专利名称：用作多巴胺受体的苯磺酰胺－苯乙胺的制作方法
背景技术：
本发明涉及新的苯磺酰胺-(苯乙胺)化学结构，其中苯磺酰胺可选地被取代。该化合物及其可药用盐优先与多巴胺受体D3结合并因此可用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病，诸如精神分裂症、帕金森氏病、迟发性运动障碍、强迫观念与行为障碍、抑郁和焦虑。
多巴胺D3受体最近已由Sokoloff等克隆成功(《自然》347，146(1990))。假定该受体亚型对抗精神病药的作用来说很重要。令人感兴趣的是，该受体在与情感和认知功能有关的大脑区域中显示出相当高的富集。
具有该表现的化合物可以用于治疗CNS疾病，例如精神分裂症、躁狂、抑郁、老年病、药物滥用和成瘾、帕金森氏病、焦虑症、睡眠障碍、近昼夜节律紊乱和痴呆。
发明概述本发明的一个方面涉及式Ⅰ化合物及其可药用盐 R1独立地为H或包括其异构形式的C1-C8烷基；R2是H、包括其异构形式的C1-C3烷基、卤素(优选Cl、F和Br)、OCH3、OCF3、CF3、CN、SCH3或NHCOCH3；和R3是H、包括其异构形式的C1-C3烷基、卤素(优选Cl、F和Br)、OCH3、OCF3、CF3、CN、SCH3或NHCOCH3。
在式Ⅰ中，乙胺部分表示为既可在间位也可在对位形成异构体。
本发明的另一个方面是通过对患有精神分裂症的患者给药治疗有效量的式Ⅰ化合物而治疗精神分裂症的方法。式Ⅰ化合物可以对患有精神分裂症、躁狂、抑郁、老年病、药物滥用和成瘾、帕金森氏病、睡眠障碍、近昼夜节律紊乱、焦虑症或痴呆的患者给药。该化合物可以以约0.25mg-约100mg/人的量给药。
再一个方面，本发明涉及治疗需要进行治疗的患者的与多巴胺D3受体活性有关的中枢神经系统疾病的方法，该方法包含对受治疗者给药用于减轻这种疾病的治疗有效量的式Ⅰ化合物。一般说来，式Ⅰ化合物以包含可药用载体或稀释剂的药物组合物的形式给药。
再一个方面，本发明涉及用于治疗与多巴胺D3受体活性有关的中枢神经系统疾病的药物组合物，它包含有效量的式Ⅰ化合物和可药用载体或稀释剂。
发明详述本发明涉及外消旋或纯对映体形式的如上所述的式Ⅰ化合物或可药用盐。这些化合物对多巴胺D3受体有选择性并且对多巴胺D2受体仅具有最适度的亲和力。
“烷基”是按照规定具有1-8或1-3个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基及其异构形式。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子。
可药用盐包括无机酸和有机酸的盐。优选的可药用盐包括下列酸的盐甲磺酸、氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸或马来酸。
式Ⅰ化合物口服或非肠道给药都具有活性。口服时，式Ⅰ化合物可以以固体剂型诸如片剂或胶囊剂等给药，或者可以以液体剂型诸如酏剂、糖浆剂或悬浮液等给药，这些剂型是本领域技术人员熟知的。优选式Ⅰ化合物以固体剂型给药，且优选为片剂。
一般说来，式Ⅰ化合物可以以约0.5mg-约250mg/人的量给药，每天1-3次。优选以约5-约50mg/天的均分剂量给药。
实际给药剂量和给药频率取决于所用的特定式Ⅰ化合物、所治疗的特定疾病、所治疗疾病的严重程度、特定患者的年龄、体重、一般身体状况、本领域技术人员熟知的该个体可以服用其他药物，并可通过测量患者血液中的活性化合物的血药水平或浓度和/或患者对所治疗的特定疾病的响应来更准确地确定。
因此，本发明化合物和可药用载体、稀释剂或缓冲剂一起可以以治疗或药理学有效量给药，以减轻关于所诊断的生理学状况的中枢神经系统疾病。这些化合物可以对人或其他脊椎动物静脉、肌内、局部、经皮(诸如通过皮肤贴片)、经颊或口服给药。
本发明的组合物可以以单位剂型存在，用于对人和其他脊椎动物给药，所述单位剂型诸如片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、无菌非肠道溶液或悬浮液、口服溶液或悬浮液、含有适宜量化合物的水包油和油包水型乳剂、栓剂和液体悬浮液或溶液。
对于口服给药来说，既可以制备固体单位剂型也可以制备液体单位剂型。为了制备固体组合物如片剂，该化合物可以与常规成分混合，诸如与滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙、硅酸镁铝、硫酸钙、淀粉、乳糖、阿拉伯胶、甲基纤维素和功能类似的药用稀释剂或载体物质混合。将该化合物与惰性药用稀释剂混合并将该混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊中可以制得胶囊剂。通过将该化合物与可接受的植物油、轻质液体石蜡或其他惰性油的浆液机加工成胶囊可制得软明胶胶囊。
可以制备用于口服给药的液体单位剂型，诸如糖浆剂、酏剂和悬浮液。这些形式可以和糖、芳香调味剂和防腐剂一起溶解于含水载体中形成糖浆。用含水载体借助悬浮剂如阿拉伯胶、黄芪胶、甲基纤维素等可以制备悬浮液。
对于非肠道给药，可以利用该化合物和无菌载体制备液体单位剂型。制备溶液时，该化合物可以溶解于注射用水中，无菌过滤后填充到合适的药瓶或安瓿中并密封。载体中还可以溶解佐剂，诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。该组合物填充到药瓶中后可以冷冻并真空除去水分。然后将冷冻干燥的粉末封存于药瓶中，使用前重新构成。
表Ⅰ受体结合数据IC50值实施例序号 受体 Ki(nM)1D2-DOP-CLONE 629D3-DOP-CLONE 3.72D2-DOP-CLONE 1069D3-DOP-CLONE 343D2-DOP-CLONE 760D3-DOP-CLONE 14，264D2-DOP-CLONE 677D3-DOP-CLONE 185D2-DOP-CLONE 2390D3-DOP-CLONE 286D2-DOP-CLONE 2176D3-DOP-CLONE 1657D2-DOP-CLONE 623D3-DOP-CLONE 148D2-DOP-CLONE 1529D3-DOP-CLONE 339D2-DOP-CLONE 645
D3-DOP-CLONE 5410D2-DOP-CLONE 1075D3-DOP-CLONE 111方案Ⅰ 方案2 方案3
在步骤1(方案1)中，4-硝基苯乙胺(1)用溴丙烷二丙基化，接着硝基部分用披钯炭催化氢化得到2。利用步骤2将该芳胺用芳基磺酰氯官能化得到二丙胺类似物3和4。
如方案2中所示，利用步骤3和4合成一丙胺类似物。在步骤3中，4-硝基苯乙胺(1)用丙酰氯酰化，该酰胺用硼烷选择性地还原。所得仲胺保护为BOC-氨基甲酸酯，硝基部分再用披钯炭催化氢化得到5。利用步骤4，该芳胺用芳基磺酰氯处理，接着该仲胺用三氟乙酸去除BOC-保护得到一丙胺类似物6、7、8、9、10和11。
如方案3中所示，利用步骤5和4合成间位取代的苯乙胺。在步骤5中，3-硝基苯乙醇(12)用甲磺酰氯磺酰化后用于烷基化1-氨基丙烷。所得仲胺保护为BOC-氨基甲酸酯，硝基部分再用披钯炭催化氢化得到13。利用步骤4，该芳胺用芳基磺酰氯处理，接着该仲胺用三氟乙酸去除BOC-保护得到一丙胺类似物14和15。
实施例1步骤12-(4-氨基丙基)乙基-1-二丙胺(2)的制备。
盐酸2-(4-硝基苯基)乙胺(3.9g)、碳酸钾(2当量)、溴丙烷(6当量)和二甲基甲酰胺(40mL)在室温下搅拌过夜。溶剂真空浓缩，残余物在二乙醚和水之间分配。醚层用盐水洗涤并真空除去溶剂。残余物用快速色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷)分离得到2.9g油。该油在乙醇中用10％披钯炭催化氢化得到2.2g油状标题化合物。
步骤22-[4-(4-氯代苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-二丙胺(3)的制备。
将存在于THF(3mL)中的4-氯代苯磺酰氯(0.40g)加入到2-(4-氨基苯基)乙基-1-二丙胺(0.40g)、三乙胺(3当量)和THF(5mL)中。16小时后，使其在二乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。醚层用盐水洗涤并真空除去溶剂。残余物用快速色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷)分离得到0.6g油状标题化合物。盐酸盐从甲醇/二乙醚中结晶得到固体，m.p.74-78℃。
实施例22-[4-(4-乙酰氨基苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-二丙胺(4)的制备。
利用步骤2，将4-乙酰氨基苯磺酰氯加入到2-(4-氨基苯基)乙基-1-二丙胺中得到标题化合物。盐酸盐从甲醇/二乙醚中结晶得到固体，m.p.248-250℃。
步骤32-(4-氨基苯基)乙基-1-(叔丁氧基羰基)丙胺(5)的制备。
将丙酰氯(2.5mL)加入到盐酸2-(4-硝基苯基)乙胺(5.0g)、三乙胺(2.5当量)和THF(50mL)中。18小时后，该溶液在二乙醚和水之间分配，醚层用2N盐酸、水、含水碳酸氢盐和盐水洗涤。真空除去溶剂，残余物用快速色谱法(甲醇/二氯甲烷)分离得到3.3g固体。将该固体溶于THF，加入硼烷-二甲基硫醚(1.5当量)，使其回流17小时。然后其用2N盐酸(20mL)回流75分钟，该混合物再用二乙醚萃取。水层用氢氧化钠碱化，该碱性水层用二乙醚/THF萃取，醚层用盐水洗涤。真空除去溶剂得到3.1g油。向该油中加入THF(40mL)和二叔丁基碳酸氢盐(1.1当量)。45分钟后，真空除去溶剂，残余物用快速色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷)分离得到4.4g油。该油在乙醇中用10％披钯炭催化氢化得到3.7g油状标题化合物。
实施例3步骤42-[4-(2，4-二氯苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-丙胺(6)的制备。
将2，4-二氯苯磺酰氯(0.49g)加入到2-(4-氨基苯基)乙基-1-(叔丁氧基羰基)丙胺(0.50g)、三乙胺(1.5当量)和THF(5mL)中。19小时后，使其在二乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。醚层用盐水洗涤并真空除去溶剂。残余物用快速色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷)分离得到0.6g固体。加入三氟乙酸(3mL)，90分钟后真空下将其除去，残余物在二乙醚/THF和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。醚层用盐水洗涤，真空除去溶剂，残余物用快速色谱法(氢氧化铵的甲醇液/二氯甲烷)分离得到标题化合物固体，m.p.165-168℃。
实施例42-[4-(4-氯苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-丙胺(7)的制备。
利用步骤4，将4-氯代苯磺酰氯加入到2-(4-氨基苯基)乙基-1-(叔丁氧基羰基)丙胺中得到标题化合物固体，m.p.137-140℃。
实施例52-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-丙胺(8)的制备。
利用步骤4，将4-三氟甲氧基苯磺酰氯加入到2-(4-氨基苯基)乙基-1-(叔丁氧基羰基)丙胺中得到标题化合物固体，m.p.151-154℃。
实施例62-[4-(2-氯-4-氟苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-丙胺(9)的制备。
利用步骤4，将2-氯-4-氟苯磺酰氯加入到2-(4-氨基苯基)乙基-1-(叔丁氧基羰基)丙胺中得到标题化合物固体，m.p.165-167℃。
实施例72-[4-(4-溴苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-丙胺(10)的制备。
利用步骤4，将4-溴苯磺酰氯加入到2-(4-氨基苯基)乙基-1-(叔丁氧基羰基)丙胺中得到标题化合物固体，m.p.141-143℃。
实施例82-[4-[(4-三氟甲基)苯磺酰氨基]苯基]乙基-1-丙胺(11)的制备。
利用步骤4，将4-(三氟甲基)苯磺酰氯加入到2-(4-氨基苯基)乙基-1-(叔丁氧基羰基)丙胺中得到标题化合物固体，m.p.172-174℃。
实施例92-[3-(2-氟苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-丙胺(12)的制备。
利用步骤4，将2-氟苯磺酰氯加入到2-(3-氨基苯基)乙基-1-(叔丁氧基羰基)丙胺(13)中得到标题化合物固体，m.p.165-169℃。
实施例102-[3-(3-氯苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-丙胺(13)的制备。
利用步骤4，将3-氯苯磺酰氯加入到2-(3-氨基苯基)乙基-1-(叔丁氧基羰基)丙胺(13)中得到标题化合物固体，m.p.145-148℃。
步骤52-(3-氨基苯基)乙基-1-(叔丁氧基羰基)丙胺(13)的制备。在冰浴中，将三乙胺(1.2当量)和甲磺酰氯(1.1当量)加入到存在于乙腈(60mL)中的2-(3-硝基苯基)乙醇(5.0g)中。25分钟后加入丙胺(10当量)，该溶液回流15小时。真空除去溶剂，制成盐酸盐然后从乙醇/己烷中结晶。向其中加入THF(70mL)、三乙胺(1.1当量)和二叔丁基碳酸氢盐(1.1当量)。60分钟后，真空除去溶剂，残余物在2N盐酸和二乙醚中分配。醚层用水、含水碳酸氢钠和盐水洗涤，真空除去溶剂。残余物用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)分离得到10.9g油。该油在乙醇中用10％披钯炭催化氢化得到7.8g油状标题化合物。
权利要求
1.结构式Ⅰ化合物或其可药用盐 R1独立地为H或C1-C8烷基；R2是H、C1-C3烷基、卤素、OCH3、OCF3、CF3、CN、SCH3或NHCOCH3；和R3是H、C1-C3烷基、卤素、OCH3、OCF3、CF3、CN、SCH3或NHCOCH3。
2.如权利要求1的化合物，其中所述R1独立地为H或C1-C6烷基。
3.如权利要求2的化合物，其中所述R1之一为丙基。
4.如权利要求1的化合物，其中所述R2和R3均为Cl。
5.如权利要求1的化合物，其中所述R2是氢，所述R3是Cl。
6.如权利要求1的化合物，其中所述R2是氢，所述R3是-COF3。
7.如权利要求1的化合物，它是a)2-[4-(4-氯苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-二丙胺；b)2-(4-氨基苯基)乙基-1-(叔丁氧基羰基)丙胺；c)2-[4-(2，4-二氯苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-丙胺；d)2-[4-(4-氯苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-丙胺；e)2-[4-(4-三氟甲氧基苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-丙胺；f)2-[4-(2-氯-4-氟苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-丙胺；g)2-[4-(4-溴苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-丙胺；h)2-[4-[(4-三氟甲基)苯磺酰氨基]苯基]乙基-1-丙胺；i)2-[3-(2-氟苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-丙胺；或者j)2-[3-(3-氯苯磺酰氨基)苯基]乙基-1-丙胺。
8.与多巴胺D3受体活性有关的中枢神经系统疾病的治疗方法，它包含对需要治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1所述的式Ⅰ化合物。
全文摘要
具有选择性多巴胺D3受体活性的式Ⅰ化合物及其可药用盐,它们适于治疗中枢神经系统疾病。式Ⅰ:R
文档编号A61P25/18GK1297431SQ99805217
公开日2001年5月30日 申请日期1999年5月7日 优先权日1998年5月14日
发明者A·G·罗梅罗, J·A·利比 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司