卡麦角林和普拉克索的新用途和组合的制作方法

专利名称：卡麦角林和普拉克索的新用途和组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及疾病和中枢神经系统(CNS)病症治疗领域，具体涉及用卡麦角林(cabergoline)和普拉克索(pramipexole)治疗。
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发明概述本发明公开了涉及卡麦角林、普拉克索和卡麦角林加普拉克索的新颖组合的新用途和疗法。这里，我们公开了卡麦角林或普拉克索在治疗PSP和MSA中的用途。也公开了卡麦角林和普拉克索的组合疗法，它们被并行地或者以交替方式提供给需要接受治疗的患者，用于各种中枢神经系统疾病的治疗，特别是用于帕金森氏病(PD)的治疗，不过也用于PSP和MSA。
发明的附加说明卡麦角林是DOSTINEX片和CABASER中活性成分的属名，前者在美国有售，用于血催乳激素过多症的治疗，后者在欧洲有售，用于帕金森氏病的治疗。US 4526892公开并要求保护卡麦角林的合成和用途，引用在此作为参考文献。该化合物的化学名是1-[(6-烯丙基麦角灵-8β-基)羰基]-1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基脲。卡麦角林及其药学上的盐是本发明的一部分药物组合所最优选的，但不是US 4526892所公开的全部化合物，也应当认为它们是有用的药物，是构成本发明的不同类药物的一部分。
卡麦角林具有下列结构式。 可以使用常规的卡麦角林药物制剂，例如主要由惰性药物载体和有效剂量活性物质组成，例如无包衣或有包衣的片剂、胶囊、锭剂、粉末、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、栓剂等。片剂是优选的。
CABASER由Pharmacia&Upjohn Inc.销售，这是一家大型药物公司。Pharmacia&Upjohn提供了插入式包装，上面描述了CABASER、它的药代动力学、帕金森氏病患者、临床研究、适应症与用法、禁忌症与注意事项。该插入式包装及其说明引用在本申请中作为参考文献。
对功效和副作用的剂量反应似乎都主要与个体敏感性有关。通过缓慢的最初剂量滴定，进行剂量优化，开始剂量从0.5mg(“重新”患者)到1mg(服用其他多巴胺激动剂的患者)。在已经接受左旋多巴给药的患者中，逐渐减少左旋多巴的剂量，同时增加CABASER的剂量，直到确定为最佳平衡。鉴于卡麦角林的长效动力学，每星期(最初的星期)或每两星期调整每日剂量，增量为0.5至1mg，直到达到最佳剂量。
关于推荐的治疗剂量，对接受单一疗法的新确诊的患者是每日2至4mg，作为左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法是每日2至6mg。CABASER的给药每日一次。在预先记录的研究过程中，对少部分患者给药的最大剂量达到6mg至20mg。
在某些情况下，对适当患者来说，卡麦角林的剂量水平是，对患者给药的卡麦角林的最初剂量为0.5至1mg/人/天，然后以星期为间隔上调治疗剂量为2、4、6、8或10mg/人/天。
没有研究对儿童的安全性和功效。
精确剂量将由治疗医师确定，所要考虑的因素有疾病状态的进展状况、患者的体重和年龄、是否有L-多巴或左旋多巴等其他药物给药及其程度、和其他在确定CNS药物给药剂量之前医师通常所要考虑的因素。
二盐酸普拉克索一水合物(普拉克索)是Mirapex活性成分的属名。也已知该化合物的化学名为二盐酸2-氨基-6-正丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑一水合物和二盐酸(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙氨基-2,6-苯并噻唑一水合物。US 4886812要求保护该化合物和结构上相关的类似物，引用在此作为参考文献。普拉克索、药学上可接受的酸加成盐、包括二盐酸盐，是本发明的一部分药物组合所最优选的，但不是US4886812所公开的全部化合物，也应当认为它们是有用的药物，是构成本发明的不同类药物的一部分。
普拉克索具有下列结构式。 可以使用常规的普拉克索药物制剂，例如主要由惰性药物载体和有效剂量活性物质组成，例如无包衣或有包衣的片剂、胶囊、锭剂、粉末、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、栓剂等。片剂是优选的。
Mirapex(普拉克索)由Pharmacia&Upjohn Inc.销售，这是一家大型药物公司。Mirapex已经通过美国食品与药品管理局(F.D.A.)的批准，Pharmacia&Upjohn提供了插入式包装，上面描述了Mirapex、它的药代动力学、帕金森氏病患者、临床研究、适应征与用法、禁忌症与注意事项。该插入式包装及其说明引用在本申请中作为参考文献。
当如本发明所公开的方式使用、与卡麦角林组合或并行给药时，优选的普拉克索剂量与上述插入式包装所公开的剂量相同。剂量最初应当在亚治疗水平下，以避免不可耐受的不利作用和起立性低血压。Mirapex应当对所有患者进行逐渐滴定，对肾功能正常的患者从0.375mg/天开始，每日分三次给药，并且应当每5至7天以上增加一次剂量。增加剂量方案可以在插入式包装上找到。在较宽的剂量范围内都可以有效维持治疗，不过推荐为1.5至4.5mg/天，以等分剂量给药，一天三次。有效剂量范围可以是0.1至10mg/天/人，优选为2-8mg/天/人，更优选为2至5mg/天/人。
在某些情况下，对适当患者来说，普拉克索的最初剂量是，对患者的给药剂量为0.5至1.0或优选为0.375mg/人/天，然后每5至7天上调治疗剂量为3、4、5、6或7mg/人/天。
剂量应当是逐渐增加的。假如患者不表现不可耐受的副作用，应当对剂量进行滴定，以达到最大治疗效果。
精确剂量将由治疗医师确定，所要考虑的因素有疾病状态的进展状况、患者的体重和年龄、是否有L-多巴或左旋多巴等其他药物给药及其程度、和其他在确定CNS药物给药剂量之前医师通常所要考虑的因素。
第Ⅰ部分本发明的第一部分公开了可用于各种中枢神经系统疾病治疗的药物组合，特别是用于帕金森氏病(PD)的治疗。所要组合的两种药物是卡麦角林和/或其衍生物和普拉克索和/或其衍生物。
这里公开的伴行或并行治疗要求将卡麦角林和普拉克索都对CNS疾病患者给药。剂量将大约与上述每种药物所述相同，每种药物通常将单独给药。药物可以以单独或混合的方式(单一的片剂或胶囊)给药，给药使一部分这两种药物在任意24小时阶段内都保持在患者体内，或者交错给药，一种药物给药后每隔24小时换为另一种药物。在给药的同时还给以或者不给以左旋多巴。左旋多巴的给药剂量可以是大约800mg/天，不过减少左旋多巴的剂量应当是加以考虑的。这里提供的剂量不是用来指导医务人员的，而是仅仅用来描述本发明的。应当采取适当的预防措施，应当没有CNS药物给药，除非在医师的指导和监督下。
并行治疗在治疗PD的高级阶段患者时是尤其有效的，不过在治疗疾病的中级阶段时也是有效的。
这里公开的治疗为患者提供了具体的益处。第一次提供药物治疗系统有助于控制PD患者的整体系统，既包括突触前也包括突触后细胞。卡麦角林是优选的D2激动剂，普拉克索是优选的D3激动剂。向患者并行地提供这两种药物，可令人惊奇和意外地缓解帕金森氏病的症状。这里，普拉克索提供保护性的缓解作用，这是突触前的保护与治疗作用，与此同时，卡麦角林提供突触后作用，充当多巴胺增效剂或替换剂。
在本发明的另一种实施方式中，在卡麦角林给药之前向患者提供普拉克索。患者开始于普拉克索，然后当功效使得有必要时，患者也用卡麦角林治疗。或者，患者可以开始于普拉克索和极低剂量的卡麦角林，后者的可耐受性不如普拉克索。然后可以对卡麦角林进行滴定，目的是达到最佳剂量，因为此时普拉克索的有益效果趋于坪值。
优选的药物组合和剂量将是高达18mg卡麦角林和高达8mg普拉克索的组合。更优选的将是高达12mg卡麦角林和高达5mg普拉克索。因患者而异，从低剂量向上滴定后，最优选的可能是向患者提供高达8mg卡麦角林和高达5mg普拉克索，同时给以或不给以左旋多巴。
请注意l-多巴或左旋多巴也可以与卡麦角林和普拉克索的组合结合而被提供。
没有任何附加的说明，据信本发明在上文中已得到充分描述。提供下列实施例以阐述本发明而绝非限制。
向四名高级帕金森氏病患者给以高达12mg卡麦角林、高达5mg普拉克索和300mg低剂量l-多巴或左旋多巴的组合。全部病例在研究人员看来，症状得以显著改善。
第Ⅱ部分本发明的第二方面公开了卡麦角林或普拉克索、或它们的组合可用于治疗具有两种通常不用D2激动剂治疗的疾病症状的患者。这些疾病是进行性核上性麻痹(PSP)和多系统性萎缩或MSA。
PSP是病因学未知的神经变性疾病，第一次描述是在1964年，Steele,Richardson和Olszewski《J.Arch.Neurol.》1964；10:333-359。PSP已知也叫Steele-Richardson-Olszewski综合征。参见Manyo Y.“Steele-Richardson-Olszewski综合征”《日本临床》1993 51(11),PP.2962-2967。该综合征通常开始于七十年代，其特征在于体位的不稳定性、注视麻痹、精神改变和帕金森氏病指征，例如运动徐缓和僵化。它具有快速和严重的发病过程。
PSP是残酷的进行性神经变性疾病，其特征在于体位的不稳定性、僵化、运动徐缓、延髓机能障碍和不能控制自发的眼球运动。它通常在诊断后的六年内导致进行性病废和死亡。PSP具有很多与帕金森氏病一致的特征，后者通常被误诊。据估计，PSP的发展比帕金森氏病更快。帕金森氏病患者的存活期据估计是在确诊后15-20年之间。PSP患者的存活期据估计小于6年。PSP患者有若干系统受到影响(多巴胺、5-HT、Ach)，神经元减少的进展是未知的。帕金森氏病患者主要是多巴胺能系统受到影响，不过5-HT和Ach受影响的程度更轻。不过与帕金森氏病不同的是，目前对于PSP缺乏良好的治疗措施。
PSP与黑质、尾状核、豆状核、苍白球、下丘脑核以及大量脑干核的神经病理学改变有关(Hauw等1994)。死后神经化学分析显示，PSP的特异性改变不同于帕金森氏病(PD)(Kish等1985)。纹状体多巴胺消耗严重，数量上类似于帕金森氏病患者。这是最有可能引起多数患者的帕金森氏病症状的原因。不过，PSP患者在PD所见多巴胺的消耗上不表现部位差异。PSP中，尾状核和豆状核都具有严重的多巴胺消耗，而在PD中，豆状核有很大的减少。血清素在PSP患者的纹状体内没有减少，但在PD减少了大约50％。纹状体胆碱能神经元的标记在PSP中减少了，这是由于胆碱能细胞的丧失，但是这种情况在PD中没有发生。这一点可以解释这些患者的认知改变。纹状体去甲肾上腺素水平在PSP中没有改变。
已经对死后PD和PSP脑中多巴胺受体进行了研究(Pierot等1988)，是利用PET和SPECT进行的体内研究。利用组织匀浆放射性受体测定法，发现未经治疗的PD患者中多巴胺D-2受体升高(Guttman和Seeman 1985)。治疗后这种过敏性被逆转了(Guttman等1986)。体内成像研究确认了这些发现(Brooks等1992)。不过在PSP中，与对照相比受体结合减少了。减少的数量据报道为15-50％不等(Pascual等1990)。利用雷氯必利进行的PE研究(Brooks等1992)确认，纹状体内的结合减少了。这些成像研究中的改变不是PSP所特有的，因为其他形式的继发性帕金森氏综合征具有相似的发现，包括多系统性萎缩。死后研究测量，PSP中多巴胺D-1受体没有减少(Pascual等1992)。人们推测，D-2受体的减少可能在部分程度上是引起多巴胺能替换疗法治疗失败的原因。由于在某些研究中所观察到的减少是微小的，因此还不清楚这种作用是什么。
尽管PSP是最常见的继发型帕金森氏综合征之一，不过人们在正式评估该病症疗法上没有什么办法。Litvan和Chase回顾了所有关于PSP的公开报道，并对结果进行了总结(Litvan和Chase 1992)。他们认为，因为缺乏加以对照的临床试验，所以文献是难以理解的。在1965-1990年间已经报道了三百八十一名患者。Golbe回顾了他们对83名PSP患者的治疗经历，总结出L-多巴疗法是最有效的治疗措施(Nieforth和Golbe 1993)。剂量范围为750-1500mg每天，反应率为54％，显示轻微到中等程度的改善，而根据临床上的印象，44％没有显示出效果。对治疗的反应是可变的，很多作者暗示，如果患者有反应，那么该反应也不是稳定的，通常是短暂的。多数患者接受L-多巴组合药物治疗，例如灭吐灵或Prolopa，并且与PD患者相比，滴定至更高剂量。由于对L-多巴的反应不明显，一些用于PSP诊断分类的算法使用对L-多巴反应的缺无作为作出诊断的部分标准(Collins等1995)。最常见的副作用据报道是产生幻觉(Litvan和Chase 1992)。有意思的是L-多巴诱发的运动障碍没有见到报道。多巴胺激动剂已经用于治疗少数PSP患者(Litvan和Chase 1992)。在9名患者的双盲、安慰剂对照的临床试验中检查了溴隐亭的可能性(Williams等1979)。该研究对6/9名患者没有能够显示出任何显著的改善，即使剂量高达90mg/天。其余3名的帕金森氏病症状有适当程度的改善。在其他研究中，大约25％的受治疗者的帕金森氏病特征得以改善。应当注意，在PD中，溴隐亭单一疗法在治疗多数患者时还没有成功过。Pergoline也已经用于少数患者。在对照试验中，2/3受治疗者有轻微的抗帕金森氏病作用(Jackson等1983)。这可能是由于该药物比溴隐亭具有更高的效力，以及它对D-1受体的激动作用。已经研究了麦角乙脲对少数PSP患者的治疗作用。Neophytides发现在7名患者的对照试验中，没有任何明显结果，两名患者有轻微改善(Neophytides等1982)。
在提高胆碱能神经传递的努力中，胆碱能激动剂已经用于治疗PSP患者。Foster报道，在利用RS-86所进行的10名患者的双盲交叉研究中，没有一致性的运动原或认知改变，RS-86是一种相对非选择性M1和M2激动剂(Foster等1989)。Litvan在少数PSP患者的双盲交叉研究中使用了毒扁豆碱。他们没有显示任何帕金森氏病的、眼外或假延髓病症状的改善(Litvan等1994)。咪唑克生是一种实验性α肾上腺素能拮抗剂。它已经用在两名患者的2-周开放标记研究中，剂量为120mg/天(Ghika等1991)。在这些患者中仅有12-34％最低限度的改善，但是通常还有交感神经副作用。
卡麦角林治疗这些疾病PSP或PD的剂量水平与上述帕金森氏病的治疗所提供的剂量相同。
多系统性萎缩或MSA。MSA的说明出现在Burn D.J.,Sawle G.V.和Brooks D.J.“帕金森氏病、多系统性萎缩和Steele-Richardson-Olszewski综合征的诊断差异纹状体18F-多巴PET数据的判别分析”《神经病学、神经外科与精神病学杂志》1994,57(3),pp.278-284，引用在此作为参考文献。
权利要求
1.卡麦角林和普拉克索或它们药学上可接受的盐必要时对患者的伴行给药。
2.权利要求1中的卡麦角林和普拉克索对CNS疾病患者的伴行给药。
3.权利要求2中的卡麦角林和普拉克索对帕金森氏病患者的伴行给药。
4.治疗CNS疾病患者的方法，包括将卡麦角林和普拉克索或它们药学上可接受的盐对患者给药。
5.权利要求4的方法，用于帕金森氏病患者的治疗。
6.权利要求5的方法，其中对患者给药的卡麦角林的最初剂量为0.5至1mg/人/天，然后以星期为间隔上调治疗剂量为2、4、6、8或10mg/人/天，普拉克索的最初剂量开始于0.375mg/人/天，然后每5至7天上调治疗剂量为3、4、5、6或7mg/人/天。
7.权利要求6的方法，其中对患者给药的卡麦角林的剂量为0.5至1mg/人/天，然后以星期为间隔上调治疗剂量为4或6mg/人/天，普拉克索的剂量每星期上调至5或6mg/人/天。
8.权利要求7的方法，其中卡麦角林的治疗剂量为6mg/人/天，普拉克索的治疗剂量为5mg/人/天。
9.用于治疗进行性核上性麻痹(PSP)患者的方法，包括治疗量的卡麦角林或其药学上可接受的盐的给药。
10.权利要求8的方法，其中对患者给药的卡麦角林的剂量为0.5至1mg/人/天，然后以星期为间隔上调治疗剂量为2、4或6mg/人/天。
11.权利要求7的方法，其中卡麦角林的治疗剂量为6mg/人/天。
12.用于治疗多系统性萎缩或MSA患者的方法，包括治疗量的卡麦角林或其药学上可接受的盐的给药。
13.权利要求12的方法，其中对患者给药的卡麦角林的剂量为0.5至1mg/人/天，然后以星期为间隔上调治疗剂量为2、4、6或8mg/人/天。
14.权利要求13的方法，其中卡麦角林的剂量为4-6mg每天。
15.用于治疗进行性核上性麻痹(PSP)患者的方法，包括治疗量的普拉克索或其药学上可接受的盐的给药。
16.权利要求15的方法，其中对患者给药的普拉克索的最初剂量为0.5至1mg/人/天，然后以星期为间隔上调治疗剂量为3、4、5或6mg/人/天。
17.权利要求16的方法，其中普拉克索的最初剂量为0.375mg/人/天，治疗剂量为5mg/人/天。
18.用于治疗多系统性萎缩或MSA患者的方法，包括治疗量的普拉克索或其药学上可接受的盐的给药。
19.权利要求18的方法，其中对患者给药的普拉克索的剂量为0.5至1mg/人/天，然后以星期为间隔上调治疗剂量为3、4、5或6mg/人/天。
20.权利要求19的方法，其中该剂量为5mg/人/天。
21.单独的卡麦角林和/或卡麦角林与普拉克索的组合或单独的普拉克索或它们的药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗帕金森氏病(PD)。
22.单独的卡麦角林和/或卡麦角林与普拉克索的组合或单独的普拉克索或它们的药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗多系统性萎缩(MSA)。
23.单独的卡麦角林和/或卡麦角林与普拉克索的组合或单独的普拉克索或它们的药学上可接受的盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗进行性核上性麻痹(PSP)。
24.用于帕金森氏病(PD)、多系统性萎缩(MSA)和/或进行性核上性麻痹(PSP)治疗的药物组合物，包含单独的卡麦角林和/或卡麦角林与普拉克索的组合或单独的普拉克索或它们的药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明公开了涉及卡麦角林、普拉克索和卡麦角林加普拉克索的新颖组合在治疗患者中的新用途和疗法。这里,我们公开了卡麦角林或普拉克索在治疗PSP和MSA中的用途。也公开了卡麦角林和普拉克索的组合疗法,它们被并行地提供给需要接受治疗的患者,用于各种中枢神经系统疾病的治疗,特别是用于帕金森氏病(PD)的治疗,不过也用于PSP和MSA。
文档编号A61K31/425GK1301159SQ99805219
公开日2001年6月27日 申请日期1999年5月7日 优先权日1998年5月15日
发明者B·戈梅斯－曼西拉 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司