专利名称：：含有尼美舒利的局部用药物制剂的制作方法
技术领域：
：本发明的主题是以尼美舒利为活性成分的、含磷脂及有机酸或无机酸的局部用制剂。众所周知，尼美舒利(4-硝基-2-苯氧基-甲磺酰(N-苯)胺(methansulfanilide))是非甾类抗炎药，它已为人所熟知，具有镇痛和解热活性(BE801812)。此分子被用来治疗与类风湿性关节炎有关的、带有疼痛的关节及关节外炎症和白内障(EP053900A)。尼美舒利具有较好的治疗比、较小的胃肠损伤，总之，由于其分子中存在N-苯磺酰胺基团，与其它非甾类抗炎药，例如，芳基生物碱酸如乙酰水杨酸、酮洛芬、双氯酚酸、奈普生相比，尼美舒利具有较好的耐受性。尼美舒利在水中几乎不溶(室温0.01mg/ml)。尼美舒利缺乏水溶性和“吸湿性”可能给不同药物剂型中药物释放和生物利用度的稳定带来问题。低溶解度及差的“吸湿性”使尼美舒利缺乏吸收特性，这使尼美舒利的生物利用度低并不稳定，为了克服这种缺陷，可以使用不同的技术。因为从化学角度看尼美舒利是弱酸，在低pH下很少吸收(例如在胃中)，一种可行的起始步骤是用碱金属或碱土金属碱将其皂化。此技术不常被采用，因为得到的盐溶液的pH很高。增加并得到稳定的尼美舒利生物利用度的另一种方法是用环糊精复合，基本都是β-环糊精(如PCT/IT91/00043、DE4116659和PCT/HU94/00014所述)，它能改善其溶解度并加快吸收。另一种方法，应用最广泛的领域是局部给药，是用含磷脂的脂质体系统装载此化合物。因此，就此特定的方面，需要制备以尼美舒利为活性成分、具有较好主药生物利用度和吸收的、局部药用的药物形式。本发明能满足这种需要，同时也提供了其它优点，在下文中它们会变得较明显。本发明的主题是尼美舒利(CAS-No.51803-78-2)或其一种活性衍生物作活性组份的药物制剂，其特征是事实上此制剂的基质中含有至少一种磷脂和至少一种具有酸反应性的物质，特别是酸。在本发明的制剂中，按照制剂的重量计算，尼美舒利浓度占0.1至15％，磷脂占0.1至10％而酸占0.1至10％。在本发明的制剂中，尼美舒利可以以分散形式存在，磷脂可以是磷脂酰酸酯(phosphatidylacidester)，特别是卵磷脂，酸可以是有机或无机酸，优选选自乳酸、水杨酸、甘醇酸、枸橼酸、盐酸水溶液。本发明制剂的pH优选在1至7之间。本发明的制剂中可以含有其它可用作药用载体的物质。本发明的制剂可以是凝胶、脂凝胶(lipogel)、霜剂、膏剂、洗剂、泡沫剂，其中含或不含推进剂或压缩气体。本发明并不限于上述含尼美舒利作为活性组份的药物制剂。相反，它也可延伸到上述制剂在配制治疗疼痛性关节及外关节炎症、类风湿性关节炎、软组织炎症(不论是否伴随疼痛)及治疗牛皮癣和白内障的局部用药物的用途。在使用Franz细胞模型的体外试验中，唯一的附图列出了在试验开始、3小时后和6小时后，在收集培养基(collectionmedium)中活性组份的浓度，通过计算尼美舒利透过供者分室和受者分室之间的分离膜的百分率进行试验。本发明药物制剂的制备可以用基础制药工业中传统使用的技术、仪器和赋形剂进行，例如，“Remington’sPharmaceuticalScienceHandbook”(《Remington药物学手册》)，MackPub.Co.，N.Y.，U.S.A中描述的。已用Franz细胞模型进行了体外试验，该模型由两个室供者及受者分室组成，两室之间用人工或天然膜分隔，在此膜上分布着一薄层试验产品。大鼠皮肤被用作此试验用膜，在受者分室中pH8的磷酸盐缓冲液用作介质。在收集培养基中，用适当的技术(HPLC)在开始试验、3小时后及6小时后检测此活性主药的浓度，用透过此膜的尼美舒利的百分率确定。下列制剂用于此试验中</tables>体外试验结果在附图中报告。在体外试验中看出，磷脂存在的百分率和透过皮肤层药物的量相关。用具有角质层分离活性的有机酸(上述乳酸及甘醇酸)显著提高了该药物的透过量。虽然，不存在磷脂不影响尼美舒利的吸收，但是，尼美舒利透过作用的增加不可能只是由于有机酸的单独存在。因此，有机酸的可能的角质层分离活性不是吸收增加的主要原因，但它与磷脂的协同作用方是增加溶解度极低的药物(如尼美舒利)利用度主要原因。下列实施例代表了制备本发明药物制剂的方法实施例1尼美舒利凝胶-5％浓度尼美舒利5.0％卵磷脂3.0％羧乙烯基聚合物(Carbopol2.0％940)对羟基苯甲酸甲酯0.17％对羟基苯甲酸丙酯0.03％乳酸5.0％纯水(加至)100％实施例2尼美舒利凝胶-5％浓度尼美舒利5.0％卵磷脂3.0％聚丙烯酰胺异链烷烃Laureth-74.0％对羟基苯甲酸甲酯0.15％对羟基苯甲酸丙酯0.05％乳酸3.0％纯水(加至)100％实施例3尼美舒利凝胶-3％浓度尼美舒利3.0％卵磷脂1.0％甘油单硬脂酸酯自乳液(Arlacel165)7.0％对羟基苯甲酸甲酯0.15％对羟基苯甲酸丙酯0.05％乳酸3.0％纯水(加至)100％权利要求1.含有活性组份尼美舒利(CAS-No.51803-78-2)或其一种活性衍生物的药物制剂，其特征是事实上制剂的基质中含有磷脂及至少一种具有酸反应性的物质，特别是酸。2.权利要求1所述的药物制剂，其中按照制剂的重量计算，尼美舒利浓度占0.1至15％，磷脂占0.1至10％而酸占0.1至10％。3.权利要求1和2所述的药物制剂，其中尼美舒利以分散形式存在，磷脂是磷脂酰酸酯，特别是卵磷脂，酸是有机或无机酸，特别选自乳酸、水杨酸、醇酸、枸橼酸、和盐酸水溶液。4.权利要求2和3所述的药物制剂，其pH在1至7之间。5.权利要求1至4中任一项所述的药物制剂，含有其它可用作药用载体的物质。6.权利要求1至5中任一项所述的药物制剂，其形式是凝胶、脂凝胶、霜剂、膏剂、洗剂、泡沫剂，其中含或不含推进剂或压缩气体。7.权利要求1至6中任一项所述的药物制剂在配制治疗疼痛性关节及外关节炎症、类风湿性关节炎、有或无疼痛的软组织炎症、牛皮癣和白内障的局部用药物中的用途。全文摘要本发明的主题是局部用、含活性主药尼美舒利(CAS－No.51803－78－2)或其活性衍生物的药物制剂。本发明的特征是实际上制剂的基质中含有磷脂及至少一种具有酸反应性的物质,特别是酸。附图报告了用含有本发明的主要物质的局部用制剂进行体外尼美舒利吸收试验的结果。文档编号A61K31/00GK1199335SQ97191123公开日1998年11月18日申请日期1997年7月2日优先权日1996年7月5日发明者P·L·M·吉奥格蒂申请人:伊利卡帕·尤罗特拉皮西有限公司