专利名称：麻醉剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种麻醉剂，更具体地讲，本发明涉及一种含利多卡因的麻醉剂。
利多卡因是一种经典的局部麻醉药或原料药，利多卡因在水中不溶解，给制剂带来不便。因此，通常需要将利多卡因制成利多卡因盐酸盐，解决溶解问题，使其变为水溶性物质，在体内又转化为利多卡因，发挥其药物治疗作用。已有一种直接利用利多卡因的方法，是利用大量的挥发性化合物(VOC物质)，如乙醇、异丙醇和臭氧消耗物等，这种方法制成的药品有以下缺点(1)局部刺激性强，(2)大量的挥发性有机化合物(VOC物质)带来大气污染，(3)成本增加，(4)臭氧消耗物，如氟利昂，破坏对大气臭氧层。
为了克服上述缺点，本发明以廉价、无污染的水、二甲醚和乙醇组成混和溶剂，制成含利多卡因的麻醉剂，其中乙醇的含量足以使水和二甲醚以任意比例混和。
因此，本发明提供了一种含利多卡因的麻醉剂，由利多卡因溶于一种溶剂系统组成，其中该溶剂系统以重量计组成如下水(药用级) 93-1％二甲醚(药用级) 1-93％乙醇(药用级) 6-10％且溶解后利多卡因以重量计占该麻醉剂的百分含量为0.5-60％。
上述组合物中不含氟利昂，乙醇的含量可以尽量减少，但不低于6％；根据不同的使用需要，水和二甲醚可在上述范围内任意选择。
本发明还提供了一种本发明上述组合物的气雾剂，其中二甲醚不但是混和溶剂的一部分，它还作为抛射剂。
二甲醚作为一种抛射剂在现在技术中是已知的。Brown-AR等，在Propellant-driven aerosols of functional proteins as potentialtherapeutic agents in the respiratory tract.Immunopharmacology.1994；11-12；28(3)241-57中讨论了使用二甲醚作为抛射剂的气雾剂抛射免疫抗原、胞质和其它功能性蛋白质治疗呼吸道病变的可能性。Bohnenn-LJM等，在DME(dimethyl ether)further data on thisalternative propllant.ManuChem-Aerosol News；4939，63，Aug，1978中重点阐述了气雾剂中作为抛射剂的纯净二甲醚的理化特性。
本发明人进行了利多卡因表明麻醉和传导两方面共四项试验，进行药效学研究。这四项试验分别为兔眼、蛙皮肤和蛙离体坐骨神经—腓肠肌标本法、大白鼠离体坐骨神经法。结果表明1. 4％利多卡因气雾剂具有表面麻醉作用，作用较4.62％的盐酸利多卡因注射液起效快，维持时间长。
2.本剂型表面麻醉最低有效浓度为1％，随着药物浓度增加维持时间延长。本品给药1min作用平均维持时间为40.0±18.71min，比4.62％盐酸利多卡因注射液给药3min作用维持时间长。
3.通过蛙皮肤刺激法，测得的本品表面麻醉潜伏期短，2％利多卡因气雾剂与4.62％盐酸利多卡因注射液潜伏期相当，表明气雾剂用于表面麻醉透入组织速度快。
4.通过传导麻醉的两个实验说明，1％、2％及4％利多卡因气雾剂均具有传导麻醉作用。
急性毒性和局部刺激性试验表明，本发明组合物安全性好，刺激性小。
皮肤急毒以最大浓度和最大剂量(每鼠约700mg)的利多卡因气雾剂喷于大鼠的完整与破损的皮肤，结果表明在此剂量下的利多卡因气雾剂对完整与破损皮肤的大鼠无毒性反应，故可认为大鼠对利多卡因气雾剂的LD0＞350mg/kg，按体表面积比折算相当于成人每次用量(100mg)的314倍。
粘膜急毒以最大浓度和最大容量的利多卡因气雾剂约每鼠230mg喷雾于大鼠咽喉部，未见动物出现毒性反应及死亡，表明在此剂量下利多卡因气雾剂粘膜用药对大鼠无毒性反应。故可认为大鼠对利多卡因气雾剂LD0＞920mg/kg，按体表面积比折算相当于成人每次用药量(约100mg)的103倍。
皮肤刺激利多卡因气雾剂对家兔完整皮肤一次或连续七次(7天)给药均无刺激，对家兔破损皮肤一次或多次给药有轻微的刺激作用。
粘膜刺激家兔咽喉粘膜给予利多卡因气雾剂，剂量相当于临床成人每次用量，结果一次和多次给药均未见粘膜刺激反应。
皮肤过敏各组动物均无哮喘、站立不稳等全身过敏反应。各组动物于末次给药后去除药物即刻观察至72小时后，除了阳性对照组2，4——二硝基氯苯组动物在去除药物72小时内有不同程度大红斑与水肿外，其余各组均无红斑或水肿反应。利多卡因气雾剂经皮肤多次给药无致敏作用。
临床研究结果表明(见试验实施例2)，在利多卡因气雾剂用于气管插管的喉部粘膜麻醉试验中，利多卡因有很好的表面麻醉作用，利多卡因气雾剂用于气管插管，疗效明显优于盐酸利多卡因注射液手动喷射方法，无明显不良反应。气雾剂具有雾化效果好、表面覆盖均匀、深度可达到声门及气管、药物稳定、一次性喷雾管的使用避免了交叉感染、麻醉均匀、使用方便、劳动强度很低等优点。同时开发了取代氟里昂的药用抛射剂二甲醚，为更多的原料药的气雾剂型的开发提供辅料(溶剂/抛射剂)，值得推广使用。
制剂实施例1气雾剂组分利多卡因 1200g乙醇 3800g注射用水 25000g二甲醚 20000g将上述组分混和，制成50000克溶液，灌成1000罐，每罐50克，含利多卡因1.2克。
本制剂中浓度为2.4％(不计抛射剂4％)试验实施例1二甲醚溶解利多卡因实验(一)试验目的证实DME在制剂中除作为抛射剂外可同时作为溶剂，并求出利多卡因游离碱在DME中的大致溶解度。
(二)试验器材透明耐高压试样管4只；利多卡因游离碱，大同药厂生产，符合USPXXIII，及英国药典93版，批号960602；500克装二甲醚，中山市凯达精细化工股份有限公司提供，纯度99.95％。天平，精度10Mg。
(三)试验方法取一分游离碱(5.0g)，小心放入高压试样管，配以阀门后旋紧，高压试样管正置与二甲醚罐对接，每次罐入少量的二甲醚(约0.5g以下)，摇摆试管，观察高压试样管内的溶解情况，至完全溶解后称出加入DME的量，重复20次，求出1g利多卡因能在多少ml完全溶解的平均DME量。
(四)加入量试验结果(当时当地气象资料湿度90％，温度18℃)次 数 利多卡因碱(G) 二甲醚的量(G) 二甲醚的量(ML) 溶解度15.01 2.55 3.86 1∶0.772 5 2.58 3.91 1∶0.7835.02 2.57 3.89 1∶0.784 5 2.55 3.86 1∶0.775 5 2.59 3.92 1∶0.786 5 2.52 3.81 1∶0.7675.01 2.55 3.86 1∶0.778 5 2.56 3.88 1∶0.7895.03 2.53 3.83 1∶0.7610 5.01 2.58 3.91 1∶0.7811 5.01 2.53 3.83 1∶0.7612 5.02 2.56 3.88 1∶0.7713 5.01 2.55 3.86 1∶0.7714 5.03 2.54 3.84 1∶0.76155 2.55 3.86 1∶0.7716 5.02 2.6 3.94 1∶0.78175 2.59 3.92 1∶0.7818 5.01 2.52 3.81 1∶0.7619 5.02 2.5 3.78 1∶0.7520 5.01 2.54 3.84 1∶0.77溶解度1∶0.77±0.00918结果显示1份利多卡因能在不到1份二甲醚中完全溶解，根据中国药典规定，利多卡因在DME中极易溶，在18℃时的大致溶解度是1∶0.77。
试验实施例2利多卡因气雾剂用于气管插管表面粘膜麻醉一、临床验证目的主要考察利多卡因气雾剂用于气管插管表面麻醉效果和不良反应，并与原给药方法(手动喷枪)及原药(2％盐水利多卡因，对照组)进行对比验证。
二、试验设计根据中华人民共和国卫生部药政局1993年7月颁发的新药(西药)临床研究指导原则进行设计，并经参试单位和研制单位共同商讨。
(一)适应症1.入选标准18～65岁、张口度良好，无小下颌、无短颈、ASA I～II级择期手术的男女住院病人。
2.排除标准不能列入受试对象(有以下情况之一者)①患有严重的心、脑、肝、肾、呼吸系统和血液系统等疾病；②有麻醉药过敏者；③妊娠期或哺乳期妇女；④无法合作者；⑤酗酒及吸毒者；⑥有气管插管全麻禁忌者。
3.剔除标准用药后出现明显不良反应而中止用药或改变麻醉方案者，若用药量未超过原计划用药量的50％，不纳入疗效评价，但列入不良反应分析。
(二)验证方法(分组方法)采用多中心、单盲、随机方法。
(三)病例数1.气雾剂验证组 50例；2.手动喷枪对照组30例。
(四)给药方案气雾剂验证组两次喷药共含利多卡因约64mg，第1次和第2次喷药时间间隔5分钟，每次二喷，每喷1秒。推注肌松药司可林后插管。
手动喷枪对照组两次喷药共含利多卡因约64mg，第1次和第2次喷药时间间隔5分钟，每次喷药捏皮球16～32下(根据不同喷枪加以校对)，推注肌松药司可林后插管。
(五)观察项目及指标1.心血管反应指标有创血压(收缩压SBP、舒张压DBP、平均动脉压MAP)、心率(HR)及ECG的变化。
采集时间分别为A时指第一次喷喉前；B时指第一次喷喉后5分钟刺激舌根部时；C时指静脉推注咪唑安定患者入睡后；D时指第二次喷喉后即将喉镜置入时。
气管插管即时及插管后1、2、3、4、5分钟。
2.局部麻醉效果指标采集时间B时和D时恶心分级无、轻、中、重吞咽动作(置喉镜时)无、偶然、频繁；咳嗽无、轻、轻、中、重；3.局麻药不良反应
第一次喷喉后有耳鸣、头昏、肌颤、抽搐、惊厥的发生频数。
4.血液生化指标AST、ALT、TBIL、BUN、CRE采集时间为术前及插管后24小时。
(六)验证具体步骤1.两组患者术前30分钟肌注东莨菪碱0.3mg。
2.入手术室后均行左侧桡动脉穿刺，行连续有创动脉测压，心电图(ECG)监测和无创SpO2监测。
3.①两组患者均于实验开始，张口发“啊”音时，按上述(四)方法给予喷药；②5分钟后以棉签刺激患者舌根部检测有无舌根反射；③以咪唑安定0.2mg/kg静脉慢推注，待患者呼之不应，睫毛反射消失；④置入喉镜，暴露声门后，对准声门部进行第二次喷经，退出喉镜；⑤先后以芬太尼2ug/kg和司可林2mg/kg静脉推注；⑥司可林推完后60～90秒内再次以喉镜暴露声门，行气管内插管。
⑦5分钟后静脉注射万可松0.08～0.1mg/kg，以N2O+异氟醚和万可松维持麻醉。
(七)疗效判断标准1.麻醉局部反应计分标准项目及分级 计分恶心无 0轻 1中 2重 3吞咽动作(置喉镜时)无 0偶然 1频繁 2咳嗽无 0轻 1中 2重 3恶心和咳嗽分级标准同胃镜部分。
局部麻醉疗效分级及计分标准好0分较好1分中2～3分差＞3分2.心血管反应分级及计分标准插镜即时血压和第一次喷喉前(A时)血压相比。
轻收缩压上升幅度＜10％ 0分中收缩压上升幅度10％～＜20％1分较重收缩压上升幅度20％～＜30％ 2分重收缩压上升幅度≥30％ 3分3.麻醉效果总评价标准以局部麻醉疗效计分和心血管反应计分之和计算麻醉总疗效优0分良1～2分中3～4分差＞4分
(八)统计学处理所有资料经计算机处理。用SPSS软件及POMS软件作统计分析。两组计量资料比较用t检验；率比较用卡方检验。等级资料用Ridit分析。以P＜0.05为统计显著界限。
三、验证结果(一)实际各组患者入选数气雾剂组50手动喷枪组30(二)两组患者基本情况分析及可比性分析表1.两组患者基本情况分析及可比性分析(一)气雾剂组(n＝50)手动喷枪组(n＝30)N ％ N ％性别男性3162 12 40女性1938 18 60 0.056年龄(y)＜30 8162 730- 2448 13 43 ＞0.0550- 1836 15 50表2两组患者基本情况分析及可比性分析(二)气雾剂组(n＝50) 手动喷枪组(n＝30)X±SDX±SD年龄(y)44.20±12.44 47.97±12.76 0.198体重(Kg) 54.96±8.36 56.77±10.53 0.399两组之间患者一般资料比较无显著性差异，具可比性。(三)疗效分析表3病人症状评价气雾剂组(n＝50) 手动喷枪组(n＝30)P值N ％ N ％恶心无39 78 12 40轻10 20 11 37 ＜0.05中1 2 6 20重0 0 1 3吞咽动作无37 74 13 43偶然 13 26 16 54 ＜0.05频繁 0 0 1 3咳嗽无29 58 18 60轻15 30 2 7＞0.05中5 10 8 26重1 2 2 7气雾剂组同手动喷枪组比较，恶心及吞咽动作程度明显较轻，咳嗽发生率在两组无显著性差异。
表4 心血管指标-SBP(mmHg)气雾剂组(n＝50) 手动喷枪组(n＝30)P值X±SD X±SDA时 132.86±16.67 129.03±16.840.327B时 135.82±17.08 133.70±18.690.605C时 119.90±14.84 123.43±16.240.323D时 126.90±16.82 130.47±30.090.498插管后即时 136.20±25.92 154.07±29.060.0061min 141.46±19.94 151.37±26.770.0632min 129.92±20.95 138.20±26.930.1293min 123.44±19.93 129.07±25.130.2724min 118.28±19.29 124.47±22.290.1945min 115.46±17.87 120.33±20.000.262气雾剂组插管即时收缩压要明显低于手动喷枪组，提示心血管反应较经。其余各时相血压两组无显著性差异。
表5 心血管指标-DBP(mmHg)气雾剂组(n＝50) 手动喷枪组(n＝30)P值X±SDX±SDA时 75.30±13.98 74.90±10.82 0.894B时 77.64±12.34 77.53±10.69 0.969C时 72.54±12.08 74.27±15.03 0.574D时 79.46±15.89 78.47±18.63 0.800插管后即时 85.02±16.13 96.97±18.70 0.0031min 86.78±16.24 89.80±13.41 0.3942min 78.10±17.18 80.33±13.83 0.5483min 74.30±15.59 76.13±14.35 0.6024min 71.40±13.97 72.87±13.70 0.6485min 71.04±14.19 67.93±10.70 0.304气雾剂组插管即时舒张压要明显低于手动喷枪组，提示心血管反应较轻，其余各时相血压两组无显著性差异。
表6 心血管指标-MAP(mmHg)气雾剂组(n＝50)手动喷枪组(n＝30)P值X±SD X±SDA时95.36±13.44 94.27±11.050.708B时97.24±11.83 96.70±11.200.841C时89.18±11.90 91.63±14.370.412D时97.86±16.40 95.37±21.970.565插管后即时103.50±15.04 115.17±21.870.0121min106.78±16.42 110.27±16.650.3632min 97.18±19.09 100.87±18.620.4013min 90.66±16.10 96.67±22.340.1674min 87.64±15.32 91.63±16.730.2795min 96.34±17.91 87.23±13.830.471气雾剂组插管即时MAP明显低于手动喷枪组。提示心血管反应较轻，其余各时相无明显差异。
表7 心血管指标-HR(次/分)气雾剂组(n＝50) 手动喷枪组(n＝30)P值X±SD X±SDA时 82.46±14.98 89.17±18.68 0.082B时 85.96±15.86 90.80±20.29 0.238C时 88.80±11.87 91.83±17.85 0.366D时 92.02±13.53 88.97±22.19 0.446插管后即时90.48±13.25 91.73±15.62 0.7031min91.54±11.92 89.17±17.65 0.4752min87.12±10.50 87.07±18.89 0.9873min85.02±10.81 83.57±19.24 0.6664min82.04±11.13 81.27±19.27 0.8205min80.64±11.65 79.47±18.60 0.729各时相HR在气雾剂组与手动喷枪组间无明显差异。
表8 SPO2(％)气雾剂组(n＝50) 手动喷枪组(n＝30)P值X±SD X±SDA时 97.44±1.3197.27±1.95 0.636B时 97.84±1.4897.67±1.88 0.648C时 96.44±3.8697.97±2.16 0.076D时 97.84±2.3898.30±1.95 0.374插管后即时 99.38±0.9299.57±0.73 0.3481min 99.48±0.8699.60±0.62 0.5082min 99.50±0.7999.53±0.63 0.8453min 99.48±0.7999.50±0.52 0.7544min 99.54±0.7699.40±0.77 0.4305min 99.58±0.7099.47±0.68 0.482气雾剂组与手动喷枪组SPO2在各时相均无明显差异。
表9 不良反应症状 气雾剂组(n＝50)手动喷枪组(n＝30)n ％ n ％眩晕 0 00 0面色苍白 0 00 0冷汗 0 00 0胸闷 0 00 0呼吸困难 0 00 0其它 0 00 0共计 0 00 0两组均未发现明显的不良反应表10 血液生化指标气雾剂组(n＝50) 手动喷枪组(n＝30)项目名 用药前用药后P值用药前用药后p值X±SD X±SDX±SD X±SDAST(u/L)20.40±13.78 23.94±16.17 0.054 24.03±15.92 28.63±21.30 0.201AST(u/L)26.70±16.14 29.62±17.30 0.097 30.63±17.83 34.23±21.69 0.320AST(umol/L) 12.10±6.78 11.28±6.42 0.210 11.05±5.14 10.53±4.92 0.423BUN(mmol/L) 4.53±1.474.50±1.74 0.881 4.81±1.83 4.88±1.75 0.779CRE(umol/L) 81.72±40.66 72.78±18.45 0.076 73.00±14.23 69.97±19.01 0.379两组试验前后肝肾功能无明显改变，两组间比较也无明显差异。
表11 血液生化指标异常数气雾剂组(n＝50) 手动喷枪组(n＝30)项目名 用药前 用药后 用药前 用药后p值p值n ％ n ％ n ％ n ％AST7 14.0 7 14.01 5 16.7 7 23.3 0.52ALT5 10.0 8 16.0 0.374 13.3 7 23.3 0.32TBIL 24.0 12.01 2 6.7 3 10.0 1BUN00.0 00.0 0 0.0 0 0.0CRE12.0 00.01 1 3.3 1 3.3 1各组用药前后自身比较及两组间比较，血液生化指标异常数近似，无显著性差异。各异常均为轻度异常，医生判断可能是手术所致，与试验用药可能无关。
表12 局部麻醉效果、心血管反应比较气雾剂组(n＝50) 手动喷枪组(n＝30)p值N ％N ％局部麻醉疗效好 23 465 17较好 15 306 20 ＜0.05中 10 20 13 43差 2 46 20心血管反应轻 34 688 27中 6 128 27 ＜0.05较重4 83 10重 6 12 11 36与2％盐酸利多卡因手动喷枪组对照，利多卡因气雾剂的局部麻醉效果较好、心血管反应较轻，两组比较有显著性差异(p＜0.05)。
表13 总疗效比较气雾剂组(n＝50) 手动喷枪组(n＝30)p值N ％N ％麻醉总疗效优 15 301 3良 24 489 30 ＜0.05中 10 20 12 40差 1 28 27优良率*39 78 10 33 0.0001*以优+良计算优良率。
与2％盐酸利多卡因手动喷枪组对照，利多卡因气雾剂的局部麻醉效果较好、心血管反应较轻，总疗效也明显优于对照组(p＜0.05)。
四、验证结论1.在局部反应方面，气雾剂组同手动喷枪组比较，恶心及吞咽动作程度明显较轻，咳嗽发生率在两组无显著性差异。提示局部麻醉疗效气雾剂组明显好于手动喷枪组对照组。
2.在心血管反应方面，气雾剂组插管即时的收缩压、舒张压及平均动脉压均明显低于手动喷枪对照组，提示气雾剂组心血管反应相对较轻。
3.麻醉总疗效优良率在气雾剂组(78％)要明显高于手动喷枪组(33％)，提示气雾剂组麻醉效果较手动喷枪组好。
4.气雾剂组和手动喷枪组均未发现明显的不良反应。
5.气雾剂使用较手动喷枪方便、简单，可一人完成操作。
综合评价利多卡因气雾剂用于气管插管时咽部表面麻醉的效果明显优于2％盐酸利多卡因手动喷枪，且未发现明显不良反应。
五、典型病例患者，男，32岁，因行右肘、腋部疤痕切除术行全身麻醉。基础血压124/68mmHg，心率57次/min，喷药后血压无明显变化，插管即时血压上升达148/90mmHg，心率84次/min，插管后5分钟血压恢复到126/72mmHg，心率57次/min，插管过程非常顺利，无恶心、呕吐和咳嗽等反应，SPO2无明显变化，未发现任何毒副反应。局部麻醉效果非常满意。
本试验对本发明的利多卡因气雾剂用于气管插管的临床效果及安全性进行了临床验证。
对于气管插管麻醉，气雾剂(两次喷药，共含利多卡因约64mg，间隔5分钟。每次二喷，每喷1秒，10分钟后插镜)麻醉局部效果明显优于对照组(2％盐酸利多卡因手动喷枪表面粘膜麻醉，两次喷药共含利多卡因约64mg，间隔5分钟，10分钟后插镜)，其心血管反应也较轻，麻醉总疗效优良率气雾剂组(78％)明显高于手动喷枪组(33％)。无明显不良反应。
权利要求
1.一种麻醉剂，其由利多卡因溶于一种溶剂系统组成，其中该溶剂系统以重量计的组成为水(药用级) 93-1％二甲醚(药用级) 1-93％乙醇(药用级) 6-10％且溶解后利多卡因以重量计占该麻醉剂的百分含量为0.5-60％
2.权利要求1所述的麻醉剂，其特征是该组合物是气雾剂。
3.权利要求2所述的麻醉剂，其中二甲醚为溶剂和抛射剂。
4.权利要求1所述的麻醉剂的制备方法，其特征是将所述利多卡因溶解于所述水、二甲醚和乙醇组成的混和溶剂中，制成麻醉剂。
5.权利要求4所述的麻醉剂的制备方法，其中所述麻醉剂为气雾剂。
6.权利要求5所述的麻醉剂的制备方法，其中所述二甲醚为溶剂和抛射剂。
全文摘要
本发明涉及一种麻醉剂,更具体地讲,本发明涉及一种含利多卡因的麻醉剂。该麻醉剂有利多卡因、水、二甲醚和乙醇组成。其疗效明显优于盐酸利多卡因注射液。
文档编号A61P23/00GK1258502SQ98126368
公开日2000年7月5日 申请日期1998年12月30日 优先权日1998年12月30日
发明者霍义宏, 洪醒华 申请人:顺德市第一人民医院