专利名称：用于治疗痤疮的含维甲酸和氯林可霉素的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗痤疮的组合物及其配制方法。本发明特别涉及通过局部外用治疗痤疮的含维甲酸与氯林可霉素的组合物。
痤疮是一种常见的皮肤病，一些严重的患者可严重影响美观。目前认为痤疮的病因及发病机理有四点1．皮脂腺分泌旺盛经研究发现，严重的痤疮患者血中雄性激素前体明显增加，导致皮脂腺功能亢进，生成过多的皮脂。2．毛囊导管上皮增生，形成过量的角质细胞，加上细胞间物质的改变，使角质细胞彼此牢固粘附，再与皮脂和细胞混合，堵塞在毛囊口，形成“粉刺”。3．微生物感染主要是痤疮棒状杆菌(亦称痤疮丙酸杆菌)，其次为卵圆形糠秕孢子菌、白色葡萄球菌。4．炎症反应痤疮丙酸杆菌为厌氧菌，适于在堵塞的毛囊内生长，引起机体在局部的免疫反应，且该菌能将甘油三酯分解出游离脂肪酸，刺激毛囊周围组织，引起非特异性炎症反应，形成红色小丘疹、小脓疱，并可能进一步发展为囊肿、炎症结节、脓肿等。因此，治疗痤疮应从以上方面入手，最好能对各方面都直接有效。
目前用于治疗痤疮的药物较多，包括用抗生素进行全身及局部治疗，用有机过氧化物，特别是过氧化苯甲酰进行局部治疗。但总有其令人不十分满意的方面。使用抗生素治疗痤疮的机理在于抗生素能有效抑制或杀灭痤疮内的致病菌，从而减少了游离脂肪酸的产生，抑制了炎症反应。游离脂肪酸是皮脂中的主要刺激性成分，与痤疮的炎症反应有关。单纯使用抗生素的疗效并不太好，如外用氯林可霉素洗剂，其主要成分为氯林可霉素，只能对痤疮形成的两个方面有效，即抑制微生物感染，从而抑制炎症反应，虽然治疗脓疱型痤疮，炎症丘疹型痤疮疗效尚可，但对于微小的“粉刺”，以及严重的囊肿性、结节性痤疮，几乎没有疗效。而且一般要在用药3-4个周才开始生效。内用抗生素，往往疗程更长。这是因为内用的抗生素真正能到达痤疮局部的量非常少。目前认为内用治疗痤疮有效的抗生素首推四环素族的美满霉素，以及氯林可霉素和红霉素，其它较有效的抗生素包括林可霉素、氯霉素、甲硝唑等，均有使用。体外抑菌实验表明，对于痤疮丙酸杆菌，氯林可霉素的抑菌效果是最好的，但由于长期大剂量使用氯林可霉素会带来较严重的副作用(如假膜性肠炎等)，故内用时尽量不被选择，而选择副作用较小的美满霉素。据文献报导，口服美满霉素100mg/d，连续使用12-14周能达到较满意的疗效。然而长期大量口服美满霉素的副作用仍不可忽视，可能会引起头痛、消化道不适、荨麻疹等。长期大量口服抗生素还会引起体内菌群失调。长时间连续服药，不仅经济负担较重，而且多数患者会嫌麻烦，不愿坚持治疗。
目前市面上流行的许多治疗痤疮的外用药物，如“必麦森”等，主要成分是由红霉素与过氧化苯甲酰配制而成的凝胶组合物，被认为较单用红霉素或过氧化苯甲酰更有效。但这种组合物中因使用了红霉素，红霉素的水溶液在常温下易失效，故“必麦森”在使用前，红霉素与过氧化苯甲酰凝胶是分装的。在使用前，需由使用者将红霉素干粉溶于酒精中，再与过氧化苯甲酰凝胶混匀，方能使用。在每次使用完后还需冷藏保存，以延长红霉素的失效期。给患者的使用，尤其是旅行途中的使用带来不便。由于红霉素难溶于水，故制剂中不可避免地使用了酒精作为溶剂，而酒精会对皮肤产生一定的刺激性，长期使用会使皮肤变得粗糙，角化加剧，而易生成粉刺。
过氧化苯甲酰治疗痤疮的机理在于其本身的过氧化作用，可以非特性地抑制或杀灭致病菌，减少痤疮内丙酸杆菌的数量，减轻甘油三酯的分解，对异常角化过程如粉刺也有轻度抑制作用。副作用包括皮肤干燥、刺激和变应性接触性皮炎。另外，过氧化苯甲酰的氧化作用可能会使一些长期使用者的皮肤加速老化和粗糙。
由于过氧化苯甲酰是一级氧化剂，故在制备制剂时，不得不考虑其对组份中其它成分的氧化作用，而使制剂变得不稳定。大多数作为乳膏、软膏等含油、烃、酯等有机物的配方均不宜与氧化物配伍。包括许多表面活性剂，也不宜与氧化剂配伍。这使过氧化苯甲酰药剂的配制带来了局限性。人们想到了理、化性质比较稳定的水溶性凝胶，目前的多种过氧化苯甲酰制剂都是以凝胶的形式存在的。但是，根据临床观察以及经验，乳膏剂较凝胶剂的疗效更快、更好。另外，乳膏剂较凝胶剂的优点还在于其能更稳定地将药物释放，而凝胶剂在敷用于皮肤表面后，随着凝胶内水分的蒸发，药物的浓度也会相应增大，增加了药物的不良作用。
由于过氧化苯甲酰难溶于水，即使在氯仿、丙酮中的溶解度也不高，而通常在治疗痤疮的外用药中，其常用浓度较高，故在凝胶剂中，常粉碎成微细的颗粒，因此，药物比较难以穿透角质层的屏障作用，渗透到痤疮内发生作用。尽管在美国专利(申请号93101631.2)(用于治疗痤疮的含过氧化苯甲酰和氯林可霉素的组合物1中，申请人劳埃德.丁.巴鲁迪要求将过氧化苯甲酰加工成更细腻的颗粒，使物理指标(颜色、光泽度、悬浮稳定性等)达到了更好的效果，但仍无法使过氧化苯甲酰颗粒更有效地渗透到痤疮内的组织，直接发挥作用，因此疗效并没有得到更有效的提高。劳埃德.丁.巴鲁迪还将配方中的红霉素改为氯林可霉素，认为使用氯林可霉素有许多优点，尤其在制剂的稳定性方面，配制好的成品可以不必冷藏保存。但由于过氧化苯甲酰的氧化作用，劳埃德.丁.巴鲁迪仍不得不将过氧化苯甲酰与氯林可霉素各自配成凝胶悬浮液和水溶液分开存放，以避免过氧化苯甲酰对氯林可霉素的氧化作用。尽管劳埃德.丁.巴鲁迪认为在PH＜7时，这种氧化作用是缓慢的。
另外，过氧化苯甲酰与氯林可霉素在治疗痤疮方面，其各自的作用并不能充分互补。前面已分述了过氧化苯甲酰与氯林可霉素在治疗痤疮方面其各自的作用。这种组合的缺点在于不能抑制分泌过于旺盛的皮脂腺的分泌功能，不能迅速改善皮肤角化过程，促使腺管组织结构的正常化，从而抑制皮脂腺孔角栓的形成，促使痤疮内容物的排出。
近来流行的维甲酸类产晶在治辽痤疮方面取得了较大进步，被认为是目前单一治疗痤疮疗效最好的药物。尤其在治疗囊肿型痤疮等重症型痤疮方面取得了较明显的进步。已有的产品如0.025％的维甲酸乳膏和凝胶，0.3％的维胺酯乳膏等。口服13-顺维甲酸、维胺脂，疗效亦十分显著。其作用机制在于调节痤疮形成的多个方面1．抑制皮脂腺的分泌功能。这种抑制作用是可逆的。有资料认为，口服13-顺维甲酸1.0g/d 15-20周，皮脂分泌量可减少75％-90％。停药半年后抑制程度仍可维持在治疗前的40％-50％水平。2．改善皮肤角化过程，促使腺管组织结构的正常化，从而抑制皮脂腺孔角栓的形成，促使痤疮内容物易于排出。3．通过改变痤疮内的微环境，间接抑制了微生物的生长。有资料认为，连续用药4个月，可使痤疮内的细菌数减少2-3个对数。4．通过抑制以上环节，最终抑制了炎症反应，使丘疹平复。维甲酸治疗痤疮的机制主要以前两点为主，而后两点的作用为间接作用，作用效果较弱，需使用较长时间才能表现出来。临床上单纯使用维甲酸类药物治疗痤疮存在疗程长，控制感染能力较弱，对于以感染为主的痤疮疗效较差的缺点。局部敷用维甲酸组合物，常能引起局部的刺激反应，如皮肤干燥，脱屑，红斑等，尽管可以通过改进赋型剂的方法尽可能地减轻这些副作用，但缩短疗程更受患者的欢迎，这不仅使患者的痛苦更小，而且患者并不喜欢长时间地坚持治疗，因此，缩短疗程也使患者更容易坚持彻底地治疗。而口服维甲酸类药物虽疗效较好，尤其对严重的囊肿性、结节性痤疮的治疗有较显著的疗效，但疗程也较长，且长期使用副作用较大(如头痛、皮肤干燥、痒，甚至引起畸胎等)，尤其是患者仅有少量痤疮的情况下，更没有必要坚持口服治疗。
本产品提供了一种通过局部外用治疗痤疮的新型组合物，将维甲酸与氯林可霉素有机地结合起来，它充分利用了维甲酸能有效地抑制皮脂腺的分泌功能，改善皮肤角化过程，又利用了氯林可霉素对痤疮棒状杆菌(亦称痤疮丙酸杆菌)的高效杀灭作用，使治疗痤疮的疗效增强，疗程明显缩短，且对各种类型的痤疮均有较明显的疗效。对一些单纯使用过维甲酸或氯林可霉素效果较差的患者依然有效。根据现有的临床资料，只要严格按照规定使用，各型痤疮患者使用后的有效率可接近100％。部分患者甚至在使用后两天即可见到明显疗效。所有患者均未出现明显的、严重的刺激反应。部分患者在局部敷用部位的皮肤有轻度干燥、脱屑、红斑，但并未因此影响治疗。而维甲酸与氯林可霉素各自的作用在治疗痤疮方面能充分互补，可以强烈地抑制形成痤疮的各方面因素，迅速治愈痤疮。维甲酸的作用特点将在后面有更详细的叙述。由于在本制剂中可以加入表皮促渗剂，能够使维甲酸、氯林可霉素更轻易地透过表皮的屏障作用，深入到皮内甚至痤疮内直接发挥作用。多数患者在使用后两天即能见到明显的疗效。即使对于治疗囊肿性痤疮、皮肤深部的炎症结节亦有明显的疗效。其治疗的广范性、迅速性以及方便性是一般药物所不能相比的。其副作用也非常小。尽管部分患者在使用后，局部会出现轻度脱屑、红斑，但并不影响治疗，且停药后数天内即可恢复正常。由于这种脱屑作用并不像普通的角质剥脱剂的简单角质剥脱作用，而是通过调节表皮细胞的角化作用达到的，因此，经过脱屑的皮肤会变得光滑、细腻，短期内一般不会再生痤疮。所以，制得的制剂的疗效至少不应比使用过氧化苯甲酰与氯林可霉素的组合差。
本发明所述的组合物，主要成分为维甲酸系列衍生物，该组合物中含一种或多种对丙酸杆菌有高效的抗生素，含有稳定、无刺激性且与人体皮肤PH值相近的载体。
本发明所述的组合物中，维甲酸系列衍生物常用的为全反式维甲酸、维胺酯，全反式维甲酸优选的重量浓度为0.001％-0.1％，维胺酯的重量浓度为0.05-1.0％，对丙酸杆菌有效的抗生素为氯林可霉素，重量浓度为0.2％-4％。
因维甲酸为一种有机弱酸，故不宜与碱性物质配伍。选择氯林可霉素不仅因其对痤疮棒状杆菌、表皮葡萄球菌敏感，理化性质较稳定，而且更适宜于在偏酸性的载体中。通常氯林可霉素水溶液的PH值保持在3.0-5.0之间稳定性最好，一般不超过6.0。故在适宜的条件下容易和维甲酸共存于同一载体中，具有红霉素所不可替代的优越性(红霉素的水溶液在PH=5.5-8.5时，PH值每减少1，其抗菌作用降低一倍。)且通常人体皮肤汗液的PH值约为4.5-5.5，故本制剂选择的PH值范围为4.5-5.0之间。这样，既可以减轻药物对皮肤的刺激作用，又可以避免皮肤汗液对药物的影响，尽管这种影响可能是微不足道的。
因维甲酸的分子中含有多不饱和烯链，故易被氧化，因此，在配制的载体中应加入适宜的抗氧化剂，可选择维生素E、BHT等，且要注意密闭保存、避光保存。
本组合物中使用了氮酮作为表皮促渗剂，大大促进了药物对表皮的穿透能力，提高了疗效。氮酮一般使用浓度为0.1％-10％，常用浓度为0.5％-2％。除了氮酮以外，还有很多其它的表皮促渗剂可被选用，甚至几种配合使用。
在一些常用剂型，如乳剂、乳膏、冷霜甚至凝胶、软膏中都加入表面活性剂，最好是非离子型表面活性剂，如吐温、司盘、乳化剂OP等，以促进脂溶性物质在水或凝胶中的分散与稳定。
制剂中须加入一种防腐剂。应选用兼有抑制霉菌作用的，并且适合于在酸性介质中存在的，如山梨酸、尼泊金等。
制剂中加入一种保湿剂，可以更充分地保持制剂中的水分，减轻因敷用维甲酸期间皮肤的干燥感，使用药期间皮肤的感觉会更好一些。保湿剂常选用丙三醇、丙二醇等。
在配制乳膏、冷霜、软膏等剂型时，还需用到各种油脂类、烃类、类脂类以及醚、醇等的有机物，如单油酸甘油酯、十四酸异丙酯石蜡、液体石蜡、蜂蜡、羊毛脂及十六醇、十八醇等。
本组合物中的水应选用纯净水。因普通水中含有大量的电解质，影响制剂的稳定性。
本组合物中需选用一种碱，最好是有机胺，如三乙醇胺，以便调节组合物的PH值，达到所需的理想状态。
组合物中还可以加入适量的香料，如肉桂醇等，以改善其气味。
本组合物可采用乳剂、凝胶、乳膏、冷霜、软膏、涂膜剂等多种剂型。
本发明的目的之一是提供一类治疗痤疮的外用新制剂。
本发明的目的之二是提供一类治疗痤疮的高效外用制剂，将维甲酸系列衍生物与有效的抗生素有机地结合起来，加强了疗效。
本发明的目的之三是提供一类适合载有维甲酸、氯林可霉素的外用载体，其稳定性较高，能够延缓维甲酸和氯林可霉素的氧化分解，能尽可能地减轻维甲酸的局部刺激作用，并能增强主药的药效。
本发明的目的之四是提供的外用制剂副作用小、疗效高、稳定、使用方便。
经临床观察证明，本实验组合物为一种高效、稳定、低刺激性且使用方便的组合物。
下述应用实例，用以进一步说明本发明，可供参考，但并不由此限制本发明的范围。(以下均按重量百分浓度)成份乳膏盐酸氯林可霉素 1.2维甲酸 0.025氮酮1.0维生素E 0.3山梨酸 0.2丙三醇 10.0硬脂酸 6.0司盘-60 1.6十八醇 6.0液体石蜡12.0石蜡2.0吐温-80 4.4三乙醇胺调PH=4.5-5.0纯净水 加至100可以用很多方法制备这些制剂，如(1)将维甲酸溶于氮酮中，加入维生素E混匀。适当加热有助于维甲酸的溶解。
(2)将硬脂酸、司盘-60、液体石蜡、石蜡、十八醇共同在摄氏80度的水浴中加热熔化。加入(1)。
(3)将山梨酸、吐温-80、甘油、三乙醇胺溶于热纯水中，加热至同温后，加入氯林可霉素混匀。(三乙醇胺的用量可先做少量实验确定)。
(4)将(2)缓慢加入(3)中，边加边搅拌均匀，搅拌至冷凝。
注维甲酸在高温下易发生氧化，故在油相中加入维甲酸混匀后，应尽快加入水相，尽快均匀降温至冷凝。
权利要求
1．一种用于局部治疗的组合物，它包括(1)维甲酸系列衍生物；(2)该组合物中含一种或多种对丙酸杆菌有效的抗生素；(3)稳定、无刺激性、能增强主药药效、且与人体表皮PH值相近的的载体。
2．根据权利要求1的制剂，其中所述维甲酸系列衍生物为全反式维甲酸，全反式维甲酸的重量浓度为0.001％-0.1％。
3．根据权利要求2的制剂，其中所述全反式维甲酸的重量浓度为0.025％。
4．根据权利要求1的制剂，其中所述抗生素为氯林可霉素，重量浓度为0.2％-4％。
5．根据权利要求4的制剂，其中所述氯林可霉素重量浓度为1.2％。
6．根据权利要求1的制剂，载体中应含有表皮促渗剂。
7．根据权利要求6的制剂，表皮促渗剂为氮酮，重量浓度为0.1-10％。
8．根据权利要求7的制剂，氮酮的重量浓度为1.0％。
9．根据权利要求1的制剂，应含有中和剂，以维持制剂的PH值保持在4.5-5.0之间。
10．根据权利要求9的制剂，其中所述中和剂为三乙醇胺。
11．根据权利要求1的制剂，它进一步包括抗氧化剂、防腐剂、表面活性剂、致湿剂等。
12．根据权利要求1的制剂，其中所述载体可为凝胶、乳膏、冷霜、软膏、涂膜剂等多种剂型，配方亦可有所不同。
13．一种治疗痤疮的配方，它包括(a)维甲酸系列衍生物，全反式维甲酸的重量浓度为0.001％-0.1％。(b)该组合物中含一种或多种对丙酸杆菌有效的抗生素，氯林可霉素的重量浓度为0.2-0.4％。(c)PH约为4.5-5.5，稳定、无刺激性，且含表皮促渗剂的药用载体。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗痤疮的局部用药组合物及其配制方法。它主要包括维甲酸与氯林可霉素,使用了氮酮作为表皮促渗剂,并含有凝胶剂、中和剂、抗氧化剂、防腐剂等。该制剂可以制成凝胶、乳膏等多种剂型,具有稳定性好、疗效高、疗程短、治疗范围广、副作用低、使用方便的优点。
文档编号A61K31/70GK1217913SQ9712095
公开日1999年6月2日 申请日期1997年11月21日 优先权日1997年11月21日
发明者刘华杰 申请人:刘华杰