环丙烷甲酸步骤1按照实施例69步骤2的方法，用二苯甲基溴将5,6-二氯吲哚N-烷基化，得到目的中间体，得率为70％。步骤2按照实施例117步骤1的方法，用2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯将步骤1的中间体于C3酰化，得率为62％。
步骤3按照实施例117的步骤2水解所述酯，得到标题化合物，得率为73％。m/z(M-1)448.2实施例1292-({1-[双(4-羟基苯基)甲基]-6-氯-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙烷甲酸步骤1按照实施例117步骤1的方法，用2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯将6-氯吲哚于C3酰化。步骤2将步骤1的中间体(2.0eq)溶于THF(0.5M)中，并冷却至-40℃，然后加入三乙胺(2.0eq)，然后加入甲磺酰氯(2.0eq)。将反应物于该温度下搅拌直至TLC分析显示再没有起始醇，然后将其通过插管直接导入-20℃的步骤1的C3烷基化吲哚(1.0eq)在DMF(1.0M)中的混合物中，将其与氢化钠(4.0eq 60％的分散体)于室温下搅拌30分钟。将所得的混合物温至室温过夜，当确定反应完成时，通过加入饱和氯化铵猝灭，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵、饱和碳酸氢钠和水(2×)洗涤，干燥、浓缩并经柱层析纯化。步骤3将步骤2的中间体溶于THF(1.0M)中，用氟化四丁基铵溶液(2.5eq)处理，并于室温下搅拌直至TLC分析显示已经裂解了两种甲硅烷基醚。然后将反应物倾至饱和氯化铵中并用乙酸乙酯(3×)萃取，合并的有机物用水、盐水洗涤，干燥并浓缩以及经柱层析纯化，得到所述中间体，得率为73％。步骤4按照实施例123的步骤2水解步骤3的酯，得到标题化合物，得率为92％。m/z(M-1)447.12实施例130’4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-羟基苯甲酸步骤1按照实施例117步骤1的方法，由1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚和4-羟基-2-甲氧基苯甲醛制备该化合物。步骤2按照实施例117的步骤2水解所述酯，得到标题化合物。实施例131’4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-(3-羟基丙氧基)苯甲酸步骤1将实施例130步骤1的中间体溶于DMF(1.0M)中，加入固体碳酸钾(3eq)，然后加入2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(1.5eq)，将反应物于室温下搅拌24小时。处理包括用半饱和氯化铵和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯(2×)萃取水层，用水(2×)洗涤有机层，干燥，浓缩，然后经柱层析纯化。步骤2将步骤1的中间体溶于THF(1.0M)中，用冰乙酸(2.0eq)处理，并于45℃加热24小时，此时将反应物于饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间分配，合并的有机层用水(2×)洗涤，干燥，浓缩并经柱层析纯化，得到88％的所需化合物。步骤3根据实施例123步骤2水解所述酯，得到标题化合物。m/z(M-1)524.3实施例132’4-({1-[(4-氨基苯基)(苯基)甲基]-6-氯-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸步骤1按照实施例117步骤1的方法，由6-氯吲哚和2-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)乙酸甲酯制备该化合物，得率为61％。步骤2按照实施例129步骤2的方法，用N-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}氨基甲酸叔丁酯将步骤1的中间体N-烷基化。步骤3通过将所述化合物加热至180℃去除氮保护，得到45％的所述氨基酯。步骤4按照实例117的步骤2水解步骤3的中间体，得到标题化合物，得率为78％。m/z(M-1)495.2实施例133’4-({6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸步骤1将实施例132步骤1的中间体(1.0eq)溶于DMF(1.0M)中，冷却至0℃，用氢化钠(1.5eq)处理并搅拌30分钟，以实现去质子化。将1-[溴(苯基)甲基]-4-甲氧基苯(1.5eq)的DMF(2.0M)溶液加至所述阴离子中，将反应物温至室温，当TLC分析确定反应完成时，将其分配于乙酸乙酯和半饱和的氯化铵之间，用乙酸乙酯(2×)萃取水层，用水(2×)洗涤有机层，干燥，浓缩，然后经柱层析纯化，得到所需中间体。步骤2按照实例117的步骤2水解步骤1的中间体，得到标题化合物。m/z(M-1)510.2实施例134’4-({1-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-6-氯-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸步骤1按照实施例133步骤1中所述的方法，用1-[溴(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基苯将实施例132的中间体N-烷基化，得到所需中间体。步骤2按照实例117的步骤2水解步骤1的中间体，得到标题化合物。m/z(M-1)540.3实施例135’4-({6-氯-1[(2-吗啉基苯基)(苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸步骤1按照实施例129步骤2的方法，用合适的亲电试剂将实施例132的中间体N-烷基化。
步骤2按照实施例117的步骤2水解步骤1的中间体，得到标题化合物。实施例1364-({6-氯-1-[(2,4-二甲氧基-5-嘧啶基)(苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸步骤1按照实施例129步骤2的方法，用合适的亲电子试剂将实施例132的中间体N-烷基化，得到所需中间体，得率为16％。步骤2按照实施例117的步骤2水解步骤1的中间体，得到标题化合物。m/z(M-1)542.3实施例137’4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸步骤1按照实施例117步骤1的方法，由1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚和合适的醛制备标题化合物。步骤2按照实例117的步骤2水解步骤1的中间体，得到标题化合物。m/z(M-1)481.14实施例1382-({4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}氨基)乙酸步骤1按照实施例76的方法，用甘氨酸乙酯处理实施例137步骤2的中间体，得到所需酯。步骤2按照实例117的步骤2水解步骤1的中间体，得到标题化合物。m/z(M-1)537.2本文引用的所有专利和参考文献均如同本文提出的一样结合到本文中。
权利要求
1．下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、-S-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、-S-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分 R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R7选自-OH、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、吡唑基和噻唑基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CF3或-OH；R2选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)n-四唑、 或选自式-L1-M1的部分；其中L1为选自以下的桥连或连接部分一个化学键、-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M1选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R8在每种状态下，独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-O-(CH2)n-COOH、-O-CH2-C=C-COOH、-O-C=C-CH2-COOH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N-C(O)-(CH2)n-COOH、-N-SO2-(CH2)n-COOH、-C(O)-N-(CH2)n-COOH；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)-(OH)n、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-N-C(O)-N-(C1-C6烷基)-(OH)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、C1-C6环烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是吲哚或二氢吲哚3位上由R3、L1、M1、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-CHO、卤素或式L2-M2的部分L2表示下式的连接或桥连基团-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-；M2选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或a)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷或四唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或c)含8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、吲哚、二氢吲哚、萘、嘌呤或喹啉，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C10-环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C10环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C10环烷基或以下基团a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n为0-3的整数，Y为C3-C5环烷基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑和嘧啶基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-NH2、-NO2或含有一个选自N、S或O的杂原子的5元杂环；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 其中D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个、最好1-2个选自以下的取代基取代H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-N(C1-C6)2、-NH(C1-C6)、-N-C(O)-(C1-C6)、-NO2，或被含有一个或两个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂环或杂芳环任选取代。
2．权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R4和R2为氢。
3．权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1在所述吲哚和二氢吲哚的5位。
4．权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为苄氧基。
5．权利要求1的化合物，其中R3为-L1-M1,M1为下式的部分 而L1和R9如权利要求1定义。
6．具有下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CN、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分 R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R7选自-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、吡唑基和噻唑基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)n-四唑、 或选自式-L1-M1的部分；其中L1为选自以下的桥连或连接部分一个化学键、-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M1选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R8在每种状态下，独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、C1-C6环烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是吲哚或二氢吲哚3位上由R3、L1、M1、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-CHO、卤素或式-L2-M2的部分L2表示下式的连接或桥连基团-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-；M2选自a)C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷、吡唑或四唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或c)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡啶、吡嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、噻嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)含8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、喹啉或异喹啉，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C5-环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5环烷基或以下基团a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n为0-3的整数，Y为C3-C5环烷基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑或嘧啶基；这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2或含有一个选自N、S或O的杂原子的5元杂环；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 其中D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-CF3或-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
7．权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R1取代在所述吲哚或二氢吲哚环的5位。
8．具有下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分 R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-CF3或-OH；R7选自-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、吡唑基或噻唑基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)n-四唑、 或选自式-L1-M1的部分；其中L1为选自以下的桥连或连接部分一个化学键、-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M1选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R8在每种状态下，独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、C1-C6环烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是吲哚或二氢吲哚3位上由R3、L1、M1、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-CHO、卤素或式L2-M2的部分L2表示下式的连接或桥连基团-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-；M2选自a)C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷、吡唑或四唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或c)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡啶、吡嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、噻嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)含8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、喹啉或异喹啉，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C5-环烷基或-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A，其中A选自 D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3；R12为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3。
9．下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分 R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R7选自-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、吡唑基、噻唑基、-O-苯基、苄基或-O-苄基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)n-四唑、 或选自式-L1-M1或-L2-M2的部分；L1为选自以下的桥连或连接部分一个化学键、-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M1选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 L2为选自以下的桥连或连接部分一个化学键、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M2为下式的部分 R8在每种状态下，独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、C1-C6环烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是吲哚或二氢吲哚3位上由R3、L1、M1、L2、M2、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-CHO、卤素或式-L3-M3的部分L3表示下式的连接或桥连基团-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-；M3选自a)C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷、吡唑或四唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或c)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡啶、吡嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、噻嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)含8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、喹啉或异喹啉，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C5-环烷基、-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5环烷基或以下基团a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n为0-3的整数，Y为C3-C5环烷基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑或嘧啶基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2或含有一个选自N、S或O的杂原子的5元杂环；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 其中D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-CF3或-(CH2)n-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
10．下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分 R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R7选自-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、吡唑基或噻唑基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CF3或-OH；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)nC(O)NS(O)(O)(C1-C6低级烷基)、-(CH2)nC(O)NS(O)(O)(C1-C6低级卤代烷基)、 R8选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH；R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH或 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-CHO、卤素或式-L2-M2的部分L2表示下式的连接或桥连基团-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-；M2选自a)C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷、吡唑或四唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或c)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡啶、吡嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、噻嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)含8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、喹啉或异喹啉，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C5-环烷基或-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A，其中A选自 D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3；R12为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3。
11．下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分 R6选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CF3或-OH；R7选自-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、吡唑基、噻唑基、-O-苯基、苄基或-O-苄基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、-CF3或-OH；R2选自H、卤素、-CN、-CHO、-CF3、-OH、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-CN、-NO2、-NH2、-NH-C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-N-SO2-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)n-四唑、 或选自式-L1-M1的部分；其中L1为选自以下的桥连或连接部分一个化学键、-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-、-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(Z)-N(R6)-、-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-、-C(O)-C(Z)-N(R6)-(CH2)n-、-C(Z)-NH-SO2-或-C(Z)-NH-SO2-(CH2)n-；M1选自-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R8在每种状态下，独立选自H、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、四唑、 R9选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、C1-C6环烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、 前提是吲哚或二氢吲哚3位上由R3、L1、M1、R8、R9、R10和/或R11的任何组合产生的整个部分，含有至少一个选自或含有羧酸、四唑或下式部分的酸性部分 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基-C3-C10环烷基、-CHO、卤素或式-L2-M2的部分L2表示下式的连接或桥连基团-(CH2)n-、-S-、-O-、-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-、-(CH2)n-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)n-或-(CH2)n-S-(CH2)n-、-C(O)C(O)X；其中X为O或N，M2选自a)C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、C3-C10环烷基、苯基或苄基，所述环烷基、苯基或苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或b)含一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5元杂环，包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、吡咯烷、吡唑或四唑，所述5元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-NO2、-NH2、-CN或-CF3；或c)含1、2或3个选自N、S或O的环杂原子的6元杂环，包括但不限于吡啶、吡嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、噻嗪或吗啉，所述6元杂环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；或d)含8-10个环原子且可任选地含有1-3个选自N、S或O的环杂原子的双环部分，包括但不限于苯并呋喃、色烯、吲哚、异吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、萘、嘌呤、喹啉或异喹啉，所述双环部分可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-CHO、-NO2、-NH2、-CN、-CF3或-OH；R5选自-(CH2)n-S-(CH2)n-C3-C5-环烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-C3-C5环烷基或以下基团a)-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-CH2-苯基-C(O)-苯并噻唑或下式的部分 其中n为0-3的整数，Y为C3-C5环烷基、苯基、苄基、萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑或嘧啶基；这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2或含有一个选自N、S或O的杂原子的5元杂环；或b)式 的部分，其中n为0-3的整数，Y为萘基、吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑或嘧啶基；这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2或含有一个选自N、S或O的杂原子的5元杂环；或c)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A为下式的部分 其中D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-CF3或-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
12．下式的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1选自H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、-S-苄基或下式的部分 R6自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基，这些基团的苯基和苄基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R7选自-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH-(C1-C6烷基)、-N-(C1-C6烷基)2、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯基、-O-苯基、苄基、-O-苄基、吡唑基或噻唑基，这些基团的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NO2、-CF3或-OH；R3选自-COOH、-C(O)-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-(CH2)n-COOH、-CH=CH-COOH、-(CH2)nC(O)NS(O)(O)(C1-C6低级烷基)、-(CH2)nC(O)NS(O)(O)(C1-C6低级卤代烷基)、 R8和R9独立选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；R10选自H、卤素、-CF3、-OH、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH、-C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、 R11选自H、C1-C6低级烷基、-CF3、-COOH、-(CH2)n-COOH、-(CH2)n-C(O)-COOH或 n为0-3的整数；R4选自H、-CF3、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或卤素；R5选自C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、-(CH2)n-C3-C5-环烷基或以下基团a)-C(O)-O-(CH2)n-C3-C5环烷基、-(CH2)n-苯基、-(CH2)n-S-苯基、-(CH2)n-苯基-O-苯基、-(CH2)n-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-O-苯基-CH2-苯基、-(CH2)n-苯基-(O-CH2-苯基)2、-C(O)-O-苯基、-C(O)-O-苄基、-C(O)-O-吡啶基、-C(O)-O-萘基、-(CH2)n-S-萘基、-(CH2)n-S-吡啶基、-(CH2)n-吡啶基或-(CH2)n-萘基，这些基团的苯基、吡啶基和萘基的环可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2；或b)式-(CH2)n-A、-(CH2)n-S-A或-(CH2)n-O-A的部分，其中A 其中D为H、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基或-CF3；B和C独立选自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或吡咯基，每个基团可任选地被1-3个选自以下的取代基取代H、卤素、-CF3、-OH、-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-NH2或-NO2。
13．权利要求1的化合物，选自a)4-[(5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1-丙基-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；b)环戊基-N-{3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1-丙基-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸酯；c)4-[(1-二苯甲基-5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；d)4-{[5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酸；e)4-{[5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基]基}-3-甲氧基苯甲酸；f)4-{[5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酸；g)4-{[5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酸；h)4-[(5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；i)4-[(1-环戊基-5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；或j)4-[(1-二苯甲基-5-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；或其药学上可接受的盐。
14．权利要求1的化合物，选自a)4-({1-二苯甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸；b)4-({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸；c)4-[(1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；d)4-[(1-二苯甲基-5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；e)4-[(1-二苯甲基-5-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；f)4-[(5-二苯甲基-5H-[1,3]二氧戊环并(dioxolo)[4,5-f]吲哚-7-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；g)4-[(1-二苯甲基-5-氰基-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；h)4-{[1-二苯甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酸；或j)环戊基-N-{1-二苯甲基-3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸酯；或其药学上可接受的盐。
15．权利要求1的化合物，选自a)环戊基-N-{3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1-丙基-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸酯；b)N-{1-(环丙基甲基)-3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸酯；c)环戊基-N-[3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸酯；d)环戊基-N-[3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸酯；e)环戊基-N-{1-异丙基-3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸酯；f)环戊基-N-{1-环戊基-3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸酯；g)N-{1-二苯甲基-3-[2-甲氧基-4-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯；h)N-[1-二苯甲基-3-(2-甲氧基-4-{[(甲基磺酰基)氨基]羰基}苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊酯；i)N-{1-二苯甲基-3-[4-({[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)-2-甲氧基苄基]-1H-吲哚-5-基}；或j)N-(3-{4-[({[5-(乙酰基亚氨基)-4-甲基-4,5-二氢-1,3,4-噻二唑-2-基]磺酰基}氨基)羰基]-2-甲氧基苄基}-1-二苯甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯；或其药学上可接受的盐。
16．权利要求1的化合物，选自a)N-(1-二苯甲基-3-{4-[({[5-(二甲基氨基)-1-萘基]磺酰基}氨基)羰基]-2-甲氧基苄基}-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯；b)N-[1-二苯甲基-3-(4-{[(苄基磺酰基)氨基]羰基}-2-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸环戊酯；c)N-{1-二苯甲基-3-[4-({[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)磺酰基]氨基}羰基)-2-甲氧基苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯；d)N-{1-二苯甲基-3-[4-({[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)磺酰基]氨基}羰基)-2-甲氧基苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯；e)N-(3-{4-[({[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]磺酰基}氨基)羰基]-2-甲氧基苄基}-1-二苯甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯；f)N-(1-二苯甲基-3-{2-甲氧基-4-[({[4-(3-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]苄基}-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸环戊酯；g)N-{4-[(1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}-2-甲基苯磺酰胺；h)N-{4-[(1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}(三氟)甲磺酰胺；i)N-{4-[(1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}-2-甲基苯磺酰胺；或j)N-{4-[(1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}(三氟)甲磺酰胺；或其药学上可接受的盐。
17．权利要求1的化合物，选自a)N-{1-二苯甲基-3-[2-甲氧基-4-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}环戊烷甲酰胺；b)N-[4-({1-二苯甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰基](三氟)甲磺酰胺；c)N-{4-[(1-二苯甲基-5-{[(丁基氨基)羰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}(三氟)甲磺酰胺；d)N-{1-二苯甲基-3-[2-甲氧基-4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}环戊烷甲酰胺；e)4-({5-[(环戊基羰基)氨基]-1-[苯基(2-吡啶基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸；f)N-[4-({1-二苯甲基-5-[(苄基磺酰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酰基](三氟)甲磺酰胺；g)N-{1-二苯甲基-3-[2-甲氧基-4-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}-3-噻吩甲酰胺；h)N-{1-二苯甲基-3-[2-甲氧基-4-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸苄酯；g)4-[(1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸；h)4-[(1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸；i)4-[(1-二苯甲基-5-{[(环戊氧基)羰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸；或j)N-{1-二苯甲基-3-[4-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯；或其药学上可接受的盐。
18．权利要求1的化合物，选自a)N-{1-二苯甲基-3-[4-({[(三氟甲基)磺酰基]氨基}羰基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯；b)N-{4-[(1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酰基}(三氟)甲烷磺酰胺；c)N-{4-[(1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酰基}-2-甲基苯磺酰胺；d)N-{4-[(1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酰基}-2-甲基苯磺酰胺；e)N-{4-[(1-二苯甲基-5-溴-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酰基}(三氟)甲磺酰胺；f)3-({2-[1-(4-苄基苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}氨基)苯甲酸；g)3-({2-[1-(4-{[3,5-双(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}氨基)苯甲酸；h)3-{[2-(1-二苯甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰基]氨基}苯甲酸；i)3-[(2-{1-[3-(4-苄基苯氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]苯甲酸；或j)3-[(2-{1-[3,4-双(苄氧基)苄基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]苯甲酸；或其药学上可接受的盐。
19．权利要求1的化合物，选自a)3-[(2-{1-[2-(苄基磺酰基)苄基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]苯甲酸；b)3-[({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)氨基]苯甲酸；c)2-[4-({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)哌嗪基(piperazino)]乙酸；d)2-[1-({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-氧代-2-哌嗪基]乙酸；e)2-[({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}甲基)氨基]-3-羟基丙酸；f)2-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酸；g)2-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酸；h)3-({2-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}氨基)苯甲酸；i)5-[(2-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基}氨基]间苯二甲酸；或j)3-[(2-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]苯甲酸；或其药学上可接受的盐。
20．权利要求1的化合物，选自a)5-({2-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰基}氨基)-2-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]苯甲酸；b)5-[(2-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]-2-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]苯甲酸；c)2-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]-N-[3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)苯基]-2-氧代乙酰胺；d)2-[5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-基]乙酸；e)2-[1-(环丙基甲基)-5-(2-噻吩基)-1H-吲哚-3-基]乙酸；f)2-{1-(环丙基甲基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-3-基}乙酸；g)2-[5-(1-苯并呋喃-2-基)-1-苄基-1H-吲哚-3-基]乙酸；h)2-(1-苄基-5-苯基-1H-吲哚-3-基)乙酸；i)4-{[5-((E)-{1-[3-(3-苄基苯氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}亚甲基)-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基]甲基}苯甲酸；或j)2-[5-((E)-{1-[3-(3-苄基苯氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}亚甲基)-2,4-二氧代-1,3-thiazolan-3-基]乙酸；或其药学上可接受的盐。
21．权利要求1的化合物，选自a)3-{1-[3-(3-苄基苯氧基)丙基]-1H-吲哚-3-基}丙酸；b)3-{1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}丙酸；c)N-(1-二苯甲基-3-{3-[(甲基磺酰基)氨基]-3-氧代丙基}-1H-吲哚-5-基)环戊烷甲酰胺；d)(E)-3-{1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}-2-丙烯酸；e)N-(1-二苯甲基-3-{(E)-3-[(甲基磺酰基)氨基]-3-氧代-1-丙烯基}-1H-吲哚-5-基}环戊烷甲酰胺；f)(E)-3-{1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基}-2-丙烯酸酯；g)N-((E)-3-{1-二苯甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基}-2-丙烯酰基)甲磺酰胺；h)4-{[1-二苯甲基-5-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酸；i)4-{[5-({[2-(乙酰基氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺酰基}氨基)-1-二苯甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酸；或j)4-[(1-二苯甲基-5-{[(4-氯-3-硝基苯基)磺酰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；或其药学上可接受的盐。
22．权利要求1的化合物，选自a)4-[(1-二苯甲基-5-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；b)4-{[1-二苯甲基-5-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3-甲氧基苯甲酸；c)4-[(1-二苯甲基-5-{[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；d)4-[(1-二苯甲基-5-{[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；e)4-[(1-二苯甲基-5-{[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)磺酰基]氨基}-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；f)N-{3-[4-(氨基羰基)-2-甲氧基苄基]-1-二苯甲基-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯；g)N-{1-二苯甲基-3-[2-甲氧基-4-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基甲酸环戊酯；h)4-[({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}羰基)氨基]-3-噻吩甲酸；i)3-[({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}羰基)氨基]苯甲酸；或j)3-[({1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}羰基)氨基]丙酸；或其药学上可接受的盐。
23．权利要求1的化合物，选自a)N-[1-二苯甲基-3-({[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}羰基)-1H-吲哚-5-基]环戊烷甲酰胺；b)3-[(2-{1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]丙酸；c)3-[(2-{1-二苯甲基-5-[(环戊基羰基)氨基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]苯甲酸；d)3-({2-[1-(4-苄基苄基)-5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基]乙酰基}氨基)苯甲酸；e)3-[(2-{5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-3-基}乙酰基)氨基]苯甲酸；f)5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸；g)5-[({5-(苄氧基)-1-[2,4-双(三氟甲基)苄基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基}羰基)氨基]间苯二甲酸；h)5-(苄氧基)-2-甲基-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-3-甲酸；i)5-({[5-(苄氧基)-2-甲基-1-(2-萘基甲基)-1H-吲哚-3-基]羰基}氨基)间苯二甲酸；或j)1-苄基-5-(苄氧基)-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸；或其药学上可接受的盐。
24．权利要求1的化合物，选自a)3-[(2-{5-(苄氧基)-1-(4-氯苄基)-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]苯甲酸；b)3-[(2-{5-(苄氧基)-1-甲基-2-[(2-萘基硫烷基)甲基]-1H-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基]苯甲酸；c)2-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-2,6-二甲基苯氧基}乙酸；d)2-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯氧基}乙酸；e)2-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]苯氧基}乙酸；f)2-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-氯苯氧基}乙酸；g)2-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}乙酸；h)(E)-4-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]苯氧基}-2-丁烯酸；i)4-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺基}-4-氧代丁酸；或j)3-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺基}-3-氧代丙酸钠；或其药学上可接受的盐。
25．权利要求1的化合物，选自a)2-{4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]苯胺基}-2-氧代乙酸；b)2-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]环丙烷甲酸；c)2-[(1-二苯甲基-6-氯-5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]环丙烷甲酸；d)2-[(1-二苯甲基-5,6-二氯-1H-吲哚-3-基)甲基]环丙烷甲酸；e)2-({1-[双(4-羟基苯基)甲基]-6-氯-1H-吲哚-3-基}甲基)环丙烷甲酸；f)’4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-羟基苯甲酸；g)’4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-(3-羟基丙氧基)苯甲酸；h)’4-({1-[(4-氨基苯基)(苯基)甲基]-6-氯-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸；i)’4-({6-氯-1-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸；j)’4-({1-[双(4-甲氧基苯基)甲基]-6-氯-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸；k)’4-({6-氯-1-[(2-吗啉基苯基)(苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸；l)4-({6-氯-1-[(2,4-二甲氧基-5-嘧啶基)(苯基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-3-甲氧基苯甲酸；m)’4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸；或n)2-({4-[(1-二苯甲基-6-氯-1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲氧基苯甲酰基}氨基)乙酸；或其药学上可接受的盐。
26．药用组合物，包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体或赋形剂。
27．药用组合物，包含权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体或赋形剂。
28．药用组合物，包含权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体或赋形剂。
29．药用组合物，包含权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体或赋形剂。
30．药用组合物，包含权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体或赋形剂。
31．药用组合物，包含权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体或赋形剂。
32．药用组合物，包含权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体或赋形剂。
33．治疗哺乳动物炎症的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物药学上有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及可用于治疗或预防哺乳动物炎症的化合物和药用组合物,涉及包括给予新的药学上可用的通式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物或其药学上可接受的盐,其中R
文档编号A61K31/404GK1310706SQ9980515
公开日2001年8月29日 申请日期1999年2月24日 优先权日1998年2月25日
发明者J·S·赛拉, J·C·麦库, F·洛夫林, J·E·贝米斯, Y·B·向, L·陈, J·L·克诺普夫 申请人:遗传研究所有限公司