专利名称：新型抗疟药蒿甲醚油胶丸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新型抗疟药蒿甲醚油胶丸的制备方法，蒿甲醚是青蒿素衍生物、属于甲基二氢青蒿素β体，代号8m 224，是当代我国的一种高效低毒抗疟药，对疟原虫裂殖体(胞内无性体生殖体)有较强的杀灭作用，对于多种抗药性疟疾和抗氯喹恶性疟疾疗效显著。
但是由于蒿甲醚对光线、温度、湿度和氧极其敏感，易于脱氢分解成还原青蒿素，降低了蒿甲醚的有效成分而影响临床疗效。因此，在制造蒿甲醚片剂操作中，由于蒿甲醚原料药的裸露性，易受光、热、湿和氧的影响，制成的片剂在常温不够稳定，易于分解，难以贮存而影响服用。据试验证明蒿甲醚片剂置室温下，不久即开始分解，放置一年后，其有效成分含量下降5％左右。因此，只适合制成注射针剂或硬胶囊，而针剂使用需要一定的医疗条件，硬胶囊在制造工艺过程需要烘烤，对产品的有效成分不利。
本发明提出蒿甲醚胶丸的制备方法是利用蒿甲醚具有油溶性的特点，采用油胶丸制造工艺，即预先将蒿甲醚原料药冷溶于植物油脂中(可以从多种食用植物油中择用如橄榄油、葵花籽油、花生油和豆油等)，经油脂溶解处理后制成蒿甲醚油胶丸。其原理是蒿甲醚药被冷溶于油脂中，可使其长期处于密闭的胶丸内，原料药不受或少受外界环境、气候条件等的影响，在避光、避湿、避氧条件下，确保了蒿甲醚成分不变，其目的在于可靠地解决了蒿甲醚药物在制造、贮存和销售使用中不稳定性而变质的问题。同时蒿甲醚胶丸剂吸收性好，较大地提高了其生物利用度。
本发明的技术要点是利用食用植物油中的食用豆油，用纯化处理过的豆油冷溶蒿甲醚原料药制成蒿甲醚油胶丸，此种制剂尚未见文献报道过。
本发明提出的食用植物油脂，也可以作为青蒿素衍生物中的蒿乙醚或蒿琥酯原料药物的油溶辅料，制成蒿乙醚或蒿琥酯油胶丸，效果相同。
本发明制成的蒿甲醚油胶丸和同批原料药制成的片剂对比试验，分别暴露于室温下，历时二年观察蒿甲醚的稳定性，结果表明蒿甲醚胶丸的稳定性明显优于蒿甲醚片剂。
本发明给出的技术方案实施例如下实施例1油溶青蒿素类衍生物(蒿甲醚、蒿乙醚、蒿琥酯等)如蒿甲醚胶丸的质量标准本品含蒿甲醚(C16H26O5)应为标准的90.0-110.0％，内含黄色透明油状液体。
蒿甲醚油溶辅料(豆油、花生油、芝麻油、葵花籽油)的来源、质量要求。例如豆油，生产厂应有批号，应符合中国药典标准。豆油应是冷压法压榨出来的植物脂肪油加工精制而得。
豆油性状，淡黄色澄清液体，有类似黄豆种籽的清香气、味淡，应无异臭，无酸败味，色泽不得深于黄色6号标准比色液(中国药典1990年版二部附录57页)。在10℃时应保持澄明，在乙醇中微溶，能与乙醚、氯仿或石油醚任意混合。
比重在20℃时为0.911-0.918折光率1.469-1.472
碘值79-128皂化值185-200酸值不大于0.56紫外空白吸收度精密量取本品1ml，依照蒿甲醚胶丸含量测定法测定，其吸收度为0.010-0.020。
鉴别取本品按照脂肪与脂肪油检验法项下脂肪酸凝点的测定法应测得脂肪酸的凝点为26-32℃。
检查加热试验取油脂样品50ml依照药典法试验，观察油的颜色，色号的增加不得超出二级。
实施例2蒿甲醚油胶丸制剂的配方蒿甲醚 200g食用豆油 1000g实施例3油胶丸的制备工艺(1)胶液的制备①取明胶量1.2倍的水以及胶水总量25-30％的甘油②加热至70-80℃混合均匀③加入明胶搅拌④熔融⑤静置保温2小时，待泡沬上浮后除去泡沫⑥过滤保温备用(2)药液配制①取蒿甲醚原料药过40目尼龙筛②按配比加入豆油③室温下搅拌溶解
④待完全溶解后用G1号垂熔漏斗过滤备用。
(3)胶丸的压制①胶液脱泡后制成胶片②烘干③冷却后定量注入蒿甲醚药液④用国产压丸机制成胶丸，每粒胶丸装料为250mg(内含蒿甲醚40mg)。
(4)胶丸的干燥在20-30％相对湿度，温度21-24℃鼓风条件下进行干燥，胶壳含水量在6-10％范围内，最后用少量蜡粉打光。
(5)胶丸包装用国产铝塑包装机包装，每板12粒，每盒2板。
实施例4蒿甲醚油胶丸含量测定(1)测定方法①取装量差异项下的内容物混合均匀；②精密称取适量(相当于蒿甲醚60mg)；③置100ml量瓶中，如无水乙醇适量；振摇，并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置50ml量瓶中；④加盐酸无水乙醇溶液(盐酸90ml+无水乙醇至1000ml)至刻度；⑤摇匀密塞，与55+1℃恒温水浴保温5小时；⑥取出冷却至室温⑦以盐酸无水乙醇溶液作空白对照；⑧用分光光度计在254±1nm波长处测定吸收度，按C16H26O5的吸收系数E1cm为379计算，即得。
实施例5蒿甲醚制剂稳定性测定用薄层层析—水解—紫外分光光度法测定蒿甲醚油溶液的稳定性。经板层层析以后，将蒿甲醚、还原青蒿素及油三者进行分离，然后取下蒿甲醚斑点，经酸水解，使蒿甲醚呈现紫外吸收峰，从而用紫外分光光度法测定蒿甲醚含量，以证明在不同放置条件下蒿甲醚胶丸的稳定情况，实验结果表明蒿甲醚胶丸有效期二年是完全合格的。
实施例6蒿甲醚油胶丸药效观察(1)鼠疟药效试验用伯氏鼠疟原虫K173株和抗氯喹株小白鼠体内试验，按国际通用试验方法以蒿甲醚水悬液口服、蒿甲醚花生由液肌注为对照，平行对比试验，以观察蒿甲醚豆油液口服的抗疟效价，杀虫速度及治愈效果。
(2)猴疟药效试验以诺氏疟原虫—恒河猴体内试验平行比较蒿甲醚豆油液口服与蒿甲醚花生油肌注进行对比疗效观察。
(3)对人疟原虫体外观察人恶性疟原虫体外培养中测试对蒿甲醚的敏感性。
实施例7蒿甲醚油胶丸毒性试验以小白鼠为对象，进行蒿甲醚豆油液口服和肌注的不同途径给药，进行急性毒性观察，同时用花生油肌注给药，作为平行对照，药后观测14天，记录动物体重、死亡情况以及中毒症状等的结果。
给药致死动物及活存鼠药后14天的尸检脏器病变情况以及病理取材检验。
权利要求
1.一种新型抗疟药蒿甲醚油胶丸的制备方法，其中包括利用多种植物油脂作为蒿甲醚或蒿乙醚或蒿琥酯原料药的油溶辅料，其特征在于利用多种食用植物油作为原料药物的油溶辅料，
2.如权利要求1所述一种新型抗疟药蒿甲醚油胶丸的制备方法，其特征在于利用食用植物油脂中的豆油、葵花籽油、花生油、芝麻油作为原料药物的油溶辅料，
3.如权利要求1所述一种抗疟新药蒿甲醚油胶丸的制备方法，其特征在于蒿甲醚原料药和食用植物油中豆油配比关系为蒿甲醚80克-250克，豆油1000克，
4.如权利要求1所述一种抗疟新药蒿甲醚贮胶丸的制备方法，其特征在于蒿甲醚原料药完全溶于食用豆油或花生油或葵花籽油中制成的油胶丸每丸含蒿甲醚为40毫克至20毫克，
5.如权利要求1所述一种抗疟新药蒿甲醚油胶丸的制备方法，其特征在于蒿甲醚或蒿乙醚或蒿琥酯原料药被豆油或花生油或葵花籽油浸溶包埋于密闭的胶丸内。
全文摘要
一种新型抗疟药蒿甲醚油胶丸的制备方法,是利用食用植物油作为蒿甲醚原料药的油溶辅料,制成蒿甲醚油胶丸,以保证蒿甲醚药物在贮存和实用中稳定,不变质,且具有提高生物利用度的作用。
文档编号A61K9/20GK1199612SQ9711206
公开日1998年11月25日 申请日期1997年5月16日 优先权日1997年5月16日
发明者王云玲, 宁殿玺, 时云林, 丁建新, 杨俊德, 刘光裕, 张玉琢, 单成启, 李国福, 丁德本, 赵京花 申请人:中国人民解放军微生物流行病研究所微生物流行病研究所