专利名称：默诺霉素基抗菌素的铋盐,它们的制备方法,它们的用途以及含有这种盐的药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及默诺霉素基抗菌素的铋盐，它们的制备方法，它们的用途以及含有这种盐的药剂。本发明的盐含有单独存在或作为混合物的默诺霉素基抗菌素，即所谓的磷酸糖脂抗菌素，或其衍生物，和规定化学计量比的铋。特别是，它们非常适用于控制幽门螺旋杆菌，并因此，例如，适于治疗和预防胃病。
为了治疗和预防胃溃疡或胃炎，也为了预防胃癌，迄今已使用了特别是所谓的抗酸药以及非常成功的H2受体阻滞剂。同时，人们已意识到，微生物幽门螺旋杆菌感染常常是导致胃病的原因，诸如胃溃疡(参见，例如A.T.R.Axon，“幽门螺旋杆菌感染”，抗菌化学疗法杂志32，增刊A，61，1993)。人胃感染了致病革兰阴性菌幽门螺旋杆菌会引起暂时的消化不良症状，但微生物存留时间长。另外幽门螺旋杆菌是慢性活动性b型胃炎中的基础致病菌和导致胃癌发生的重要危险因素。幽门螺旋杆菌导致胃病的病理生理学机理仍不完全清楚。已知微生物产生了大量可能有毒的酶和化学物质(脲酶，氨，空泡化细胞毒素)。有害细菌的存留和持久的抗原刺激很可能是胃粘膜发生长期损伤的原因。
治疗的目的是完全消灭胃中的幽门螺旋杆菌。目前选择的疗法是由所谓的酸抑制剂，例如质子泵抑制剂如奥美拉唑，和两种抗菌素如克红霉素和阿莫西林组成的三重结合疗法。然而这种三重疗法有一些缺点。这三种不同的物质本应一起发挥作用，但由于它们的扩散性能不同，它们将不能一致地到达幽门螺旋杆菌导致的炎性病灶。由此，为了得到好的治疗效果，需要非常高的剂量，而这将带来严重的副作用。显然，其他方式的三重疗法与两种药剂或者甚至是一种药剂给药相比一般也有很大缺点。
EP-A-655249中已描述了默诺霉素抗菌素也适合作为有效的抗菌素来控制幽门螺旋杆菌感染，并因此用于治疗胃病例如胃溃疡等。当默诺霉素抗菌素与其他抗菌素或其他常用的溃疡治疗剂或胃炎治疗剂结合给药时，也显示出了非常有利的抗幽门螺旋杆菌作用，例如与抗酸药，H2受体阻滞剂，质子泵抑制剂，蕈毒碱受体阻滞剂，或者，例如也可与铋盐诸如硝酸铋，碳酸氧铋，水杨酸铋或柠檬酸铋等结合给药。
文献中已广泛报道了应用铋盐治疗胃溃疡(参见，例如J.H.Walsh和W.L.Peterson，N.Eng.J.Med.333(No.15)，984-991，1995)。用于这一目的的铋化合物特别是碱性铋化合物，尤其是例如碱式水杨酸铋，或二柠檬酸铋酸三钾(tripotassium dicitratobismuthate)。铋盐的功效一方面是由于其收敛性能，另一方面铋对幽门螺旋杆菌的直接作用也有描述，例如对幽门螺旋杆菌的F1-ATP酶的抑制(W.Beil和C.Birkholz，药学文摘350，附编R1，1994)。因此铋盐的应用，特别是在幽门螺旋杆菌所致胃溃疡的治疗中的应用是令人满意的。
不幸的是，由于铋盐的化学性质所致的某些缺点妨碍了现有形式铋盐的应用。铋盐在水介质中的可溶性一般非常差。所谓的含有BiO1+离子的碱性盐，也叫做铋碱式盐是在水介质中由Bi3+离子形成的。这种类型的碱性铋盐从水溶液中沉积出来，即它们形成难溶的沉淀，因此无法发挥或仅能有限地发挥生物学作用。溶解的部分形成胶体。由于这些物理化学特性，铋盐的组分一般只能近似地规定(参见Rmpps Chemie Lexikon[Rmpp化学百科全书]，第9版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，纽约，1989，第439页；DAB(DeutschesArzneibuch[德国药典])8，526-530)且具有较差的剂量关系，这使得对它们的作用进行评估更加困难。
由于铋盐的可溶性和药效学与酸抑制剂和抗菌素不同，因此所需的铋盐与例如酸抑制剂和抗菌素联合给药治疗胃病如溃疡和幽门螺旋杆菌感染表明是非常成问题的。为此已进行了各种努力来将相应的三重疗法简化为二重疗法或单一疗法。然而，进行的大量的质子泵抑制剂，抗菌素和铋盐联合给药的研究结果都不可能超过三重疗法。因此仍然需要有效的、简便易用且高度可容性的治疗胃溃疡等胃病或预防胃癌的药剂。
令人惊奇的是，现在我们已经发现默诺霉素基及其衍生物能在它们的酸性基如磷酸基(或磷酸酯基)和/或羧酸基上形成盐，因此可从默诺霉素基及其衍生物的抗菌素得到稳定完好的铋盐，其含有以单独化合物或混合物形式存在的抗菌成分和化学计量比的铋。这些盐在控制幽门螺旋杆菌或治疗和预防胃病中的作用明显优于默诺霉素基的纯抗菌素，且它们能以二重疗法或甚至以单一疗法的形式应用。而这种类型的默诺霉素基抗菌素完好的铋盐的发现是更令人惊奇的，因为已讨论过的起始铋盐的溶解性低，不能用常规方法例如从水溶液中沉淀，隔膜分离或使用离子交换剂来得到这种盐，而且亦不能进行默诺霉素基抗菌素的游离酸与碱性铋例如氢氧化铋的中和作用。
因此本发明涉及默诺霉素基抗菌素的铋盐，该抗菌素是单独存在的或作为混合物存在，以及它们的衍生物，和其生理上可容许的盐。本发明的化合物是化学计量化合物，即盐状特性的规定化学化合物，其含有以阴离子形式存在于新盐中的酸性抗菌素或其衍生物和特定化学计量比的铋。它们是铋(III)盐，但它们不是碱性铋盐，没有上文中所述的缺点。
存在于本发明的盐中的铋和抗菌素或其/它们的衍生物的化学计量比依赖于，例如抗菌素分子中酸性基的数量，且可利用制备条件来调节，例如通过制备中所用的起始化合物的摩尔比。默诺霉素基抗菌素中的特征结构单元是磷酸甘油酸基或作为其一部分的双酯化了的磷酸基，通过其游离酸官能基可形成盐，然后它代表一个铋接合点。本发明盐中的化学计量比可以表示，例如，通过表示存在于每摩尔抗菌素中的铋的摩尔数或原子数，或者也可用简单的方式来表示，例如通过表示磷/铋的摩尔铋或原子比，这是容易测定的。这一比例可以是例如1∶1或1∶2(在后一种情况下，这意味着在本发明的盐中每两个磷原子或磷酸基对应存在一个铋原子)。不过，该比例也可采用其他值，也可以是非整数值，例如如果本发明的盐是从两种或多种不同的抗菌素的混合物衍生而来时。如果这一比例，例如1∶1，规定为本发明盐的特征，那么，当然在粗量试样中，例如在按照本发明的盐的工业生产中得到的，例如由于抗菌素的比例变化或含有副成分，实际测定的值可能变化，与预期的理想值(例如1∶1)稍有不同，因此本发明的物质的这种化学计量比的表示也包括与其无实质不同的比例。
除了所提到的磷酸基可与铋形成盐以外，默诺霉素基的多种抗菌素或它们的衍生物，一种或例如在衍生物的情况下，也可以是任意的几种羧酸基也可与铋形成盐。如果抗菌素，例如在分子中共含有两种酸官能团，诸如常常出现的典型是在磷酸单元中具有酸性HO基团和具有COOH基团，那么它们可以结合铋的两种等价物或成为与铋结合的两种盐键。然后例如通过一个与附加阴离子(或阴离子等价物)的键可使三价铋的第三原子价变得饱和，这些阴离子除抗菌素和铋以外也包含在本发明的盐中，并可从例如本发明的盐的制备中所用的起始铋盐中产生。不过，铋的第三原子价也可通过与抗菌素的第二分子中的磷酸基或羧酸基的(酸)键来饱和，由此最终得到的本发明的盐，其中每三个指定抗菌素分子或每三个磷原子含有两个铋原子。因此，在其他抗菌素且一般在本发明的化合物中，铋的原子价可通过另外的阴离子来饱和。特别合适的这一类型的附加阴离子是生理上可容许的阴离子，例如氯、溴、硝酸基、硫酸基、磷酸基，以及其他可应用于药剂中的无机和有机阴离子，例如乙酸基，苯甲酸基，柠檬酸基，酒石酸基，甲磺酸基等。在本发明的盐中，也可以混合物的形式存在一种以上这样的附加阴离子。
优选的本发明的铋盐是那些由于它们的化学计量比铋抗菌素，而含有附加的生理上可容许的阴离子来中和铋的铋盐，其阴离子尤其为上述阴离子中的一种。这些盐可被认为是铋和抗菌素的阳离子络合物，生理上可容许的阴离子代表阴性抗衡离子。本发明的铋盐是特别优选的，其中铋和单独或作为混合物存在的抗菌素(或者铋和部分酯化了的磷酸基中的磷)的摩尔比或原子比为1∶1(或约1∶1)，且含有附加的生理上可容许的阴离子，这种阴离子可能是单电荷的阴离子或多电荷阴离子的等价物。这些特别优选的盐可用式[ABi]+X-表示，其中A是单独或作为混合物存在的默诺霉素基抗菌素或其衍生物，它含有两个以阴离子形式存在的酸性基，X-是生理上可容许的单电荷阴离子或生理上可容许的多电荷阴离子的等价物。
默诺霉素基抗菌素是磷酸糖脂抗菌素。在某些情况下，本文中所用的术语默诺霉素基抗菌素也可用术语磷酸糖脂抗菌素来代替。本发明包括所有这种基团抗菌素的铋盐。特别是，默诺霉素基抗菌素的含义应理解为真默诺霉素，即默诺霉素本身，和例如葱绿霉素，久霉素(大炭霉素)，11837 R.P.，8036R.P.(夸皮霉素)，19402R.P.，恩生可霉素，帕里奴霉素，太古霉素，磷脂霉素等等，它们都涉及含磷的酸性糖脂。默诺霉素自身的铋盐是优选的。另外，默诺霉素基的单一抗菌素通常是几种结构不同的单一成分的络合物。可以提到的默诺霉素自身的单一成分是例如默诺霉素A，A1.1，A1.2，B1，B2，C1，C2，C3，C4等，在某些情况下，可能标记不同，例如A1/2。对于本发明而言，优选的默诺霉素自身的单一成分是默诺霉素A(式I)和默诺霉素C3(式II)(式中Ac是乙酰基)。特别优选的单一成分是默诺霉素A。对于默诺霉素基抗菌素的其他细节和特别是默诺霉素自身及其单一成分，还有其他结构式可参考现有文献，例如G.Huber在“抗菌素”中的文章，ed.F.Hahn，Springer-Verlag，Berlin 1979，Vol.V/1，135页，或者参考EP-A-655 249以及与其相关的专利申请，因为它们完全是本发明公开的部分并在此结合参考。
式I(默诺霉素A)
式II(默诺霉素C3)默诺霉素基抗菌素的衍生物的含义应理解为，例如适合按照本发明形成盐的结构改变的抗菌素，其可通过例如官能团的化学、生物化学或微生转化作用来得到，例如通过水解，酰化作用或烷基化，但同时，例如也包括合适的抗菌素的降解产物。真默诺霉素基抗菌素的铋盐是优选的，即该化合物中没有进行另外的衍生作用。
默诺霉素基抗菌素以及真默诺霉素一般是通过微生物发酵然后纯化得到的。所用的微生物是，例如班堡链霉素，加纳链霉素，埃得链霉素，盖希链霉素，葱绿链霉素，S.lividoclavatus等(参见上述所给文献)。在这种情况下，抗菌素通常是作为混合物或单一成分的络合物得到，它们可以有不同的组分，而且它们通常也以这种混合物的形式应用。如果需要，该混合物可用常规方法分离为纯的或基本上纯的单一抗菌素或单一成分，它们有固定的活性，并可优选给药。相应地，本发明的铋盐也可从默诺霉素基抗菌素的混合物或从单一抗菌素或从络合物的单一成分衍生而来。所有单一默诺霉素基抗菌素的铋盐和所有可能的一种以上默诺霉素基抗菌素的结合物的铋盐均包括在本发明内。该混合物可从两种或多种单一抗菌素衍生，它们可能是特定抗菌素的单一成分，例如默诺霉素本身，和/或它们可能属于不同的默诺霉素基抗菌素。在本发明的盐中所含的抗菌素的混合物中可能有在它们的合成或纯化过程中得到的组分，或者它们可以例如通过两种或多种单一抗菌素或起始混合物的特定混合来制备，例如为了得到特定的作用分布。
本发明还涉及默诺霉素基抗菌素的铋盐的生理上可容许的盐。上述按照本发明的含有附加阴离子如氯、溴、硝酸基等的化合物已可认为是盐。如果本发明的铋盐正如含有附加阴离子一样，含有多价酸的阴离子如硫酸或柠檬酸，则也可能这些酸官能团中只有一个将被铋中和，第二个或其他的将完全或部分例如作为金属盐或铵盐存在。存在于抗菌素分子中的或通过衍生产生的而没有通过形成盐而被铋中和的酸性基，也可作为金属盐或铵盐存在，或者存在于抗菌素中或通过衍生产生的碱性基，例如通过酰胺基水解为氨基，可作为酸加成盐存在。合适的金属盐特别是碱金属盐和碱土金属盐，例如钠、钾、钙或镁盐。铵盐可从氨和有机胺衍生。酸加成盐可从，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸或其他可用于药剂中的无机和有机酸如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等衍生而来。该盐可用本领域技术人员熟知的常规方法制备。本发明也包括内盐(内铵盐)。本发明还涉及默诺霉素基抗菌素的铋盐的例如与水或醇的溶剂化物，和其他衍生物如酯，以及本发明化合物的活性代谢物。
本发明的默诺霉素基抗菌素的铋盐可通过例如默诺霉素基抗菌素或它/它们的常用盐与铋盐在溶剂或分散剂中反应而得到。该制备方法也是本发明的主题。在这种情况下，抗菌素常以碱金属盐或铵盐形式应用，优选以钠、钾或铵盐形式，它们在有机溶剂中可充分溶解。用于该反应的溶剂优选有机溶剂，也可用含有水的有机溶剂。优选的是，抗菌素(或它们的起始盐)和起始铋盐以溶液形式应用，特别优选的是，特别是起始铋盐以有机溶剂中的溶液形式应用。在反应中，形成所确定的默诺霉素基抗菌素的化学计量组合物的铋盐，它们通常难溶于有机溶剂并已从反应混合物中以大致纯的形式沉积出来，并可以简单的方式分离出来或可以按照常规方法进行分离，如果需要，可进一步纯化。
由此而获得的本发明产物的组合物，以及它们不是铋化合物与抗菌素的物理状态混合物，而是含有铋、抗菌素和任意的，例如附加阴离子的化学计量组分的均匀化学化合物的证据可用本领域技术人员熟知的常用分析方法进行测定。铋和其他元素的含量可用已知方法测定，例如通过元素分析。本发明的盐的抗菌素含量例如可通过记录式核磁共振谱显示和确定。
核磁共振光谱学还可对在抗菌素的某个酸性基上发生的所确定的铋盐形成作出明确结论。例如，本发明的铋盐的1H-和13C-NMR信号与相应的用作合成其的起始物质的抗菌素的钠盐的信号的对比显示特定的信号以特征方式改变，特别是与酸性中心相邻的原子的信号，铋盐即在此处形成(参阅实施例1中的NMR数据)。结果证明本发明的物质是新的，完好的化合物并确定了它们的结构。
X射线光谱测定法如X射线荧光分析和扫描透射式电子显微术也是非常合适的，它们可与能量分散X射线微量分析联合使用。除了检测元素例如检测铋或磷以外，这些分析方法也可以测定在不同的、极小的样品部位存在的元素的比，例如铋与磷或例如与氯、钠和其他元素的比。根据能量分散X射线微量分析，本发明的产物也是均匀的，例如，铋与磷的浓度比总是恒定的，因此存在化学计量组分的化合物。
如上所述，在本发明的铋盐的制备中优选的溶剂是有机溶剂。不过，也可用含水有机溶剂，其中的水含量应足够低以使得在反应条件下，作为起始物质而用的铋盐不会发生水解。容许的水含量根据具体情况而定。合适的有机溶剂是，例如低级醇，特别是甲醇和乙醇，乙二醇一甲醚，二元醇如乙二醇或1，2-丙二醇，二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺，醚如二噁烷，四氢呋喃，乙二醇醚，和这些溶剂和其他溶剂的混合物。特别是，低级醇是优选的，默诺霉素基抗菌素或它们的盐可很好地溶于其中，如甲醇或乙醇。
为了制备本发明的化合物，开始加入的默诺霉素基抗菌素优选为溶液，例如溶于甲醇中，浓度通常为0.1-10％重量，优选为1-5％重量。如上所述，在铋盐的形成中抗菌素可以几种抗菌素的混合物或一种抗菌素的络合物的形式应用，例如默诺霉素的混合物或络合物，或以单一成分如默诺霉素A或C3应用，这时，如上所述，常用盐如钠盐或铵盐。合适的铋(III)盐是Bi3+离子盐，其能很好地溶于有机溶剂，如氯化铋(BiCl3)，硝酸铋(Bi(NO3)3)，溴化铋(BiBr3)等。所用的铋(III)盐在常用有机溶剂中的溶液的浓度为0.01-1摩尔/升，优选0.1-0.5摩尔/升。优选将此铋溶液计量供给至抗菌素的溶液中，尽管常这样做，但当然根据具体情况，沉积出本发明的盐。反应物的摩尔比可在较宽的范围内变化。优选用等摩尔比，特别是如果优选的铋盐将制备成含有摩尔比或原子比1∶1的抗菌素(或磷)和铋。如上所述，根据所用的制备条件可得到不同的铋盐。
一般说来，铋盐与抗菌素的反应是在-20℃-80℃的温度范围内进行的，优选从10℃-30℃。反应缓慢进行是有益的，一般在20分钟到2小时的期间内完成。在更迅速的过程中，如果产物沉积，所谓的杂质将损害产物的纯度。如果产物难溶于所用的溶剂中，那么为了分离产物，所形成的沉淀可通过离心或过滤分离，如果需要，进行纯化，例如通过悬浮于合适的有机溶剂中并再次离心或过滤。如果产物易溶，它将完全或相当大的程度保留在溶液中，然后按照常规方法将溶剂部分或完全除去，例如通过真空蒸馏和/或冷冻干燥，和/或也可加入产物在其中难溶的溶剂，然后将沉积的产物分离出来。不过，也可用色谱法进行分离。干燥后，得到白色或灰白色粉末状产物，它在水和DMSO中的溶解度很高，但难溶于许多其他的有机溶剂。如果需要，产物可用常规方法进一步纯化，例如通过再沉淀或色谱法。
另外，本发明的含有附加阴离子的铋盐尤其可通过例如离子交换法得到。因此，例如，本发明的含有特定阴离子的铋盐可按照常规方法通过离子交换例如与盐或酸在溶剂中进行反应或通过色谱法转化为另一种本发明的含有另一种生理上可容许的阴离子作为附加阴离子的铋盐。
EP-A-655249中详细描述了默诺霉素基，特别是默诺霉素基自身的抗菌素的生物和治疗作用，以及这些抗菌素应用于胃病的治疗和预防中的优势。本发明的铋盐确实在很大程度上超过了默诺霉素有益的抗菌和促进痊愈的性能。这在体外实验和体内实验中均可看出。正如下面的进一步详述，在体外实验中，默诺霉素A的铋盐的作用明显优于默诺霉素A(作为钠盐)的作用。默诺霉素和铋产生协同作用。在本发明的盐的形式中，两种成分可通过扩散一起到达炎性病灶并显示出它们的作用，这在抗菌素和单独铋盐常规给药的情况下是不可能的或仅可能获得较小的作用。
本发明的化合物的关键优点是，由于本发明化合物的较高活性，为了达到治疗目的例如要消灭幽门螺旋杆菌，其所给药的剂量较小，而且与此相关的副作用也较少。本发明的铋盐的广泛且较高效能允许它们作为抗微生物剂单独使用而代替常规疗法中的两种抗菌素。因此三重疗法可简化为二重疗法，其中除了本发明的铋盐外，例如，仅给予一种抗酸药(例如奥美拉唑，兰索拉唑，泮托帕唑等)。结果，患者可得到更温和的治疗且花费减少了。甚至仅用按照本发明的铋盐而不用任何其他药剂就可消灭幽门螺旋杆菌。这种单一疗法在简易性、可容性和费用能行性方面大大优于其他溃疡治疗法。
本发明的默诺霉素基抗菌素的铋盐及其生理上可容许的盐可作为药剂，相互混合或以药物制剂的形式用于动物，优选哺乳动物，特别是人。本发明还涉及本发明的铋盐及其生理上可容许的盐用作药剂，它们在治疗和预防一般的溃疡如十二指溃疡或消化性溃疡、胃病特别是胃溃疡或胃炎中的用途，在预防胃癌中的用途，以及在控制幽门螺旋杆菌中的用途，和它们在上述用途中所用药剂的生产中的应用。本发明还涉及药物制剂，其中含有有效量的至少一种按照本发明的铋盐和/或其生理上可容许的盐作为活性成分，此外还有常用的、药学上安全的赋形剂和/或助剂。该药物制剂一般含有0.5-95％(重量)的本发明的铋盐和/或它们的生理上可容许的盐。该药物制剂可用已知方法进行制备。为了这一目的，将本发明的铋盐和/或它们的生理上可容许的盐与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或助剂一起，如果需要再结合其他药物活性化合物，制成合适的给药形式或剂型，它们可在人类医学或兽医学中用作药剂。这些药剂主要是用于口头给药。
本发明的铋盐和它们的生理上可容许的盐也可与其他药物活性化合物结合来达到有益的治疗作用，特别是与一种或多种用于胃病或溃疡治疗的其他药物活性化合物。为了上述的治疗和预防用途，合适的其他活性化合物来自，例如抗酸药如碳酸氢钠，氢氧化铝，氢氧化镁，三硅酸镁，水合硅酸铝镁，碳酸二氢铝钠，碳酸镁，碳酸钙或铝碳酸镁。其他合适的附加化合物来自H2受体阻滞药如法莫替丁，尼唑替丁，乙酸罗沙替丁，雷尼替丁或西咪替丁。其他合适的附加活性化合物是蕈毒碱受体阻滞药如溴丙胺太林，哌仑西平，或其他抗溃疡剂如奥美拉唑，兰索拉唑，泮托帕唑，米索前列醇，或其他铋盐如硝酸铋，碳酸铋，水杨酸铋或柠檬酸铋。其他适用于本发明的疗法的附加活性化合物属于抗菌素，如四环素，甲硝唑，阿莫西林，乳链菌肽，克红霉素，亚胺培南或阿米卡星。优选的结合物含有本发明的铋盐和质子泵抑制剂如奥美拉唑，兰索拉唑，泮托帕唑等。本发明的铋盐与上述附加化合物中的几种结合或与用于其他适应证的活性化合物结合也是有益的。上述结合物的成分的给药可一起进行或分开进行，可以一次给予或按顺序交替给药。
本发明的铋盐的合适的给药形式是例如胶囊，如硬或软胶囊，片剂，锭剂，lonzenges，滚动疗法(即治疗中，所用药物在胃中分布是通过患者仰卧几分钟，再侧卧几分钟，然后再俯卧几分钟等而完成)，可分散的粉末和胶囊，微粒，溶液或悬液，特别是含水溶液和悬液，乳剂，糖浆和酏剂，以及本领域中熟知的类似的形式。优选固体给药形式，特别是在胃中释放活性成分的那些形式。
药物制剂可用本领域中已知的应用药学上可接受的、无毒的助剂和赋形剂的生产药剂的合适的方法制备。对于赋形剂来说，用于口头给药的片剂可含有，例如惰性填充剂(如氯化钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠)，成粒剂或崩解剂(例如马铃薯淀粉，藻酸)，粘合剂(例如淀粉，明胶或阿拉伯树胶)和润滑剂(如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石)。片剂可以是未包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟其在胃中的释放和吸收，从而在相当长的时间内提供持久的作用。因此例如，可应用缓释物质如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。在用于口头给药的硬明胶胶囊中，活性化合物可与固体惰性固体填充剂如磷酸钙或高岭土混合，在软明胶胶囊中，活性化合物可与含水介质如水，或油性介质如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。适用于所需药物制剂的赋形剂和/或助剂对于本领域技术人员来说，在其专业知识的基础上是熟知的。可提到的助剂是，例如抗氧化剂，分散剂，乳化剂，加溶剂，稳定剂，调味剂，增甜剂，着色剂，保存剂，达到储存效果的试剂，缓冲物质等。
按照本发明的铋盐或其生理上可容许的盐的给药剂量取决于个体情况并将适应具体条件而得到最佳作用。当然，这将取决于给药的频率，以及在每种治疗或预防的情况中所用化合物的作用时间和效能，还取决于要治疗疾病时性质和严重性以及要治疗的人或动物的性别、年龄、体重、健康状况、营养、个体响应性，与其他药剂的相互作用和治疗是急性的还是预防性的。通常，对于重约75kg的人，在口头给药的情况下，药剂的每日剂量是5mg-5g/人/天，优选50mg-2g/人/天。这一剂量可以一次单位剂量形式给予或分成几次，例如两次、三次或四次单位剂量给予。
除了作为药物活性化合物外，正如上面已经提到的，本发明的铋盐还可用作生产其他药物活性化合物时的中间物。它们还可在生物化学或微生物研究中或在诊断过程如在体外诊断中用作助剂。
实施例实施例1氯化物形式的默诺霉素A的铋盐(分子式[C69H106BiN5O34P]+，抗衡离子Cl-；MW1825)将50g默诺霉素A钠盐溶于2L甲醇并边搅拌边用9.6g BiCl3的100ml甲醇液在室温下处理2小时。再温和搅拌15分钟后，所得白色沉淀每次用2L甲醇洗涤数次，每次都用玻璃棒搅拌沉淀物并通过离心收集未溶的默诺霉素A的铋盐。真空干燥后，得到28g产物，将其研碎并过筛，用于生物研究。通过下列实验分析所得产物的特性。a)1H-和13C-NMR按照实施例1得到的氯化物形式的默诺霉素A铋盐的化学位移(ppm)和-作为对比-所用默诺霉素A钠盐(于D6-DMSO中)的化学位移分子位置 铋盐，钠盐 铋盐，钠盐(见下面式Ia)氯化物 氯化物form1H 1H 13C 13C14.07/3.94 4.07/3.83 65.42 64782 5.33 5.32121.66 123.513 - - 138.73 136.844 2.06 2.0331.8031.965 2.05 2.0230.7030.886 5.25 5.24125.23 125.437 5.36 5.35139.80 139.798 - - 35.0735.199 1.33 1.3340.8640.9110 1.86 1.8530.6130.6811 - - 149.15 149.2112 2.66 2.6534.3934.4713 5.12 5.11121.66 121.7514 - - 135.69 135.8115 1.98 1.9839.0839.2216 2.05 2.0526.0126.0817 5.07 5.06123.96 124.0518 - - 130.56 130.7019 1.63 1.6325.3425.48
分子应置 铋盐，钠盐铋盐，钠盐(见下面式Ia) 氯化物氯化物1H1H 13C 13C20 1.55 1.5517.3717.5321 1.57 1.5715.6215.7122 4.66 4.65108.58 108.7023 0.94 0.9327.0227.1124 0.94 0.9327.0227.1125 1.70 1.6723.2023.2826--*)173.6827 4.03 3.6477.6980.8928 3.853.99/375 65.2367.25A-NH8.66 7.47 --A1-- broad193.37A2--*)109.67A3-- broad193.37A4 broad 2.00*)30.88A5 broad 2.00*)30.88B1′4.41 4.33 102.87 103.24B2′3.41 3.38 69.7970.24B3′3.41 3.37 72.4872.98B4′3.93 3.92 69.0869.46B5′4.26 3.94 74.3175.36B5′-C′ - - 169.37 167.03C1′4.51 4.66 101.09 100.98C2′3.52 3.52 55.5055.63C2′-NH 7.81 8.08 --C2′-C′ - - 169.44 170.03C2′-Ac 1.88 1.90 22.9422.97
分子位置 铋盐，钠盐 铋盐，钠盐(见下面式Ia)氯化物 氯化物1H 1H 13C 13CC3′ 3.54 3.48 71.66 72.89C4′ 3.21 3.15 83.71 84.02C5′ 3.52 3.48 70.32 70.73C5′-Me1.33 1.31 17.37 17.53D1′ 4.35 4.37 102.64102.88D2′ 2.97 2.96 73.41 73.49D3′ 3.25 3.26 76.67 76.69D4′ 3.04 3.01 70.33 70.24D5′ 3.21 3.21 76.67 77.21D6′3.70/3.44 371/3.44 61.24 61.52E1′ 4.51 4.46 101.09101.53E2′ 3.37 3.55 55.02 55.01E2′-NH7.41 7.61 - -E2′-C′ --169.03169.81E2′-Ac1.82 1.82 23.10 23.03E3′ 3.59 3.53 71.83 72.79E4′ 3.35 3.35 80.27 79.67E5′ 3.41 3.38 73.83 72.03E6′3.97/3.54 3.99/3.44 67.39 68.28F1′ 5.67 5.75 93.60 93.69F2′ 3.43 3.38 76.63 77.21F3′ 4.91 4.90 73.85 74.15F3′-NH26.25 6.36 - -F3′-C′-- 156.15156.53F4′-- 72.60 72.53F4′-Me1.10 1.06 16.21 16.04
分子位置 铋盐，钠盐 铋盐，钠盐(见下面式Ia)氯化物 氯化物1H 1H 13C 13CF5′ 4.21 4.28 71.6171.71F5′-NH27.42/7.02 7.49/7.29--F5′-C′ -- 171.79 171.80*)不能明确地指定这些信号的位置。
式Ia(默诺霉素A)b)电子分散X射线微量分析(EDX)应用EDX探查十种粉末附聚物。在每种情况下，所探查的样品部位的直径约50nm。检测每个部位的铋。铋与磷的原子比总是1∶1，即铋是均匀地和化学计量地掺入有机粉末颗粒中的。除了铋和磷(还有氯、碳和氧)以外，在局部检测到了不同浓度的少量钠。
用100ml DMSO处理默诺霉素A/氯化铋沉淀的上清液，真空浓缩到200ml并加到填满20L Fractogel TSK HW-40的柱上。用DMSO/甲醇(1∶1)进行分级洗脱。将含有默诺霉素A的铋盐的洗脱液馏分合并，通过真空蒸馏和冷冻干燥从溶剂中分离出来。得到21g默诺霉素A的氯化物形式的铋盐，被证明与最先得到的产物是相同的。实施例2硝酸盐形式的默诺霉素A的铋盐(分子式[C69H106BiN5O34P]+，抗衡离子NO3-；MW 1851.5)将163g默诺霉素A钠盐溶于4ml甲醇，边搅拌边用48.5mg硝酸铋(III)五水合物的200μlDMSO溶液进行处理。将所得沉淀通过在甲醇中悬浮三次而纯化，离心并分离上清液。真空干燥沉淀后，得到112mg硝酸盐形式的默诺霉素A的铋盐。如实施例1中进行电子分散X射线微量分析并得到相应结果，但没有氯含量。
按照上述实施例，还可得到下列默诺霉素抗菌素的铋盐氯化物形式的默诺霉素A1.2铋盐(分子式[C68H104BiN5O34P]+，抗衡离子Cl-；MW 1811)氯化物形式的默诺霉素C1铋盐(分子式[C62H94BiN5O28P]+，抗衡离子Cl-；MW 1632.8)氯化物形式的默诺霉素C3铋盐(分子式[C63H96BiN5O28P]+，抗衡离子Cl-；MW 1646.9)氯化物形式的默诺霉素C4铋盐(分子式[C63H96BiN5O29P]+，抗衡离子Cl-；MW 1662.9)生物研究默诺霉素基抗菌素的铋盐对幽门螺旋杆菌的抗菌活性在35℃，于CO2环境(8-10％CO2)中微需氧条件下(Anaerocult，Merck)，在胰蛋白酶大豆琼脂(+5％脱纤维蛋白的羊血，+放线酮500μg/ml)上将幽门螺旋杆菌预培养5天。为进行实际的实验，用棉拭子将生长的培养物从预培养板上完全取下，悬浮于0.9％NaCl溶液中并用McFarland标准品将其调整到微生物密度为3×108cfu/ml。应用哥伦比亚琼脂(+5％脱纤维蛋白的羊血，+放线酮500μg/ml)作为测试培养基，通过琼脂稀释法测定试验物质的体外活性。将含有各种浓度的测试物质(0.002-128μg/ml)的琼脂板以点状方式(多点式接种器，Denley)用调节好的微生物悬液进行接种。接种在微需氧条件下进行(参见上文)。在35℃下，5天后，测定最低的物质浓度，在此浓度下菌落的形成是肉眼观察不到的，并将其定义为最小抑制浓度(MIC)。与铋盐一样，研究相应的钠盐作为对比。结果最小抑制浓度(μg/ml)微生物 默诺霉素A 默诺霉素A铋盐，钠盐 氯化物形式(对照)(实施例1)幽门螺旋杆菌P42 2 0.权利要求
1.一种默诺霉素基抗菌素的铋盐，该抗菌素是单独或作为混合物存在的，或其衍生物的铋盐，和其生理上可容许的盐。
2.一种如权利要求1所述的铋盐，它衍生自一种或多种抗菌素默诺霉素，葱绿霉素，久霉素，11837 R.P.，8036 R.P.，19402 R.P.，恩生可霉素，帕里奴霉素，太古霉素和磷脂霉素，和其生理上可容许的盐。
3.一种如权利要求1和/或2所述的铋盐，它衍生自以单独成分或以单独成分的混合物形式存在的默诺霉素自身，和其生理上可容许的盐。
4.一种如权利要求1-3中的一项或多项所述的铋盐，它衍生自默诺霉素A和/或默诺霉素C3，和其生理上可容许的盐。
5.一种如权利要求1-4中的一项或多项所述的铋盐，它含有附加的生理上可容许的阴离子，和其生理上可容许的盐。
6.一种如权利要求1-5中的一项或多项所述的铋盐，它含有摩尔比约为1∶1的铋和一种或多种抗菌素，和其生理上可容许的盐。
7.一种按照权利要求1-6中的一项或多项所述的铋盐的制备方法，它包含将默诺霉素基抗菌素或其盐与铋盐在溶剂或分散剂中进行反应。
8.一种按照权利要求1-6中的一项或多项所述的铋盐，其用作药物。
9.一种药物制剂，它包含有效量的至少一种按照权利要求1-6中的一项或多项所述的铋盐和/或其生理上可容许的盐，以及药学上安全的赋形剂和/或助剂。
10.一种如权利要求9所述的药物制剂，它含有一种或多种用于治疗胃病或溃疡的其他药物活性化合物。
11.一种按照权利要求1-6中的一项或多项所述的铋盐和/或其生理上可容许的盐在生产用于治疗或预防溃疡、胃病、胃溃疡、胃炎，或用于预防胃癌的药剂中的应用。
12.一种按照权利要求1-6中的一项或多项所述的铋盐和/或其生理上可容许的盐在生产用于控制幽门螺旋杆菌的药剂中的应用。
13.一种按照权利要求1-6中的一项或多项所述的铋盐和/或其生理上可容许的盐在治疗或预防溃疡、胃病、胃溃疡、胃炎或预防胃癌中的应用。
14.一种按照权利要求1-6中的一项或多项所述的铋盐和/或其生理上可容许的盐在控制幽门螺旋杆菌中的应用。
全文摘要
本发明涉及默诺霉素基抗菌素的铋盐,它们的制备方法,它们的用途以及含有这种盐的药剂。本发明的盐含有单独存在或作为混合物的默诺霉素基抗菌素,即所谓的磷酸糖脂抗菌素,或其衍生物,和规定化学计量比的铋。特别是,它们非常适用于控制幽门螺旋杆菌,并因此,例如,适用于治疗和预防胃病。
文档编号A61P31/04GK1194984SQ9810804
公开日1998年10月7日 申请日期1998年3月10日 优先权日1997年3月11日
发明者L·沃泰希, M·库兹, A·马库斯, G·塞伯特 申请人:赫彻斯特股份公司