专利名称：局部用组合物和治疗疼痛的方法
技术领域：
本发明涉及通过局部用制剂治疗或预防疼痛的方法，当应用于无损伤的皮肤时，其诱导局部麻醉效应。此组合物包含抗抑郁药和N-甲基-D-天冬氨酸-受体拮抗剂。
II.背景技术疼痛由神经末端的伤害性刺激引起。伤害性疼痛由伤害感受器的伤害性刺激引起(例如针刺或掐捏皮肤)，然后通过完整的神经通路传送冲动至脊髓神经元，然后传至大脑。神经性疼痛由神经结构的损伤引起，例如末梢神经末端或伤害感受器损伤，其变得对于刺激极其敏感并且在无刺激时也会产生冲动(例如皮疹治愈后的带状疱疹疼痛)。末梢神经损伤会导致病理状况，疼痛阈降低(即异常性疼痛)、对伤害性刺激的反应性增强(痛觉过敏)或反应持续时间延长(持续痛)。GOODMAN & GILMAN′S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OFTHERAPEUTICS 529(Joel G.Hardman等编著，第9版1996)；HARRISON′S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE 53-58(Anthony S.Fauci等编著 第14版 1998)。
与使用全身性药剂治疗疼痛相反，通过局部地施用局部用麻醉剂可以局部地治疗疼痛，直接施用于疼痛区域来阻断感受伤害的机械性通路。局部用麻醉剂阻断感受伤害的神经冲动的产生和传导。因此，例如，局部用麻醉剂可以被皮内注射(皮肤内的非全身性注射)或局部地应用于疼痛区域。局部用局部麻醉剂的给药优于解痛物品的全身性给药的优点包括降低或防止副作用、增加病人顺应性和作用可逆(也就是说作用可以通过从应用部位除去麻醉剂被逆转)。TRANSDERMALAND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 33-112(Tapash K.Ghosh等编著，1997)。
多种药物类别具有局部麻醉性质并且能够以局部制剂形式给药。传统的局部麻醉剂或钠通道阻断剂，例如利多卡因，通过降低或阻止兴奋性膜对Na+渗透性的大量瞬时增加来阻止神经冲动的产生和传导。其它具有局部麻醉性质的药剂包括镇痛剂，例如非甾体抗炎药(“NSAIDs”)，例如见TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERYSYSTEMS 87-93(Tapash K.Ghosh等编著，1997)和阿片样物质，例如吗啡，例如见美国专利5,948,389(1999年9月7日出版)；Christoph Stein & Alexander Yassouridis 71 Pain 119(1997)。
N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受体拮抗剂，例如具有局部麻醉性质并能局部给药的氯胺酮被用作有效的神经性疼痛治疗。例如见美国专利5,817,699(1998年10月6日出版)。在另一例子中，局部施用抗抑郁药物，例如阿米替林，已被报道对于神经性疼痛治疗是有效的。例如见美国专利6,211,171(2001年4月3日出版)；J.Sawynok等，82 PAIN 149(1999)。此外，当局部应用并用于治疗神经性疼痛时，局部施用三环类抗抑郁药和NMDA-受体拮抗剂的联合被报道具有极好的局部麻醉性质，美国专利6197830(2001年3月6日出版)。
但是，尽管将局部用局部麻醉剂施用于无损伤的皮肤常规地被用来治疗较小的适应症，但是还没有发现用于治疗更严重的感受伤害性和神经性疼痛的重要应用，因为其难于穿过皮肤屏障而获得较高的浓度。由于皮肤的药物渗透抵抗性，只有约1％，通常不超过约15％的在局部制剂中的药物是能生物利用的(TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUGDELIVERY SYSTEMS 7(Tapash K.Ghosh等编著，1997))。局部施用解痛物品的另一个问题是组合物的稳定性。局部麻醉乳剂组合物是天性不稳定的，并且在运货和储存期间会发生相分离。而且，许多局部用局部组合物有氧化不稳定性。常规地卵磷脂被用作局部用局部麻醉剂组合物的基质，但是其是高度氧化不稳定的(AM.PHARM.Assoc.，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS 292-294，292(Arthur H.Kibbe编著，第3版2000))。例如，美国专利6,197,830(2001年3月6日出版)描述了基于卵磷脂的组合物，其用于局部施用NMDA-受体拮抗剂和三环类抗抑郁药的联合，美国专利5,817,699(1998年10月6日出版)和6,017,961(2000年1月25日出版)描述了局部施用在普流罗尼卵磷脂有机凝胶中的氯胺酮。
总之，局部用局部麻醉剂的给药具有优于全身性施用解痛物品的优点。不幸地，局部用局部麻醉组合物不稳定且皮肤渗透性差，这限制了它们只能应用于不太严重的疼痛。需要具有良好皮肤渗透性质的稳定的局部用局部麻醉组合物。特别地，需要稳定的、皮肤穿透性组合物，其包含抗抑郁药和NMDA-受体拮抗剂的联合。
本申请背景部分中任何参考文献的引用和识别并非承认这些参考文献是本发明的先有技术。
III.发明概述本发明提供治疗或预防疼痛的方法和局部用组合物。本发明的组合物能被局部地施用于无损伤的皮肤来提供局部麻醉效应，由此治疗或预防疼痛，例如神经性疼痛。在一个具体实施方案中，本发明提供用于局部给药的稳定的、皮肤穿透性组合物，其包含抗抑郁药和NMDA-受体拮抗剂的联合。
在第二个具体实施方案中，本发明提供乳剂，其包含(a)抗抑郁药或其可药用盐；(b)NMDA-受体拮抗剂或其可药用盐；(c)亲脂性成分；(d)水；和(e)表面活性剂，其中乳剂是水包油乳剂。
优选地，平均油滴大小在约0.01微米-约100微米范围内，更优选地，在约0.1微米-约10微米范围内。
在另一具体实施方案中，本发明涉及贴片，其包含(a)抗抑郁药或其可药用盐；(b)NMDA-受体拮抗剂或其可药用盐；(c)亲脂性成分；(d)水；和(e)表面活性剂，其中乳剂是水包油乳剂。
在另一具体实施方案中，本发明提供治疗或预防哺乳动物疼痛的方法，包括向有此需要的哺乳动物的皮肤局部地施用乳剂，此乳剂包含(a)治疗有效量的抗抑郁药或其可药用盐；(b)治疗有效量的NMDA-受体拮抗剂或其可药用盐；(c)亲脂性成分；
(d)水；和(e)表面活性剂，其中乳剂是水包油乳剂。
在另一具体实施方案中，本发明涉及诱导哺乳动物局部麻醉的方法，包括向有此需要的哺乳动物的皮肤局部地施用乳剂，此乳剂包括(a)治疗有效量的抗抑郁药或其可药用盐；(b)治疗有效量的NMDA-受体拮抗剂或其可药用盐；(c)亲脂性成分；(d)水；和(e)表面活性剂，其中乳剂是水包油乳剂。
通过参考下面的附图
、详细说明和解释实施例可以更完全地理解本发明，它们是用于解释本发明的非限制性具体实施方案。
IV.定义当在这里使用时，短语“本发明的组合物”指水包油乳剂，其平均油滴大小在0.01微米-100微米范围内，其包含(1)治疗有效量的抗抑郁药、其可药用盐、其复合物(例如水合物、溶剂化物和包合物)、其前药、或任何其立体异构形式或立体异构形式的混合物(例如几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋化合物或它们的混合物)；(2)治疗有效量的NMDA-受体拮抗剂、其可药用盐、其复合物(例如水合物、溶剂化物和包合物)、其前药、或任何其立体异构形式或立体异构形式的混合物(例如几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋化合物或它们的混合物)；(3)亲脂性成分；(4)水；和(5)表面活性剂。
当在这里使用时，抗抑郁药或NMDA-受体拮抗剂的“治疗有效量”指本发明组合物所需要的抗抑郁药或NMDA-受体拮抗剂的量，此量诱导足以治疗或改善哺乳动物疼痛的局部麻醉效应。
当在这里使用时，术语哺乳动物指任何哺乳动物，例如，但不限于人类；宠物，例如狗和猫；农业哺乳动物，例如马、牛、猪和羊；和实验室动物，例如猴子、豚鼠、大鼠和小鼠。优选地，“哺乳动物”为人类。
当在这里使用时，术语“皮内给药”指向哺乳动物(优选人类)的皮肤给药，来向给药部位下和附近的局部组织传递药物。优选地，皮内给药是有效地而且药物不吸收入哺乳动物的血流。皮内给药的目的是引起局部效应，这与透皮给药相反，其目的是传递药物透过皮肤并进入血流来产生全身效应。
当在这里使用时，术语“局部给药”或“局部传递”指通过给予无损伤的皮肤包含药物的药物或组合物来皮内给药。例如，通过在无损伤皮肤的区域上摩擦本发明的组合物或通过在无损伤皮肤的区域上放置包含本发明组合物的皮内贴片。
术语“局部用组合物”指被设计用来局部给药并包含药物的药物组合物。
当在这里使用时，短语“皮内可接受的”指局部制剂的任何药物、辅剂或其它成分是安全的，或被批准用于哺乳动物的皮内或局部给药。
短语“可药用盐”，当在这里使用时包括，但不限于，可能存在于本发明化合物中的酸性基或碱性基的盐。本发明的化合物实质上是碱性的，能够与各种无机酸和有机酸形成广泛种类的盐。可以被用来制备这种碱性化合物的可药用盐的酸是那些酸，它们形成包含药理上可接受的阴离子的酸，包括但不限于，醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、edisylate、estolate、esylate、延胡索酸盐、gluceptate、葡糖酸盐、谷氨酸盐、glycollylarsanilate、己基间苯二酚盐、hydrabamine、羟基萘甲酸盐、isethionate、乳酸盐、乳二糖盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、muscate、萘磺酸盐、硝酸盐、panthothenate、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、B-氯茶碱盐、triethiodide和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)。除上面提到的酸以外，包含氨基部分的本发明的化合物也能够与各种氨基酸形成可药用盐。本身为酸性的本发明的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱式盐。这种盐的例子包括碱金属盐或碱土金属盐和，尤其是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。
当在这里使用时，术语“溶剂”指本发明的化合物或它的盐，其进一步包括化学计算量的或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的溶剂。优选的溶剂是挥发性的、非毒性的和/或用于人类局部给药是可接受的。
当在这里使用时，术语“水合物”指本发明的化合物或它的盐，进一步包括化学计算量的或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的水。
术语“包合物”指晶格形式的本发明的化合物或其盐，其包含有客分子(例如溶剂或水)截留在其中的空间(例如通道)。
术语“前药”指化合物，在对哺乳动物给药后，其通过生物转化在体内转化成抗抑郁药或NMDA-受体拮抗剂。前药可以利用众所周知的方法合成，例如在1 BURGER′S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUGDISCOVERY，172-178，949-982(Manfred E.Wolff编著，第5版 1995)中描述的那些。
当在这里使用时，“乳剂”指包含至少两个不混溶相(亲脂相和亲水相或水相)的分散系统，其中一个不混溶的相以油滴形式分散在另一相中。作为与油滴的表面相关联的过剩的自由能的结果，乳剂是热力学不稳定的。稳定的乳剂必须包含至少三种成分，也就是分散介质、分散相和乳化剂。当在这里使用时，“水包油型乳剂”是稳定的乳剂，其中水相是分散介质，并且油相是被分散相。可利用许多试验来测定乳剂是水包油型乳剂或油包水型乳剂例如吸湿试验、传导性试验和染料溶解性试验，这些实验在1 REMINGTONTHE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY 282-291(Alfonso R.Gennaro编著，第19版1995)中有描述，其因此特别地在这里被引入作为参考。
V.发明详细说明本发明的组合物包含抗抑郁药和NMDA-受体拮抗剂，为胶态分散体形式(乳剂)。胶态分散体包含水相、亲脂相和表面活性剂系统，其中亲脂相分散在水相中(水包油乳剂)，并且平均油滴大小在约0.01微米-约100微米范围内，优选约0.1微米-约10微米。在优选的具体实施方案中，本发明的组合物进一步包含硬化剂和疏水性表面活性剂。当对哺乳动物局部给药时，本发明的组合物可以通过无损伤的皮肤以高通量率传递抗抑郁药和NMDA-受体拮抗剂的联合来诱导局部麻醉，并因此治疗、改善或预防神经性疼痛。本发明的组合物在生理方面(抵抗油滴聚结和Ostwald成熟)和化学稳定性方面(例如抵抗氧化)都是稳定的并且当给药时给予减轻痛苦的感觉。
A.疼痛适应症本发明的组合物和方法可以被用来治疗或预防由末梢伤害感受器的伤害性刺激引起的任何适应症。本发明的组合物和方法能有效地诱导局部麻醉并治疗神经性疼痛。当在这里使用时，术语“神经性疼痛”指神经性疼痛综合症，就是在神经系统中由损伤或机能障碍引起的疼痛。本发明的组合物和方法能被用来治疗或预防与下述疾病、外伤或状况有关或由它们诱导的疼痛普通神经性状况，例如末梢神经病、幻觉痛、反射交感神经性营养不良、灼痛、脊髓空洞症和疼痛的疤痕；在机体任何位置的特殊的神经痛；背痛；糖尿病性神经病；酒精毒性神经病；代谢性神经病；炎性神经病；化学治疗诱导的神经病，疱疹性神经痛；外伤性牙痛；牙髓牙痛；胸廓出口综合症；带有神经压缩的子宫颈、胸廓或腰神经根病；带有神经发病的癌症；外伤性撕裂伤；乳房切除术，胸廓切开术疼痛；脊髓损伤；中风；腹部皮肤神经捕集；神经组织肿瘤；蛛网膜炎；残端痛；纤维肌痛；区域扭伤或损伤；肌筋膜的疼痛；牛皮癣关节病；多动脉炎nodosa；骨髓炎；涉及神经损伤的烫伤；与AIDS有关的疼痛综合症；连接组织障碍，例如系统狼疮erythematosis，系统性硬化，多肌炎和皮肌炎；和炎性状况，例如急性炎症(例如外伤、外科手术和感染)或慢性炎症(例如关节炎和痛风)。
B.抗抑郁药术语“抗抑郁药”指任何已知的或将要被发现的化合物或组合物，当按照标准体内或体外分析试验时，显示与经临床验证的抗抑郁药或任何已知的或将要被发现的化合物或组合物相关的受体-结合性质或其它机械性质，这些化合物或组合物已经被证明在治疗哺乳动物抑郁中是临床有效的，包括已经被批准治疗人类抑郁的那些化合物或组合物。
抗抑郁药剂的分类包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRIS”)，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SNRIs)；促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂；α-肾上腺素受体拮抗剂；NK1-受体拮抗剂，5-HT1A-受体激动剂和部分激动剂，和非典型的抗抑郁药和其它抗抑郁药。
抗抑郁药可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此作为立体异构体，例如双键同分异构体(即几何同分异构体)、对映异构体或非对映异构体存在。当在这里使用时，术语“抗抑郁药”包含所有这种对映异构体和立体异构体，即纯立体异构体形式(例如纯几何异构体，纯对映异构体或纯非对映异构体)及对映异构体和立体异构体的混合物，例如消旋物。术语“抗抑郁药”进一步包含所有可药用盐，所有复合物(例如水合物，溶剂化物和包合物)和抗抑郁药的所有前药。
显著地，本发明的方法涉及局部给药，因此“抗抑郁药”不适于哺乳动物的全身性给药，由于毒性或其它方面，按照本发明的组合物和方法的NMDA-受体拮抗剂联合仍适用于局部给药。按照标准疼痛模型，通过试验抗抑郁化合物的局部麻醉和末梢抗感受伤害性质，来鉴别适于在本发明中应用的抗抑郁药。例如见J.Sawynok等，82 PAIN149(1999)；J.Sawynok等，80 PAIN 45(1999)；这两篇引证文献因此在这里特别地被引入作为参考。
优选地，抗抑郁药是去甲肾上腺素再摄取抑制剂，更优选地，是三环类抗抑郁药，最优选阿米替林，甚至更优选阿米替林盐酸盐。
1.去甲肾上腺素再摄取抑制剂术语“抗抑郁药”当在这里使用时，包括化合物，其当对哺乳动物全身性给药时，抑制去甲肾上腺素再摄取(“去甲肾上腺素再摄取抑制剂”)或其当按照标准体内或体外分析试验时，显示受体-结合性质或其它与去甲肾上腺素再摄取抑制剂有关的机械性质。本领域技术人员通过体内或体外分析能够容易地鉴别出去甲肾上腺素再摄取抑制剂。例如，通过在Wong等61 J.PHARM.EXP.THERAP.222(1982)；P.Skolnick等，86 BR.J.PHARMACOLOGY 637-644(1985)中描述的体外实验方法能够鉴别去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其因此在这里特别地被引入作为参考。去甲肾上腺素再摄取抑制剂的例子包括，但不限于，阿米替林、去甲基阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、丙米嗪氧化物、曲米帕明、阿地唑仑、阿米替林氧化物、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林、阿米庚酸、布替林、地美替林、二苯西平、二甲他林、二苯噻庚英、三氟丙嗪、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、norclolipramine、肟替林、奥匹哌醇、哌拉平、苯噻啶、丙吡西平、奎纽帕明、瑞波西汀、或噻奈普汀和它们的可药用盐。其它去甲肾上腺素再摄取抑制剂的例子包括三环类化合物，其包含在美国专利号6,211,171(2001年4月30日出版)第9栏第30-65行中公开的通式和其可药用盐，因此特别地在这里被引入作为参考。
2.5-羟色胺再摄取抑制剂术语“抗抑郁药”也包括化合物，其当对哺乳动物全身性给药时，抑制5-羟色胺再摄取(“5-羟色胺再摄取抑制剂”)或其当按照标准体内或体外分析试验时，显示受体-结合性质或其它与5-羟色胺再摄取抑制剂有关的机械性质。通过在Wong等，8NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 337(1993)；美国专利6,225,324(2001年5月1日出版)，第20栏，第20-67行；和美国专利5,648,396(1997年7月15日出版)第15栏第33行-第16栏第44行中描述的体外实验方法能鉴别5-羟色胺再摄取抑制剂，因此特别地在这里被引入作为参考。5-羟色胺再摄取抑制剂的例子包括，但不限于，苯奈达啉、m-chloropiperzine、西酞普兰、度洛西汀、依托哌酮、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、吲达品、茚洛秦、米那普仑、奈法唑酮、奥沙氟生、帕罗西汀、普罗林坦、利坦色林、舍曲林、坦度螺酮、文拉法辛和齐美定、和它们的可药用盐。
3.单胺氧化酶抑制剂术语“抗抑郁药”当在这里使用时，包括化合物，其当对哺乳动物全身给药时，作为单胺氧化酶抑制剂(“MAOIs”)起作用或者当按照体内或体外分析试验时，其抑制单胺氧化酶。通过体内和体外分析，本领域技术人员能容易地鉴定MAOIs。例如按照在12 Biochem.Pharmacol.1439(1963)和Kinemuchi等，35J.NEUROCHEM.109(1980)；美国专利号6,096,771(2000年8月1日出版)中描述的单胺氧化酶抑制性分析能鉴定MAOIs，所有这些引证文献因此特别地在这里被引入作为参考。
非选择性MAO抑制剂的例子包括，但不限于，阿米夫胺、伐诺司林(boxeprazine)、AGN 2253(Nicholas Kiwi)、异丙烟肼、异卡波肼、M-3-PPC(Draxis)、尼亚拉胺、苯乙肼、帕吉林、和反苯环丙胺和它们的可药用盐。
选择性MAO A抑制剂的例子包括，但不限于，氯吉兰、西莫沙酮、贝氟沙通、溴法罗明、巴嗪普令、BW-616U(Burroughs Wellcome)、BW-1370U87(Burroughs Wellcome)、CS-722(RS-722)(Sankyo)、E-2011(Eisai)、哈尔碱、哈马林、马氯贝胺、PharmaProjects3975(Hoechst)、RO 41-1049(Roche)、RS-8359(Sankyo)、T-794(Tanabe Seiyaku)、托洛沙酮、K-Y 1349(Kalir和Youdim)、LY-51641(Lilly)、LY-121768(Lilly)、M & B 9303(May &Baker)、MDL 72394(Marion Merrell)、MDL 72392(MarionMerrell)、sercloremine、和MO 1671和它们的可药用盐。
其它MAO A抑制剂包括布地品，卡罗沙酮、D-1711(Biocodex)、非唑拉明、FLA-334(RAN-113)(Astra)、FLA-289(FLA-299、FLA-365、FLA-384、FLA463、FLA-727)(Astra)、K-11566(Pharmacia Upjohn，Farmitalia)、K-11829(PharmaciaUpjohn，Farmitalia)、美曲吲哚、MPCPAM(Yissum)、PharmaProjects 227(Syntex/Roche)、PharmaProjects 2806(Fournier)、PharmaProjects 1122、PharmaProjects 3311(Roche)、PharmaProjects 4433(Roche)、RS-2232(Sankyo)、和UP-614-04(Bristol Myers)和它们的可药用盐。
其它MAO抑制剂包括二苯美伦、溴法罗明、金丝桃蒽酮、异丙氯肼、美地沙明、尼亚拉胺，奥他莫辛、苯氧丙肼、特戊酰benzhydrazine、普罗地平、司来吉兰、和苯酰甲苄肼和它们的可药用盐。
4.5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂术语“抗抑郁药”当在这里使用时包括化合物，其当对哺乳动物全身性给药时，作为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(“SNRIs”)起作用，或者当按照标准体内或体外分析试验时，显示受体-结合性质或其它与5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂有关的机械性质。例如，通过在美国专利号6,172,097(2001年1月9日出版)中描述的体外实验方法可以鉴别SNRIs，因此特别地在这里被引入作为参考。SNRIs的例子包括，但不限于脒氮平、文拉法辛和它们的可药用盐。
5.促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂术语“抗抑郁药”当在这里使用时包括化合物，即当对哺乳动物全身性给药时，作为促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂(“CRF拮抗剂”)起作用，或其当按照标准体内或体外分析试验时，显示受体结合性质或其它与CRF拮抗剂有关的机械性质。例如，通过在美国专利号6,218,391(2001年4月17日出版)中描述的体外实验方法可以识别CRF拮抗剂，因此特别地在这里被引入作为参考。
CRF拮抗剂的例子包括，但不限于，在美国专利号6,191,131(2001年2月20日出版)；6,174,192(2001年1月16日公开)；6,133,282(2000年10月17日出版)；PCT专利申请公开号WO94/13643，WO94/13644，WO94/13661，WO94/13676和WO94/13677中描述的那些和它们的可药用盐，所有这些专利和出版物因此特别地在这里被引入作为参考。
6.α-肾上腺素受体拮抗剂术语“抗抑郁药”当在这里使用时包括化合物，即当对哺乳动物全身性给药时，作为α-肾上腺素受体拮抗剂起作用，或其当按照标准体内或体外分析试验时，作为α-肾上腺素受体拮抗剂起作用。例如，通过在美国专利6,150,389(2000年11月21日出版)中描述的体外实验方法可以识别α-肾上腺素受体拮抗剂，其因此特别地在这里被引入作为参考。
α-肾上腺素受体拮抗剂的实施例包括，但不限于，酚妥拉明和在美国专利号6,150,389中描述的那些和它们的可药用盐。
7.NK1-受体拮抗剂术语“抗抑郁药”当在这里使用时包括化合物，即当对哺乳动物全身性给药时，作为NK1-受体拮抗剂(神经激肽1物质P受体拮抗剂)起作用，或其当按照标准体内或体外分析试验时，作为NK1-受体拮抗剂起作用。通过体内和体外分析，本领域技术人员能容易地鉴别NK1受体拮抗剂。例如，通过在美国专利号6,117,855(2000年9月12日出版)中描述的NK1受体结合分析可以鉴别NK1受体拮抗剂，其因此特别地在这里被引入作为参考。
NK1受体拮抗剂的实施例包括，但不限于，在PCT专利申请公开号WO95/16679，WO95/18124，WO95/23798和欧洲专利说明书0577394中描述的那些和它们的可药用盐，所有这些出版物和专利因此特别地在这里被引入作为参考。
8.5-HT1A-受体激动剂、拮抗剂和部分激动剂术语“抗抑郁药”当在这里使用时包括化合物，其当对哺乳动物全身性给药时，作为5-HT1A-受体激动剂、拮抗剂和部分激动剂(“5-HT1A剂”)起作用，或其当按照标准体内或体外分析试验时，作为5-HT1A-受体激动剂、拮抗剂和部分激动剂起作用。通过体内和体外分析，本领域技术人员能容易地鉴别5-HT1A剂。例如，通过在美国专利号6,255,302(2001年7月3日出版)或6,239,194(2001，5，29出版)中描述的5-HT1A受体结合分析可以鉴别5-HT1A受体剂，因此特别地在这里被引入作为参考。
5-HT1A受体剂的例子包括，但不限于，丁螺旋酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆，和在US专利号6,255,302；6,245,781(2001年6月12日出版)；和6,242,448(2001年6月5日出版)中描述的那些和它们的可药用盐。具有5-HT1A受体拮抗剂/部分激动剂活性的化合物的例子是吲哚洛尔。
9.非典型抗抑郁药术语“抗抑郁药”也包括非典型抗抑郁药。非典型抗抑郁药的例子包括，但不限于，丁胺苯丙酮、二甲沙生、芬咖明、芬戊二醇、左芬氟拉明、米安色林、可替宁、罗利普令、咯利普兰、奈福泮、锂、曲唑酮、维洛沙秦、和西布曲明和它们的可药用盐。
10.其它抗抑郁药术语“抗抑郁药”也包括大量多种其它药物，它们被认为具有抗抑郁活性，包括但不限于，诺米芬辛、羟色氨酸、奥昔派汀、胺苯硫卓酮、阿屈非尼、贝那替秦、布他西丁、地奥沙屈、非巴氨酯、血卟啉、米那普令、吡贝拉林、吡琥胺酯、罗克吲哚、氯化铷、sulpride、托扎啉酮、托芬那锌、1-色氨酸、阿拉丙酯、阿米替林-氯氮卓联合、阿替美唑、azamianserin、巴嗪普令、苯呋拉林、双胺苯吲哚、吡培那醇、西克拉明、氰帕明、西莫沙酮、氯美醇、氯伏胺、氮卓尼尔、地阿诺、乙非辛、艾司唑仑、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、左丙替秦、利托西汀、孟替瑞林、奈拉西坦、诺氟西汀、奥替瑞林、奥沙氟生、匹那西泮、吡吲哚(pirlindone)、斯普替林、舒布硫胺、舒必利、替尼沙秦、thymoliberin、替氟卡宾、托非索泮、托莫西汀、维拉必利、维喹啉、齐美立定和氯苯吡卓，和它们的可药用盐，和St.John′s麦芽汁草药或金丝桃属perforatum，或其提取物。
11.本发明组合物中抗抑郁药的浓度本发明抗抑郁药的量会随着抗抑郁药的类型和特型、NMDA-受体拮抗剂的浓度和特性以及被治疗的疼痛适应症变化。按照利用众所周知的疼痛模型的常规试验能最优化特定抗抑郁药的剂量和浓度，例如，在J.Sawynok等，82 PAIN 149(1999)和J.Sawynok等，80 PAIN45(1999)中描述的那些。
通常，本发明组合物中抗抑郁药的量占组合物总重量的约0.1％-约10％，更优选约0.5％-约8％，更优选占组合物总重量的约1％-约5％。
C.N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂NMDA受体是细胞表面蛋白质复合物，广泛分布于哺乳动物的中枢神经系统，其属于离子移变的谷氨酸受体分类。它涉及兴奋性突触传递和神经元生长的调节。它涉及配体-门/电压敏感离子通道。NMDA受体具有高度复杂性并且被认为包含至少五个显著的结合(激活)位点甘氨酸结合位点、谷氨酸结合位点(NMDA-结合位点)、PCP-结合位点、聚胺-结合位点和锌-结合位点。通常，受体拮抗剂是分子，其阻断或减少激动剂激活受体的能力。当在这里使用时，“NMDA-受体拮抗剂”指任何已知的或将要被发现的化合物或组合物，当与体内或体外与NMDA受体接触时，抑制离子通过NMDA-受体离子通道流动。
NMDA-受体拮抗剂可以包含-个或多个手性中心和/或双键，并且因此作为立体异构体，例如双键异构体(即几何异构体)，对映异构体或非对映体存在。当在这里使用时，术语“NMDA-受体拮抗剂”包含所有这种对映异构体和立体异构体，即纯立体异构体形式(例如纯几何异构体形式，纯对映异构体形式或纯非对映异构体形式)和对映异构体和立体异构体的混合物，例如消旋物。术语“NMDA-受体拮抗剂”进一步包含所有可药用盐，所有复合物(例如水合物、溶剂化物和包合物)和所有NMDA-受体拮抗剂前药。
通过按照标准疼痛模型试验NMDA-受体拮抗剂的局部麻醉和末梢抗感受伤害的性质能鉴别适于在本发明中应用的NMDA-受体拮抗剂。例如见J.Sawynok等，82 PAIN 149(1999)；J.Sawynok等，80 PAIN45(1999)。
优选地，NMDA-受体拮抗剂是非竞争性NMDA-受体拮抗剂，更优选氯胺酮，甚至更优选盐酸氯胺酮。
1.N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，其在甘氨酸结合位点阻断NMDA受体当在这里使用时，短语“NMDA-受体拮抗剂”的含义包含任何通过在甘氨酸位点结合来拮抗NMDA受体的化合物或组合物。回顾甘氨酸位点NMDA-受体拮抗剂，见LEESON，P.D.，GLYCINE SITEN-METHYL-D-ASPARTATE RECEPTOR ANTAGONISTS，DRUG DESIGN FORNEUROSCIENCE中第13章，(Kozikowski，A.P.编著338-381，1993)。通过标准体外或体内分析能鉴别甘氨酸位点NMDA-受体拮抗剂。例如见在美国专利6,251,903(2001年6月26日出版)；美国专利6,191,165(2001年2月20日出版；Grimwood等4MOLECULAR PHARMACOLOGY 923(1992)；Yoneda等62 J.NEUROCHEM.102(1994)；和Mayer等J.NEUROPHYSIOL.645(1988)中描述的试验，所有这些引证文献因此特别地在这里被引入作为参考。
甘氨酸位点NMDA-受体拮抗剂包括，但不限于，甘氨酰胺、苏氨酸、D-丝氨酸、非尔氨酯、5，7-二氯犬尿喹啉酸和3-氨基-1-羟基-2-吡咯烷酮(HA-966)、二乙撑三胺、1，10-二氨基癸烷、1，12-二氨基十二烷，和艾芬地尔和在美国专利号6,251,903；5,914,403(199年6月22日出版)；5,863,916(1999年1月26日出版)；5,783,700(1998年7月21日出版)；和5,708,168(1998年1月13日出版)中描述的那些，所有这些专利因此特别地在这里被引入作为参考。
2.N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，其在谷氨酸结合位点阻断NMDA受体当在这里使用时，短语“NMDA受体拮抗剂”的含义包括任何通过在谷氨酸位点结合来拮抗NMDA受体的化合物或组合物，在这里也称作“竞争性NMDA-受体拮抗剂”；例如见Olney & Farber，13NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY 335(1995)。
竞争性NMDA受体拮抗剂包括，但不限于，3-((-)-2-羧基哌嗪-4-基丙基-1-磷酸盐(CPP)；3-(2-羧基哌嗪-4-基)-prpenyl-1-膦酸盐(CPP-烯)；1-(顺式-2-羧基哌嗪-4-基)甲基-1-膦酸(CGS 19755)，D-2-氨基-5-膦酰基戊酸(AP5)；2-氨基-膦酰基heptanoate(AP7)；D，L-(E)-2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-3-戊酸羧乙基酯(CGP39551)；2-氨基-4-甲基-5-膦酰基-pent-3-enoic acid(CGP40116)；(4-膦酰基-but-2-烯炔酸氨)-醋酸(PD 132477)；2-氨基-4-氧-5-膦酰基戊酸(MDL 100，453)；3-((膦酰基甲基)-亚磺酰基)-D，L-丙氨酸；氨基-(4-膦酰基甲基-苯基)-醋酸(PD 129635)；2-氨基-3-(5-氯-1-膦酰基甲基-1H-苯咪唑-2-基)-丙酸；2-氨基-3-(3-膦酰基甲基-喹喔啉-2-基)-丙酸；2-氨基-3-(5-膦酰基甲基-二苯-3-基)-丙酸(SDZEAB 515)；2-氨基-3-[2-(2-膦酰基-乙基)-环乙基]-丙酸(NPC 17742)；4-(3-膦酰基-丙基)-哌嗪-2-羧酸(D-CPP)；4-(3-膦酰基-烯丙基)-哌嗪-2-羧酸(D-CPP-烯)；4-膦酰基甲基-哌啶-2羧酸(CGS 19755)；3-(2-膦酰基-乙酰)-哌啶-2-羧酸(MDL 100，925)；5-膦酰基-1，2，3，4-四氢化-异喹啉-3-羧酸(SC 48981)；5-(膦酰基-乙基)-1，2，3，4-四氢化-异喹啉-3-羧酸(PD 145950)；膦酰基甲基-十氢-异喹啉-3-羧酸(LY274614)；4-(1H-四唑-5基甲基)-哌啶-2-羧酸(LY 233053和235723)；6-(1H-四唑-基甲基)-十氢-异喹啉-3-羧酸(LY233536)。公开了其它竞争性NMDA-受体拮抗剂和鉴定竞争性NMDA-受体拮抗剂试验的参考文献包括Jia-He Li，等，38 J.MED.CHEM.1955(1995)；Steinberg等，133 NEUROSCI.LETT.225(1991)；Meldrum等，11 TRENDS PHARMACOL.SCI.，379(1990)；Willetts等，11 TRENDSPHARMACOL.Sci.423(1990)；Faden等，13 TRENDS PHARMACOL.SCI.29(1992)；Rogawski 14 TRENDSPHARMACOL.SCI.325(1993)；Albers等，15 CLINICAL NEUROPHARM.509(1992)；Wolfe等，13 AM.J EMERG.MED.，174(1995)；和Bigge，45 BIOCHEM.PHARMACOL.1547(1993)，所有这些引证文献因此特别地被引入作为参考文献。
3.N-甲基-D-天冬氨酸受体激动剂，其阻断在PCP结合位点的NMDA受体当在这里使用时，短语“NMDA-受体拮抗剂”包含通过在PCP(苯环己哌啶)位点结合来拮抗NMDA受体的任何化合物或组合物，在这里称作“非竞争性NMDA-受体拮抗剂”；例如见Bigge 45 BIOCHEM.PHARMACOL.1547(1993)。
利用常规试验能够鉴别非竞争性NMDA-受体拮抗剂，例如，在美国专利6,251,948(2001年6月26日出版)；5,985,586(1999年11月16日出版)和6,025,369(2000年2月15日出版)；Jacobson等，110 J.PHARMACOL.Exp.THER.243(1987)；和Thurkauf等，31J.MED.CHEM.2257(1988)中描述的那些，所有这些引证文献因此特别地在这里被引入作为参考。
在PCP位点结合的非竞争性NMDA-受体拮抗剂的例子包括，但不限于，氯胺酮、苯环利定、右美沙芬、右啡烷、右奥沙屈、地佐环平(MK-801)、瑞马西胺、噻吩环己基哌啶(TCP)、N-allylnormetazocine(SKF 10,047)、环佐辛、乙苯啶、(1，2，3，4，9，9a-六氢-氟-4a-基)-甲基-胺(PD 137889)、(1，3，4，9，10，10a-六氢-2H-菲-4a-基)-甲基-胺(PD 138289)、PD138558、替来他明、犬尿烯酸、7-氯-犬尿烯酸和美金刚；和喹喔啉二酮，例如6-氰基-7-硝基喹喔啉-2，3-二酮(CNQX)，和6，7-二硝基喹喔啉-2，3-二酮(DNQX)或其可药用盐。
4.N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，其在聚胺或锌结合位点阻断NMDA受体，以及其它NMDA受体拮抗剂当在这里使用时，″NMDA-受体拮抗剂″包含在聚胺结合位点、锌-结合位点阻断NMDA受体的化合物，以及其它NMDA-受体拮抗剂，其在这里不按照特点的结合位点分类或通过另外的机制阻断NMDA受体。在聚胺位点结合的NMDA-受体拮抗剂的例子包括，但不限于，精胺、亚精胺、腐胺和蚶碱.。用于鉴别在锌或聚胺结合位点起作用的NMDA-受体的分析实例在美国专利5,834,465(1998年11月10日出版)中公开，因此特别地在这里被引入作为参考。
其它NMDA-受体拮抗剂包括，但不限于，金刚烷胺、依利罗地、iamotrigine、利鲁唑、阿替加奈、氟吡丁、celfotel、左依莫帕米、1-(4-羟基-苯基)-2-(4-苯基sulfanyl-哌啶-1-基)-丙醛-1-酮；2-[4-(4-氟-苯甲酰)-哌啶-1-基]-1-萘-2-基-ethanone(E2001)；3-(1，1-二甲基-庚基)-9-羟甲基-6，6-二甲基-6a，7，8，10a-四氢-6H-苯并[c]色烯-1-醇(HU-211)；1-{4-[1-(4-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-2-甲氧基-苯基}-1H-[1，2，4]三唑-3-羧酸酰胺(CGP31358)；醋酸10-羟基-7，9，7′，9′-四甲氧基-3，3′-二甲基-3，4，3′，4′-四羟基-1H，1′H-[5，5′]双[苯并[g]异色烯]-4-基酯(ES 242-1)；14-羟基-11-异丙基-10-甲基-5-辛基-10，13-二氮-三环[6.6.1.04，15]十五-1，4，6，8(15)-tetraen-12-酮；和4，5-二氧代-4，5-二氢-1H-苯并[g]吲哚-2，7，9-三羧酸(PQQ)和它们的可药用盐。
5.本发明组合物中NMDA-受体拮抗剂的浓度本发明组合物中NMDA-受体拮抗剂的量将按照NMDA-受体拮抗剂的类型和特性、抗抑郁药的浓度和特性以及被治疗的疼痛适应症变化。按照利用众所周知的疼痛模型的常规试验能最优化特定NMDA-受体拮抗剂的剂量和浓度，例如在J.Sawynok等，82 PAIN 149(1999)和J.Sawynok等，80 PAIN 45(1999)中描述的那些。
通常，本发明组合物中NMDA-受体拮抗剂的量为组合物总重量的约0.1％-约5％，更优选，为组合物总重量的约0.3％-约0.5％。
D.亲脂性成分本发明组合物中的亲脂性成分可以是任何水不溶性(疏水性)有机物质或物质的混合物，其能形成包含抗抑郁药和NMDA-受体拮抗剂的稳定的乳剂，适于皮内给药。优选地，亲脂性组份以重量计占组合物总重量的约15％-约40％，更优选地，以重量计约20％。
适合的亲脂性成分在本领域是众所周知的，包括但不限于，植物油、坚果油和种子油，例如杏仁油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、jojoba油、亚麻子油、葡萄籽油、油菜籽油、芥子油、橄榄油、棕榈油和棕榈仁油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵籽油、海甘蓝油、小麦胚芽油、和可可豆油；动物油和脂肪，例如羊毛脂、牛脂、猪油、牛板油、牛奶中的脂肪、貂油和鱼油；烃和石油，例如矿脂、矿物油和液体石蜡；和高级脂肪酸例如月桂酸、肉豆蔻酸、十六烷酸、硬脂酸、二十二酸、油酸、12-羟基硬脂酸、十一碳烯酸、tall酸、羊毛脂脂肪酸、异硬脂酸、亚油酸和亚麻酸.。优选地，亲脂性成分是石油，例如矿脂、矿油或液体石蜡，更优选地，矿脂。
优选地，亲脂性成分进一步包含“硬化剂”(即疏水性材料，其在室温下是固态但是在约40℃-80℃的温度范围内熔化)来为本发明的组合物提供乳脂状的感觉。优选的硬化剂的量以重量计占总组合物重量的约1％-约10％。适合的硬化剂的例子包括但不限于，十六醇、十六酯蜡，微晶蜡、石蜡、十八醇、月桂醇、miracle醇、cetostearyl醇、白蜡、黄蜡、蜂蜡，小烛树蜡、棉蜡、巴西棕榈蜡、杨梅蜡、稻-糠蜡。十六醇是优选的硬化剂。
优选地，亲脂性成分进一步包含疏水性材料，其益于将抗抑郁药和NMDA-受体拮抗剂吸收入皮肤，在这里称作“亲脂性皮内渗透促进剂”。亲脂性皮内渗透促进剂的优选量以重量计占总组合物重量的约1％-约15％。适合的亲脂性皮内渗透促进剂包括异丙基肉豆蔻酸酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、异丙基异硬脂酸酯、异丙基亚油酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯/脂肪酸单酸甘油酯联合、异丙基肉豆蔻酸酯/乙醇/L-乳酸联合、异丙基棕榈酸酯、甲基醋酸酯、甲基癸酸酯和甲基月桂酸酯。
优选地，亲脂相进一步包含疏水性(水不溶性)表面活性剂。疏水性表面活性剂的优选量以重量计为总组合物重量的约2％-约8％。疏水性表面活性剂在本领域是已知的；例如，但不限于，乳化蜡，聚氧乙烯酸、聚氧乙烯醇、单硬脂酸甘油酯、山梨聚糖三硬脂酸酯、山梨聚糖甘油一棕榈酯、山梨聚糖sesquiloleate和其它山梨聚糖脂肪酸酯。
E.表面活性剂系统本发明的组合物包含表面活性剂来稳定乳剂。表面活性剂可以是阳离子、非离子、阴离子或两性的。对于表面活性剂和乳剂的广泛的讨论，见Gillian M.Eccleston，Emulsions in 5 ENCYCLOPEDIA OFPHARMACEUTICAL TECHNOLOGY 137-184(James C.Swarbrick & JamesC.Boylan eds.1988)。为了在本发明中应用，表面活性剂可以是任何皮内可接受的亲水性或疏水性物质或物质的混合物，其能够稳定水包油型乳剂。基于表面活性剂和亲脂性成分的亲水亲油平衡(HLB)值，本领域技术人员能容易地选择适合的表面活性剂或表面活性剂混合物。表面活性剂的优选量以重量计为组合物总重量的约2％-约15％，更优选地，约10％。
短语“亲水亲油平衡”或“HLB”在本领域是众所周知的，指按照Griffin方法分配给表面活性剂的数值，目的是易于在乳剂制备前选择表面活性剂。关于HLB系统和数值表的详细讨论见Griffin 1 J.Soc.COSMET.CHEM.311(1949)；1 REMINGTONTHE SCIENCE AND PRACTICEOF PHARMACY 286-289(Alfonso R.Gennaro编著，第19版1995)；TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS 542-546(TapashK.Ghosh等编著，1997)，所有这些引证文献因此特别地在这里被引入作为参考。
虽然乳剂制备本质上是试验和错误实践，通常，如果需要水包油型乳剂，处方应该用HLB值在约8-18(±2)范围内的表面活性剂系统开始进行处方设计。另一方面，如果需要油包水型乳剂，处方应该用HLB值在4-6(±2)范围内的表面活性剂系统开始处方设计。
在乳剂中通常用作疏水性成分的物质被分配有“需要的HLB值”。需要的HLB值是表面活性剂或表面活性剂系统必须有效地乳化特定物质的HLB值。例如，为了制备具有需要的HLB值为10.5的亲脂性物质的水包油型乳剂，应该应用HLB为约10.5(±2)的表面活性剂系统。
合适的表面活性剂HLB值在8-18(±2)之间，包括但不限于山梨聚糖单月桂酸酯、单硬脂酸甘油酯、PEG20山梨聚糖单月桂酸酯、PEG20山梨聚糖单棕榈酸酯、PEG20山梨聚糖单硬脂酸酯、PEG20山梨聚糖单油酸酯、PEG20山梨聚糖三油酸酯、PEG8硬脂酸酯、PEG40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯和其它PEG硬脂酸酯；PEG4月桂基醚、PEG21硬脂酸醚、PEG2油醇醚。
另外，表面活性剂混合物适于应用在本发明中。作为通用规则，当使用表面活性剂混合物时，表面活性剂混合物的HLB值应该在对于亲脂性成分需要的HLB值±2的范围内(通常在8-18(±2))。HLB值是在代数学上加和的，使这种计算相对简单。适合的表面活性剂混合物包括，但不限于，山梨聚糖三硬脂酸酯和PEG20山梨聚糖单硬脂酸酯；山梨聚糖单棕榈酸酯和PEG20山梨聚糖单棕榈酸酯；和山梨聚糖一个半油酸酯和PEG20月桂基醚。
F.防腐剂在优选的具体实施方案中，本发明的组合物进一步包含防腐剂。通常，局部用制剂需要保存免受微生物感染，微生物感染会影响制剂的稳定性并感染使用者。当存在于本发明的组合物中时，防腐剂的量优选以重量计为总组合物重量的约0.001％-约1％，更优选以重量计约0.01％-约0.5％。在一些情况下，包含抗氧剂来保护存在于局部用制剂中的药物和赋形剂也是有利的。一些药物和赋形剂是氧化不稳定的，并会经历氧化。当存在于本发明的组合物中时，抗氧剂的量以重量计优选为总组合物重量的约0.001％-约1％，更优选为以重量计约0.001％-约0.5％。
防腐剂的例子包括，但不限于，季胺，例如季胺15，苯甲烷胺氯化物，溴棕三甲胺，苯甲乙氧铵氯化物；和imidizolidinyl脲；有机酸，例如山梨酸，p-羟基苯甲酸，和苯甲酸；对羟基苯甲酸酯类，例如羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯；醇类，例如苯甲基醇和异丙基醇；酚类，例如三氯生，洗必太和硫汞撒；乙内酰脲衍生物；氯甲基噻唑啉；甲基异噻唑啉；phenyoxyethol；合克替啶；chlorohexydingluconate；和imidazolidinylurea。优选地，防腐剂是羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯和它们的混合物。
抗氧剂的例子包括但不限于，维生素C和其酯、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、硫脲、丁基化的羟基甲苯、丁基化的苯甲醚、生育酚、烷基没食子酸盐和螯合剂像EDTA和醋酸。
G.抗泡沫剂在优选的具体实施方案中，本发明的组合物进一步包含抗泡沫剂来方便生产。抗泡沫剂通过使空气-液体界面不稳定来消散泡沫并使液体从空气袋中排出。当存在于本发明的组合物中时，抗泡沫剂的量优选以重量计为总组合物重量的约0.01％-约0.1％，更优选以重量计约0.1％-约0.5％。
抗泡沫剂的例子包括二甲基硅油(simethicone)、二甲基硅油(simethicone)、乙醇和醚。优选地，抗泡沫剂是二甲基硅油(simethicone)。
H.润肤剂、湿润剂和皮肤保护剂在优选的具体实施方案中，本发明组合物进一步包含润肤剂、湿润剂或皮肤保护剂，优选湿润剂来缓和及水合皮肤。当存在于本发明的组合物中时，湿润剂、皮肤保护剂或润肤剂的量优选为以重量计为总组合物重量的约1％-约10％，更优选以重量计约2％-约5％。
湿润剂的例子包括但不限于，甘油、山梨醇、聚乙二醇、脲、丙稀乙二醇、1、3-丁烯乙二醇、乙醇和异丙醇。在优选的具体实施方案中，山梨醇是湿润剂，优选70％山梨醇水溶液。润肤剂的例子包括但不限于，胆固醇和甘油。皮肤保护剂的例子包括但不限于，维生素E油、allatoin、甘油、氧化锌、维生素A、B(例如生物素和泛酸)、C、E、F、H、和P，和它们的酯。
I.渗透促进剂在另一具体实施方案中，本发明的组合物进一步包含渗透促进剂。当在本发明的组合物中存在时，渗透促进剂的量优选以重量计为总组合物重量的约1％-约10％，更优选以重量计约2％-约5％。
渗透促进剂可以被包含在本发明的组合物中来优化抗抑郁药和NMDA-受体拮抗剂的传递，通过角质层并进入真皮层来提供局部作用。在局部用制剂中应用渗透促进剂的讨论通常见PERCUTANEOUSPENETRATION ENHANCERS(Eric W.Smith & Howard I.Maibach编著1995)；Ghosh，T.K.等17 PHARM.TECH.72(1993)；Ghosh，T.K.等17 PRAM.TECH.62(1993)；Ghosh，T.K.等17 PHARM.TECH.68(1993)，所有这些引证文献因此在这里被引入作为参考。渗透促进剂应该是药理惰性、非毒性和非过敏的，快速并且可逆转作用的开始，并且与本发明的组合物兼容。
渗透促进剂的例子包括但不限于，transcutol P、乙基醇、异丙基醇、月桂基醇、水杨酸、octolyphenyl聚乙二醇、聚乙二醇400、聚乙二醇、N-癸基甲基硫氧化物、DMSO和氮杂环化合物，如在美国专利4,755,535；4,801,586；4,808,414；和4,920,101中描述的，所有这些专利因此特别地在这里被引入作为参考。优选地，渗透促进剂是transcutol P。
J.其它局部麻醉剂本发明的组合物可进一步包含一种或多种除抗抑郁药和NMDA-受体拮抗剂以外的另外的局部麻醉剂。当在这里使用时，术语“局部麻醉剂”指提供局部麻木或痛觉缺失的任何化合物或组合物，或提供伤害感受性通路(传入的和/或传出的)局部阻断的任何药物。局部麻醉剂可以是任何已知的或将要研发的局部麻醉剂。当在本发明的组合物中存在时，局部麻醉剂的量以重量计优选为总组合物重量的约0.1％-约10％。
适于在本发明中应用的局部麻醉剂的例子包括钠通道阻断剂。钠通道阻断剂，例如利多卡因，通过在兴奋性膜对Na+的渗透中减少或阻止大量瞬间增加来阻止神经冲动的产生和传导。钠离子通道阻断剂的例子包括但不限于，氨布卡因、阿莫拉酮、amylcaine、表麻滴瞳液、苯佐卡因、贝托卡因、苯柳胺酯、布比卡因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、卡铁卡因、氯普鲁卡因、己基苯酰爱康因、古柯碱、环美卡因、狄布卡因、异喹卡因、二甲卡因、地哌冬、达克罗宁、ecogonidine、ecogonine、尤普罗辛、非那可明、formocaine、海克卡因、羟丁卡因、对氨苯酸异丁酯、亮氨卡因、左沙屈尔、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、美布卡因、甲基氯化物、麦替卡因、纳依卡因、奥他卡因、奥索卡因、羟乙卡因、parenthoxycaine、非那卡因、苯酚、哌罗卡因、匹多卡因、聚乙二醇单十二醚、丙吗卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、右旋可卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、水杨醇、丁卡因、托利卡因、三甲卡因、佐拉敏、或它们的可药用盐，或它们的混合物。优选的钠离子通道阻断剂，包括利多卡因、普鲁卡因、布比卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、依替卡因、罗哌卡因、辛可卡因和它们的可药用盐和它们的混合物。最优选的局部麻醉剂是利多卡因和它的可药用盐。
阿片样物质，例如吗啡，当对哺乳动物局部给药时，已知具有局部麻醉性质。例如见美国专利号5,948,389(1999年9月7日出版)和Christoph Stein & Alexander Yassouridis 71 Pain 119(1997)。
当在这里使用时，术语“阿片样物质”指所有阿片样物质受体的激动剂和拮抗剂，例如mu(μ)，kappa(к)和delta(δ)阿片样物质受体和它的亚型。对于阿片样物质受体和亚型的讨论见GOODMAN &GILMAN’S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 521-525(Joel G.Hardman等编著，第9版，1996)，因此特别地在这里被引入作为参考。阿片样物质可以是任何已知的或将要研发的阿片样物质受体激动剂或拮抗剂。优选的阿片样物质与μ-阿片样物质受体，к-阿片样物质受体或它们两个相互作用。优选地，阿片样物质是阿片类受体激动剂。
适合的阿片样物质的例子包括但不限于，阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、氰苯咪哌啶、nor-binaltorphimine、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、CTOP、DAMGO、地素吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢可待因烯醇醋酸盐、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、dioxaphetyl丁酸盐、地匹哌酮、二丙诺啡、DPDPE、依他佐辛、依索庚嗪、乙基氯代环唑星、乙甲噻丁、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、洛哌丁胺、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、naltrindole、benzoylhydrazone、纳曲酮、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、罂粟辛、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、氰苯双哌酰胺、普罗庚嗪、三甲利定、丙吡兰、右丙氧芬、瑞芬太尼、螺朵林、舒芬太尼、替利定、U50488和U69593、阿米苯唑、环佐辛、左洛啡烷、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮或它们的可药用盐，或它们的混合物。
肽阿片样物质的例子，包括但不限于Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu([Leu5]脑啡肽)，Tyr-Gly-Gly-Phe-Met([Met5]脑啡肽)，Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln(强啡肽A)，Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Gln-Phe-Lys-Val-Val-Thr(强啡肽B)，Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys(α新内啡肽)，Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Lsy-Tyr-Pro(β新内啡肽)，Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn-Ala-Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-Glu(βh-Endirphin)，[D-Ala2，MePhe4Gly(ol)5]脑啡肽(DAMGO)，[D-Pen2，D-Pen5]脑啡肽(DPDPE)，[D-Ser2，Leu5]脑啡肽-Thr6(DSLET)，[D-Ala2，D-Leu5]脑啡肽(DADL)，D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Om-Thr-Pen-Thr-NH2(CTOP)，[D-Ala2，N-MePhe4，Met(O)5-ol]脑啡肽(FK-33824)，Tyr-D-Ala-Phe-Asp-Xal-Val-Gly-NH2([D-Ala2]δ啡肽1)，Tyr-D-Ala-Phe-Glu-Val-Val-Gly-NH2([D-Ala2Glu4]δ啡肽(Deltorhin II))，Tyr-Pro-Phe-Pro-NH2(吗啡感受素)，Tyr-Pro-MePhe-D-Pro-NH2(PL-017)，[D-Ala2，Leu5，Cys6]脑啡肽(DALCE)或其可药用盐，或其混合物。优选的阿片样物质包括吗啡、洛哌丁胺和洛哌丁胺衍生物，例如在美国专利5,763,445；5,981,513；5,869,521；5,744,458；5,760,023；5,798,093；5,849,762；5,811,078；6,004,964；5,962,477；5,688,955；5,888,494；5,646,151和5,667,773中公开的那些或其可药用盐或它们的混合物，所有这些专利因此特别地在这里被引入作为参考。最优选的阿片样物质是吗啡或其可药用盐。
其它具有局部麻醉性质的药剂包括镇痛剂，例如非甾体抗炎药(“NSAIDs”)，例如见TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERYSYSTEMS 87-93(Tapash K.Ghosh等编著，1997)。具有局部麻醉性质的非麻醉镇痛剂的例子，包括但不限于乙酰水杨酸、酮丙酸、炎痛喜康、环氟啦嗪、消炎痛和ketotolac。
在本发明的另一具体实施方案中，在本发明的组合物中可以包含延长局部麻醉作用的药剂，例如糖皮质激素(例如见美国专利号5,922,340，在这里被引入作为参考)或血管收缩药，例如catecolamine。
K.其它赋形剂本发明的组合物可以进一步包含一种或多种另外的成分，例如一种或多种增稠剂、药剂或药物、生物粘附聚合物、惰性载体、脂类吸收剂、粘度稳定剂、螯合剂、缓冲剂、抗褪色剂、稳定剂、湿气吸收剂、芳香剂、着色剂、成膜材料和refatting剂等。基于最终局部用制剂中需要的物理和化学性质，本领域技术人员能容易地选择这种另外的赋形剂。当然，单个赋形剂可能具有多种功能和性质。
1.增稠剂本发明的组合物可以进一步包含一种或多种增稠剂。增稠剂被用来增加粘度和提高生物粘附性质。当存在于本发明的组合物中时，增稠剂的量优选以重量计为总组合物重量的约1％-10％，更优选以重量计约2％-约5％。
增稠剂的例子，包括但不限于，纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、黄原胶、瓜尔豆胶、琼脂、角叉菜胶、明胶、刺梧桐胶、果胶和角豆胶、aliginic acid、膨润土卡波沫、聚维酮和黄芪胶。
2.药剂本发明的组合物可以包括药剂或它们的可药用盐。取决于适应症和需要的效果，本领域技术人员能容易地选择加入到本发明组合物中的药剂和它的合适的浓度。药剂的例子，包括但不限于，抗真菌药，例如环吡酮、氯二甲酚、三醋汀、硫康唑、制霉菌素、十一烯酸、托萘酯、miconizole、克霉唑、奥昔康唑、灰黄霉素、益康唑、ketoconozole和两性霉素B；抗生素，例如莫匹罗星、erthromycin、克林霉素、庆大霉素、多粘菌素、杆菌肽和磺胺嘧啶银；消毒剂，例如碘、聚乙烯吡咯酮碘、苯扎氯铵、苯甲酸、氯己定、呋喃西林、过氧苯甲酰、过氧化氢、六氯酚、苯酚、间苯二酚、和西吡氯铵；和抗炎药，例如氢化可的松、泼尼松，triamcilolone、倍他米松、地塞米松。
3.生物粘附聚合物本发明的组合物能包含一种或多种生物粘附聚合物。在本发明中生物粘附聚合物也用来水合皮肤和提高它的渗透。生物粘附聚合物也可以作为增稠剂发挥作用。生物粘附聚合物的例子，包括但不限于，果胶、alginic acid、壳聚糖、透明质酸、聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯-20、-21、-40、-60、-61、-65、-80、-81、-85；聚乙二醇，例如PEG-7、-14、-16、-18、-55、-90、-100、-135、-180、-4、-240、-6、-8、-9、-10、-12、-20或-32；寡糖和多糖，例如gellan、角叉菜胶、黄原胶、阿拉伯胶和葡萄聚糖；纤维素酯和纤维素醚；改性的纤维素聚合物，例如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素；聚醚聚合物和低聚物，例如聚氧乙烯；聚(乙烯氧化物)和各种反应的氢的缩合产物，包含具有长疏水性链的化合物(例如约12-20个碳原子的脂肪链)，例如，聚乙烯氧化物和脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺、聚多羟基醇的缩合产物；聚醚化合物，例如聚(甲基乙烯基醚)，具有少于10个重复单元的聚氧丙烯；聚醚化合物，例如乙烯氧化物和丙稀氧化物的嵌段共聚物；乙烯氧化物和丙稀氧化物和其它赋形剂(例如，普流罗尼卵磷脂有机凝胶)的嵌段共聚物的混合物(见1 INTERNATIONALJOURNAL OF PHARMACEUTICAL COMPOUNDING 71(1997))；聚丙烯酰胺；水解的聚丙烯酰胺；聚(乙烯基吡咯烷酮)；聚(甲基丙烯酸)；聚(丙稀酸)或交联聚丙烯酸，例如卡波沫，即交联的聚丙烯酸与季戊四醇的烯丙醚、蔗糖的烯丙醚或丙稀的烯丙醚的均聚物(例如Acrisint400，410或430，可购自3V Inc.Weehawkin，NJ)；Orabase(即明胶、果胶和羧甲基纤维素钠在增塑的碳氢化合物胶中的混合物，可购自Hoyt laboratories，Needhm，MA)；Carafate(硫酸蔗糖和氢氧化铝，购自Marion Laboratories，Inc.，Kansas City，MO)。乙烯氧化物和丙稀氧化物的嵌段共聚物是特别优选的。
L.生产方法本发明的组合物按照制备用于局部给药的水包油型乳剂的标准方法来制备，此方法在本领域是众所周知的。例如可以使用在1REMINGTONTHE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 289(Alfonso R.Gennaro编著，第19版，1995)中叙述的方法，因此特别地在这里被引用作为参考。在下面的实施例部分中也叙述了实施例制备。
例如，组分可以被分成水溶性成分和油溶性成分。可以在一个容器中混合水溶性组分来形成溶液，并在分隔开的容器中混合油溶性组分并加热(例如70℃-80℃)来形成溶液。然后混合这两种溶液并将混合物冷却。除了两个烧杯和加热装置外，此方法不需要其它仪器。利用高-剪切速度混合器或其它适合的仪器得到匀浆。通过在高速混合期间剪切速度的标准调整，然后通过油滴大小分析来获得合适的油滴大小，如在1 REMINGTONTHE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY282-283(Alfonso R.Gennaro编著，第19版，1995)和Allen &Terence，PARTICLE SIZE MEASUREMENT 483(第4版，1990)中描述的，这些引证文献因此特别地在这里被引入作为参考。制备本发明乳剂和组合物的适合的装置和方法，例如高-剪切速度混合器，在2REMINGTONTHE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1509-1515(Alfonso R.Gennaro编著，第19版，1995)中有描述，因此特别地在这里被引入作为参考。用于制备局部给药的乳剂的方法，适于制备本发明组合物的，在Bernard Idson，Pharmaceutical EmulsionsIn 1 PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMSDISPERSE SYSTEMS 199(HerbertA.Lieberman等编著，1988)中也有描述，因此特别地在这里被引入作为参考。
然后，按照众所周知的方法包装并贮存本发明的组合物。例如，见在1 REMINGTONTHE SCIENCE AND PRACTICE 0F PHARMACY 390-391(Alfonso R.Gennaro编著，第19版，1995)中描述的包装程序，因此在这里被引用作为参考。如果需要，本发明的组合物可以按照众所周知的方法灭菌，例如，在2 REMINGTONTHE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY1463-1486(Alfonso R.Gennaro编著，第19版，1995)中描述的方法，因此在这里被引入作为参考。
M.给药方法1.局部应用本发明的组合物可以被局部地给予未损伤的皮肤，由医生或患者，通过简单地机械摩擦入应用部位。当向皮肤应用这种组合物时，为了最大的有效性和增加的吸收，应用收敛剂首先清洁组合物将要被施用的区域，例如用标准商业消毒剂或酒精。然后将此区域晾干几秒钟。接下来，将本发明的组合物在皮肤完整的靶区域(疼痛区域)上摩擦，轻柔地，但是坚持用指尖摩擦，直到所有可见的凝胶或膏霜都被吸收。
在应用本发明的组合物后，可以用敷料覆盖应用部位。术语“敷料”当在这里使用时，指敷盖物，例如绷带，其可以是多孔的或无孔的和各种惰性敷盖物，例如塑料膜包或其它非吸收性膜。术语“敷料”也包含非织物或织物敷盖物，尤其是弹性材料的敷盖物，其允许热和水汽输送。这些敷料使疼痛部位能冷却，提供更大的舒适度。在另一具体实施方案中，将本发明组合物加入敷料中，然后将此敷料应用于皮肤或疼痛区域。
2.通过皮内贴片给药在本发明的一个具体实施方案中，本发明的组合物包含于贴片中，其被邻近地应用于要被治疗的皮肤区域。当在这里使用时，“贴片”至少包含本发明的组合物和覆盖层，因此，贴片能被放置于要被治疗的皮肤区域上。优选地，贴片被设计成使通过角质层并进入表皮或真皮的药物传输最大化，并使进入循环系统的吸收最小化，减少滞后时间，促进均一吸收，并减少机械的摩擦。
优选地，贴片组分类似皮肤的粘弹性性质，并在运动期间顺从皮肤，以防止不适当的修剪和分层。
包含本发明组合物的贴片具有优于常规给药方法的优点。一个优点是通过贴片的表面积能控制剂量。贴片的另一优点是给药的速度恒定，作用持续时间长(能附着于皮肤1、3、7天或更长)；病人顺应性提高，非侵入给药和作用可逆(即贴片能被容易地移除)。
含有本发明组合物的贴片的例子包括(1)骨架型贴片；(2)储库型贴片；(3)多层药物胶粘型贴片；(4)单片药物胶粘型贴片；和(5)水凝胶贴片；通常见Ghosh，T.K.；Pfister，W.R.；Yum，S.I.Transdermal and Topical Drug Delivery Systems，InterpharmPress，Inc.第249-297页，因此特别地在这里被引入作为参考。这些贴片是本领域公知的并且从商业上可获得。
在一个具体实施方案中，本发明的组合物被包含在储库型的贴片中。储库型贴片的特征是有覆盖有粘合剂的被层膜和包含本发明组合物的储库隔室(例如见美国专利4,615,699，其因此特别地在这里被引入作为参考)。粘合剂覆盖的背层沿储库的边界延伸来提供与皮肤同心的密封，并使储库接近皮肤。
在一个具体实施方案中，本发明的组合物被包含在药物胶粘型贴片或水凝胶贴片中。单片药物胶粘型贴片设计的特征是，药物处方包含在与皮肤接触的胶粘层中、背层膜和优选的释放衬垫。胶粘剂既在释放麻醉剂中也在将麻醉剂骨架粘附于皮肤中起作用。药物胶粘系统不需要胶粘覆盖物，因此贴片的尺寸减小了。药物胶粘型贴片也是薄的并且舒适的(见美国专利4,751,087，因此在这里被引入作为参考)。
多层药物胶粘贴片设计进一步包括了另外的半透膜，此膜在单背层膜下两个分开的药物胶粘层之间或者在多个药物胶粘层之间(Peterson，T.A.和Dreyer，S.J.Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.21477-478，在这里被引入作为参考)。
半透膜，用于储库型或多层贴片，包括薄无孔的乙烯醋酸乙烯酯膜或被使用于微层固态储库贴片中的聚乙烯的微孔膜。
在药物胶粘型贴片中使用的胶粘剂是本领域众所周知的，并且普通医师能容易地完成选择。通常使用的三种基本型是聚异丁烯、硅酮、丙烯酸树脂和水凝胶。在本发明中使用的胶粘剂能在较宽范围的条件下发挥作用，例如，高和低湿度、洗澡、流汗等等。优选地，胶粘剂是组合物，其基于天然或合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚醋酸乙烯酯、聚醋酸丁基酯、聚甲基丙烯酸酯、聚二甲基硅氧烷和水凝胶(高分子量的聚乙烯吡咯烷酮、寡聚聚乙烯氧化物或它们的混合物)。最优选的是聚丙烯酸酯和水凝胶。最优选的胶粘剂是水凝胶和聚丙烯酸酯。在一个具体实施方案中，水凝胶是电子光束(electron-beam)交联的聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)，其中PVP的平均分子量为约500,000道尔顿-约2,000,000道尔顿，优选约900,000道尔顿-约1,500,000道尔顿。在本发明中应用的典型的PVP-水凝胶在WO93/10163(1993年5月27日公开)，第12页第24行-第13页第3行；美国专利4,989,607第13栏第10-25行；EP0107376(1984年2月5日公开)第19页第10-30行；和D.Darwis 42 RADIAT.PHYS.CHEM.907(1993)；和Olgun Guven & Murat Sen 32 POLYMER 2491(1991)中有描述，所有这些引证文献因此特别地在这里被引入作为参考。
合适的释放衬垫，包括但不限于，具有压敏释放衬垫薄层的闭合的、不透明的或澄明的聚酯膜(例如硅酮-氟硅酮)和基于全氟化碳的聚合物。
背层膜是闭合的或可渗透的，并衍生自合成聚合物，如聚石腊油聚酯、聚乙烯、polyvinylidine氯化物和聚脲烷，或衍生自天然物质，例如棉花，羊毛等等。闭合的背层膜，例如合成聚酯，当非闭合背层允许区域呼吸时，导致角质层外层的水合(即促进水汽从皮肤表面透过)。更优选地，背层膜是闭合的聚石腊油(Alevo，Dreieich，Germany)。聚石腊油优选为约0.6-约1mm厚。
通常，本发明组合物占贴片重量的约0.5％-约40％，优选约10％-约30％，更优选约15％-约25％，并且最优选为贴片重量的约18％-约22％。
使用的含本发明组合物的贴片能按照标准方法被生产、包装、储存和贴标签。例如，见在Bova等，Product Development andTechnology Transfer for Transdermal Therapeutic Systems InTRANSDERMAL CONTROLLED SYSTEMIC MEDICATIONS 379-396(Y.W.Chien编著1987)；J.W.Dohner，Development of Processes andEquipment for Rate Controlled Transdermal Therapeutic SystemsIn TRANSDERMAL CONTROLLED SYSTEMIC MEDICATIONS 349-364(Y.W.Chien编著1987)；H-M Wolf等，Development of Processes andTechnology for Adhesive-Type Transdermal Therapeutic SystemsIn TRANSDERMAL CONTROLLED SYSTEMIC MEDICATIONS 365-378(Y.W.Chien编著1987)中描述的步骤，所有这些引证文献因此在这里被引入作为参考。
3.剂量用于应用部位的合适的剂量的选择是重要的需要考虑的事情。从局部用制剂或贴片皮内麻醉给药的速度是皮肤渗透性的函数，并且已有显示皮肤渗透性在解剖位点之间变化，取决于角质层的厚度。例如，渗透性，通常适宜从安装人(planter)脚弓部、侧面的踝、手掌、腹的前臂、背的前臂、背部、胸部、大腿、腹部、头皮、腋窝、前额和阴囊增加；见R.C.Wester.& H.I.Maibach Regional variation InPercutaneous Absorption In PERCUTANEOUS ABSORPTION，MECHANISM，METHODOLOGY，DRUG DELIVERY 111-119(R.L.Bronaugh& H.I.Maibach编著，第2版，1989)，因此特别地在这里被引入作为参考。当然，剂量和给药频率将由受过训练的医生决定，并将取决于许多因素，例如应用位置和尺寸以及适应症的严重性。
凝胶、膏霜或软膏，典型地每天需要应用1-4次。通常施用于应用部位和应用部位周围的本发明的组合物为0.5g/cm2皮肤面积-约5g/cm2皮肤面积优选19/cm2-约29/cm2。在给药后，如果需要，可以在此区域上覆盖敷料。
当贴片被用来给本发明的组合物时，获得疼痛缓解的剂量由与皮肤直接接触的贴片的药物部分的活性面积决定。取决于伤口的严重性，一些剂量强度是有利的。通常，医生可以用低或中等强度的贴片开始给药，然后取决于有效性，通过开出较高或较低活性浓度的贴片或较大或较小面积的贴片来上下调整剂量，或者在某些情况下，如多层贴片。通常，本发明的组合物为贴片重量的约0.5％-约20％，优选为贴片重量的约5％-约25％。对于骨架(药物胶粘)型贴片，本发明的组合物为贴片重量的约0.5％-约20％。至于包含水凝胶的贴片，本发明组合物为贴片重量的约0.5-约10％。新鲜贴片可以被每天多次施用，但是，优选地，贴片被施用约18-约48小时，更优选每天施用。
从前面的说明中能理解本发明和它的许多伴随的优点，很明显，在不偏离本发明的精神和范围或牺牲所有材料的优点的情况下，在形式、结构和部分的安排上可做多种变化，上下文中的描述仅仅是它的有代表性的具体实施方案。
VI.实施例在下面的实施例中使用的所有试剂都商购自标准来源，例如购自Spectrum Laboratory Products，Inc.Gardena，CA。阿米替林盐酸盐购自Spectrum Laboratory Products，Inc。氯胺酮盐酸盐购自Medisca，Inc.，Plattsburg，NY。当在实施例中使用时，“高强度组合物”指组合物包含约2％氯胺酮和约4％阿米替林，且“低强度组合物”指组合物包含约0.5％氯胺酮和约1％阿米替林。
实施例1本发明的组合物A和B，包含阿米替林和氯胺酮组合物A和B是按照本发明的组合物。按照下面的步骤，利用在表1中列出的组分重量，来制备包含阿米替林盐酸盐和氯胺酮盐酸盐的局部用阿米替林-氯胺酮膏霜组合物A和B。油相成分在表2中有详细描述。
表1组合物A和B本发明的高-和低-强度氯胺酮-阿米替林组合物
*组合物的油相列在表2中。
表2上面表1中组合物A和B的油相组份
水相溶液将山梨醇溶液、水和PEG-100硬脂酸酯加入到Groen壶(型号“TDB/8-20CFC”，Groen Division，Dover Corporation，E1k Grove Village，IL)中。此壶具有独立的水夹套。将温度维持在约70℃-约80℃范围内。将壶盖盖，并将混合物加热且搅拌。当得到溶液后，加入羟苯甲酸甲酯、氯胺酮盐酸盐和阿米替林盐酸盐。搅拌并加热直到所有的组分都溶解。
油相溶液将十六醇、异丙基肉豆蔻酸酯和矿脂加入到浸入在温水浴中的不锈钢容器中。利用加热板将水浴温度维持在70℃-80℃范围内。将溶液加热并搅拌(Lab-Stirrer，Model LR 400C，FisherScientific Inc.，Pittsburgh，PA)直到得到均匀的溶液。然后加入羟苯甲酸丙酯并持续搅拌和加热直到羟苯甲酸丙酯完全溶解。
将油相(70℃)缓慢地倒入水相(70℃)，并利用壶搅拌装置搅拌得到的混合物10分钟。然后拆下壶搅拌装置，并利用高速剪切匀化器(Power Gen Homogenizer，Model 700D，Fisher Scientific Inc.，Pittsburgh，PA)乳化混合物15分钟。然后重新装上壶搅拌装置来搅拌得到的乳剂，同时用冰水替换壶夹套中的热水来冷却乳剂。在乳剂温度降到40℃以下后，加入二甲基硅油并利用壶搅拌装置再混合乳剂15分钟。利用Grisona MA填充机器(NAG Nahma AG，Unterageri，Austria)将乳剂填充入铝管中(Peerless Tube Company，Bloomfield，NJ)。
通过激光散射(Malvern Mastersizer S LaserDiffractor，Malvern Instruments Ltd，Malvern，UK)测量油相油滴直径(重量平均直径)。在分析前，将乳剂样本分散在6.5％的在纯水中的PEG-100硬脂酸酯溶液中。分别将样品反射率和载体流体反射率设置在1.5295和1.33。图像(Presentation)和分析模型的默认设置为“OHD”和“多分散”。测量的液滴大小在0.2微米-100微米范围内，平均液体大小为0.34微米。
实施例2本发明的组合物C和D，包含阿米替林和氯胺酮及作为渗透促进剂的Transcutol-P利用在上述实施例1中步骤来制备阿米替林-氯胺酮乳剂组合物C和D，其进一步包含渗透促进剂Transcutol-P(乙氧基二甘醇，例如可购自Gattefosse，Westwood，NJ)。在制备水相期间将Transcutol-P与水、山梨醇和PEG-100硬脂酸酯混合。
表3组合物C和D本发明的高-和低-强度氯胺酮-阿米替林组合物，包含渗透促进剂(Transcutol-P)
*组合物的油相列在上述实施例1的表2中。
实施例3局部用普流罗尼-凝胶制剂E和F，包含阿米替林和氯胺酮及渗透促进剂(Transcutol-P)制备局部用普流罗尼凝胶组合物E和F来与发明A-D的组合物的皮肤渗透速率做比较。组合物E和F的制剂和组分重量列在表4中。
在玻璃烧杯中，将阿米替林盐酸盐和氯胺酮盐酸盐溶解在水中。在另外的烧杯中，将羟苯甲基甲酯和羟苯甲基丙酯与Transcutol-P混合。将包含羟苯甲基甲酯和羟苯甲基丙酯的Transcutol-P溶液倒入阿米替林盐酸盐/氯胺酮盐酸盐溶液中。然后将装有上述溶液的玻璃烧杯放置在冰浴中使溶液冷却到大约5℃。在持续搅拌下(Lab-Stirrer，Model LR 400C，Fisher Scientific Inc.，Pittsburgh，PA)，将普流罗尼F 127加入到溶液中，搅拌约12小时，直到得到澄明的溶液。保持温度在约10℃以下，将澄明的溶液填装入铝管中。当溶液温度与室温相等时，它转化成透明的凝胶。
表4组合物E和F包含阿米替林和氯胺酮及渗透促进剂的高-和低-强度普流罗尼-凝胶制剂
实施例4局部用普流罗尼-卵磷脂凝胶制剂G和H，包含阿米替林和氯胺酮以及渗透促进剂(transcutol-P)普流罗尼-卵磷脂凝胶(PLO)组合物G和H，其进一步包含渗透促进剂，被制备用来与本发明A-D的组合物的皮肤渗透速度做比较。组合物G和H的制剂和组分重量列在下面的表5中。
将指定量的阿米替林盐酸盐、Transcutol-P、氯胺酮盐酸盐和普流罗尼溶液放置在200ml的玻璃烧杯中，并利用冰浴维持在约5℃并利用机械搅拌器搅拌(Lab-Stirrer，Model LR 400C，FisherScientific Inc.，Pittsburgh，PA)直到得到溶液。
利用玻璃研钵和研棒通过研磨将羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯、维生素E、卵磷脂和异丙基肉豆蔻酸酯在分开的容器中混合，直到得到溶液。将两种溶液在玻璃研钵中混合并在有力地研磨下混合约5分钟。最终的产品是有黄色调的光滑的凝胶。
表5组合物G和H普流罗尼-卵磷脂凝胶制剂，包含阿米替林和氯胺酮及渗透促进剂(Tanscutol-P)
实施例5氯胺酮-阿米替林膏霜和凝胶制剂(化合物A-J)通过人尸体皮肤的体外渗透使用六个分散面积为1.767cm2的改善的Franz分散细胞的系统(FDC-400，Crown Glass Company，Somerville，NJ)被用作渗透研究。受体相容积为13ml，并且用水夹套将受体温度维持在37±5℃。PEG400/水(40/60)被用作受体介质。将在375μm取皮的人尸体皮肤(New York Firefighters Skin Bank，New York，NY)在室温下在普通生理盐水中水合15分钟。将皮肤样本放置在细胞的供体和受体隔室之间并夹住与受体介质接触的皮肤侧面。约150mg组合物A-J被应用于角质层侧面。在2、4、6、8和24小时取出受体液体样本(1ml)并在每次取样后重新放置相同量的受体介质。重复进行每个制剂的试验(n＝3)。通过下面描述的HPLC分析步骤对氯胺酮和阿米替林浓度进行试样分析。将每皮肤单元表面积渗透的氯胺酮和阿米替林的累积量对时间作图，并测定氯胺酮和阿米替林的渗透速度(流量＝μg/cm2/hr)。
利用商用HPLC仪器使用铂EPS柱(18，100A，5u，150×4.6mm，零件编号32214，Alltech Associates，Inc.，Deerfield，IL)进行HPLC分析。流动相A为10/90(v/v)乙腈/40mM磷酸钾缓冲液，有10mM庚烷硫酸钠盐作为离子交换剂。流动相B是50/50(v/v)乙腈/40mM磷酸钾缓冲液(pH2.5)，有10mM庚烷硫酸钠盐作为离子交换剂。梯度程序是在0分钟，使用70％A和30％B的溶液；在10分钟，使用100％B；在17分钟，使用100％B，在18分钟，使用70％A和30％B；在22分钟，使用70％A和30％B。流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃；样品温度在室温；注射量为25μl；波长为260nm；背压为约40kg/cm2。对于流动时间为22分钟，在上述条件下，保留时间如下羟苯甲基甲酯，5.3分钟；氯胺酮盐酸盐，7.6分钟；羟苯甲基丙酯，10.3分钟；阿米替林盐酸盐，14.5分钟。
表6穿过人尸体皮肤的氯胺酮渗透数据
表7穿过人尸体皮肤的阿米替林渗透数据
组合物A-D，本发明有代表性的组合物，与标准局部用制剂E-H相比，提供提高的氯胺酮和阿米替林的渗透速度。在低强度浓度下效果更加显著。
实施例6化学和物理稳定性研究按照对于新的药物物质和产品的稳定性试验的InternationalConference on Harmonisation(ICH)指导方针(ICH方法的第4步在1993年10月27日由ICH指导协会推荐采用，因此特别地在这里被引入作为参考)，评价和比较本发明有代表性的组合物，组合物A的物理和化学性质。利用稳定烤箱(零件编号ES2000，EnvironmentalSpecialties，Inc.，Raleigh，NC)，将本发明组合物的样本维持在控制温度和相对湿度(“RH”)下。在此研究中使用三种不同的储存条件，25℃/60％RH，30℃/60％RH和40℃/75％RH。在一个和两个月移去等分部分，并用甲醇提取阿米替林、氯胺酮、羟苯甲基甲酯和羟苯甲基丙酯。用HPLC分析提取物来测定在组合物中剩余的阿米替林、氯胺酮、羟苯甲基甲酯和羟苯甲基丙酯的百分比，并因此测定通过分解或其它原因组合物是否具有活性丧失。
将要被比较的1g本发明组合物或凝胶放置在玻璃烧杯中。对于低强度样本，加入约30ml甲醇作为提取溶剂。将样本在70±10℃的热水浴中搅拌5分钟，然后在热自来水(60±10℃)中超声处理5分钟。加入10ml甲醇来替代蒸发掉的，将样本搅拌并如上述进行超声处理。当允许冷却到室温时，将烧杯移出水浴并搅拌。然后将样本转移入容量瓶。用甲醇洗涤烧杯并将洗涤液加入容量瓶并加入甲醇至50ml。对于高强度样本，使用相同的步骤，除了在提取中使用大约4倍量的甲醇。然后将样本通过0.2μmPTFE注射器过滤器过滤。丢弃最初的2ml，并将余下部分转移入HPLC小瓶。
然后利用高压液相色谱测定提取液中的阿米替林、氯胺酮、羟苯甲基甲酯和羟苯甲基丙酯的量。乳剂组合物A(按照实施例1制备)中活性剂和防腐剂的量都列在表8中，作为剩余的活性物质的百分比。按照HPLC方法，在储存前此值可以与活性剂加和的量比较。
表8在暴露于稳定性试验条件下后，组合物A中剩余的活性剂的百分比
上面的稳定性试验显示，组合物A，有代表性的本发明的组合物，在储存条件下至少两个月是化学稳定的，甚至在升高的温度下。因此，本发明的组合物显示极好的化学稳定性。
在上述条件下储存样品后，通过测定粘度和油相液滴大小来评价样本的物理稳定性。使用BrookhavenTM粘度计(Model RVT，Helipathstand setting，Brookhaven Engineering laboratories，Inc.，Middleboro，MA)来分析组合物A的粘度。在5rpm转速使用T轴。在分析过程中，将样本温度维持在25℃。乳剂粘度的储存效果见表9。
通过激光衍射(Malvern Mastersizer S LaserDiffractor，Malvern Instruments Ltd.，Malvern，UK)测量油相油滴的直径(“D”重量平均直径)。在分析前，将乳剂样本分散在6.5％的在纯水中的PEG-100溶液中。分别将样品反射率和载体流体反射率设置在1.5295和1.33。图像(Presentation)和分析模型的默认设置为“OHD”和“多分散”。储存对油滴尺寸分布的影响见表9。
用普流罗尼-卵磷脂凝胶G和H进行同样的试验，样本变成黄色并且在储存期间有相分离发生，指示物理和化学不稳定性。
表9在稳定性储存后组合物A的物理稳定性
表9中的数据显示，在储存条件下两个月后，组合物A，本发明有代表性的组合物，显示粘度和内在油滴尺寸的极小的变化。因此，本发明的组合物显示极好的物理稳定性。
实施例7本发明其它的组合物利用实施例1的步骤，制备具有如下组成的本发明的组合物(组合物I)。Brij 721，十八醇和包含在油相中的轻矿物油。
表10组合物I
本发明不限于在实施例中描述的特定的具体实施方案，它们是本发明一些方面的解释，并且在本发明的范围内，任何具体实施方案在功能上是相等的。实际上，除了那些显示的和在这里描述的，本发明的各种修改对于本领域技术人员是显而易见的并落在附加的权利要求的范围内。
作为参考所有引用的对比文献以它们的全部收编在此。
权利要求
1.乳剂，其包含(a)抗抑郁药或其可药用盐；(b)NMDA受体拮抗剂或其可药用盐；(c)亲脂性成分；(d)水；和(e)表面活性剂，其中乳剂是水包油乳剂。
2.根据权利要求1的乳剂，其中平均油滴大小在约0.01微米-约100微米范围内。
3.根据权利要求1的乳剂，其中平均油滴大小在约0.1微米-约10微米范围内。
4.根据权利要求1的乳剂，其中抗抑郁药是去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、α肾上腺受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂、5HT1A受体激动剂、5HT1A受体拮抗剂、5HT1A受体部分激动剂、非典型抗抑郁药、或其它抗抑郁药或它们的可药用盐。
5.根据权利要求4的乳剂，其中抗抑郁药是去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其药用盐。
6.根据权利要求1的乳剂，其中抗抑郁药是三环类镇静剂或其可药用盐。
7.根据权利要求6的乳剂，其中三环类抗抑郁药是阿米替林、去甲基阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、丙米嗪N氧化物、曲米帕明；阿地唑仑、阿米替林氧化物、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林、阿米庚酸、布替林、地美替林、二苯西平、二甲他林、二苯噻庚英、三氟丙嗪、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、norclolipramine、肟替林、奥匹哌醇、哌拉平、苯噻啶、丙吡西平、奎纽帕明、瑞波西汀、或噻奈普汀或它们的可药用盐。
8.根据权利要求1的乳剂，其中抗抑郁药是阿米替林或其可药用盐。
9.根据权利要求1的乳剂，其中抗抑郁药的量以重量计为乳剂总重量的约0.1％-约10％。
10.根据权利要求1的乳剂，其中NMDA受体拮抗剂是在甘氨酸结合位点、谷氨酸结合位点、PCP结合位点、聚胺结合位点或锌结合位点与NMDA受体结合的物质或其可药用盐。
11.根据权利要求10的乳剂，其中NMDA受体拮抗剂是在PCP结合位点与NMDA受体结合的物质或其可药用盐。
12.根据权利要求1的乳剂，其中NMDA受体拮抗剂是氯胺酮、苯环利定、右美沙芬、右啡烷、右奥沙屈、地佐环平、瑞马西胺、噻吩环己基哌啶、N-allylnormetazocine、环佐辛、乙苯啶、(1，2，3，4，9，9a-六氢-氟-4a-基)-甲基-胺、(1，3，4，9，10，10a-六氢-2H-菲-4a-基)-甲基-胺、PD138558、替来他明、犬尿喹啉酸、7-氯-犬尿喹啉酸、美金刚、6-氰基-7-硝基喹喔啉-2，3-二酮，或6，7-二硝基喹喔啉-2，3-二酮或其可药用盐。
13.根据权利要求1的乳剂，其中NMDA受体拮抗剂是氯胺酮或其可药用盐。
14.根据权利要求1的乳剂，其中NMDA受体拮抗剂的量以重量计为乳剂总重量的约0.1％-约10％。
15.根据权利要求1的乳剂，其中NMDA受体拮抗剂是氯胺酮或其可药用盐，且抗抑郁药是阿米替林或其可药用盐。
16.根据权利要求1的乳剂，其中亲脂性成分包含矿脂。
17.根据权利要求1的乳剂，其中亲脂性成分包含硬化剂。
18.根据权利要求17的乳剂，其中硬化剂是十六醇。
19.根据权利要求1的乳剂，其进一步包含亲脂性皮内渗透促进剂。
20.根据权利要求19的乳剂，其中亲脂性皮内渗透促进剂是异丙基肉豆蔻酸酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、异丙基异硬脂酸酯、异丙基亚油酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯/脂肪酸单酸甘油酯联合、异丙基肉豆蔻酸酯/乙醇/L-乳酸联合、异丙基棕榈酸酯、甲基醋酸酯、甲基癸酸酯、或甲基月桂酸酯。
21.根据权利要求1的乳剂，其进一步包含湿润剂或抗泡沫剂。
22.贴片，其包含(a)抗抑郁药或其可药用盐；(b)NMDA受体拮抗剂或其可药用盐；(c)亲脂性成分；(d)水；和(e)表面活性剂，其中乳剂是水包油乳剂。
23.根据权利要求22的贴片，其中NMDA受体拮抗剂是氯胺酮或其可药用盐，且抗抑郁药是阿米替林或其可药用盐。
24.治疗哺乳动物疼痛的方法，包括向有此需要的哺乳动物的皮肤局部地施用乳剂，此乳剂包含(a)治疗有效量的抗抑郁药或其可药用盐；(b)治疗有效量的NMDA受体拮抗剂或其可药用盐；(c)亲脂性成分；(d)水；和(e)表面活性剂，其中乳剂是水包油乳剂。
25.根据权利要求24的方法，其中乳剂的平均油滴大小在约0.01微米-约100微米范围内。
26.根据权利要求24的方法，其中乳剂的平均油滴大小在约0.1微米-约10微米范围内。
27.根据权利要求24的方法，其中抗抑郁药是去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、α肾上腺受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂、5HT1A受体激动剂、5HT1A受体拮抗剂、5HT1A受体部分激动剂、非典型抗抑郁药、或其它抗抑郁药或它们的可药用盐。
28.根据权利要求27的方法，其中抗抑郁药是去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其药用盐。
29.根据权利要求24的方法，其中抗抑郁药是三环类镇静剂或其可药用盐。
30.根据权利要求29的方法，其中三环类抗抑郁药是阿米替林、去甲基阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、丙米嗪N氧化物、曲米帕明；阿地唑仑、阿米替林氧化物、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林、阿米庚酸、布替林、地美替林、二苯西平、二甲他林、二苯噻庚英、三氟丙嗪、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、norclolipramine、肟替林、奥匹哌醇、哌拉平、苯噻啶、丙吡西平、奎纽帕明、瑞波西汀、或噻奈普汀或它们的可药用盐。
31.根据权利要求24的方法，其中抗抑郁药是阿米替林或其可药用盐。
32.根据权利要求24的方法，其中抗抑郁药的量以重量计为乳剂总重量的约0.1％-约10％。
33.根据权利要求24的方法，其中NMDA受体拮抗剂是在甘氨酸结合位点、谷氨酸结合位点、PCP结合位点、聚胺结合位点或锌结合位点与NMDA受体结合的物质或其可药用盐。
34.根据权利要求33的方法，其中NMDA受体拮抗剂是在PCP结合位点与NMDA受体结合的物质或其可药用盐。
35.根据权利要求24的方法，其中NMDA受体拮抗剂是氯胺酮、苯环利定、右美沙芬、右啡烷、右奥沙屈、地佐环平、瑞马西胺、噻吩环己基哌啶、N-allylnormetazocine、环佐辛、乙苯啶、(1，2，3，4，9，9a-六氢-氟-4a-基)-甲基-胺、(1，3，4，9，10，10a-六氢-2H-菲-4a-基)-甲基-胺、PD138558、替来他明、犬尿烯酸、7-犬尿烯酸、美金刚、6-氰基-7-硝基喹喔啉-2，3-二酮、或6，7-二硝基喹喔啉-2，3-二酮或其可药用盐。
36.根据权利要求24的方法，其中NMDA受体拮抗剂是氯胺酮或其可药用盐。
37.根据权利要求24的方法，其中NMDA受体拮抗剂的量以重量计为乳剂总重量的约0.1％-约10％。
38.根据权利要求24的方法，其中NMDA受体拮抗剂是氯胺酮或其可药用盐，且抗抑郁药是阿米替林或其可药用盐。
39.根据权利要求24的方法，其中乳剂进一步包含亲脂性皮内渗透促进剂。
40.根据权利要求39的方法，其中亲脂性皮内渗透促进剂是异丙基肉豆蔻酸酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、异丙基异硬脂酸酯、异丙基亚油酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯/脂肪酸单酸甘油酯联合、异丙基肉豆蔻酸酯/乙醇/L-乳酸联合、异丙基棕榈酸酯、甲基醋酸酯、甲基癸酸酯、或甲基月桂酸酯。
41.诱导哺乳动物局部麻醉的方法，包括向有此需要的哺乳动物局部地施用乳剂，此乳剂包含(a)治疗有效量的抗抑郁药或其可药用盐；(b)治疗有效量的NMDA受体拮抗剂或其可药用盐；(c)亲脂性成分；(d)水；和(e)表面活性剂，其中乳剂是水包油乳剂。
42.根据权利要求41的方法，其中乳剂的平均油滴大小在约0.01微米-约100微米范围内。
43.根据权利要求41的方法，其中乳剂的平均油滴大小在约0.1微米-约10微米范围内。
44.根据权利要求41的方法，其中抗抑郁药是去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂、α肾上腺受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂、5HT1A受体激动剂、5HT1A受体拮抗剂、5HT1A受体部分激动剂、非典型抗抑郁药、或其它抗抑郁药或它们的可药用盐。
45.根据权利要求44的方法，其中抗抑郁药是去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其药用盐。
46.根据权利要求41的方法，其中抗抑郁药是三环类镇静剂或其可药用盐。
47.根据权利要求46的方法，其中三环类抗抑郁药是阿米替林、去甲基阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、丙米嗪N氧化物、曲米帕明；阿地唑仑、阿米替林氧化物、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林、普罗替林、阿米庚酸、布替林、地美替林、二苯西平、二甲他林、二苯噻庚英、三氟丙嗪、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、norclolipramine、肟替林、奥匹哌醇、哌拉平、苯噻啶、丙吡西平、奎纽帕明、瑞波西汀、或噻奈普汀或它们的可药用盐。
48.根据权利要求41的方法，其中抗抑郁药是阿米替林或其可药用盐。
49.根据权利要求41的方法，其中抗抑郁药的量以重量计为乳剂总重量的约0.1％-约10％。
50.根据权利要求41的方法，其中NMDA受体拮抗剂是在甘氨酸结合位点，谷氨酸结合位点，PCP结合位点，聚胺结合位点或锌结合位点与NMDA受体结合的物质或其可药用盐。
51.根据权利要求50的方法，其中NMDA受体拮抗剂是在PCP结合位点与NMDA受体结合的物质或其可药用盐。
52.根据权利要求41的方法，其中NMDA受体拮抗剂是氯胺酮、苯环利定、右美沙芬、右啡烷、右奥沙屈、地佐环平、瑞马西胺、噻吩环己基哌啶、N-allylnormetazocine、环佐辛、乙苯啶、(1，2，3，4，9，9a-六氢-氟-4a-基)-甲基-胺、(1，3，4，9，10，10a-六氢-2H-菲-4a-基)-甲基-胺、PD138558、替来他明、犬尿烯酸、7-犬尿烯酸、美金刚、6-氰基-7-硝基喹喔啉-2，3-二酮、或6，7-二硝基喹喔啉-2，3-二酮或其可药用盐。
53.根据权利要求41的方法，其中NMDA受体拮抗剂是氯胺酮或其可药用盐。
54.根据权利要求41的方法，其中NMDA受体拮抗剂的量以重量计为乳剂总重量的约0.1％-约10％。
55.根据权利要求41的方法，其中NMDA受体拮抗剂是氯胺酮或其可药用盐，且抗抑郁药是阿米替林或其可药用盐。
56.根据权利要求41的方法，其中乳剂进一步包含亲脂性皮内渗透促进剂。
57.根据权利要求56的方法，其中亲脂性皮内渗透促进剂是异丙基肉豆蔻酸酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、异丙基异硬脂酸酯、异丙基亚油酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯/脂肪酸单酸甘油酯联合、异丙基肉豆蔻酸酯/乙醇/L-乳酸联合、异丙基棕榈酸酯、甲基醋酸酯、甲基癸酸酯、或甲基月桂酸酯。
全文摘要
局部用组合物和治疗疼痛的方法。本发明提供水包油乳剂，其包含抗抑郁药；NMDA－受体拮抗剂；亲脂性成分；水和表面活性剂。当对无损伤的皮肤局部给药时，此组合物诱导局部麻醉作用，由此治疗或预防疼痛。例如，神经性疼痛。
文档编号A61F13/00GK1747719SQ02820112
公开日2006年3月15日 申请日期2002年8月14日 优先权日2001年8月17日
发明者R·O·威廉斯, F·张 申请人:埃皮塞普特有限公司