专利名称：可吸收的6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮及其环状二聚物的共聚物和混合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及由6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮及其环状二聚物，3，3，10，10-四-烃基-1，5，8，12-四氧杂环正十四烷基-7，14-二酮衍生的共聚物和混合物，特别涉及适于制备可吸收的外科用缝线和器件的、具有机械和生物性能的结晶共聚物和其混合物。
在US、5,442,032中Arnold等人介绍了聚[1，4-dioxepan-2-酮]的合成及特征和多种统计无序共聚物，还有由乙交酯、L-丙交酯、1，4-二噁烷-2-酮和1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的重复单元组成的嵌段共聚物。由于聚[1，4-二氧杂环庚烷-2-酮]结晶慢，只有结晶速度相当快的共聚物才能被成功地拉为纤维。也就是说；只有主要由乙交酯、L-丙交酯或1，4-二烷基-2-酮的重复单元组成的共聚物才是熔化可加工的。
相反，Doddi等人在US，4,052,988中介绍到1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的均聚物和共聚物被用作可吸收的合成缝线、腱等。Doddi等人公开的共聚物主要含有1，4-dioxepan-2-酮和最高达50wt％的其它可共聚的单体，如丙交酯或乙交酯。
Jarrett等人在US 5,252,701中也类似地公开了1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的共聚物和其它快速反应单体如乙交酯和丙交酯。这个专利介绍了一种经两个阶段聚合生成的嵌段共聚物。在这个聚合过程的第一阶段中，形成了主要含有如1，4-二氧杂环庚烷-2-酮这样的单体的预聚物，余下的预聚物为乙交酯或丙交酯这样的单体。在聚合的第二阶段中，预聚物与加入的内酯单体反应生成一链段嵌段共聚物。但Doddi与Jarre-tl等人均没有介绍含1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的聚合物的物理性质。
人们也研究了1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的结构同分异构体，即1，5-二氧杂环庚烷-2-酮。US 4,190,720和4,470,416介绍了1，5-二氧杂环庚烷-2-酮和ε-己内酯，乙交酯或丙交酯的共聚物。此外也研究了1，5-二氧杂环庚烷-2-酮和其环状二聚物的均聚合作用。Albersson等人(Macromocecules 1989，22，3838-3846；Makromol、Chem.Macromol.Symp.1992，53，221-231；Macromolecu-les 1994，27，5556-5562；J.Biomater.Sci.Polymer Edn.1994，6(5)411-423；JMS-Pure Appl.Chem.1995，A32(1)41-59；Polymer 1995，36(19)3753-3759).聚合了1，5-二氧杂环庚烷-2-酮和其环状二聚物。所得的聚[1，5-二氧杂环庚烷-2-酮]在-39℃的玻璃化转变温度下完全是非晶形的。由于聚[1，5-二氧杂环庚烷-2-酮]是-非晶形弹性体，它只能被用作可吸收的韧化剂，在一聚合物混合物或组合物中作分散相或作一嵌段共聚物中的片段。
我们惊奇地发现聚[6，6-二甲基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮]是一晶形聚合物，具有相当快的结晶速度和高于聚[1，4-二氧杂环庚烷-2-酮)的熔点。
我们发现了一种新的合成聚合材料，是生物可吸收的，并可用于生产外科用器件如缝线、带针的缝线、模制器件、药物扩散基质、涂层、润滑剂等。本发明也研究了一种生产生物可吸收的聚合物和共聚物的方法。本发明的脂族聚酯是包含有第一重复单元和第二重复单元的共聚物，第一重复单元由6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮生成，具有如下化学式
其中R1和/或R2是烃基团，选自甲基、乙基和正丙基，第二重复单元是由自乙交酯、丙交酯(左旋、右旋、左右旋(dl)和内消旋)、3-甲基-1，4-二噁烷、-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-酮、1，4-二噁烷-2-酮、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、δ-戊内酯、ε-癸内酯、新戊内酯、γ-丁内酯、碳酸亚乙酯、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮，ε-己内酯及其混合物的单体，第一重复单元少于共聚物总重量的45％。第二重复单元优选具有选自下式的化学式
以及上述化学式中两个或多个的结合，其中R选自氢原子，甲基，乙基和正丙基。利用常规技术便能将本发明的共聚物很容易地软化拉长。由这些共聚物制成的纤维兼备对于用作可吸收的单丝外科用缝线不可缺少的机械性能和生物性能。通过改变统计无序共聚物中第一重复单元与第二重复单元的克分子比，或者通过改变链段嵌段共聚物中的预聚物的组成或浓度，便可明显改善共聚物的柔软性，体内条件下的抗断强度和吸收分布。用这种方法可使本发明共聚物的生物性能适合于特殊应用。通常这些共聚物的平均分子量小于100,000g/mole。
也可通过常规的熔化加工方法将本发明的共聚物加工成外科用器件。如，可将共聚物加工成桥形针、螺钉、夹、和板；外科用编织物(如医用敷料、疝补片(hernia patches)、纱布、筛孔、织物、被单、毡或外科用纱布)；外科钉，止血钳；外科结钳；钩；手术用的肠吻合钮；夹子；骨代用品(如血管盘和人造下颌骨)；血管植入片等。
此外，本发明的共聚物也可用作缝线的涂层等来提高结的强度和束缚性能并降低缝线的组织伸拉。
本发明的进一步的实施方案中还介绍了含有由6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮制成的聚合物或聚合物链段的混合物和聚氧杂酯。
我们发现了一种新的合成聚合材料，是生物可吸收的，并可用于生产外科用器件，如缝线，带针的缝线、模制器件，药物扩散基质、涂层、润滑剂等。本发明也研究了一种生产生物可吸收的聚合物和共聚物的方法。本发明的脂族聚酯为共聚物，含有化学式为
的第一重复单元，其中R1和/或R2为选自甲基、乙基和正丙基的烷基。R1和R2优选为相同的烷基。目前优选R1和R2为甲基。第二重复单元为选自乙交酯、丙交酯(左旋，右旋，左右旋(dc)和内消旋)、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-酮、1，4-二噁烷-2-酮、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、δ-戊内酯、ε-癸内酯、新戊内酯、γ-丁内酯、碳酸亚乙酯、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮、ε-己内酯及其混合物的单体。目前第二重复单元优选选自下式的化学式和两个或多个化学式的结合，其中R是氢原子，甲基、乙基、正丙基和其混合物。
由6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮衍生而得的重复单元的重量百分数为约1wt％-约45wt％，最优选为约5wt％-约30wt％。
本发明的聚合物也可以是统计无序共聚物、嵌段共聚物或链段嵌段共聚物、统计无序共聚物是通过将6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮或其环状二聚物与一个或多个内酯单体共聚合而得的。利用6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的环状二聚体能产生一种起始序列分布与利用6，6-二烃基1，4-二氧杂环庚烷-2-酮所得的共聚物不相同的统计无序共聚物。但由于在共聚物链之间发生基转移作用，也有可能找到某种反应条件，在这种反应条件下由6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的环状二聚物可生成与由6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮生成的共聚物序列相同的共聚物。利用6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮或是利用其环状二聚物依赖于所需的聚合物微结构和其物理性质；一些情况下也许6，6-二烃基-1，4，-二氧杂环庚烷-2-酮是最适合应用的单体；在另一些情况下，也许环状二聚物最适合。6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮和一个或多个内酯单体的统计无序共聚物优选含约1wt％-约45wt％的6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的重复单元，最优选含约5wt％-约30wt％的6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的重复单元。
链段嵌段共聚物是通过两阶段聚合反应制备的。在第一阶段，形成预聚物。在第二阶段，预聚物与组成和预聚物的不同的单体共聚。如，预聚物由6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的均聚物或其环状二聚物生成，然后与一个或多个丙交酯单体反应。在25℃下的0.1g/dl的六氟异丙醇溶液中测定链段嵌段共聚物中的预聚物的固有粘度为约0.5-约2.5dl/g。链段嵌段共聚物的预聚物的含量是可以变更的；但一般标准是预聚物的重量百分比为约1-约99wt％。由于聚合物链之间发生酯基转移作用，这些共聚物基本具有下式结构(AB)x其中A是主要由下列化学式重复单元组成的嵌段物(block)
其中R1和/或R2是烷基，选自甲基、乙基和正丙基及其混合物；B是主要由选自乙交酯、丙交酯(左旋、右旋、左右旋(dl)和内消旋)、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-酮、1，4-二噁烷-2-酮、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、δ-戊内酯、ε-癸内酯、新戊内酯、γ-丁内酯、碳酸亚乙酯、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮、ε-己内酯及其混合物单体衍生的重复单元组成的嵌段物(block)。B优选主要由具有选自下式化学式的重复单元组成
重复单元受到酯基转移作用扰频(Scrambled)的程度依赖于在两个聚合阶段中的反应条件。一些反应变量会影响酯基转移作用的反应程度，还包括温度、反应时间、催化剂及其浓度，单体与引发剂的克分子比，也就是链端浓度。
在本发明的另外的实施方案中，预聚物可由一个或多个包括6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮或其环状二聚体的丙交酯单体生成。然后在第二阶段聚合反应中，所得的预聚物与一个或多个其它的包括6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮或其环状二聚物的内酯单体反应。适合于共聚合的单体选自乙交酯，丙交酯(左旋，右旋，左右旋(dl)，内消旋)，3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4，-二噁烷-2，5-二酮、1，4-二噁烷-2-酮、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮，δ-戊内酯、ε-癸内酯、新戊内酯、γ-丁内酯，碳酸亚乙酯、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮、ε-己内酯及其混合物。用于共聚合作用的单体优选选自乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、内消旋-丙交酯、1，4-二噁烷-2-酮、ε-己内酯、1，3-二噁烷-2-酮、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮和戊内酯的内酯单体。唯一需要合成的是含有6，6-二羟基1，4，-二氧杂环庚烷-2-酮重复单元的共聚物，并且在链段嵌段共聚物中6，6-二烃基-1，4，-二氧杂环庚烷-2-酮的含量小于总量的45％。通过改变6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮或其环状二聚物的量，能控制第二批软化单体的预聚物的溶解性，使得预聚物能迅速溶解。此外，可通过以下因素将嵌段物(black)的长度控制在一定范围内确定发生在共聚物链之间的酯基转移作用的反应条件，在聚合反应第二阶段中预聚物与单体的重量比，催化剂浓度。改变这些参数，由这些共聚物制得的外科用器件便可获得所需的抗断强度以及吸收分布(profile)。一般标准是在25℃下的0.1g/dl的六氟异丙醇溶液中测定的预聚物的固有粘度为约0.5-约2.5dl/g。链段嵌段共聚物中的预聚物的量也是可以改变的，一般为共聚物总量的约1％-约99％。
本发明的共聚物可用现有技术中公知的常规共聚方法制备，如在US.4,653,497中公开的内容。就链段嵌段共聚物而言，预聚物溶入其中，然后在有机金属催化剂存在的情况下与熔化的内酯单体在高温下反应。有机金属催化剂优选锡化合物，如2-乙基-己酸亚锡，是以定的克分子比存在于单体混合物中的，即单体总量与催化剂量的比优选5,000∶1-80,000∶1。引发剂一般是链烷醇、1，2-乙二醇，含氧酸或胺，以一定的克分子比存在于单体混合物中，单体总量与引发剂量的比为400∶1-2,000∶1。共聚合反应可在100℃-220℃下进行，优选160℃-200℃，直到生成了所需的共聚物为止；反应时间一般不超过16小时。共聚合反应也可在温度不同的两阶段或多阶段内完成。如，将100℃-140℃的反应温度保持10分钟至2小时，这样可使预聚物完全溶解在熔化的共聚物单体中而不会发生太多的酯基转移作用，然后将反应温度提高到180℃-200℃保持较长一段时间，一般是2-48小时。也可以用Jan Nieuwenh-uis在Clinical Materials，Vol.10，59-67，1992中介绍的利用溶液或悬浮液聚合方法来制备这些共聚物。
制备含6，6-二羟基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮重复单元的共聚物的优选方法是聚合6，6-二羟基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的环状二聚物，将所得的聚[6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮](PDAD)分离出来，然后在熔化状态将这种聚合物与其它内酯单体或与内酯单体的混合物反应。这种两阶段生产可作为两个间断的反应或作为两步骤在一个反应釜中进行。例如，6，6-二甲基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮在185℃下熔化聚合以2-乙基-乙酸亚锡作Lewis酸催化剂以二甘醇作引发剂。如果转化程度足够高了可将PDAD分离出来并进行精制，可先将其溶入氯仿中，然后在过量的甲醇中沉淀聚合物进行纯化。利用吸滤器收集沉淀了的聚合物，然后在室温下真空干燥。然后在相当低的温度100℃-140℃下，将PDAD溶入熔化的内酯单体或内酯单体的混合物中。可用如乙交酯、L-丙交酯、1，4-二恶烷-2-酮，ε-己内酯或1，3-二恶烷-2-酮这样的内酯单体。在PDAD完全溶解得到一均质溶液后，将反应温度升高至175℃-200℃。这种常规反应的唯一例外是当使用1，4-二恶烷-2-酮时，整个反应的温度保持在110℃。反应时间依赖于所需共聚物的机械性能，所需的机械性能是部分由链段嵌段共聚物的微结构以及在合成的第二阶段中允许发生的酯基转移作用的反应程度所决定的。
本发明的共聚物可通过许多方法熔化制备，可生产出许多有用的器件。将这些共聚物注模或压模来制备可植入的医学或外科器件，特别是伤口闭合器。优选的伤口闭合器是外科钳、外科钉和缝线固定器。
也可将共聚物挤压为纤维。这样制得的组丝可被制成缝线或结扎线，可用已知的方法装其穿在外科手术针上，包装起来并消毒。本发明的聚合物也可被拉长为多纤维的线，并编织成纱布(也可制成不是编织而成的被单)或者用在人体或动物体中作为辅助器件与其它模制结构混合，在人体或动物体内这种结构具有令人满意的高抗拉强度和柔韧性和/或延性。可将本发明聚合物用于管子，包括用于动脉、静脉或肠修复的管子，神经传导，腱缝接合。用于包扎和支撑表面擦伤的单子，特别是用于包扎重擦伤的或包扎受损伤了的或手术切除的皮肤和深层组织的单子。
共聚物也可被模制成薄膜，当它被消毒后可用作防止粘连的材料。本发明的共聚物也可用溶剂浇铸技术制备，特别适合于那些需要药物扩散基质的应用中。
更详细地说，本发明的纤维、薄膜、模制物品的外科和医学用途包括但并不限于下列织物、编织的或非编织的和模制的产品。
a.烫伤敷料b.疝补片(herria patches)c.加药的敷料d.绷带替代品e.纱布、织物、被单、毡或用于肝止血的纱布f.纱布绷带g.动脉移植物或代用品h.皮肤表面用的绷带i.外科结钳j.矫形针、夹、螺钉和板k.钳(如，用于静脉腔的)l.钉m.钩、钮和夹子n.骨代用品(如人造下颌骨)o.子宫内避孕器(如杀精子的器械)p.引流管或试管或毛细管
q.外科手术器械r.血管植入物或支持器s.血管盘t.用于肾和人工心肺机的体外管u.人造皮肤及其它v.导管在优选实施方案中，本发明有的共聚物具有一定的结晶度和分子量，使得共聚物适于被挤压成纤维或膜，或者适于被注模为外科器件。用X-射线衍射测量，共聚物的结晶度高于约10％，更优选约25％较为有利，在外科器件的运输及存贮过程中会遇到高温，而前述的结晶度能使共聚物在高温下保持结构完整。在25℃下的0.1g/dl的六氟异丙醇溶液测量的晶状共聚物的固有粘度为约0.8-约4.0dl/g，较优选为约1∶2-约2.0dl/g。固有粘度低于约0.8dl/g的共聚物一般缺乏外科器件所需的机械性能，固有粘度高于约4.0dl/g的共聚物在熔化过程中通常太粘。
制备好所需的共聚物后，可用本领域公知的常规方法制备用作外科缝线的细丝，这种细丝表现出作为外科缝线所不可缺少的性能。首先通过喷丝头熔化挤出共聚物来制备细丝，使细丝形成分子取向，然后将有向纤维进行热处理以增强其工作性能。US 4,643,191，4,653,497和5,007,923详细介绍了适于测定后面实施例中所介绍的单丝的机械和生物性能的检测方法。
在本发明的另一实施方案中，共聚物也可用作缝线涂层等来增加缝线结的强度和束缚性能，并减少缝线的组织抻拉。常规的涂层生产方法可用于缝线的涂敷。优选的涂敷方法是不断拉着缝线通过含有约1-约20wt％的共聚物的溶液进行涂敷。在垂直方向将缝线拉过涂覆溶液，以保持均一涂覆量。然后将刚涂敷了的纤维连续拉过干燥管道，挂在一个靠发条发动的轮子上在室温下真空干燥一夜。
由于编织的缝线具有振动性和强束缚性，因此这种涂层很适用于编织的缝线。涂层可用于单丝或编织的可吸收的或不可吸收的缝线。适用的可吸收的缝线可由天然得到的物质包括肠线和胶厚制得，但并不仅限于肠线和胶厚，也可由合成的可吸收物质包括乙交酯、L-丙交酯、ε-己内酯和1，4-二噁烷-2-酮的均聚物和乙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、ε-己内酯、1，3-二噁烷-2-酮、1，4-二噁烷-2-酮，1，5-二氧杂环庚烷-2-酮和1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的共聚物制得，但并不限于这些。适用的不可吸收的缝线可由包括绢丝、棉线和亚麻在内但并不局限于此的天然的不可吸收的物质制得，或由包括聚酯、聚酰胺(如，尼龙，尼龙6，尼龙66等)和聚烯(如聚乙烯和聚丙烯)在内的但不局限于此的合成和不可吸收的物质制得。
本发明的涂敷有共聚物的缝线是令人满意的，因为它们表面较光滑，因此便于外科医生在外伤的合适位置上将缝线打结。此外，缝线可较容易地穿过身体组织由此减少组织损伤。与那些没有用本发明的聚合物涂敷的缝线相比本发有的缝线具有上述优点。在这个具体应用中(缝线涂层)，利用包括在25℃下的0.1g/dl的HFIP溶液中测得的固有粘度为0.15dl/g-0.75dl/g的共聚物在内的低分子量共聚物较好。
在本发明的另一个实施方案中，6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的共聚物可用作涂敷外科手术针以利于手术针穿过组织。涂敷的量为使针表面的涂层厚度优选为约2-约20微米，更优选为约4-约8微米。如果针上的涂层厚度大于约20微米或小于约2微米，针就不能令人满意地穿过组织。
在本发明的另一个实施方案中，6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的共聚物可用作药物扩散基质。共聚物与治疗剂混合以形成这种基质。与本发明共聚物结合的不同的治疗剂有很多。治疗剂通常借助本发明的药物组合物给药，药物组合物包括但不限于以下药物；抗感染药如抗菌剂和抗病毒剂；镇痛药和镇痛组合物；减食欲剂；驱虫剂；抗关节炎药；止喘药；抗惊厥药；抗抑郁药；利尿药；止泻药；抗组胺药；消炎药；抗偏头痛制剂；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金森神经机能障碍药；止痒药；精神抑制药；解热药；镇静药；抗胆碱能药；拟交感神经药；黄嘌呤衍生物，止血管制剂包括Ca通道阻滞剂和β受体阻滞剂，如心得乐和抗心律失常药；抗高血压药；利尿药；血管扩张药包括一般的冠状血管、末稍血管和大脑血管扩张药；中枢神经系统兴奋剂；咳嗽和感冒药；，包括减充血剂；激素如甾二醇和其他甾类化合物，包括皮质甾类；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松驰药；抗副交感神经药；精神兴奋剂；镇静药；和安定药以及天然得到或基因工程蛋白质，多糖糖蛋白或脂蛋白。
药物扩散基可口服、注射、皮下用药、阴道用药或肛门用药。基质可由一种或多种治疗剂与共聚物混合配制而成。治疗剂可以液体形式、被精细分离的固体或其它任何适当的物理形式存在。基质一般可选的包括一种或多种添加剂，如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。
治疗剂的用量依赖于所用的颗粒状药物和经诊断的医疗条件。药物的量一般为基质重量的约0.001％-约70％，更一般为约0.001-约50％，最一般为约0.001％-约20％。
混入药物扩散基质的共聚物的数量和类型根据药物所需的释放形式和使用量的不同而变化。产品可含有共聚物的混合物，使得所给的组合物具有所需的释放形式或浓度。
在与体液接触后，共聚物便逐渐分解(主要通过水解)并在一持续阶段中伴发分散了的药物的释放。这能延长药物有效量(0.0001mg/kg/小时-10mg/kg/小时)的释放(超过1-5,000小时，优选2-800小时)。有必要根据受治疗者的情况、病痛的严重程度，开处方医师的判断等来开这种剂量的药。
可在适合的体内或体外模型中检测药物与共聚物的单个配方以得到所需的药物释放分布(profile)。如，一种药物由一种共聚物配制，给动物口服。然后通过适合的方法监测药物释放，如在特定时间取血样，测定样品中药物的浓度。按照这种或相似的方法。本领域技术人员能配制成许多种配方。
为了获得不是由共聚方法得到的新性能，可将本发明的共聚物和6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的均聚物一起混合，或者与其它可吸收的或不可吸收的聚合物混合。共聚物(即含两种或多种重复单元的)包括统计无序，嵌段物(block)链段嵌段共聚物和接枝共聚物。适合的内酯单体可选自但并不限于乙交酯，D-丙交酯，L-丙交酯、D，L-丙交酯，内消旋-丙交酯、ε-己内酯、1，4-二噁烷-2-酮、1，3-二噁烷-2-酮、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮及其混合物。此外，6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮可与如US 5,464,929(本文中引作对比文献)中公开的聚氧杂酯混合。混合物可含约1％wt-约99％wt的由6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮或其环状二聚体生成的脂族聚酯。
在本发明的另外的实施方案中，由6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮或其环状二聚物生成的聚合物也可用于形成聚氧杂酯。将US 5,464,929中公开的式VI的二醇(或聚二醇)、式V的脂族聚氧杂羧酸与由前述的形成一般具有如下化学式的聚合物的6，6-二烷基-1，4-二氧杂烷庚烷-2-酮或其环状二聚物衍生的脂肪聚酯缩聚成聚氧杂酯。[(-C(O)-C(R3)(R4)-O-R5-O-C(R3)(R4)-C(O)-(O-R5)A-O)S(Q)B]WXII或[(-C(O)-C(R3)(R4)-O-R5-O-C(R3)(R4)-C(O)-O-R6)A-O)S([Q]P-O-)LG]WXIII其中R3和R4选自氢原子或含1-8碳原子的烷基，R5是含有2-12碳原子的亚烷基或下式的氧化烯基团-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E-其中C为约2-约5的整数，D是约O-约2000的整数，优选为0-12的整数，E为约2-约5的整数，当D为0时E为2-12的整数；R6为含2-8亚甲基的亚烷基；A是1-约2000的整数，优选1-约1000；B为1-n的整数，使得由6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮或其环状二聚物生成的脂族聚酯的数均分子量小于约100,000，优选小于40,000；Q是由6，6-二烃基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮或其环状二聚物生成的脂族聚酯，P为1-m的整数，使得下式物质([Q]P-O-)LG的数均分子量小于约100,000，优选小于40,000；G代表由含1-约200个羟基的醇中的羟基团减去1-L个氢原子所得的残基；L为约1-约200的整数；S为约1-约10,000的整数，优选1-约1000的整数；W为约1-约1000的整数。G优选为减去两个羟基的二无醇残基。这些聚合物形成无规共聚物或嵌段共聚物。
可将选自三功能或四功能多元醇，氧化羧酸，多元羧酸(或其酸酐)的偶合剂加入前述的二醇，脂族聚氧化羧酸和6，6-二烃基-1，4-diox-epan-2-硐中。加入偶合剂引起长链支化，能将熔化状态下理想的性能赋予聚酯预聚物。适合的多功能偶合剂的实例包括三甲醇丙烷、甘油、季戊四醇、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、1，3，5-苯三酸，丙三羧酸，环戊烷四甲酸酐及其混合物。
发生胶凝作用之前偶合剂的加入量是所用偶合剂的类型和聚氧杂酯的聚合条件或加入偶合剂的预聚物的分子量的函数。以现有的或经合成预处理的脂族聚氧杂酯的摩尔数计，加入的三功能或四功能偶合剂的量一般为约0.1-约10摩尔酸数。
本发明的聚合物、共聚物及其混合物可交联以改善机械性能。交联可通过加入偶合剂或照射(如γ-射线照射)完成。特别之处在于交联可用于控制本发明所述的水膨胀性。
用下面的实施例介绍优选实施方案，但并不限制本发明请求保护的范围。实施例中所用的PMDP、PDS、PGA和PLA分别指聚合物、6，6-二甲基-1，4-三氧杂环庚烷-2-酮，1，4-二噁烷-2-酮，乙交酯和L-丙交酯。实施例1合成聚[6，6-二甲基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮]将1g(3.5mmol)的3，3，10，10-四甲基-1，5，8，12-四氧杂环正十四烷-7.14-二酮(TMD)(6，6-二甲基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮的环状二聚物)和11μl(3.7μmol)的0.33M2-乙基-己酸亚锡甲苯溶液加入火焰干燥了的5ml安瓿瓶内。将安瓿抽真空、用氮气清洗三遍。在整个聚合反应中保持安瓿内部的惰性气氛。将反应混合物在油浴中加热至190℃并用磁化搅拌棒搅拌。将温度在190℃-195℃保持3小时，然后降至160-165℃，保持约10小时。将聚[6，6-二甲基-1，4-三氧杂环庚烷-2-酮](PDMO)分离出来进行鉴定。在25℃[C＝0.1g/dl)的六氟异丙醇中测定PDMD的固有粘度为0.87dl/g。在Fisher Johns仪器中测定PDMD样品的熔点为58-63℃(未修正的)。300MHz质子NMR(六氟异丙醇一倍半氧水合物(HFAD)/含氧苯(C6D6)，ppm)δ0.9[单谱线，6H]，3.25[单谱线，2H]，4.0[单谱线2H]，4.1[单谱线，2H]。利用300Hz质子核磁共振光谱通过将位于PDMD的δ3.25上的和位于TDM的δ3.17上的亚甲基单谱线的面积积分，算出转化百分数为95％(摩尔百分数)。80℃下真空干燥约16小时后，剩余的TMD的量由5％(摩尔百分数)降至2.1％(摩尔百分数)。在氮气内20℃/min的条件下以差示扫描量热法(DSC)测得PDMD样品的玻璃化转变温度为-6℃，熔点为65℃。利用HFIP中的聚甲基丙烯酸酯(PMMA)标准物通过凝胶渗透色谱(GPC)确定PDMD的数均分子量为23000g/mol，重均分子量为58,000g/mol。实施例2合成聚[6，6-二甲基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮]将1.44g(5mmol)TMD和15μl(5μmol)的0.33M辛酸亚锡甲苯溶液加入经火焰干燥了的5ml安瓿中。将安瓿抽真空以氮气冲洗3遍；在整个聚合反应中保持安瓿内为惰性气氛。在油浴中将反应混合物加热至190℃，并用磁化搅拌棒搅拌。将温度在190℃-195℃保持1小时，然后降至100℃，保持约5小时。将PDMD分离出来，真空干燥32小时。在25℃下HFIP(C＝0.1g/dl)下测得PDMD的固有粘度为0.75dl/g。在Fisher Johns仪器中测得PDMD样品的熔点为85-92℃(未修正的)。利用300Hz质子核磁共振光谱测得转化百分数为73％(摩尔百分数)。实施例3提纯聚[6，6-二甲基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮]用乙醚在Soxhelet提取器中将实施例2的聚合物提取2天，除去未反应的单体。将提取残余物在50℃下真空干燥16小时。回收69％的聚合物。剩余的TMD的量降至1.4mol％，在25℃下HFIP(C＝0.10g/dl)中测得其固有粘度增至1.1dl/g。用DSC在20℃/min、氮气中测得这种PDMD样品的玻璃化转变温度为-6℃，熔点为64℃。用HFIP中的PMMA标准物通过GPC确定PDMD的数均分子量为22,000g/mol，重均分子量为64,000g/mol。实施例4合成聚[6，6-二甲基-1，4-二氧杂环庚烷-2-酮]将1g(3.5mol)的TMD和11μl(3.7μmol)的0.33M2-乙基-己酸亚锡甲苯溶液加入经火焰干燥了的5ml安瓿内。将安瓿抽真空，以氮气冲洗三遍，在整个聚合过程中保持惰性气氛。在油浴中将反应混合物加热至190℃，并用磁化搅拌棒搅拌。将温度在190℃-195℃保持1小时，然后降温至160-165℃，保持约23小时。25℃下在HFIP(C＝0.1g/dl)中测得粗PDMD的固有粘度为0.91dl/g。然后用Soxhelet提取器用乙醚提取聚合物24小时以除去未反应的单体。将提取残余物在50℃下真空干燥约16小时。回收96％的聚合物。经提取的聚合物的固有粘度与原始聚合物相比并无改变，用300MHz质子核磁共振光谱测得残余TMD的量为0.3mol％。用DSC在20℃/min氮气中测得PDMD样品的玻璃化转变温度为-8℃，熔点为77℃。通过GPC用HFIP中的PMMA标准物确定PDMD的数均分子量为29,000g/mol，重均分子量为74,000g/mol。实施例5试管内水解实施例1和2的聚合物的试管内吸收速度是如下测定的各样品100mg，放入含100ml磷酸缓冲盐水(0.2M磷酸，pH7.27)的瓶子中，盖紧瓶盖，将其浸入50℃的水浴中。保温3个月后，约30wt％的PDMD样品被吸收。
此外，用300Hz质子核磁共振光谱监测聚合反应的反应过程来研究实施例3的聚合物的水解。95℃下聚合物悬浮在无缓冲的D2O中。115小时后，PDMD全部水解成相应的含氧酸。在水解的中间阶段，可以观察到水溶的低聚物发生明显的聚集。
权利要求
1 一种共聚物，含有化学式如下的第一重复单元
其中R1和R2为选自为甲基、乙基和正丙基的烷基团；并含有由选自乙醇酸、乳酸、乙交酯、丙交酯(左旋、右旋、左右旋(dl)和内消旋)、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-酮、1，4-二噁烷-2-酮，1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、δ-戊内酯、ε-癸内酯、新戊内酯、γ-丁内酯、碳酸亚乙酯、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮，ε-己内酯的单体及其混合物生成的第二重复单元，第一重复单元的量小于共聚物总量的45wt％。
2 如权利要求1所述的共聚物，其中R1和R2是相同的烷基。
3 如权利要求2所述的共聚物，其中第二重复单元具有选自下式的化学式
以及上述化学式中两个或多个的组合，其中R是氢原子或甲基。
4 如权利要求3所述的共聚物，其中共聚物选自a)一种共聚物，含有第一重复单元预聚物的反应产物，共聚物的余下部分为第二重复单元，b)一种无规共聚物，含有第一重复单元和第二重复单元；c)一种共聚物，含有第二重复单元预聚物的反应产物，共聚物的余下部分为第一重复单元；和d)一种共聚物，含有包含少于45wt％的第一重复单元和多于55wt％的第二重复单元预聚物的反应产物，共聚物的余下部分为第二重复单元。
5 如权利要求1所述的共聚物，其中共聚物是含有少于45wt％的第一重复单元和多于55wt％的第二重复单元的预聚物的反应产物，共聚物的余下部分为第二重复单元。
6 一种外科器件，由第一重复单元和第二重复单元组成，第一重复单元化学式为
其中R1和R2为选自甲基、乙基和正丙基的烷基，第二重复单元由选自乙醇酸、乳酸、乙交酯、丙交酯(左旋、右旋、左右旋(dl)、内消旋)，3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-酮、1，4-二噁烷-2-2酮、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、δ-戊内酯、ε-癸内酯、新戊内酯、γ-丁内酯、碳酸亚乙酯、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮、ε-己内酯的单体及其混合物生成，第一重复单元的量小于共聚物总量的45wt％。
7 如权利要求6所述的外科器件，其中外科器件选自；缝线、结扎线、系带、针、螺钉、夹、板、薄膜、医用敷料、疝补片、(hernia patches)纱布、筛孔、织物、毡、外科纱布、外科钉、止血钳、外科结钳、钩、钮、夹子、骨代用品和血管植入管。
8 一种涂敷有共聚物的缝线，共聚物由第一重复单元和第二重复单元组成，第一重复单元化学式为
其中R1和R2为选自甲基、乙基和正丙基的烷基，第二重复单元由选自乙醇酸、乳酸、乙交酯、丙交酯(左旋、右旋、左右旋(dl)、内消旋)，3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-酮、1，4-二噁烷-2-酮、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮同、δ-戊内酯、ε-癸内酯、新戊内酯、δ-丁内酯、碳酸内酯、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮、ε-己内酯的单体及其混合物生成，第一重复单元的量小于共聚物总量的45wt％。
9 一种外科器件，至少一部分是由至少一个第一聚合物和一个第二聚合物组成的聚合混合物形成的，第一聚合物选自由乙醇酸、乳酸、乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、内消旋-丙交酯、1，4-二噁烷-2-酮、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮、ε-己内酯、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮的单体及其组合物制得的均聚物和共聚物(包括嵌段共聚物和接枝共聚物)；第二聚合物具有如下化学式的第一重复单元
其中R1和R2为选自甲基、乙基和正丙基的烷基团；并含有可选的由选自乙醇酸、乳酸、乙交酯、丙交酯(左旋、右旋、左右旋(dl)和内消旋)、3-甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮、3，3-二乙基-1，4-二噁烷-2，5-酮、1，4-二噁-2-酮、1，4-二氧杂环庚烷-2-酮、1，5-二氧杂环庚烷-2-酮、δ-戊内酯、ε-癸内酯、新戊内酯、γ-丁内酯、碳酸亚乙基、1，3-二噁烷-2-酮、4，4-二甲基-1，3-二噁烷-2-酮、ε-己内酯的单体及其组合物生成的第二重复单元，第一重复单元的量小于共聚物总量的45wt％。
10 一种具有选自下式化学式的聚氧杂酯，[(-C(O)-C(R3)(R4)-O-R5-O-C(R3)(R4)-C(O)-(O-R6)A-O)S(Q)B]WXII和[(-C(O)-C(R3)(R4)-O-R5-O-C(R3)(R4)-C(O)-(O-R6)A-O)S([Q]P-O-)LG]WXIII其中R3和R4选自氢原子或含1-8碳原子的烷基，R5是含有2-12碳原子的亚烷基或下式的氧化烯基团-[(CH2)C-O-]D-(CH2)E- IV其中C为约2-约5的整数，D是约O-约2000的整数，E为约2-约5的整数，当D为0时E为1-12的整数；R6为含2-8亚甲基的亚烷基；A是1-约2000的整数；B为1-n的整数，使得Q的数均分子量小于约100,000；Q是具有至少一个化学式如下的第一重复单元的脂族聚酯
其中R1和R2是选自甲基、乙基和正丙基的烷基；P为1-m的整数，使得下式物质([Q]P-O-)LG的数均分子量小于约100,000；G代表由含1-约200个羟基的醇中的烃基团减去1-L个氢原子所得的残基；L为约1-约200的整数；S为约1-约1,000的整数；W为约1-约1000的整数。
全文摘要
本发明提供了多种共聚物，含有化学式为(I)的第一重复单元，其中R
文档编号A61L27/18GK1166505SQ9710965
公开日1997年12月3日 申请日期1997年3月15日 优先权日1996年3月15日
发明者R·S·比兹维达, S·C·阿诺德, C·L·埃斯 申请人:伊西康公司