新的金属蛋白酶抑制剂，其制法以及含它们的药物组合物的制作方法

专利名称：新的金属蛋白酶抑制剂，其制法以及含它们的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的金属蛋白酶抑制剂、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
在生理状态下，结缔组织的合成与细胞间质的降解呈动态平衡。该降解作用由现存基质内的细胞所分泌的锌蛋白酶(金属蛋白酶)引起，它们是(但不仅限于)胶原酶(MMP-1)、明胶酶或IV型胶原酶(MMP-2、MMP-9)和stromelysines(MMP-3)。
在正常情况下，这些分解代谢酶由可与金属蛋白酶形成无活性的配合物的天然抑制剂如α2-巨球蛋白或TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)对其在合成及分泌的水平、以及细胞外酶活性的水平进行调节。
与这些酶有关的病理学之间的共同点是激活的酶活性与其天然抑制剂的活性之间的失衡，从而导致组织的过度降解。
由金属蛋白酶催化的细胞间质的吸收所引起的膜降解的失控和加速，是许多病理疾病的共同特点，例如类风湿性关节炎、关节病、肿瘤侵入和生长，包括恶性扩散和转移的形成、溃疡、动脉粥样硬化等。
最近，金属蛋白酶抑制剂BB94在临床实验中显示出了抗肿瘤活性，它被证实在卵巢癌中有效(Becket等，DDT1996，1(1)，16)。
因此，预计金属蛋白酶抑制剂可以恢复蛋白酶和抑制剂之间的平衡，从而使这些病理学的进程产生有益的改变。
文献中记载了许多种金属蛋白酶抑制剂。特别是专利WO 95/35275、WO 95/35276、EP606046或WO 96/00214中所记载的化合物。
本发明的化合物不仅是新的，而且已证实它们是比文献中所记载的更强的金属蛋白酶抑制剂，从而使它们可用于癌症、风湿性疾病如关节病和类风湿性关节炎、动脉粥样硬化等疾病的治疗。
更具体地讲，本发明涉及结构式(I)的化合物
其中m，n，可以相同或不同，代表0、1或2，R1，R2，可以相同或不同，代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基(被一个芳基基团选择性地取代)、芳基、或与连接它们的碳原子一起形成羰基或(C3-C7)环烷基，R3代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基或芳基，R4代表如下基团中的任意一个·-CO-NR6-OR′6·-CS-NR6-OR′6
其中R6和R’6，可以相同或不同，代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，·-CO2R7·-NH-CO-NH-OH·-NH-CH2-CO2R7
其中R7，R’7，可以相同或不同，代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基(被一个芳基基团选择性地取代)，X代表-SO2-、-CO-或-SO2NH-，R5代表-被一个或多个卤原子或羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、芳基或-CO2R7基团(其中的R7同上所定义)选择性取代的直链或支链(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，-芳基，-或杂环，A 代表芳环(条件是当X代表SO2，m和n同时代表数值1，R4代表-CO-NHOH，并且R5代表芳基或杂环时，该芳环不是苯环)，或杂环，它们的异构体以及和可药用的酸或碱形成的加合盐。
可药用的酸包括(但不仅限于)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸和樟脑酸等。
可药用的碱包括(但不仅限于)氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
芳基表示苯基、萘基、四氢萘基，这些基团的每一个均被一个或多个卤原子或直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C1-C6)三卤代烷基、(C3-C7)环烷基、(C5-C10)二环烷基、选择性取代的苯基、选择性取代的吡啶基、选择性取代的嘧啶基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基(被一个氨基选择性地取代，该氨基基团本身又被一个或两个烷基基团选择性地取代)、直链或支链的(C1-C6)三卤代烷氧基、羟基、氰基或氨基(被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基基团选择性地取代)选择性地取代。
杂环表示含有一个、两个或三个杂原子的饱和或不饱和的5至16元单或二环，所述杂原子选自氧、氮或硫，应当理解，该杂环可被一个或多个卤原子或直链或支链的(C1-C6)烷基(被一个芳基选择性地取代)、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、羟基、三卤代甲基或氨基(被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基基团选择性地取代)选择性地取代。
根据本发明的优选化合物是其中A代表选自取代或未取代的苯基或萘基的芳环，或选自取代或未取代的噻吩、吲哚、呋喃、苯并[b]噻吩、咪唑、吡啶、苯并呋喃、吡咯和喹啉的杂环的化合物。
根据本发明的优选化合物是其中X代表SO2，m等于1，n等于1，R1、R2和R3同时代表氢原子的化合物。
根据本发明，优选的R4取代基是-CO-NR6-OR’6。
根据本发明，优选的R5取代基是芳基或杂环，并最优选选择性取代的苯基、选择性取代的萘基或选择性取代的吡啶基。
本发明还涉及结构式(I)的化合物的制备方法，其中，使用外消旋形式或确定的异构体形式的结构式(II)的酸作为起始原料
其中的R1，R2，R3，m，n和A同结构式(I)所定义，其氨基功能基被结构式(III)的卤化衍生物所取代R5-X-Hal(III)其中X和R5同结构式(I)所定义，Hal代表卤原子，生成结构式(I/a)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子
其中的A，R1，R2，R3，R5，X，m和n同结构式(I)所定义，结构式(I/a)的化合物●(a)如需要，可将其酸功能基转变为相应的酯功能基，●(b)或将其与O-取代的羟胺反应，在将羟胺功能基以及羟胺功能基上可能的取代基脱保护后生成结构式(I/b)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子
其中的A，R1，R2，R3，R5，R6，R’6，X，m和n同结构式(I)所定义，-如需要，将结构式(I/b)的化合物与Lawesson’s试剂在邻二甲苯中进行反应，生成结构式(I/c)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子
其中的A，R1，R2，R3，R5，R6，R’6，X，m和n同结构式(I)所定义，-如需要，将结构式(I/c)的化合物与氢氧化铵进行反应，生成结构式(I/d)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子
其中的A，R1，R2，R3，R5，R6，R’6，X，m和n同结构式(I)所定义，●(c)将其转变成结构式(IV)的一级胺
其中的A，R1，R2，R3，R5，X，m和n同结构式(I)所定义，将其-与碳酰二咪唑和保护的羟胺反应，生成结构式(I/e)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子
其中的A，R1，R2，R3，R5，X，m和n同结构式(I)所定义，-或与溴乙酸酯反应，生成结构式(I/f)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子
其中的A，R1，R2，R3，R5，R7，X，m和n同结构式(I)所定义，●(d)将其酸还原成相应的醇的形式，然后与PBr3在醚中反应将其转变成溴化的衍生物，生成结构式(V)的化合物
其中的A，R1，R2，R3，R5，X，m和n同结构式(I)所定义，将其-与丙二酸烷基酯反应，在进行了选择性的皂化反应后生成结构式(I/g)的化合物
其中的A，R1，R2，R3，R5，R7，X，m和n同结构式(I)所定义，-或与保护的甘氨酸反应，在选择性地脱保护后生成结构式(I/h)的化合物
其中的A，R1，R2，R3，R5，R7，R’7，X，m和n同结构式(I)所定义，需要时，可将结构式(I/a)至(I/h)的各化合物根据常规的纯化技术进行纯化，其异构体也可根据常规的分离技术进行分离，并在需要时将其与可药用的酸或碱形成加合盐。
结构式(II)的化合物可以购买到，或者，当n＝1时，可以通过环化反应从结构式(VI)的游离氨基酸
其中的A，R3和n同结构式(I)所定义，和结构式R1R2CO的酮得到，其中的R1和R2同结构式(I)所定义。
本发明还涉及含有至少一种结构式(I)的化合物(作为活性成分)和一种或多种惰性、无毒的适当赋性剂的药物组合物。在本发明的药物组合物中，应当特别提到的是那些适于口服、胃肠外(静脉内或皮下)或鼻内给药的组合物，如扁平片或糖衣片、舌下含片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶、注射制剂、口服悬浮液等。
所用剂量可根据疾病的性质和严重程度、给药途径以及患者的年龄和体重进行调整。可进行单剂量或多剂量给药，剂量范围从0.01至2g/天。
用如下实施例说明本发明但不对其形成任何形式的限定。
所用的起始原料为已知物质或可根据已知方法制备的物质。
制备过程用于合成制备本发明的化合物所用的中间体。
实施例及制备中所记载的化合物的结构根据常用的光谱测定技术(红外、NMR、质谱等)确定。制备A(6R)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸盐酸盐
搅拌下，将含有87mmolβ-2-噻吩基-D-丙氨酸、11ml 40％的甲醛水溶液和88ml 1N盐酸的混合物在110℃加热2.5小时，然后在60℃加热过夜。蒸除溶剂后，将残余物溶于乙醇，蒸除溶剂得到二乙醚形式的固体状所需产物。熔点260℃元素微量分析C％H％N％ S％ Cl％计算值43.74 4.59 6.38 14.60 16.14实测值43.68 4.72 6.45 14.54 15.68制备B(3R)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸
所需产物根据L.Tilstra等(美国化学会志，112，9176-9182，(1990))所描述的方法从(D)-色氨酸合成。制备C(3R)-1，2，3，4-四氢苯并[b]噻吩并[3，2-c]吡啶-3-甲酸盐酸盐
所需产物根据制备A所描述的方法从β-3-苯并[b]噻吩基-D-丙氨酸制得。熔点＞260℃制备D(3R)-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
所需产物根据制备A所描述的方法，用浓盐酸代替1N的盐酸，从β-2-萘基-D-丙氨酸制得。熔点＞260℃制备E(3R)-1，2，3，4-四氢苯并[f]异喹啉-3-甲酸盐酸盐
所需产物根据制备A所描述的方法，用浓盐酸代替1N的盐酸，从β-1-萘基-D-丙氨酸制得。熔点174℃制备F和G制备F(3R)-1，2，3，4-四氢-1-庚基-β-咔啉-3-甲酸，α异构体
制备G(3R)-1，2，3，4-四氢-1-庚基-β-咔啉-3-甲酸，β异构体
将含有147molD-色氨酸、294ml 1N硫酸、300ml乙醇和294mmol辛醛(octanal)的混合物在45℃搅拌72小时。将溶液浓缩并将残余物溶于水/甲醇/氢氧化铵混合物中。在45℃蒸除甲醇，滤出沉淀，用水洗涤并干燥。将得到的固体在高温下溶于甲醇。冷却后，制备F的化合物析出结晶。将其滤出并干燥。制备F熔点206℃将滤液在45℃浓缩，得到的残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/乙酸(90/10/1)混合物作为洗脱剂。得到制备G的化合物。制备G 熔点170℃制备H(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸
所需产物根据制备B所描述的方法从(L)-色氨酸合成。制备I(6R)-1-甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸
所需产物根据制备A所描述的方法从(D)-(Nπ-甲基)组氨酸合成。制备J(6R)-3-甲基-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸所需产物根据制备A所描述的方法从(D)-(Nτ-甲基)组氨酸制得。制备K(5R)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸盐酸盐
所需产物根据制备A所描述的方法从β-3-噻吩基丙氨酸制备，β-3-噻吩基丙氨酸则根据M.S.Allen(合成通讯，22(14)，2077-2120，1992)所描述的方法合成。制备L(5R)-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-甲酸盐酸盐
所需产物根据制备A所描述的方法从β-3-呋喃基丙氨酸制备，β-3-呋喃基丙氨酸则根据M.S.Allen(合成通讯，22(14)，2077-2120，1992)所描述的方法合成。实施例1(6R)-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺阶段A(6R)-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸将含有36mmol制备A所述的化合物、54mmol三乙胺、43mmol 4-甲氧基苯磺酰氯、100ml二氧六环和80ml水的混合物在20℃搅拌过夜。然后将混合物倒入500ml冰冷的水和500ml 4N盐酸中。搅拌15分钟后，滤出沉淀并用水冲洗，干燥得所需产物。熔点110℃阶段B(6R)-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-(N-烯丙氧基)甲酰胺将10mmol前一阶段制得的化合物、30mmol O-烯丙基羟胺盐酸盐、17ml二异丙基乙基胺、10mmol羟基苯并三唑和12mmol O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基(uronium)四氟硼酸盐(TBTU)一起在20℃搅拌5小时。然后将混合物依次用水、盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥并蒸除溶剂后，将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(95/5，然后是70/30)混合物作为洗脱剂。干燥并蒸除溶剂后得到所需产物。阶段C(6R)-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺将3.9mmol前一阶段制得的化合物、140mg(Ph3P)2PdCl2和0.7ml乙酸的50ml二氯甲烷溶液在20℃搅拌10分钟。然后加入2.2ml三丁基氢化锡并将全部反应液在20℃下搅拌15分钟。然后将反应液用水洗涤并蒸除溶剂。将残余物溶于二氯甲烷。有机相依次用1N乙酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。蒸除溶剂后将残余物通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物作为洗脱剂。得所需产物。元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值48.90 4.38 7.60 17.41实测值49.84 4.49 7.23 16.64质谱FAB[M+H]+m/z＝369实施例2(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-(N-羟基)甲酰胺阶段A(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸所需产物根据实施例1的阶段A所述的方法，用制备B所述的化合物作为起始原料制得。熔点154℃阶段B(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-(N-烯丙氧基)甲酰胺所需产物根据实施例1的阶段B所述的方法，从前一阶段所述的化合物制得。阶段C(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1的阶段C所述的方法，从前一阶段所述的化合物制得。熔点122℃元素微量分析C％H％N％S％计算值 56.84 4.78 10.47 7.99实测值 56.40 4.56 10.34 8.25实施例3(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[b]噻吩并[2，3-c]吡啶-3-(N-羟基)甲酰胺，钠盐所需产物根据实施例1所述的方法制得，在阶段A，使用制备C所述的产物。阶段A(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[b]噻吩并[2，3-c]吡啶甲酸阶段B(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[b]噻吩并[2，3-c]吡啶-3-(N-烯丙氧基)甲酰胺阶段C(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[b]噻吩并[2，3-c]吡啶-3-(N-羟基)甲酰胺，钠盐熔点≌118℃质谱FAB[M+Na]+＝441实施例4(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉-3-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法制得，在阶段A，使用制备D所述的产物。阶段A(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉-3-甲酸阶段B(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉-3-(N-烯丙氧基)甲酰胺阶段C(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[h]异喹啉-3-(N-羟基)甲酰胺质谱FAB[M+H]+m/z＝413实施例5(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[f]异喹啉-3-(N-羟基)甲酰胺阶段A(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[f]异喹啉-3-甲酸阶段B(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[f]异喹啉-3-(N-烯丙氧基)甲酰胺阶段C(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[f]异喹啉-3-(N-羟基)甲酰胺质谱FAB[M+H]+m/z＝413实施例6(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-1-庚基-β-咔啉-3-(N-羟基)甲酰胺，α异构体所需产物根据实施例1所述的方法制得，在阶段A，使用制备F所述的产物。阶段A(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-1-庚基-β-咔啉-3-甲酸，α异构体阶段B(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-1-庚基-β-咔啉-3-(N-烯丙氧基)甲酰胺，α异构体阶段C(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-1-庚基-β-咔啉-3-(N-羟基)甲酰胺，α异构体质谱FAB[M+H]+m/z＝500实施例7(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-1-庚基-β-咔啉-3-(N-羟基)甲酰胺，β异构体所需产物根据实施例1所述的方法制得，在阶段A，使用制备G所述的产物。阶段A(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-1-庚基-β-咔啉-3-甲酸，β异构体阶段B(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-1-庚基-β-咔啉-3-(N-烯丙氧基)甲酰胺，β异构体阶段C(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-1-庚基-β-咔啉-3-(N-羟基)甲酰胺，β异构体质谱FAB[M+H]+m/z＝500实施例8(3S)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法制得，在阶段A，使用制备H所述的产物。阶段A(3S)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸熔点230℃阶段B(3S)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-(N-苄氧基)甲酰胺在该阶段，用O-苄基羟胺代替O-烯丙基羟胺。阶段C(3S)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-(N-羟基)甲酰胺质谱FAB[M+H]+m/z＝402实施例9(2R)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-二氢吲哚-2-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法制得，在阶段A使用(2R)-二氢吲哚-2-甲酸。阶段A(2R)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-二氢吲哚-2-甲酸阶段B(2R)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-二氢吲哚-2-(N-苄氧基)甲酰胺在该阶段，用O-苄基羟胺代替O-烯丙基羟胺。阶段C(2R)-1-(4-甲氧基苯磺酰基)-二氢吲哚-2-(N-羟基)甲酰胺在该阶段，脱保护在甲醇中于常压下进行，使用Pd(OH)2作为催化剂。元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 55.16 4.63 8.04 9.20实测值 55.25 4.87 7.85 8.52实施例10(3R)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-(N-羟基)甲酰胺阶段A(3R)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸所需产物根据实施例1阶段A所述的方法从(3R)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸和(4-甲氧基)苯甲酰氯制得。熔点198℃阶段B(3R)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-(N-苄氧基)甲酰胺所需产物根据实施例1阶段B所述的方法从前一阶段所述的化合物和O-苄基羟胺制得。阶段C(3R)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1阶段C所述的方法从前一阶段所述的化合物制得。元素微量分析C％ H％ N％计算值 66.25 5.56 8.75实测值 66.10.5.64 8.58实施例11(6R)-1-甲基-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐所需产物根据实施例1所述的方法制得，在阶段A使用制备I所述的产物。阶段A(6R)-1-甲基-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸阶段B(6R)-1-甲基-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-(N-烯丙氧基)甲酰胺阶段C(6R)-1-甲基-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐元素微量分析C％ H％ N％ S％ Cl％计算值 44.72 4.75 13.91 8.807.96实测值 44.78 4.69 13.72 8.847.95实施例12(6R)-3-甲基-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐所需产物根据实施例1所述的方法制得，在阶段A使用制备J所述的产物。阶段A(6R)-3-甲基-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸阶段B(6R)-3-甲基-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-(N-烯丙氧基)甲酰胺阶段C(6R)-3-甲基-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐元素微量分析C％ H％ N％ S％ Cl％计算值 44.72 4.75 13.91 8.80 7.96实测值 44.77 4.70 13.80 9.11 8.10实施例13(3R)-2-[(3-苯基)丙磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例10所述的方法制得，在阶段A使用3-苯基丙磺酰氯。阶段A(3R)-2-[(3-苯基)丙磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸阶段B(3R)-2-[(3-苯基)丙磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-(N-苄氧基)甲酰胺阶段C(3R)-2-[(3-苯基)丙磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-(N-羟基)甲酰胺元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 60.94 5.92 7.48 8.56实测值 60.67 5.91 7.58 8.36实施例14(3R)-2-[(4-甲氧基苯)氨基磺酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例10所述的方法制得，在阶段A使用4-甲氧基苯氨基磺酰氯。阶段A(3R)-2-[(4-甲氧基苯)氨基磺酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸阶段B(3R)-2-[(4-甲氧基苯)氨基磺酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-(N-苄氧基)甲酰胺阶段C(3R)-2-[(4-甲氧基苯)氨基磺酰]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-(N-羟基)甲酰胺元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 54.10 5.07 11.13 8.50实测值 54.13 5.15 10.92 8.16实施例15(5R)-6-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从制备K所述的化合物制得。元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 48.90 4.38 7.60 17.41实测值 49.08 4.66 7.43 17.19实施例16(5R)-6-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从制备K所述的化合物和4-三氟甲氧基苯磺酰氯制得。熔点136-138℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 42.65 3.10 6.63 15.18实测值 42.63 3.30 6.51 15.04实施例17(6R)-5-(4-苯基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从制备A所述的化合物和4-苯基苯磺酰氯制得。元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 57.95 4.38 6.76 15.47实测值 57.61 4.77 6.42 15.22实施例18(6R)-5-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从制备A所述的化合物和4-三氟甲氧基苯磺酰氯制得。质谱FAB+[M+H]+m/z＝423实施例19(6R)-5-[(2-萘基)磺酰基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从制备A所述的化合物和2-萘磺酰氯制得。质谱FAB+[M+H]+m/z＝389实施例20(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[b]噻吩并[2，3-c]吡啶-3-(N-甲氧基)甲酰胺所需产物通过实施例3阶段A所述的化合物与N-甲氧基胺在偶联试剂DCC-HOBT的存在下反应制得。熔点202℃元素微量分析C％ H％N％ S％计算值 55.52 4.66 6.48 14.83实测值 55.89 4.78 6.47 15.05实施例21(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[b]噻吩并[2，3-c]
吡啶-3-(N-羟基-N-甲基)甲酰胺所需产物通过实施例3阶段A所述的化合物与(N-甲基)羟胺在偶联试剂DCC-HOBT的存在下反应制得。熔点224℃元素微重分析C％ H％ N％ S％计算值 55.54 4.66 6.48 14.83实测值 55.86 4.78 6.39 14.60实施例22(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢苯并[b]噻吩并[2，3-c]吡啶-3-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺所需产物通过实施例3阶段A所述的化合物与N-甲氧基-N-甲基胺在偶联试剂HOBT-TBTU的存在下反应制得。元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 56.49 4.97 6.27 14.36实测值 56.47 5.09 6.32 14.06实施例23(6R)-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺盐酸盐所需产物根据实施例1所述的方法从角鲨素制备，并转变成相应的盐酸盐。元素微量分析C％ H％ N％ Cl％S％计算值43.25 4.41 14.41 9.12 8.25实测值42.91 4.52 13.85 9.55 8.02实施例24(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-9-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法从(3R)-9-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸制得。熔点214℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 57.82 5.09 10.11 7.72实测值 57.35 5.28 9.57 7.74实施例25(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-9-苄基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法从(3R)-9-苄基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸制得。元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 63.53 5.13 8.55 6.52实测值 63.24 5.12 8.34 6.13实施例26(3R)-2-(4-苯基苯磺酰基)-9-苄基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从(3R)-9-苄基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酸和4-苯基苯磺酰氯制得。质谱FAB+[M+H]+m/z＝538实施例27(3R)-2-(4-戊基苯磺酰基)-9-苄基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从(3R)-9-苄基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉甲酸和4-戊基苯磺酰酸制得。熔点94℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 67.77 6.267.90 6.03实测值 67.96 6.29 7.62 5.92实施例28(5R)-6-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从制备L所述的化合物制得。熔点149℃元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 51.13 4.58 7.95 9.10实测值 51.18 4.60 7.77 9.11实施例29(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲肟胺(carbohydroxim amide)阶段A(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸所需产物根据实施例1阶段A所述的方法，从(3R)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸和4-甲氧基苯磺酰氯制得。阶段B(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺所需产物通过将前一阶段所述的化合物与氯甲酸乙酯在四氢呋喃/三乙胺介质中反应，然后与氢氧化铵反应制得。阶段C(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-氰基-1，2，3，4-四氢异喹啉所需产物通过将前一阶段所述的化合物与吡啶在POCl3的存在下反应制得。阶段D(3R)-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲肟胺所需产物通过将前一阶段所述的化合物与羟胺反应制得。元素微量分析C％ H％ N％ S％计算值 56.50 5.30 11.63 8.87实测值 56.57 5.38 11.03 8.95实施例30(6R)-2-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶
-6-(N-羟基-N-甲基)甲酰胺所需产物根据实施例21所述的方法，从实施例1阶段A所述的化合物制得。元素微量分析C％ H％N％ S％计算值 44.03 3.46 6.42 14.69实测值 44.02 3.13 6.39 14.80实施例31(6R)-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-7-羟基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从(6R)-7-羟基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸制得。实施例32(6R)-1-甲基-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从1-甲基-4，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡啶-6-甲酸制得。实施例33(5R)-6-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从(5R)-4，5，6，7-四氢吡咯并[2，3-c]吡啶-5-甲酸制得。实施例34(7R)-6-(4-甲氧基苯磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，2-c]吡啶-7-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从(7R)-5，6，7，8-四氢吡啶并[3，2-c]吡啶-7-甲酸制得。实施例35(6R)-7-(4-甲氧基苯磺酰基)-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从(7R)-5，6，7，8-四氢吡啶并[2，3-c]吡啶-7-甲酸制得。实施例36(6R)-5-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c ]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从角鲨素和4-三氟甲氧基苯磺酰氯制得。实施例37(6R)-5-(4-苯基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，从角鲨素和4-苯基苯磺酰氯制得。实施例38(5R)-6-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，用制备L所述的化合物作为起始原料制得。实施例39(5R)-6-(4-苯基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，用制备L所述的化合物作为起始原料制得。实施例40(5R)-6-(4-吡啶磺酰基)-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，用制备L所述的化合物作为起始原料制得。实施例41(5R)-6-(3-吡啶磺酰基)-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，用制备L所述的化合物作为起始原料制得。实施例42(5R)-6-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，用制备L所述的化合物作为起始原料制得。实施例43(5R)-6-{4-[2-(二甲氨基)乙氧基]苯磺酰基}-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，用制备L所述的化合物作为起始原料制得。实施例44(5R)-6-[4-(嘧啶-2-基)苯磺酰基]-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，用制备L所述的化合物作为起始原料制得。实施例45(5R)-6-[4-(嘧啶-5-基)苯磺酰基]-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-5-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，用制备L所述的化合物作为起始原料制得。实施例46(6R)-4-[4-(4-氟苯基)苯磺酰基]-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，用角鲨素作为起始原料制得。实施例47(6R)-5-[4-(吡啶-4-基)苯磺酰基]-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，用角鲨素作为起始原料制得。实施例48(6R)-5-(4-吡啶磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，用角鲨素作为起始原料制得。实施例49(6R)-5-(3-吡啶磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺所需产物根据实施例1所述的方法，用角鲨素作为起始原料制得。
本发明的衍生物的药理学研究实施例50对金属蛋白酶的抑制作用将四种人重组酶MMP-1(间质胶原酶)、MMP-2(72kDa的明胶酶A)、MMP-3(stromelysine 1)和MMP-9(92kDa的明胶酶B)用APMA(4-氨基苯基乙酸汞)激活。
酶的试验用肽样的底物进行DnpProChaGlyCys(Me)HisAlaLys(Nma)NH2，在甘氨酸和半胱氨酸之间断裂从而产生D.M.Bickett等(生物化学纪事，212，58-64，1993)所记载的荧光衍生物。
反应在含有200mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％Brij 35并且pH＝7.7的50mM Tris缓冲液中进行，用总体积为100μl的20μM的底物在37℃引发反应。
用荧光计在96孔板上读取六小时后所产生的荧光，荧光计上装有用于激发和发射的340nm和440nm的滤光片的组合。在试验中，本发明的大部分化合物对酶MMP-1表现出的IC50值在10至500nM之间，对酶MMP-2、MMP-3和MMP-9的IC50值在0.01至50nM之间。实施例51软骨基质在体内的降解将本发明的化合物在IL-1β介导的软骨基质破坏模型中进行研究。试验用豚鼠的软骨进行一方面，对胶原的降解将组织与IL-1β(10mg/ml)和纤维蛋白溶酶原(30μg/ml)接触3天，根据Grant方法(Grant R.A.，通过自动分析仪对OH-脯氨酸的评估，临床病理学杂志，1964，17，685)对组织释放出的OH-脯氨酸部分进行比色分析。-另一方面，对蛋白多糖的降解将组织与IL-1β(10mg/ml)接触的3天时间中所释放出的氨基葡聚糖(glycosaminoglycan)进行放射性同位素测定，软骨事先用35SO4标记。
将本发明的化合物加入到培养液中分析3天对其进行研究。在10-7和10-4M之间的浓度下，它们强烈地阻止胶原和蛋白多糖的降解。以下举例说明了本发明的一些化合物所表现出的活性胶原 蛋白多糖10-6M的％保护作用3×10-5M的％保护作用实施例198％ 45％实施例747％ 100％实施例15 98％ 60％实施例23 88％ 24％实施例28 79％ 34％实施例52体外的血管形成根据Nicosia和Ottinetti的方法(1990)，将8至12周大的雄性Fischer344大鼠的胸主动脉浸入到I型胶原凝胶中。在不含血清的培养基中培养5天后将其在显微镜下进行观察，在数字转换和影像分析后以血管密度为单位对形成的假血管进行定量。
例如，在本试验中，在100nM的浓度下，实施例1的化合物产生87％的抑制作用，实施例28的化合物产生85％的抑制作用。实施例53体外侵入侵入试验根据下述方法进行将鼠的Lewis癌细胞(LLC)接种到涂有人造细胞间质的Transwell滤纸的上表面并在含有血清的培养液中孵育24小时。然后将细胞与活体染料3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑接触并将其从滤纸的上表面移走。将滤纸下出现甲结晶用十二烷基硫酸钠和二甲基甲酰胺的浓的混合物溶解。然后用相应的染色混合物在540nm的吸收值对细胞侵入进行间接定量。
例如，在本试验中，在1μM的浓度下，实施例1的化合物产生45％的抑制作用，实施例28的化合物产生44％的抑制作用。实施例54药物组合物用于制备1000片10mg剂量的片剂的制剂配方实施例1的化合物……………………………………………………………… 10g羟丙基纤维素……………………………………………………………………2g小麦淀粉…………………………………………………………………………10g乳糖………………………………………………………………………………100g硬脂酸镁…………………………………………………………………………3g滑石………………………………………………………………………………3g
权利要求
1.结构式(I)的化合物
其中m，n，可以相同或不同，代表0、1或2，R1，R2，可以相同或不同，代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基(被一个芳基基团选择性地取代)、芳基、或与连接它们的碳原子一起形成羰基或(C3-C7)环烷基，R3代表氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基、羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基或芳基，R4代表如下基团中的任意一个·-CO-NR6-OR′6·-CS-NR6-OR′6
其中R6和R’6，可以相同或不同，代表氢原子或直链或支链的(C1-C6)烷基，·-CO2R7·-NH-CO-NH-OH·-NH-CH2-CO2R7
其中R7，R’7，可以相同或不同，代表氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基(被一个芳基基团选择性地取代)，X代表-SO2-、-CO-或-SO2NH-，R5代表-被一个或多个卤原子或羟基、直链或支链的(C1-C6)烷氧基、芳基或-CO2R7基团(其中的R7同上所定义)选择性取代的直链或支链(C1-C6)烷基，-(C3-C7)环烷基，-芳基，-或杂环，A 代表芳环(条件是当X代表SO2，m和n同时代表数值1，R4代表-CO-NHOH，并且R5代表芳基或杂环时，该芳环不是苯环)，或杂环，它们的异构体以及和可药用的酸或碱形成的加合盐。
2.权利要求1中结构式(I)的化合物，其中R4代表-CO-NR6-OR’6。
3.权利要求2中结构式(I)的化合物，其中R4代表-CO-NHOH。
4.权利要求1中结构式(I)的化合物，其中A代表选自取代或未取代的苯基、萘基的芳环。
5.权利要求1中结构式(I)的化合物，其中A代表选自取代或未取代的噻吩、吲哚、呋喃、苯并[b]噻吩、咪唑、吡啶、苯并呋喃、吡咯和喹啉环的杂环。
6.权利要求1中结构式(I)的化合物，其中X代表-SO2-。
7.权利要求1中结构式(I)的化合物，其中R5代表选择性取代的芳基。
8.权利要求1中结构式(I)的化合物，其中m和n等于1。
9.权利要求1中结构式(I)的化合物，该化合物为(6R)-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺。
10.权利要求1中结构式(I)的化合物，该化合物为(5R)-6-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-(N-羟基)甲酰胺。
11.权利要求1中结构式(I)的化合物，该化合物为(6R)-5-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-6-(N-羟基)甲酰胺。
12.权利要求1中结构式(I)的化合物，该化合物为(5R)-6-(4-甲氧基苯磺酰基)-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-(5R)-(N-羟基)甲酰胺。
13.制备权利要求1中结构式(I)的化合物的方法，其中，使用外消旋形式或确定的异构体形式的结构式(II)的酸作为起始原料
其中的R1，R2，R3，m，n和A同结构式(I)所定义，其氨基功能基被结构式(III)的卤化衍生物所取代R5-X-Hal(III)其中X和R5同结构式(I)所定义，Hal代表卤原子，生成结构式(I/a)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子
其中的A，R1，R2，R3，R5，X，m和n同结构式(I)所定义，结构式(I/a)的化合物●(a)如需要，可将其酸功能基转变为相应的酯功能基，●(b)或将其与O-取代的羟胺反应，在将羟胺功能基以及羟胺功能基上可能的取代基脱保护后生成结构式(I/b)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子
其中的A，R1，R2，R3，R5，R6，R’6，X，m和n同结构式(I)所定义，-如需要，将结构式(I/b)的化合物与Lawesson’s试剂在邻二甲苯中进行反应，生成结构式(I/c)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子
其中的A，R1，R2，R3，R5，R6，R’6，X，m和n同结构式(I)所定义，-如需要，将结构式(I/c)的化合物与氢氧化铵进行反应，生成结构式(I/d)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子
其中的A，R1，R2，R3，R5，R6，R’6，X，m和n同结构式(I)所定义，●(c)将其转变成结构式(IV)的一级胺
其中的A，R1，R2，R3，R5，X，m和n同结构式(I)所定义，将其-与碳酰二咪唑和保护的羟胺反应，生成结构式(I/e)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子
其中的A，R1，R2，R3，R5，X，m和n同结构式(I)所定义，-或与溴乙酸酯反应，生成结构式(I/f)的化合物，该化合物为结构式(I)的化合物的一个具体例子
其中的A，R1，R2，R3，R5，R7，X，m和n同结构式(I)所定义，●(d)将其酸还原成相应的醇的形式，然后与PBr3在醚中反应将其转变成溴化的衍生物，生成结构式(V)的化合物
其中的A，R1，R2，R3，R5，X，m和n同结构式(I)所定义，将其-与丙二酸烷基酯反应，在进行了选择性的皂化反应后生成结构式(I/g)的化合物
其中的A，R1，R2，R3，R5，R7，X，m和n同结构式(I)所定义，-或与保护的甘氨酸反应，在选择性地脱保护后生成结构式(I/h)的化合物
其中的A，R1，R2，R3，R5，R7，R’7，X，m和n同结构式(I)所定义，需要时，可将结构式(I/a)至(I/h)的各化合物根据常规的纯化技术进行纯化，其异构体也可根据常规的分离技术进行分离，并在需要时将其与可药用的酸或碱形成加合盐。
14.一种药物组合物，含有作为活性成分的至少一种权利要求1至12中的任意一个所要求的化合物，可单独含有该化合物，也可同时含有一种或多种惰性、无毒的可药用赋性剂或载体。
15.权利要求14所要求的药物组合物，含有至少一种权利要求1至12中的任意一个所要求活性成分，用作金属蛋白酶抑制剂。
全文摘要
结构式(I)的化合物其中m，n，可以相同或不同，代表0、1或2，R
文档编号A61K31/403GK1165817SQ97109728
公开日1997年11月26日 申请日期1997年4月25日 优先权日1996年4月26日
发明者G·拿特伊利, J·帕拉笛诺, G·莱默恩德, G·阿塔斯, A·彼勒, G·图克, J·伯内, M·萨巴提尼 申请人:阿迪尔公司