专利名称：高度血管性肿瘤的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及对高度血管性肿瘤患者的治疗。这种肿瘤具有众多新生的良好形成的和非良好形成的血管，以及数目众多的毛细血管和主要由一层受本身就异常的不同类型的细胞(如小梭形细胞、浆细胞、淋巴细胞)支持的内皮细胞组成的大血管。
本发明尤其注重于一种被称作皮肤多发性出血性肉瘤(也译卡波齐肉瘤)的疾病。肉瘤是一种间质起源的结缔组织的恶性肿瘤。该皮肤多发性出血性肉瘤疾病(KS)是一种多灶的、活动的、并且最终能达到某些与恶性肿瘤相关的性质的血管增生疾病。KS常见于免疫受到抑制的患者，并且以几种不同的临床类型发生，包括(i)单发(典型的)性KS。这是最早观察到的一类KS。许多年以前(由卡波齐)发现于东欧的犹太人居住区。
(ii)地方性(非洲)KS。该类型KS发生于非洲的撒哈拉部分地区。
(iii)流行性(爱滋病型)KS。该类型KS发生于爱滋病患者中。
(iv)医原性KS。该类型KS主要发生于一直接受免疫抑制治疗的器官移植患者。
目前还无法确定清楚的KS生物学或组织病理学的区别，并以此来说明这些不同的临床及病理类型KS。
外皮及淋巴结两种类型的KS从早期的血管瘤样损伤到KS的结块阶段的演变，均以梭形细胞的数量进行性地增加为特征。这种肿瘤的高度血管性质表明它是由异常淋巴-静脉结缔组织发展而来，在早期痣状损伤时，这些结缔组织内有形状类似于淋巴上皮细胞的细胞。然而，在这些梭形细胞组织学起源方面以及在KS的演变过程中促使这些细胞增生的病理因素方面还存有疑问。这些疑问围绕着是KS损伤构成了复制式恶性增生，还是一种或多种未知的刺激引起了过度增生“反应”。有可能这种混合的细胞增生是由具有组成的遗传异常性或非整倍数性分裂的少数肿瘤细胞产生的。
在KS损伤中增生细胞的异质性显示了细胞刺激的复杂的联带关系。对于体外培养的KS衍生的梭形细胞来说，数种具有自分泌和旁分泌生长性质(如β-FGE、IL-1、GM-CSF、衍生的血小板生长因素及抑瘤素-M)的胞质分裂显示了在裸鼠的皮肤中诱发局部的血管生成，并在绒毛膜尿囊素膜检验中也有同样的发现。
目前的KS临床治疗研究发现放射疗法对早期皮肤损伤有效，而更严重的，扩散的病症则需要用例如羟柔毛霉素、长春新碱及争光霉素的细胞毒性的化疗制剂通过静脉内给药进行治疗。但是对于本来已经虚弱且免疫力低下的患者来说这些疗法常带有严重的临床毒性。在使用蒽环药品(如亚德里亚霉素)治疗KS的疗程中，中断化疗的最常见的原因之一就是出现了中性粒细胞减少症。近来，用正定霉素和羟柔毛霉素的脂质制剂给药结果也使KS损伤迅速消退。对于那些患有医原性免疫低下的患者的KS损伤来说，当免疫低下的程度缓解时肿瘤也就消退了。
近年来，与爱滋病相关的KS病例数量在急剧增长。据推测体外和体内的KS梭形细胞增生受HIV-1病毒的调制。然而，不论HIV-1病毒蛋白的免疫化学实验还是HIV-1病毒的DNA细胞扩增实验(PCR)都未能发现在流行性KS损伤的梭形细胞群落中存在HIV-1病毒的任何迹象。此外，使用例如齐多夫定(AZT叠氮胸苷)、代当喏噻(ddI)和/或载斯特哌(ddC)从根本上减少血液中HIV-1病毒的载荷的已知药品对KS损伤进行治疗，不能使KS损伤消退或治愈KS损伤。因此，看来KS不是简单地由于HIV-1病毒的存在而引起的，特别是当KS出现在毫无此种病毒征象的患者中时。因此，很显然，具有抗HIV病毒活性的已知的药品并不表示它们具有治疗KS的价值。
我们发现，对高度血管性肿瘤患者，特别是KS损伤患者用糊精硫酸酯给药，可使此类肿瘤消退。
本发明提供一种对高度血管性肿瘤患者，特别是KS患者进行治疗的方法，该方法包括对患者进行糊精硫酸酯给药。
糊精硫酸酯是已知的化合物。它们是通过将糊精进行硫酸酯化作用制备而成的，其中糊精是水解淀粉得到的葡萄糖聚合体混合物。这些葡萄糖聚合体具有较宽的聚合范围。其聚合度(D.P.)可从1(单体，葡萄糖)至很高的值，如高达十万或十万以上葡萄糖单元。
典型地，水解淀粉的直接结果是获得含有相对较低的分子量的高比例的聚合体糊精，例如聚合度低于12的葡萄糖聚合物可最高占重量的60％。用于本发明的糊精硫酸酯可具有较宽范围的组成，但优选的是从含有聚合度高于12的葡萄糖聚合物至少占50％重量，优选超过90％重量的糊精衍生得到，和/或从含有聚合度低于12的葡萄糖聚合物占低于10％重量，优选5％重量以下的糊精衍生获得的。该糊精的加权平均分子量，举例来说，可以从10,000到35,000，优选从15,000到25,000。(用于确定糊精分子量的技术是采用以糊精标准标定的色谱柱的高效液相色谱法，由Alsop等设计，见1989年J.Chromatography杂志246卷227-240页)优选的糊精含分子量大于40,000的葡萄糖聚合体不多于10％重量，优选低于5％重量。所要求的加权平均分子量和聚合体分布通过采用已知技术包括溶剂沉淀和隔膜分离将糊精进行分离而得到。适用于本发明的糊精硫酸酯可从欧洲专利说明书115911、153164和207676中所述的糊精衍生获得。
糊精硫酸酯以前曾被用作药剂。例如英国专利说明书871,590公开了使用某种糊精硫酸酯作为抗脂血剂，美国专利说明书5,439,892公开了使用某些糊精硫酸酯作为抗HIV剂。这些参考文献还描述了制备糊精硫酸酯的方法；此处将它们并入本发明作为参考。
在本发明的方法中，糊精硫酸酯可以任何途径对患者给药，由医生决定消化道给药还是非消化道给药。
腹膜内给药尤其有效，但糊精硫酸酯还可以，例如，口服、静脉给药，或者可以直接注射到以损伤为基础的损伤肿瘤的损伤中，或者可以在皮肤表面施药。剂量要由临床医生确定。
糊精可在2、3及6位硫酸酯化，因此完全硫酸酯化的糊精的每个葡萄糖单元含三个硫酸酯基。本发明所用的糊精硫酸酯可具有任何硫酸酯化度，但优选每个葡萄糖单元含最多两个，更优选0.5至1.5个硫酸酯基。而且，糊精硫酸酯优选糊精-2-硫酸酯，糊精-6硫酸酯或其混合物。
下面的实施例以说明本发明的方式给出。
实施例制备了用于腹膜内糊精硫酸酯给药的呈消毒水溶液形式的组合物，该组合物含有糊精硫酸酯 100毫克/毫升葡萄糖聚合物混合物 10克/升钠 132毫摩尔/升钙1.75毫摩尔/升镁0.75毫摩尔/升乳酸35毫摩尔/升糊精硫酸酯为糊精-2-硫酸酯，制备方法参见美国专利5,439,892中的实施例3。存在于作为渗透剂溶液中的葡萄糖聚合物混合物为欧洲专利说明书153164中实施例2所述的葡萄糖聚合物混合物；它含有91.9％的聚合度大于12的葡萄糖聚合物和7.9％的聚合度为2至10的葡萄糖聚合物，并且具有加权平均分子量为23,700。
将上述溶液对三名患有多灶性的、广泛转移的并且是晚期爱滋病的KS病人进行腹膜内给药。每日通过留置导管的方式向患者腹腔内输入1.5升溶液。该溶液可在腹腔内保留二十四小时，然后再用新鲜的溶液置换掉。该治疗连续三十天。
可观察到KS损伤的消退。这种治疗可见于皮肤也可见于粘膜(即口腔)的损伤。尽管疗程仅为30天但疗效缓慢并出现于数月之后。未受进一步治疗的患者，其健康状况的改善可以持续一个相当长的时期。
目前还没有正式认可的KS分期标准。此处患者健康状况的改善按爱滋病临床试验团体肿瘤委员会发表的指导标准评估，该指标提出的标准如下；(a)小结状的损伤变平，(b)损伤的颜色变暗(即紫红色)，(c)上皮脱屑，(d)与肿瘤相关的脱水消退，(e)淋巴肿大消失，(f)愈合的损伤发展成褐/棕色晕，(g)以前用其它现行的治疗方法不见效的大面积溃疡性的KS损伤愈合。
在上述治疗的三例患者中，治愈过程缓慢，为数月而不是数周。在经糊精硫酸酯给药治疗前就存在的损伤在其痊愈过程的后期，又会出现某些新的损伤。但是这些新的损伤在形态上与治疗前所见的损伤大不相同，其区别在于它们是很小的(以毫米而不是以厘米测度)、呈粉红色的、并且是扁平的。再有它们生长得非常缓慢，并且有时带有少量的周围损伤。这在晚期爱滋病患者中是非常罕见的KS表现。
在上述实施例中，糊精硫酸酯是以一种载体溶液的形式对患者给药，并且每天将其从患者的腹腔内排出，换以新鲜的药液。同样在腹腔内给药的其它治疗方法也是可行的。如果把载体溶液保留在腹腔内不予取出，它会被人体从腹腔内清除，主要是进入淋巴循环。完全清除通常需要48小时。因此可以省略从患者体内清除载体溶液的步骤；例如，(a)每天给予相当于每天从体内清除掉的载体溶液量的糊精硫酸酯，或(b)以低于每天一次的频度对患者给药，这取决于患者体内对载体溶液清除的速度，可以每周二或三次。
由于KS的病因学和病理学尚不明了，还不知道糊精硫酸酯对KS损伤的作用机制，因此还有待于确定理想的治疗方案，当然还要依患者个体而别。然而正如上述实施例所表明，不必对患者进行连续地糊精硫酸酯给药以待KS症状出现缓解。因此对某些患者来说可望以低于每天一次的频度给药，也许每周一次。
权利要求
1.一种治疗忠有高度血管性肿瘤病人的方法，该方法包括对病人进行糊精硫酸酯给药。
2.权利要求1的方法，其中所述的高度血管性肿瘤是皮肤多发性出血性肉瘤(卡波齐肉瘤)。
3.权利要求1或2的方法，其中所述的糊精硫酸酯是对病人的腹膜内给药的。
4.以上权利要求任一项的方法，其中所述的糊精硫酸酯是从具有聚合度高于12的葡萄糖聚合物全少占50％重量，优选超过90％重量的糊精衍生获得的。
5.以上权利要求任一项的方法，其中所述的糊精硫酸酯是从含有聚合度低于12的葡萄糖聚合物占10％重量以下，优选占5％重量以下的糊精衍生获得的。
6.以上权利要求任一项的方法，其中所述的糊精硫酸酯是从具有加权平均分子量为10,000到35,000，优选15,000到25,000的糊精衍生获得的。
7.以上权利要求任一项的方法，其中所述的糊精硫酸酯是从含有分子量大于40,000的葡萄糖聚合物占低于10％重量，优选低于5％重量的糊精衍生获得的。
8.以上权利要求任一项的方法，其中所述的糊精硫酸酯的每个葡萄糖单元最多具有两个硫酸酯基团。
9.权利要求8的方法，其中所述的糊精硫酸酯的每个葡萄糖单元含有0.5至1.5个硫酸酯基团。
10.以上权利要求任一项的方法，其中所述的糊精硫酸酯为糊精-2硫酸酯或糊精-6硫酸酯或其混合物。
11.应用糊精硫酸酯生产一种治疗高度血管性肿瘤，尤其是治疗皮肤多发性出血性肉瘤的药剂。
12.权利要求11的糊精硫酸酯的应用，其中所述的糊精硫酸酯是从具有聚合度高于12的葡萄糖聚合物至少占50％重量，优选超过90％重量的糊精衍生获得的。
13.权利要求11或12的糊精硫酸酯的应用，其中所述的糊精硫酸酯是从含有聚合度低于12的葡萄糖聚合物占10％重量以下，优选占5％重量以下的糊精衍生获得的。
14.权利要求11-13任一项的糊精硫酸酯的应用，其中所述糊精硫酸酯是从具有加权平均分子量10,000到35,000，优选15,000到25,000的糊精衍生获得的。
15.权利要求11-14任一项的糊精硫酸酯的应用，其中所述糊精硫酸酯是从含有分子量大于40,000的葡萄糖聚合物占低于10％重量，优选低于5％重量的糊精衍生获得的。
16.权利要求11-15任一项的糊精硫酸酯的应用，其中所述的糊精硫酸酯的每个葡萄糖单元最多具有两个硫酸酯基团。
17.权利要求16的糊精硫酸酯的应用，其中所述的糊精硫酸酯的每个葡萄糖单元含有0.5至1.5个硫酸酯基团。
18.权利要求11-17任一项所述的糊精硫酸酯的应用，其中所述的糊精硫酸酯为糊精-2硫酸酯或糊精-6硫酸酯或其混合物。
全文摘要
本发明涉及对高度血管性肿瘤患者的治疗，并提供了对皮肤多发性出血性肉瘤患者的治疗方法，该方法包括对患者进行糊精硫酸酯给药。治疗结果使肿瘤消退，并且在疗程完成后患者健康状况的改善仍可保持相当长的时间。
文档编号A61K31/718GK1239430SQ9718028
公开日1999年12月22日 申请日期1997年12月1日 优先权日1996年12月4日
发明者唐纳德·戴维斯, 罗伯特·约翰·爱德华兹, 奈杰尔·约翰·古德哈姆, 苏尼尔·肖恩克 申请人:Ml实验室有限公司