2－氨基－6－(2－取代的－4－苯氧基)取代的吡啶类化合物的制作方法

专利名称：2－氨基－6－(2－取代的－4－苯氧基)取代的吡啶类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有氧化氮合成酶(NOS)抑制剂活性的某些2-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)取代的吡啶类化合物，含有它们的药物组合物及它们在治疗和预防中枢神经系统疾病、炎性疾病、脓毒性休克及其它疾病中的用途。
NOS存在三种已知的同种型，即一种诱导型(I-NOS)和两种组成型，它们分别被称为神经元NOS(N-NOS)和内皮NOS(E-NOS)。在不同刺激作用下，这些酶都进行精氨酸向瓜氨酸的转化，同时产生一个分子的氧化氮(NO)。据信NOS产生的过量的氧化氮(NO)在哺乳动物中一些疾病和病症的病理中起一定作用。例如，认为I-NOS产生的NO在发生系统性低血压的疾病如中毒性休克和用某些细胞因子的治疗中起一定作用。现已发现用细胞因子如白介素1(IL-1)、白介素2(IL-2)或肿瘤坏死因子(TNF)治疗的癌症病人由于巨噬细胞产生的NO患有细胞因子诱发的休克和高血压，即诱导型NOS(I-NOS)，见“化学工程通讯”(Chemical & Engineering News)，Dec.20，p.33，(1993)。I-NOS抑制剂可逆转此现象。据信I-NOS还在中枢神经系统疾病如局部缺血的病理中扮演一定角色。例如，已证明抑制I-NOS减轻了鼠的脑缺血，见“美国生理杂志”(Am.J.Physiol.)，268，p.R286(1995)。“欧洲药理杂志”(Eur.J.Pharmacol.)，273，p.15-24(1995)中报告了通过任选性抑制I-NOS可抑制佐剂诱发的关节炎。
N-NOS产生的NO在诸如脑缺血等疾病、疼痛和阿片耐受性中扮演一定角色。例如，在大鼠体内，在近中脑动脉闭塞术后N-NOS的抑制降低了栓塞量，见“脑血流代谢杂志”(J.Cerebr.Blood FlowMetab.)，14，P.924-929(1994)。还表明N-NOS抑制对抗感受伤害是有效的，在福尔马林诱导的舔后爪和醋酸诱导的腹部收缩实验的后期中的活性就是佐证，见“英国药理杂志”(Br.J.Pharmacol.)，110，p.219-224(1993)。最后，“神经精神药理学”(Neuropsychopharmacol.)，13，p.269-293(1995)报告了在啮齿类动物中通过抑制N-NOS降低了鸦片戒断症状。
其它NOS抑制剂和它们作为药物在治疗中枢神经系统疾病和其它疾病中的用途，参见1996年12月6日申请的美国临时专利申请60/032,793和1996年3月29日申请申请的美国临时专利申请60/014,343。
发明概述本发明涉及下式的化合物及其可药用盐
其中R1和R2独立地选自氢原子、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C10)烷氧基烷基；而G选自氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C3)烷基、氨基羰基-(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷基氨基羰基-(C1-C3)烷基-、二-[(C1-C3)烷基]氨基羰基-(C1-C3)烷基-和N(R3)(R4)(C0-C4)烷基，其中R3和R4独立地选自氢原子、(C1-C7)烷基、四氢萘和芳烷基，其中所述芳烷基的芳基部分是苯基或萘基而烷基部分是直链或支链的并含1至6个碳原子，其中所述(C1-C7)烷基和所述四氢萘及所述芳烷基的芳基部分可被一个至三个取代基，优选零至二个取代基任选性取代，这些取代基独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；或者，R3和R4与它们连接的碳原子一起形成哌嗪、哌啶、氧杂环丁烷或吡咯烷环，或形成饱和或不饱和的氮杂双环系统，该系统含6至14个环成元，其中1至3个为氮原子，其中0至2个为氧原子，而其余的为碳原子；其中所述哌嗪、哌啶、氧杂环丁烷和吡咯烷环及所述氮杂双环系统可被一个或多个取代基，优选零至二个取代基任选性取代，这些取代基独立地选自(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、被苯基取代的含1至4个环氮原子的5至6元杂环、苯甲酰基、苯甲酰基甲基、苄基羰基、苯基氨基羰基、苯乙基和苯氧基羰基，其中上述任一取代基的苯基部分可被一个或多个取代基，优选零至二个取代基任选性取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3；其中所述哌嗪、哌啶、氧杂环丁烷和吡咯烷环及所述氮杂双环系统可在NR3R4环的氮原子上或这些环上有键合位点的其它原子上连接-(C0-C4)烷基-O-(其中所述-(C0-C4)烷基-O-的氧原子是式I结构所示的氧原子)；或G是式A的基团
其中Z是氮原子或CH，n是0或1，q是0、1、2或3而p是0、1或2；其中上述式I结构描述的2-氨基哌啶环可任选性地被下式代替
本发明还涉及式I化合物的可药用酸加成盐。用来制备本发明上述碱性化合物的药用酸加成盐的酸为可形成无毒酸加成盐，即含药学可接受阴离子的盐的那些酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。
除非另行说明，本文中术语“烷基”包括饱和的单价烃基团，该基团含直链、支链或环残基或它们的结合形式。
本文中术语“一个或多个取代基”指取代基的数目，该数目等于一个至根据键合位点数目得到的取代基可能的最大数目。
除非另行说明，本文中术语“卤素”包括氯、氟、溴和碘。
本发明化合物的例子为式I的化合物及其药用盐，其中G是N(R3)(R4)(C0-C4)烷基而N(R3)(R4)是氨基、二甲基氨基、甲基苄基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基或下列基团之一
式I的优选化合物包括中R2是氢原子而R1是(C1-C3)烷氧基并在式I吡啶环的邻位的那些。
本发明的其它实施方案涉及其中G是上述式A基团的式I化合物，其中Z是氮原子。
本发明的另一实施方案涉及其中R1和R2独立地选自(C1-C2)烷氧基的式I化合物。
本发明的另一实施方案涉及其中G是上述式A基团的式I化合物，其中Z是氮原子，p和n是1而q是2。
本发明的另一实施方案涉及存在上述式I中描述的2-氨基吡啶环的式I化合物。
本发明还涉及用于治疗或预防哺乳动物包括人的如下病症的药物组合物，这些病症选自偏头痛、炎性疾病(如哮喘、牛皮癣、湿疹、关节炎)、中风、急性和慢性疼痛、血容量减少性休克、外伤性休克、再灌注性损伤、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、与AIDS有关的痴呆、神经变性疾病、神经元毒性、早老性痴呆、化学品依赖及成瘾(例如，对药物、酒精和尼古丁的依赖)、呕吐、癫痫症、焦虑、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受和戒断症状、炎性肠疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张性心肌病、急性脊柱损伤、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病和癌症，该组合物含有治疗或预防这些病症有效量的式I或其可药用盐及药用载体。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的病症的方法，这些病症选自偏头痛、炎性疾病(如哮喘、牛皮癣、湿疹、关节炎)、中风、急性和慢性疼痛、血容量减少性休克、外伤性休克、再灌注性损伤、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、与AIDS有关的痴呆、神经变性疾病、神经元毒性、早老性痴呆、化学品依赖及成瘾(例如，对药物、酒精和尼古丁的依赖)、呕吐、癫痫症、焦虑、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受和戒断症状、炎性肠疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张性心肌病、急性脊柱损伤、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病和癌症，该方法包括给所述哺乳动物使用治疗或预防这些病症有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及抑制哺乳动物包括人的氧化氮合成酶的药物组合物，其中含有NOS抑制有效量的式I化合物或其可药用盐及药用载体。
本发明还涉及抑制哺乳动物包括人的NOS的方法，该方法包括给所述哺乳动物使用NOS抑制有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明还涉及用于治疗或预防哺乳动物包括人的如下病症的药物组合物，这些病症选自偏头痛、炎性疾病(如哮喘、牛皮癣、湿疹、关节炎)、中风、急性和慢性疼痛、血容量减少性休克、外伤性休克、再灌注性损伤、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、与AIDS有关的痴呆、神经变性疾病、神经元毒性、早老性痴呆、化学品依赖及成瘾(例如，对药物、酒精和尼古丁的依赖)、呕吐、癫痫症、焦虑、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受和戒断症状、炎性肠道疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张性心肌病、急性脊柱损伤、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病和癌症，该组合物含有NOS抑制有效量的式I或其可药用盐及药用载体。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物包括人的病症的方法，这些病症选自偏头痛、炎性疾病(如哮喘、牛皮癣、湿疹、关节炎)、中风、急性和慢性疼痛、血容量减少性休克、外伤性休克、再灌注性损伤、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、与AIDS有关的痴呆、神经变性疾病、神经元毒性、早老性痴呆、化学品依赖及成瘾(例如，对药物、酒精和尼古丁的依赖)、呕吐、癫痫症、焦虑、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受和戒断症状、炎性肠疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张性心肌病、急性脊柱损伤、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病和癌症，该方法包括给所述哺乳动物使用NOS抑制有效量的式I化合物或其药用盐。
式I化合物具有手性中心并因此可存在不同的对映体和非对映体。本发明涉及式I化合物的所有光学异构体和所有立体异构体及其混合物，并涉及含有它们的上述所有药物组合物和使用它们的上述所有治疗方法。
上述式I包括与所述化合物等同，但是实际上其中一个或多个氢原子、碳原子或其它原子被其同位素代替的化合物。这些化合物可在药物动力学研究和结合实验中用作研究和诊断工具。
本发明还涉及下式的化合物
其中R1、R2和G定义如式I化合物，而P是氮原子的保护基如三苯甲基、乙酰基、苯甲酰基、三甲基乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或其它的适当的氮原子保护基，且其中P可与被保护的氮原子形成环，此时如上所示的氮原子上方的氢原子不存在。
这些化合物用作合成式I的药物活性化合物的中间体。
本发明还涉及下式的化合物
其中R1、R2和P定义如上而Y是氟或苄氧基。这些化合物用作合成式I的药用化合物的中间体。
发明详述式I的化合物可按照下列反应方案和讨论制备。除非另行说明，下面的反应方案和讨论中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9及结构式I定义如上。
方案1
方案1(续)
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案7(续)
方案8
方案9
方案1阐明了式I化合物的制备方法，其中G是氢原子，R1是-OR，其中R是(C1-C6)烷基，且R2是氢原子。在方案1中这些化合物称为式“IA”化合物。
在方案1中，式II的化合物与过量的碳酸钾和1当量的甲苯磺酰氯在丙酮中反应，反应温度为约0至约80℃，优选反应混合物的回流温度。再将式RX的化合物，其中R是(C1-C6)烷基而X是碘、氯或溴，加入到此反应混合物中，并将此混合物在约0至约80℃，优选在此混合物的回流温度下反应。此反应得到式III的化合物。然后，通过与氢氧化钾在乙醇中用水作溶剂进行反应将式III化合物转变为相应的式IV化合物。此反应可在室温至约此反应混合物的回流温度下进行。优选将此反应混合物加热至回流并在此温度下反应。
然后式IV的化合物与碳酸钾和苄基溴在丙酮中、在温度约室温至约80℃下反应，生成相应的式V的化合物。优选该反应在回流温度左右进行。将所得式V化合物与丁基锂在四氢呋喃(THF)中在约-78℃下反应，接着加入硼酸三乙酯并将此反应混合物加温至室温，得到相应的式VI的苯基硼酸衍生物。
将式VI的苯基硼酸衍生物与2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(VII)、碳酸钠和四(三苯基膦)钯(O)在乙醇/水或THF/水中，在约室温至约此反应混合物的回流温度下，优选在约回流温度下，反应得到相应的式VIII化合物。或者，式VII的反应物可被下式的另一种化合物代替
其中P是氮原子保护基如三苯甲基、乙酰基、苄基、三甲基乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氯乙氧羰基或其它适宜的氮原子保护基，而当P是与保护的氮原子形成环的保护基时，如P＝2，5-二甲基吡咯基，结合在被保护的氮原子上的氢原子不存在。这些保护基是本领域技术人员熟知的。上述式VIIA化合物有商业供应，在科技文献中已知或用熟知的方法和试剂容易制备。
通过将这些化合物与甲酸铵在水或低级醇溶剂中，或在一种或多种这些溶剂的混合物中，在约室温至约此反应混合物的回流温度下反应，可除去式VIII化合物的苄基取代基。该反应优选在约20％氢氧化钯/碳的存在下在回流温度下进行。通过将其与羟基胺在选自水、低级醇和这些溶剂的混合物中在约室温至约此溶剂的回流温度下，优选在约回流温度下反应，所得式IX化合物再转变为所需式IA化合物。
方案1的方法还可用来制备R1和R2不是上述特别说明和在方案流程中描绘的那些的式I化合物。这可按如下完成用下式的化合物作为起始物，然后进行如上所述的系列反应，即方案1表示的反应IV→V→VI→VII→VIII→IX→IA。
方案2阐明了将其中G是氢原子的式I化合物制备为相应的G不是氢原子的式I化合物的方法。
在方案2中，式IA化合物可通过将其与式GX所化合物(其中X是碘、氯或溴，而G是CH2CH2NR3R4)和碳酸钾在二甲基甲酰胺(DMF)或丙酮中在约室温至约此混合物的回流温度下，优选在约回流温度下反应，转变为相应的式IC化合物。式IC化合物还可如方案2所示按如下形成先制备相应的式IB化合物，如果需要再将它们转变为相应的式IC化合物。式IB化合物可通过将相应的式IA化合物与式GX化合物(其中X定义如上，而G是CH2C(＝O)NR3R4)和碳酸钾在DMF或丙酮中在约室温至约此混合物的回流温度下反应形成。此反应也优选在约回流温度下进行。
所得式IB化合物可通过将它们与氢化锂铝和氯化铝在THF溶剂中反应，或通过与硼烷在THF中反应转变为相应的式IC化合物。还可使用其它氢化铝还原剂，如二异丁基氢化铝。也可使用乙硼烷。此反应一般在室温至约此反应混合物的回流温度下进行，并优选在回流温度下进行。其它适宜的溶剂包括其它有机醚如乙醚、二噁烷和甘醇二甲醚。THF是优选的溶剂。
方案3阐明了如何制备与方案1方法中描述的相比带有不同取代基R1和R2的某些式I化合物。这些化合物通过类似于方案1所述的方法制备，不同的是方案1的方法中化合物VI的合成用方案3所述的合成代替。具体地讲，当R2是氢原子而R1是邻位氟原子时，用类似于方案1中将式V化合物转变为式VI化合物的方法将式X化合物转变为相应的苯基硼酸。所得苯基硼酸在方案3中称为化合物VIA。同样，如方案3所示，R1和R2都是甲基并相对于哌啶环都是邻位的式I化合物，可通过将如方案3所示的式XI化合物转变为相应的命名为VIB的苯基硼酸衍生物，其方法类似于方案1中式V化合物转变为式VI化合物的方法。用类似于方案1所示的方法，再将式VIA和VIB化合物转变为所需的相应的式I化合物。
方案4举例说明了G是NR3R4且NR3R4形成N-甲基吡咯啉-2-基环的式I化合物的制备方法。可以用类似的方式制备G是NR3R4且NR3R4形成其它含氮环的化合物。在方案4中，将式ID的化合物与3-甲磺酰氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯反应生成式XII化合物。其它氮原子保护基如-C(＝O)OCH2C6H5和COOR(其中R是苄基、苯基、叔丁基或类似基团)可用来保护吡咯烷氮原子。另外，甲磺酰基离去基团可用其它适宜的离去基团代替。优选向此反应混合物中加入催化剂量的四丁基碘化铵(TBAI)。此烷基化反应一般在碱金属醇盐，优选叔丁醇钾的存在下，在高沸点极性有机溶剂如二甲基亚砜(DMSO)或DMF，优选DMSO中进行。此反应温度为约50℃至约100℃，并优选约100℃。
将式XII化合物还原得到式IF化合物。此还原反应优选用氢化锂铝作为还原剂并用四氢呋喃(THF)或其它有机醚(如乙醚或甘醇二甲醚)作溶剂完成。还可使用其它其它氢化铝还原剂，如二异丁基氢化铝。也可使用乙硼烷。上述反应一般在约室温至约此反应混合物的回流温度下，优选在回流温度下进行。
如方案5所示，用1-(2-氯乙基)-吡咯烷将式ID化合物烷基化得到式IE化合物。此反应一般在碱如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，优选碳酸铯的存在下，在溶剂如丙酮、DMSO或乙腈，优选丙酮中，在约室温至约回流温度，优选在约回流温度下进行。
NR3R4不形成环的式I化合物还可通过方案5所示的方法及上述形成式IE化合物的方法来制备。方案5中描述的结构式IG，包括这些化合物。
方案6说明了制备用于上述方案1和3所述合成反应的苯基硼酸中间体的方法，其中此苯基硼酸的苯环上带有环烷基取代基。这些中间体可用于方案1和3的方法中形成R1和R2之一或两者都是环烷基的式I化合物。在方案6中，将式XIII化合物在金属镁的存在下，在THF或乙醚中回流约8小时，之后向此反应混合物中加入环丁酮。此反应得到式XIV化合物。用如氢气和10％钯/碳在低级醇溶剂如乙醇中，在约室温的温度下，将式XIV化合物还原得到相应的式XV化合物。
式XV化合物与苄基溴在碱如碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠的存在下，在溶剂如丙酮、二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷中，在约室温至约此反应混合物的回流温度，优选约回流温度下反应，得到相应的式XVI化合物。
上述步骤中形成的式XVI化合物再与N-溴代琥珀酰亚胺和硅胶在氯代烃溶剂如四氯化碳、二氯甲烷或氯仿中进行溴化。此反应一般在室温进行。然后可将此反应中制备的式XVII化合物以下述方法转变为式XVIII的苯基硼酸衍生物。首先，式XVII化合物在溶剂如THF中冷却至约-78℃至约-70℃，之后加入正丁基锂。将此反应混合物搅拌约1小时后，加入硼酸三乙酯并将此混合物再搅拌1-3小时。可通过本领域技术人员熟知的方法(如用氯化铵停止反应，加入水，再加入浓盐酸，然后用乙酸乙酯萃取)再将苯基硼酸中间体分离。
方案7举例说明了制备G是链烯基的式I化合物的方法，以及制备G是氢原子而R2是烷基或链烯基的式I化合物的方法。在方案7中，用与方案5中将式ID化合物转变为式IG类似的烷基化反应将式IA化合物转变为相应的式IH化合物。将所得式IH化合物加热至230℃生成相应的式IJ和IK。将式IJ和IK化合物用本领域技术人员熟知的方法(如在约室温在10％钯/碳的存在下，在乙醇中用氢气，压力为50磅每平方英寸)氢化分别得到相应的烷基衍生物IL和IM。用方案2、4和5描述的任何烷基化方法，并使用适宜的烷基化试剂，将式IL和IM(其中G是氢原子)的化合物烷基化，得到相应的其中G不是氢原子的所需化合物。
方案8说明了制备G是NR3F4(C0-C4)烷基的式I化合物的另一种方法。在方案8中，式XIX化合物与溴在乙酸中在约0至约60℃，优选在约室温下反应。此反应制备的相应化合物在氟取代基的对位有溴取代基，然后可转变为相应的式XX的硼酸衍生物，如合成式VI化合物(方案1)和XVIII化合物(方案6)中所述。
如上述式VIII化合物(方案1)的合成，加入2，5-二甲基吡咯烷基保护基得到相应的式XXI化合物。然后，将此式XXI化合物与式R3R4NOH化合物和碱金属氢化物，优选氢化钠，在极性有机溶剂如DMF或DMSO，优选DMF中，在温度为约50至约110℃，优选在约100℃反应，形成的化合物相对于相应的所需式IN化合物，但是存在2，5-二甲基吡咯烷基保护基。如上述式IA化合物的制备(方案1)除去保护基得到所需的式IN化合物。
方案9说明了G是任选性取代的吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基的式I化合物的合成方法。在方案9中，式IA化合物与下式化合物、
三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯或其它水溶性偶氮二羧酸酯在THF中在标准Mistsunobo反应条件下反应。一般来说，反应物在约0℃混合，再升温至室温。(如果在终产物式IP中需要吡咯烷氮原子上的取代基是甲基以外的烷基，则可通过将式XXIII的BOC基团替换为式-C(＝O)R的基团，其中R是所需的烷基)。
上述反应形成的式XXII化合物(或相应的-C(＝O)R保护的化合物)可通过还原转变为所需的式IP的产物(或类似的化合物，其中结构IP中描述的甲基取代基被其它烷基代替)。此还原反应可通过将上述反应中的产物与氢化锂铝和氯化铝在THF反应或与硼烷在THF中反应完成，如式IC化合物的形成所述。
式IP的吡咯烷氮原子上的烷基取代基被氢原子代替的相应的式I化合物，可通过式XXII化合物(或XXII的烷基类似物，如上所述)与三氟乙酸或氢氯酸在溶剂如二噁烷或乙醚，优选二噁烷中，在约0至约此反应混合物的回流温度下，优选在约回流温度下反应制备。
用于方案1-9的方法中的起始物(其合成没有在上文描述)有商业供应，或是本领域已知的，或用本领域技术人员显而易见的方法由已知化合物容易制备。
在上文实验部分中未具体描述的其它式I化合物的制备，可结合使用上述反应来完成，这对本领域技术人员来说是显而易见的。
上面讨论或说明的每个反应中，除非另行说明，其反应压力是不严格规定的。一般压力为约0.5个大气压至约5个大气压是可接受的，并为了方便优选常压，即约1个大气压。
式I化合物(“本发明的活性化合物”)是碱性的，能与多种无机和有机酸形成大量不同的盐。虽然这些盐用来给动物使用时必须是可药用的，但是实践中常需要先从反应混合物中以非药用盐的形式分离出式I化合物，然后再通过用碱性试剂处理简单地将该盐转变为游离碱化合物，随后将此游离碱转变为药用酸加成盐。通过用基本等当量的所选无机酸或有机酸在含水溶剂或适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中反应，会容易地制备本发明的活性碱性化合物的酸加成盐。小心地蒸除溶剂后，会容易地得到所需的固体盐。
本发明的活性化合物及其可药用盐用作NOS抑制剂，即它们具有抑制哺乳动物体内NOS酶的能力，并因此能在治疗患病哺乳动物的上述紊乱和疾病中以治疗剂的形式发挥作用。
本发明的活性化合物及其可药用盐可通过口服、非肠道或局部途径给药。一般来说，这些化合物最好以约0.01至约250mg每天的剂量以单剂量或可分剂量(即每天1至4个剂量)的形式给药，但是需要根据物种、体重和接受治疗的患者的病症以及所选具体给药途径作适当变化。然而，约0.07mg至约21mg每千克体重每天的剂量水平是最适合的。虽然如此，要根据接受治疗的动物种类及其个体对所述药物的反应、 以及所选药物制剂的类型和进行给药的时间和间隔，作适当变化。有时，比上述范围低的剂量水平可能更合适，而有时在不引起任何有害的副作用的前提下可使用更大的剂量，条件是如此大的剂量先分为一天中若干小的给药剂量。
本发明的活性化合物可单独给药或与药用载体或稀释剂混合通过上述三种途径的任何一种给药，并且此给药可以单剂量或多剂量的形式进行。更具体地讲，本发明的新的治疗剂可以以多种不同的剂型给药，即它们可与多种药用惰性载体混合成为片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬糖果、散剂、喷雾剂、霜剂、软膏、栓剂、凝胶、胶体、糊剂、洗剂、油膏、水性混悬剂、注射液、酏剂和糖浆等。这些载体包括固体载体或填充剂，灭菌含水介质和多种无毒有机溶剂等。此外，口服药物组合物可被适当地增甜和/或矫味。一般，本发明治疗有效量的化合物在这些剂型中存在的浓度为约5.0％至约70％(重量)。
对于口服给药，含多种赋形剂如微晶纤维素、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘油的片剂可以同时使用多种崩解剂如淀粉(并优选玉米、马铃薯和木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石经常用于制备片剂。类似的固体组分也可在明胶胶囊中用作填充剂；优选的这类物质还包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。当水性混悬剂和/或酏剂用于口服给药时，活性成分可与多种增甜或矫味剂、着色物质或染料混合，并且如果需要可使用乳化剂和/或助悬剂并同时使用稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各种混合形式。
对于非肠道给药，可使用本发明活性化合物存在于芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液。如果需要，此含水溶液应适当缓冲(优选pH大于8)并先使液体稀释剂等渗。这些水性溶液适于静脉注射。油性溶液适于关节内、肌肉内及皮下注射。用本领域技术人员熟知的标准药学技术会容易地完成所有这些溶液在无菌条件下的制备。
此外，当治疗皮肤炎性疾病，也可典型地使用本发明的活性化合物，并且可通过霜剂、凝胶、胶体、糊剂、帖剂、软膏等方式，按照标准制药实践来完成。
式I化合物抑制NOS的能力可用文献中描述的方法证明。可用Schmidt等在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.265-369(1991)中及Pollock等在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.10480-10484(1991)中描述的方法确定式I化合物抑制内皮NOS的能力。用Schmidt等在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88，pp.265-369(1991)中及Garvey在J.Biol.Chem.269，pp.26669-26676(1994)中描述的方法测定式I化合物抑制诱导型NOS的能力。用Bredt和Snyder在Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，87，682-685(1990)中描述的方法确定式I化合物抑制神经元NOS的能力。
按照上述方法实验了下文中实施例1和2的标题化合物，它们都以IC50＜10μM抑制诱导型或神经元NOS。
本发明通过下列实施例进一步说明。但是，应该理解本发明不受限于这些实施例的具体细节。熔点未校正。质子核磁共振谱(1H HMR)和C13核磁共振谱在氘代氯仿(CDCl3)或在CD3OD或CD3SOCD3溶液中检测而峰位以低场于四甲基硅烷的每百万份数(ppm)表示。峰形表示如下s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。
实施例14-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基苯酚A.甲苯-4-磺酸，4-溴-3-甲氧基-苯基酯在氮气氛下，在300ml丙酮中，将7.00g(37.4mmol)4-溴间苯二酚和32.76g(237.0mmol)碳酸钾混合，然后加入6.246g(37.04mmol)对甲苯磺酰氯。搅拌下，将此反应回流16小时，此时加入5.96ml(96.29mmol)碘甲烷。将此溶液在45℃加热48小时。将此反应混合物冷却，用300ml乙醚稀释，通过Celite垫过滤，并真空浓缩得到13.0g粗品，为桔黄色油状物，将其在400g硅胶60(EM Science)上用4∶1己烷∶乙酸乙酯进行层析纯化得到10.10g(76％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ 1.93(s-6H)，2.30(s-3H)，3.57(s-3H)，6.88(s-2H)，7.47(d-1H)，7.62(dd-1H)，8.17(d-1H).
B.4-溴-3-甲氧基苯酚在氮气氛下，将步骤A得到的标题化合物10.0g(27.99mmol)溶解在含300ml乙醇和300ml水的溶液中。向此溶液中加入21.0g(318mmol)氢氧化钾并将所得溶液加热回流2小时。将此反应冷却并真空浓缩至约150ml并用乙酸中和。用乙醚(3×200ml)萃取此溶液。将合并的萃取物用饱和碳酸钠(2×400ml)，然后用3％氢氧化钾(KOH)(4×100ml)洗涤。用浓盐酸(HCl)将水层酸化并用乙醚(3×200ml)萃取。用盐水(1×200ml)洗涤有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到4.60g(81％)所需酚，该酚放置后结晶。用己烷/乙醚重结晶得到3.7g标题化合物，为白色结晶产物。
1H NMR(CDCl3)δ1.92(s-6H)，2.31(s-3H)，6.89(s-2H)，7.47(d-1H)，7.63(dd-1H)，8.18(d-1H).
C.4-苄氧基-1-溴-2-甲氧基苯在氮气氛下，在50ml丙酮中，将3.689g(18.17mmmol)4-溴-3-甲氧基苯酚和7.533g(54.51mmol)碳酸钾混合，然后加入2.38ml(19.99mmol)苄基溴。搅拌下，将此反应回流16小时并真空浓缩。在乙酸乙酯和水之间分配固体残余物。用乙酸乙酯(1×200ml)萃取水层并用1M氢氧化钠(NaOH)(2×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤合并的有机萃取物，并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到5.38g(100％)粗品，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.37(s-9H)，1.93(s-6H)，2.32(s-3H)，6.08(bs-1H)，6.96(s-2H)，7.31(m-2H)，7.89(m-1H).
D.4-苄氧基-2-甲氧基-苯基硼酸在氮气氛下，在75ml无水THF中，加入5.38g(18.35mmol)4-苄氧基-1-溴-2-甲氧基苯。将此溶液冷却至-78℃并滴加8.07ml(20.19mmol)2.5M丁基锂溶液，并将温度维持在低于-70℃。在-78℃将此反应混合物搅拌1.5小时，此时加入3.43ml(20.19mmol)硼酸三乙酯。将此反应再在-78℃搅拌2.5小时。用50ml饱和氯化铵(NH4Cl)停止反应并升温至室温。向此溶液中加入水(100ml)，用1M HCl将pH调节至5.0并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取所得溶液。将合并的萃取物用盐水(1×100ml)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗品，为粉红色固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2.68g(57％)4-苄氧基-2-甲氧基-苯基硼酸，为米色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.38(s-9H)，1.93(s-6H)，2.31(s-3H)，4.10(bs-2H)，5.57(bs-1H)，6.50(d-1H)，6.77(d-1H)，6.92(s-2H)，7.10(dd-1H).
E.2-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶在氮气氛下，将2.53g(10.07mmol)2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶、2.60g(10.07mmol)4-苄氧基-2-甲氧基-苯基硼酸、4.27g(40.30mmol)碳酸钠和292mg四(三苯基膦)钯(O)(0.25mmol)在27ml乙醇和3ml水中混合。将此溶液回流18小时，此时将此反应混合物真空浓缩。将所得黄色残余物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配。用乙酸乙酯(200ml)再萃取水层并将合并的有机萃取物用盐水(1×200ml)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗品，为黄色油状物，将其放置结晶。将此固体用无水乙醇重结晶得到3.10g(80％)所需产物，为黄褐色固体。
1H NMR(CDCl3)δ0.98(t-6H)，1.33(s-9H)，1.57(m-4H)，1.98(s-6H)，2.32(s-3H)，3.30(m-1H)，4.18(bs-1H)，5.30(bs-1H)，6.39(d-1H，6.68(d-1H，6.92(s-2H)，7.20(dd-1H).
13C NMR(CDCl3)10.13，20.25，21.05，26.61，28.03，55.29，80.03，110.77，117.19，127.69，128.11，120.80，135.79，136.09，136.57，144.30，153.60F.4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-3-甲氧基苯酚在氮气氛下，将3.10g(8.063mmol)2-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶和15.25g(241.9mmol)甲酸铵在100ml甲醇中混合。将所得浆回流2小时，此时将此反应混合物冷却至室温并通过0.2μM尼龙膜，并再用一些甲醇洗涤此残余物。将有机溶液真空浓缩并将所得黄色残余物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)中分配。再用乙酸乙酯(200ml)萃取水层，并用盐水(1×200ml)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到2.011g(85％)所需苯酚，为黄褐色固体。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(t-6H)，1.60(m-4H)，1.98(s-6H)，2.30(s-3H)，3.08(m-3H)，3.22(m-1H)，6.39(d-1H)，6.61(d-1H)，6.82(dd-1H)，6.95(s-2H)G.4-(6-氨基-吡啶-2-基)3-甲氧基苯酚在氮气氛下，将5.92g(20.11mmol)苯酚和16.77g(241.3mmol)羟胺盐酸盐在120ml乙醇和20ml水中混合。将所得混合物回流16小时，此时将此反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将所得黄色残余物在乙酸乙酯(200ml)和稀碳酸氢钠(200ml)之间分配。再用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水层，用盐水(1×200ml)洗涤合并的有机萃取物，并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗品，为棕色油状物，将其在300g硅胶60(EM Science)上用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱进行层析纯化得到4.20g(97％)产物，为黄色泡沫，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶得到标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ 0.83(t-6H)，1.33(t-3H)，1.98(s-6H)，2.00(m-4H)，2.20(m-2H)，2.32(s-3H)，2.88(q-2H)，4.08(m-1H)，6.93(m-3H)，7.18(dd-1H)，7.42(d-1H)实施例26-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺在氮气(N2)氛下，在30ml丙酮中，将200mg(0.92mmol)苯酚和383mg(2.78mmol)碳酸钾混合，然后加入146mg(1.017mmol)N-(2-氯乙基)二甲基胺盐酸盐。将此反应回流16小时并真空浓缩。将固体残余物在乙酸乙酯和1M氢氧化钠(NaOH)之间分配。用乙酸乙酯(1×200ml)萃取水层，并用1M NaOH(2×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤合并的有机萃取物，并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗品，将其在75g硅胶60(EM Science)上用9∶1∶0.1二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱进行层析纯化得到165mg(62％)产物，为米色固体。将部分标题化合物溶解于乙酸乙酯中并加入用HCl饱和的乙酸乙酯溶液来制备标题化合物的50mg相应的盐酸盐。
实施例36-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶基-2-胺
A.3-氟-6-溴-邻二甲苯向装有N2入口的100ml圆底烧瓶中加入2.50ml(20mmol)3-氟邻二甲苯、10ml乙酸和1.03ml(20mmol)溴。室温12小时后，此溶液变为无色，并将其倒入水中，用石油醚萃取。用水和1N氢氧化钠溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并蒸发得到一种液体，4g(100％)，为异构体的混合物。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.20，2.25，2.30，2.38(singlets，6H)，6.78(t，J＝9，6.8-7.4(m，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)10.6，10.7，19.5，19.6，112.2，112.5，113.7，113.9，125.0，126.1，130.2，138.2，158.9，160.0，161.4，162.4.
B.3-氟-邻二甲苯-6-硼酸向装有隔板和N2入口的125ml三颈圆底烧瓶中，加入4.08g(20mmol)3-氟-6-溴-邻二甲苯和20ml干燥的四氢呋喃。将此溶液冷却至-70℃，在5分钟内缓慢加入9.6ml(24mmol)2.5M丁基锂的己烷溶液。在-70℃将此反应搅拌5分钟，然后加入4.08ml(24mmol)硼酸三乙酯，继续在-70℃搅拌5分钟。然后将此反应升温至室温并搅拌16小时，然后倒入稀盐酸中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。用己烷研制此残余物得到白色固体，2.06g(64％)。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.22(s，3H)，2.30(s，3H)，6.7-7.3(m，2H).
13C-NMR(δ，CDCl3)25.4，26.3，111.5，111.7，112.1，112.3，124.9，126.0，126.1，130.8，130.9，159.9，160.6，162.3，163.0，.
C.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-氟-2，3-二甲基-苯基]-吡啶向装有冷凝器和氮气入口的100ml圆底烧瓶中加入3.08g(12.27mmol)6-溴-2-(2，5-二甲基吡咯基)吡啶、2.06g(12.27mmol)3-氟-邻二甲苯-6-硼酸、5.20g(49.1mmol)碳酸钠、140mg四三苯基膦钯、36ml乙醇和4ml水。将此反应回流4小时，冷却并倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。将此残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行层析纯化得到3.2g(89％)固体。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.16(s，6H)，2.23(s，3H)，2.25(s，3H)，5.88(s，2H)，6.94(m，1H)，7.16(m，2H)，7.33(d，J＝8，1H)，7.86(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)11.30，13.38，17.31，106.80，107.57，112.15，112.39，119.92，122.96，123.70，126.05，126.42，128.34，136.95，138.10，139.81，151.48，159.99，162.32.
MS(％)295(母体+1,100)D.2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶向装有隔板和氮气入口的100ml圆底烧瓶中，加入0.121ml(1.2mmol)2-二甲基氨基乙醇、4ml干燥二甲基甲酰胺和115mg(2.4mol)氢化钠(60％于油中)。将此反应加热30分钟以保证彻底形成烷氧化物，冷却并加入294mg(1.0mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-氟-2，3-二甲基-苯基]-吡啶。在100℃将此反应加热18小时，冷却并倒入水中，用硫酸钠干燥并蒸发。将此残余物在硅胶上用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进行层析纯化得到260mg(72％)油状物。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.18(s，6H)，2.22(s，3H)，2.27(s，3H)，2.37(s，6H)，2.79(t，J＝6，2H)，4.11(t，J＝6，2H)，5.88(s，2H)，6.79(d，J＝8，1H)，7.13(d，J＝8，1H)，7.22(d，J＝8，1H)，7.34(d，J＝8，1H)，7.82(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)12.19，13.41，17.61，45.81，46.10，58.39，66.92，106.65，108.81，119.46，123.05，125.98，127.97，128.57，133.22，135.68，137.90，151.34，156.84，160.71.
MS(％)364(母体+1,100)E.6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺向装有冷凝器和氮气入口的100ml圆底烧瓶中，加入260mg(0.716mmol)2-(2，5-二甲基吡咯基)-6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶、500mg羟胺盐酸盐、9ml乙醇和1ml水。将此反应回流40小时，冷却，倒入稀盐酸中，用乙酸乙酯洗涤，用6N氢氧化钠溶液将pH调节至12，用二氯甲烷萃取两次。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发，然后用HCl将其转变为盐酸盐，得到一种吸湿性固体，182mg(71％)。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.16(s，3H)，2.18(s，3H)，2.32(s，6H)，2.73(d，J＝7，2H)，4.05(t，J＝7，2H)，4.65(bs，2H)，6.33(d，J＝8，1H)，6.59(d，J＝7，1H)，6.71(d，J＝8，1H)，7.10(d，J＝8，1H)，7.37(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)12.13，17.25，46.07，58.39，66.92，106.08，108.75，114.40，125.79，127.24，134.23，135.53，137.68，156.39，157.91，159.19.
MS(％)286(母体+1,100)元素分析理论值C17H23N3O·2HCl·5/4H2OC 53.62，H 7.28，N 11.03.实测值C53.68，H 7.12，N 10.86.
实施例46-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺用2-吡咯烷基-乙醇按照实施例3制备，收率为57％，为吸湿性固体。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.76(m，4H)，2.16(s，3H)，2.17(s，3H)，2.61(m，4H)，2.89(t，J＝6，2H)，4.09(t，J＝6，2H)，4.62(bs，2H)，6.34(d，J＝8，1H)，6.59(d，J＝7，1H)，6.71(d，J＝8，1H)，7.09(d，J＝8，1H)，7.38(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)12.13，17.25，23.52，54.85，55.07，67.78，106.05，106.62，108.73，114.44，125.73，127.24，134.14，135.49，137.68，156.39，157.85，159.22.
MS(％)312(母体+1,100)元素分析理论值 C19H25N3O·2HCl·2H2OC 54.29，H 7.43，N 10.00，实测值C 54.48，H 7.60，N 9.64.
实施例56-[4-(4-(N-甲基)哌啶基氧基)-2，3-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺用4-羟基-N-甲基哌啶按照实施例3制备，收率为56％，mp110-130℃，为盐酸盐。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.8-2.0(m，4H)，2.16(s，6H)，2.24(s，3H)，2.6(m，4H)，4.3(m，1H)，4.62(bs，2H)，6.33(d，J＝8，1H)，6.58(d，J＝8，1H)，6.71(d，J＝8，1H)，7.06(d，J＝8，1H)，7.37(t，J＝8，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)12.2，17.2，20.9，30.7，46.2，52.4，106.0，110.9，114.3，127.0，135.7，137.6，140.1，154.7，157.8，159.1.
MS(％)312(母体+1,100)元素分析理论值 C19H25N3O·2HCl·3/2H2OC 55.48，H 7.35，N 10.21.实测值C55.72，H 7.32，N 10.66.
实施例66-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺用2-甲氧基-4-溴苯酚按照实施例2制备，收率为68％，mp225-228℃，为盐酸盐。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.29(s，6H)，2.74(t，J＝6，2H)，3 87(s，3H)，4.10(t，J＝6，2H)，4.67(bs，2H)，6.32(d，J＝8，1H)，6.88(d，J＝8，1H)，6.95(d，J＝8，1 H)，7 38(m，2H)，7.51(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)45.96，55.86，58.02，67.15，106.54，110.15，110.38，113.04，119.23，132.99，138.27，148.83，149.49，155.66，158.33.
MS(％)288(母体+1,100)元素分析理论值 C16H21N3O2·2HCl·H2O·(C4H10O)C 52.05，H 7.28，N 10.12.实测值C 51.80，H 6.93，N 10.44.
实施例76-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺按照实施例2制备，收率为65.5％，mp 202-210℃，为盐酸盐。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.75(m，4H)，2.59(m，4H)，2.92(t，J＝6，2H)，3.88(s，3H)，4.15(t，J＝6，2H)，4.62(bs，2H)，6.33(d，J＝8，1H)，6.89(d，J＝8，1H)，6.97(d，J＝8，1H)，7.39(m，2H)，7.52(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)23.49，54.69，54.78，55.91，67.99，106.50，110.18，110.38，112.98，119.26，132.92，138.27，148.86，149.46，155.69，158.27.
MS(％)314(母体+1,100)元素分析理论值 C18H23N3O2·2HCl·H2OC 54.69，H 6.63，N 10.63.实测值C54.88，H 6.88，N 10.01.
实施例8
6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺按照实施例2制备，收率为79％，mp 90-100℃，为盐酸盐。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.80(m，4H)，2.98(t，J＝6，2H)，3.66(s，2H)，3.77(s，3H)，3.78(s，3H)，3.89(s，3H)，4.23(t，J＝8，2H)，4.66(bs，2H)，6.31(d，J＝8.1H)，6.47(s，1H)，6.535(s，1H)，6.91(d，J＝8，1H)，6.96(d，J＝8，1H)，7.37(m，2H)，7.52(s，1H)13C-NMR(δ，CDCl3)28.50，51.54，55.84，55.91，56.04，56.57，67.30，106.58，109.42，110.14，110.41，111.33，113.07，119.29，125.95，126.39，133.04，138.29，147.15，147.48，148.80，149.48，155.60，158.34.
MS(％)436(母体+1,100)元素分析理论值 C25H29N3O4·2HCl·5/4H2OC 56.55，H 6.36，N 7.91.实测值C56.59，H 6.19，N 7.70.
实施例96-{3-甲氧基-4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基胺按照实施例2制备，收率为78％，mp 167-182℃，为盐酸盐。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.4-2.6(m，10H)，2.75(m，2H)，2.825(t，J＝6，2H)，3.86(s，3H)，4.13(t，J＝6，2H)，4.70(bs，2H)，6.32(d，J＝8，1H)，6.87(d，J＝8，1H)，6.95(d，J＝8，1H)，7.15(m，3H)，7.21(m，2H)，7.37(m，2H)，7.51(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)32.56，33.46，52.98，53.52，55.82，56.91，60.37，66.78，106.47，110.01，110.39，113.04，119.21，125.90，128.25，128.51，128.58，132.96，138.18，140.17，148.73，149.39，155.52，158.29.
MS(％)433(母体+1,100)元素分析理论值 C26H32N4O2·3HCl·H2OC 55.77，H 6.66，N 10.01.实测值C 55.80，H 6.56，N 9.59.
实施例106-{3-甲氧基-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-吡啶-2-基胺按照实施例2制备，收率为71％，mp 75-95℃，为盐酸盐。
1H-NMR(δ，CDCl3)2.19(s，3H)，2.4(m，4H)，2.6(m，4H)，2.78(t，J＝6，2H)，3.83(s，3H)，4.10(t，J＝6，2H)，4.66(bs，2H)，6.295(d，J＝8，1H)，6.84(d，J＝8，1H)，6.92(d，J＝8，1H)，7.33(m，2H)，7.48(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)45.97，53.56，54.98，55.88，56.92，66.93，106.51，110.07，110.43，113.14，119.23，133.02，138.23，148.77，149.46，155.59，158.31，MS(％)343(母体+1,100)元素分析理论值 C19H26N4O2·3HCl·2H2O·(C4H10O)C 48.05，H 7.30，N 10.67.实测值C 47.85，H 6.98，N 11.01.
实施例116-{4-[2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺按照实施例2制备，收率为61％，mp 215-221℃，为盐酸盐。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.5(m，2H)，1.75(m，2H)，2.07(m，2H)，2.215(s，3H)，2.79(t，J＝6，2H)，3.0(m，3H)，3.87(s，3H)，4.13(t，J＝6，2H)，4.62(bs，2H)，6.33(d，J＝8，1H)，6.88(d，J＝8，1H)，6.96(d，J＝8，1H)，7.38(m，2H)，7.50(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)28.17，30.28，41.57，53.69，55.94，56.90，62.04，67.07，106.52，110.18，110.40，113.05，119.26，132.96，138.29，148.80，149.45，155.66，158.27.
MS(％)371(母体+1,100)元素分析理论值 C21H30N4O2·3HCl·5/2H2OC 48.05，H 7.30，N 10.67.实测值C48.34，H 7.28，N 10.66.
实施例126-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺按照实施例2制备(用2-乙氧基-4-溴苯酚)，收率为72％，mp210-216℃，为盐酸盐。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.40(t，J＝7，3H)，2.31(s，6H)，2.74(t，J＝6，2H)，4.10 M，4H)，4.64(bs，2H)，6.34(d，J＝8，1H)，6，89(d，J＝8，1H)，6.96(d，J＝8，1H)，7.38(m，2H)，7.51(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)14.88，46.04，58.06，63.99，64.43，67.65，106.50，110.21，112.10，113.81，119.38，133.12，138.27，149.02，149.22，155.74，158.28.
MS(％)302(母体+1,100)元素分析理论值 C17H23N3O2·2HCl·H2O)C 53.27，H 7.84，N 10.96.实测值C53.57，H 7.16，N 10.71.
实施例13
6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-3-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺按照实施例2制备(用2-乙氧基-4-溴苯酚)，收率为69％，mp190-198℃，为盐酸盐。
1H-NMR(δ，CDCl3)1.415(t，J＝7，3H)，1.77(m，4H)，2.63(m，4H)，2.92(t，J＝6，2H)，4.15(m，4H)，4.59(bs，2H)，6.35(d，J＝8，1H)，6.91(d，J＝8，1H)，6.97(d，J＝8，1H)，7.41(m，2H)，7.51(s，1H).
13C-NMR(δ，CDCl3)14.91，23.49，54.75，54.79，64.48，68.36，106.47，110.27，112.15，113.65，119.42，132.99，138.29，148.94，149.29，155.80，158.21.
MS(％)328(母体+1,100)元素分析理论值 C19H25N3O2·2HCl·1H2O·(C4H10O)C 54 31，H 7.60，N 9.05.实测值C 54.41，H 7.37，N 9.41.
实施例146-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-异丙基-苯基]-吡啶-2-基胺A.1-异丙基-3-苄氧基-苯在氮气氛下，在300ml丙酮中，将20.0ml(146.0mmol)3-异丙基苯酚和40.35g(291.9mmol)碳酸钾混合，然后加入17.36ml(146.0mmol)苄基溴。搅拌下，将此反应回流16小时。再加入苄基溴(5ml)并继续加热24小时。将此反应混合物冷却至室温并滤出固体，用丙酮洗涤。真空浓缩此滤液。将此固体残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯(1×300ml)萃取水层并用1M NaOH(1×200ml)和盐水(1×150ml)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩(100℃，1mm Hg)得到33.80g(100％)粗品(标题化合物)，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(d-6H；J＝7.06Hz)，2.87(m-1H)，5.05(s-2H)，6.78-6.88(m-2H)，7.21(t-1H；J＝7.88Hz)，7.30-7.45(m-6H).
B.1-溴-2-异丙基-4-苄氧基-苯在氮气氛下，在400ml四氯化碳中，将33.50g(148.0mmol)1-异丙基-3-苄氧基-苯、27.66g(155.4mmol)NBS(用水重结晶)混合，然后加入60.0g硅胶60(EM Science)。将此反应避光搅拌48小时。然后，滤出硅胶并用二氯甲烷洗涤。用1M NaOH(2×200ml)和盐水(1×200ml)洗涤此合并的滤液，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到44.46g(98％)粗品(标题化合物)，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(d-6H；J＝6.84Hz)，3.28-3.35(m-1H)，5.02(s-2H)，6.64(dd-1H；J＝3.12Hz；J＝8.72Hz)，6.89(d-1H；J＝2.91Hz)7.30-7.42(m-6H).
C.4-苄氧基-2-异丙基-苯硼酸在氮气氛下，在300ml无水THF中，加入44.46(145.7mmol)1-溴-2-异丙基-4-苄氧基-苯。将此溶液冷却至-78℃并滴加64.1ml(160.2mmol)2.5M丁基锂溶液，并将温度维持在低于-70℃。在-78℃将此反应混合物搅拌1.0小时，此时加入27.26ml(160.2mmol)硼酸三乙酯。将此反应再在低于-60℃下搅拌2.0小时。将此反应混合物升温至室温并用200ml饱和NH4Cl停止反应。向此溶液中加入水(100ml)，用浓盐酸将pH调节至3.0并用乙酸乙酯(1×200ml)萃取所得溶液。将乙酸乙酯萃取物用盐水(1×100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗品，为粉红色固体，用乙酸乙酯/己烷研制得到16.80g(43％)标题化合物，为黄褐色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(d-6H；J＝6.85Hz)，4.12-4.18(m-1H)，5.13(s-2H)，6.89(dd-1H；J＝2.28Hz；J＝8.50Hz)，7.05(d-1H；J＝2.28Hz)，7.32-7.48(m-5H)，8.15(d-1H；J＝8.30Hz).
D.2-(4-苄氧基-2-异丙基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶在氮气氛下，将15.58g(62.04mmol)2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶、16.76g(62.04mmol)4-苄氧基-2-异丙基-苯硼酸、26.31g(248.2mmol)碳酸钠和1.8g四(三苯基膦)钯(O)(1.55mmol)243ml乙醇和27ml水中混合。将此溶液回流72小时，此时将此反应混合物真空浓缩。将所得黄色残余物在乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)之间分配。用乙酸乙酯(200ml)再萃取水层并将合并的有机萃取物用盐水(1×200ml)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗品，为琥珀色固体，放置结晶。将此固体用无水乙醇己烷重结晶得到21.35g(87％)标题化合物，为黄褐色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(d-6H；J＝6.85Hz)；2.16(s-6H)，3.28-3.31(m-1H)，5.10(s-2H)，5.88(s-2H)，6.85(dd-1H；J＝2.70；J＝8.51Hz)，7.00(d-1H；J＝2.49Hz)，7.15(d-1H；J＝7.89Hz)，7.27(d-1H；J＝8.51Hz)，7.33(dd-1H；J＝1.66Hz；J＝7.06Hz)，7.39(dd-2H；J＝6.23Hz；J＝7.68Hz)，7.45(d-2H；J＝7.27Hz)，7.84(dd-1H；J＝7.68Hz；J＝7.89Hz).
E.4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-3-异丙基-苯酚在氮气氛下，将21.20g(53.46mmol)2-(4-苄氧基-2-异丙基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶和67.42g(1.069mol)甲酸铵及2.00g氢氧化钯在300ml甲醇中混合。将所得浆回流。在8小时内，加入10.0g催化剂。将此反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫除去催化剂，用甲醇洗涤此硅藻土垫。将此溶液真空浓缩并将所得黄色残余物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)中分配。再用乙酸乙酯(200ml)萃取水层，并用盐水(1×200ml)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到15.58g(95％)所需苯酚，为黄褐色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(d-6H；J＝6.85Hz)；2.15(s-6H)，3.21-3.24(m-1H)，5.50(bs-1H)，5.88(s-2H)，6.61(dd-1H；J＝2.49；J＝8.30Hz)，6.80(d-1H；J＝2.49Hz)，7.14-7.17(m-2H)，7.24(d-1H；J＝0.83Hz)，7.32(d-1H；J＝7.68Hz)，7.84(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.51Hz).
F.4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丙基苯酚在氮气氛下，将15.55g(50.75mmol)苯酚和42.32g(609.0mmol)羟胺盐酸盐在180ml乙醇和30ml水中混合。将所得混合物回流16小时，此时将此反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将所得棕色残余物在乙酸乙酯(300ml)和稀碳酸氢钠(300ml)之间分配。再用乙酸乙酯(4×100ml)萃取水层，用盐水(1×400ml)洗涤合并的有机萃取物，并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗品，为棕色胶状物。将其在300g硅胶60(EM Science)上开始用3∶2己烷∶乙酸乙酯并增加乙酸乙酯浓度洗脱进行层析纯化得到10.0g(86％)氨基吡啶，为粉红色固体，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶得到标题化合物，为黄褐色固体。
1H NMR(CD3OD)δ1.11(d-6H；J＝6.85Hz)；3.03-3.10(m-1H)，4.87(bs-3H)，6.48-6.53(m-2H)，6.60-6.63(m-1H)，6.78(d-1H；J＝2.28Hz)，7.01(d-1H；J＝8.30Hz)，7.43-7.45m-1H).
G.6-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-异丙基-苯基]-吡啶-2-基胺在氮气(N2)氛下，在175ml丙酮中，将3.0g(13.14mmol)苯酚和17.13g(52.56mmol)碳酸铯混合，然后加入2.83g(19.71mmol)N-(2-氯乙基)二甲基胺盐酸盐。将此反应回流16小时并真空浓缩。将固体残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯(1×200ml)萃取水层，并用1M NaOH(2×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤合并的有机萃取物，并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗品，将其在80g硅胶60(EM Science)上用95∶5∶0.05二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱进行层析纯化得到3g(76％)氨基吡啶，为无色油状物。将标题化合物溶解于二氯甲烷(20ml)中并加入用HCl饱和的乙醚(3ml)来制备标题化合物(2.95g)的相应盐酸盐。搅拌混合物过夜，过滤并干燥白色沉淀。
1H NMR(CD3OD)δ1.19(d-6H；J＝6.85Hz)，2.99(s-6H)，2.98-3.02(m-1H)，3.61(t-2H；J＝4.98Hz)，4.41(t-2H；J＝4.77Hz)，6.68(d-1H；J＝8.26Hz)，6.81(d-1H；J＝8.72Hz)，6.97(dd-1H；J＝8.51Hz；J＝2.49Hz)，7.09(d-1H；J＝2.49Hz)，7.26(d-1H；J＝8.51Hz)，7.74-7.78(m-1H).
实施例154-(6-氨基-吡啶-基)-3-环丙基-苯酚A.1-环丙基-3-苄氧基-苯将环丙基溴化镁(J.O.C.，57，3499-3503，1992)(就地形成，50mmol存在于35ml THF中)通过注射器加入到搅拌的1-溴-3-苄氧基-苯(7.9g，30mmol)、[1，3-二(二苯基膦)丙烷]二氯化镍(II)(70mg)和THF(35ml)混合物中。加毕，将此混合物室温搅拌2小时，然后加热回流72小时。将此反应混合物冷却至室温并用100ml乙醚稀释。用5％盐酸、盐水洗涤所得混合物，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将此粗品在硅胶上用己烷∶二氯甲烷(5∶1)洗脱进行层析纯化得到4.0g(36％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.67-0.70(m，2H)，0.93-0.96(m，2H)，1.87-1.90(m，1H)，5.04(s，2H)，6.69-6.71(m，2H)，6.77(d，J＝6Hz，1H)，7.17(t，J＝8Hz，1H)，7.32-7.45(m，5H).
B.1-溴-2-环丙基-4-苄氧基-苯按照实施例14B用1-环丙基-3-苄氧基-苯制备，收率84％。
1H NMR(CDCl3)δ0.62-0.66(m，2H)，0.97-1.00(m，2H)，2.10-2.14(m，1H)，4.99(s，2H)，6.54(d，J＝3Hz，1H)，6.65(d，J＝4Hz，1H)，7.32-7.46(m，6H).
C.2-环丙基-4-苄氧基-苯硼酸按照实施例1D用1-溴-2-环丙基-4-苄氧基-苯制备，收率98％，为粉红色油状物。将此粗品不经纯化直接转变为2-(2-环丙基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶。
1H NMR(CDCl3)δ0.68-0.75(m，2H)，0.92-0.98(m，2H)，2.09-2.13(m，1H)，5.08(s，2H)，6.69-6.84(m，2H)，7.39-7.45(m，5H)，8.08(d，J＝8Hz，1H).
D.2-(2-环丙基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶按照实施例1E用2-环丙基-4-苄氧基-苯硼酸和2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶制备，收率50％。
1H NMR(CDCl3)δ0.65-0.67(m，2H)，0.82-0.86(m，2H)，2.04-2.11(m，1H)，2.17(s，6H)，5.07(s，2H)，5.88(s，2H)，6.62(s，1H)，6.84(d，J＝4Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.32-7.44(m，6H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.83(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)395(母体+1,100)
E.3-环丙基-4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-苯酚按照实施例1F用2-(2-环丙基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶和甲酸铵和20％氢氧化钯制备，收率97％。
1H NMR(CDCl3)δ0.60-0.62(m，2H)，0.79-0.81(m，2H)，1.98-2.00(m，1H)，2.11(s，6H)，5.83(s，2H)，6.42(s，1H)，6.65(d，J＝6Hz，1H)，7.09(d，J＝8 Hz，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，7.51(d，J＝8Hz，1H)，7.80(t，J＝8Hz，1H).
F.4-(6-氨基-吡啶-基)-3-环丙基-苯酚按照实施例1G将3-环丙基-4-[6-(2，5-甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-苯酚和羟胺盐酸盐在含水乙醇中加热，收率67％。
1H NMR(CDCl3)δ0.47-0.51(m，2H)，0.73-0.77(m，2H)，1.90-1.94(m，1H)，6.16(s，1H)，6.31(dd，J1＝8Hz，J2＝2.5Hz，1H)，6.41(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.46(t，J＝8Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ9.57，13.18，106.57，111.21，112.89，115.14，130.46，138.19，157.80.
MS(％)227(母体+1,100)实施例166-[2-环丙基-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照实施例14G用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-环丙基-苯酚和2-二甲基氨基乙基氯在碳酸铯的存在下在沸腾的丙酮中制备(收率81％)。
1H NMR(CDCl3，δ)0.64-0.67(m，2H)，0.81-0.83(m，2H)，2.06-2.09(m，1H)，2.33(s，6H)，2.71(t，J＝6Hz，2H)，4.05(t，J＝6Hz，2H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.44(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)298(母体+1,100)实施例176-[2-环丙基-4-(2-吡咯烷基-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照实施例14G用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-环丙基-苯酚和1-(2-氯乙基)-吡咯烷在碳酸铯的存在下在沸腾的丙酮中制备(收率84％)。
1H NMR(CDCl3，δ)0.63-0.66(m，2H)，0.80-0.84(m，2H)，1.77-1.81(m，4H)，2.07-2.10(m，1H)，2.59-2.62(m，4H)，4.10(bs，2H)，6.44(d，J＝8Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.45(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)324(母体+1,100)实施例183-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-4-环丙基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照实施例29用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-环丙基-苯酚和3-甲磺酰氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在叔丁醇钾的存在下在DMSO中制备(收率69％)。
1H NMR(CDCl3，δ)0.63-0.67(m，2H)，0.82-0.86(m，2H)，1.44(s，9H)，2.02-2.15(m，3H)，3.45-3.60(m，4H)，4.49(bs，2H)，4.87(bs，1H)，6.42-6.44(m，2H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，6.82(d，J＝8Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.45(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)396(母体+1,100)实施例196-[2-环丙基-4-(1-甲基-吡咯烷基-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照实施例28所述，用氢化锂铝将3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-4-环丙基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯还原，收率50％。
1H NMR(CDCl3)δ0.62-0.64(m，2H)，0.81-0.85(m，2H)，1.95-2.09(m，3H)，2.37(s，3H)，2.77-3.18(m，4H)，4.48(bs，2H)，4.81(bs，1H)，6.40-6.44(m，2H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.45(t，J＝8Hz，1H).
实施例204-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-环丁基-苯酚
A.1-(3-苄氧基-苯基)-环丁醇在火焰干燥的烧瓶中，放置镁并在氮气氛下加入1-溴-3-苄氧基-苯(10.53g，40mmol)的30ml无水乙醚溶液。将所得混合物加热回流8小时。然后将此反应混合物冷却至0℃，随后滴加环丁酮(J.A.C.S.，90，3404-3415，1968)(2.96ml，40mmol)的10ml无水乙醚溶液。室温将此反应搅拌30分钟，然后冷却至0℃并用氯化铵水溶液(20ml)水解。用硫酸镁干燥有机萃取物并真空浓缩。将此粗品在300g硅胶上用己烷-乙酸乙酯3∶1洗脱进行层析纯化得到8.5g(84％)标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.66(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，2.33-2.36(m，2H)，2.50-2.54(m，2H)，5.07(s，2H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，7.13(bs，1H)，7.28-7.45(m，3H).
B.3-环丁基-苯酚在氮气氛下，在50ml乙醇中，将1-(3-苄氧基-苯基)-环丁醇(6g，23.6mmol)和10％钯/碳(1.5g)混合。在40psi下将所得混合物氢化(J.A.C.S.，90，33404-3415，1968)24小时。通过硅藻土垫过滤此反应混合物并真空浓缩。将粗品在120g硅胶上用己烷-乙酸乙酯洗脱进行层析纯化得到2.9g(83％)标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.86(m，1H)，1.95-2.02(m，1H)，2.08-2.14(m，2H)，2.29-2.34(m，2H)，3.49(q，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝6Hz，1H)，6.69(bs，1H)，6.77(d，J＝6Hz，1H)，7.15(t，J＝8Hz，1H).
C.1-环丁基-3-苄氧基-苯按照实施例1C用3-环丁基-苯酚制备，收率98％。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.86(m，1H)，1.98-2.02(m，1H)，2.11-2.15-(m，2H)，2.30-2.34(m，2H)，3.52(q，J＝8Hz，2H)，5.05(s，2H)，6.78-6.86(m，3H)，7.21(t，J＝8Hz，1H)，7.32-7.45(m，5H).
D.1-溴-2-环丁基-4-苄氧基-苯按照实施例14B用1-环丁基-3-苄氧基-苯制备，收率97％。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.85(m，1H)，2.04-2.11(m，3H)，2.41-2.44(m，2H)，3.73(q，J＝8Hz，1H)，5.05(s，2H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.98(bs，1H)，7.35-7.46(m，6H).
13C NMR(CDCl3)δ17.84，28.60，40.64，70.19，113.09，114.45，114.85，127.45，127.99，128.55，133.02，136.68，145.51，158.17.
E.2-环丁基-4-苄氧基-苯硼酸按照实施例1D用1-溴-2-环丁基-4-苄氧基-苯制备，为淡棕色固体，收率58％。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.85(m，1H)，1.98-2.03(m，1H)，2 10-2.15(m，2H)，2.33-2.36(m，2H)，3.86(q，J＝8Hz，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，7.00(bs，1H)，7.38-7.74(m，6H).
F.2-(2-环丁基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶按照实施例1E用2-环丁基-4-苄氧基-苯硼酸和2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶制备，收率78％。
1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.74(m，1H)，1.77-1.82(m，1H)，1.96-2.01(m，4)，2.16(s，6H)，3.91(q，J＝8Hz，1H)，5.11(s，2H)，5.87(s，2H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，7.02(bs，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.24-7.46(m，7H)，7.81(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)409(母体+1,100)G.3-环丁基-4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-苯酚按照实施例1F用2-(2-环丁基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶制备，收率97％。
1H NMR(CDCl3)δ1.71-1.79(m，1H)，1.1.79-1.84(m，1H)，1.95-1.99(m，4H)，2.16(s，6H)，5.88(s，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.84(bs，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.82(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)319(母体+1,100)H.4-(6-氨基-吡啶-基)-3-环丁基-苯酚按照实施例1F将2-(2-环丁基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶和羟胺盐酸盐在含水乙醇中加热制备，为米色固体，收率61％。
1H NMR(CDCl3)δ1.62-1.66(m，1H)，1.72-1.78(m，1H)，1.92-1.97(m，4H)，3.65(q，J＝8Hz，1H)，6.37(d，J＝8Hz，1H)，6.54(d，J＝8Hz，1H)，6.58(d，J＝8Hz，1H)，6.79(bs，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，7.39(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)241(母体+1,100)实施例216-[2-环丁基-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照实施例14G用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-环丁基-苯酚和2-二甲基氨基乙基氯制备，为淡黄色油状物，收率77％。
1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.86(m，2H)，2.00-2.06(m，4H)，2.33(bs，6H)，2.73(t，J＝6Hz，2H)，3.80(q，J＝8Hz，1H)，4.10(t，J＝6Hz，2H)，4.43(bs，2H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，6.64(d，J＝8Hz，1H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.98(bs，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ17.91，29.83，38.26，45.83，58.27，66.11，105.95，111.06，113.43，114.36，130.23，137.45.
MS(％)312(母体+1,100)实施例226-[2-环丁基-4-(2-吡咯烷基-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照实施例14G用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-环丁基-苯酚和1-(2-氯乙基)-吡咯烷制备，收率69％。
1H NMR(CDCl3)δ1.69-1.86(m，5H)，1.99-2.06(m，4H)，2.61-2.64(m，4H)，2.91(t，J＝6Hz，2H)，3.80(q，J＝8Hz，1H)，4.14(t，J＝6Hz，2H)，4.43(bs，2H)，6.41(d，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝8Hz，1H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.97(bs，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ17.91，23.43，38.27，54.63，55.04，66.81，106.26，115.12，113.34，114，36，130.24，137.79.
MS(％)338(母体+1,100)实施例23
6-[2-环丁基-4-(1-甲基-吡咯烷基-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺A.3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-4-环丁基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯按照实施例29用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-环丁基-苯酚和3-甲磺酰氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备(收率88％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.70-1.79(m，1H)，1.82-1.87(m，1H)，2.00-2.09(m，5H)，2.17-2.22(m，1H)，3.45-3.60(m，4H)，3.79(q，J＝9Hz，1H)，4.52(bs，2H)，4.92(bs，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，6.66(d，J＝8Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.90(bs，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.44(t，J＝8Hz，1H).
B.6-[2-环丁基-4-(1-甲基-吡咯烷基-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照实施例28所述，用氢化锂铝将3-[3-(6-氨基-吡啶-2-基)-4-环丁基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯还原，收率73％。
1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.71(m，1H)，1.78-1.87(m，1H)，1.97-2.04(m，4H)，2.29-2.38(m，1H)，2.39(s，9H)，2.43-2.49(m，1H)，2.79-2.84(m，4H)，3.78(q，J＝9Hz，1H)，4.43(bs，2H)，4.84-4.88(m，1H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，6.64-6.68(m，2H)，6.90(sb，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.42(t，J＝8Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ19.09，29.93，32.88，38.12，42.15，55.16，62.41，76.81，106.09，111.68，114.44，130.29，137.68，145.41.
MS(％)324(母体+1,100)实施例244-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-环戊基-苯酚A.1-(3-苄氧基-苯基)-环戊醇向放有镁的火焰干燥的烧瓶中，加入1-溴-3-苄氧基-苯(10.53g，40mmol)的40ml无水乙醚溶液。在氮气氛下将所得混合物加热回流8小时。然后将此反应混合物冷却至0℃，随后滴加环戊酮(J.A.C.S.，90，3404-3415，1968)(3.54ml，40mmol)的10ml无水乙醚溶液。室温将此反应搅拌30分钟，然后冷却至0℃并用氯化铵水溶液(20ml)水解。用硫酸镁干燥有机萃取物并真空浓缩。将此粗品在300g硅胶上用己烷-乙酸乙酯3∶1洗脱进行层析纯化得到4g(37％)标题化合物，为淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.79-1.84(m，2H)，1.94-2.02(m，6H)，5.06(s，2H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.15(bs，1H)，7.23-7.44(m，6H).
B.3-环戊基-苯酚在氮气氛下，在30ml乙酸乙酯中，将1-(3-苄氧基-苯基)-环戊醇(2.8g，10.4mmol)、3滴浓盐酸和10％钯/碳(1g)混合。在40psi下将所得混合物氢化(Tetrahedran Assymetry，1360，1993)2小时。通过硅藻土垫过滤此反应混合物并真空浓缩得到1.3g(77％)标题化合物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.79(m，6H)，1.99-2.04(m，1H)，2.93(q，J＝8Hz，1H)，6.62(d，J＝8Hz，1H)，6.71(bs，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，1H).
C.1-环戊基-3-苄氧基-苯按照实施例1C所述，将3-环戊基-苯酚和苄基溴及碳酸钾在丙酮中加热制备，得到标题化合物，收率99％。
1H NMR(CDCl3)δ1.54-1.79(m，6H)，2.03-2.06(m，2H)，2.96(q，J＝8Hz，1H)，5.04(s，2H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，6.84-6.89(m，2H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.30-7.45(m，5H).
D.1-溴-2-环戊基-4-苄氧基-苯按照实施例14B所述，用NBS将1-环戊基-3-苄氧基-苯溴化制备，收率76％。
1H NMR(CDCl3)δ1.49-1.53(m，2H)，1.66-1.80(m，4H)，2.03-2.09(m，2H)，3.34(q，J＝8Hz，1H)，5.01(s，2H)，6.65(d，J＝6Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.31-7.41(m，6H).
E.2-环戊基-4-苄氧基-苯硼酸按照实施例1D所述，用正丁基锂将1-溴-2-环戊基-4-苄氧基-苯锂化然后加入硼酸三乙酯制备，收率80％。
1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.80(m，6H)，2.02-2.08(m，2H)，2.91-2.99(m，1H)，5.04(s，2H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，6.79-6.87(m，2H)，7.16-7.46(m，5H).
F.2-(2-环戊基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶按照实施例1E所述，将2-环戊基-4-苄氧基-苯硼酸用2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶进行Pd交叉偶联制备，收率58％。
1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.60(m，4H)，1.74-1.78(m，2H)，1.91-1.95(m，2H)，2.17(s，6H)，3.30(q，J＝8Hz，1H)，5.10(s，2H)，5.89(s，2H)，6.86(d，J＝8Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，7.25-7.47(m，7H)，7.84(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)423(母体+1,100)G.3-环戊基-4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-苯酚按照实施例1F所述，通过用甲酸铵和20％氢氧化钯碳(氢氧化钯存在于碳上)将2-(2-环戊基-4-苄氧基-苯基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶还原制备，收率48％。
1H NMR(CDCl3)δ1.51-1.55(m，4H)，1.74-1.79(m，2H)，1.88-1.91(m，2H)，2.14(s，6H)，3.27(q，J＝8Hz，1H)，5.87(s，2H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.85(bs，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.23(d，J＝8Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.83(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)333，(母体+1,100)H.4-(6-氨基-吡啶-基)-3-环戊基-苯酚按照实施例1G所述，将3-环戊基-4-[6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶-2-基]-苯酚和羟胺盐酸盐在含水乙醇中加热制备，收率61％。
1H NMR(CDCl3)δ1.45-1.53(m，4H)，1.61-1.70(m，2H)，1.86-1.93(m，2H)，3.08(q，J＝8Hz，1H)，4.64(bs，2H)，6.35(d，J＝8Hz，1H)，6.43(d，J＝8Hz，1H)，6.63(d，J＝8Hz，1H)，6.74(bs，1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，7.45(t，J＝8Hz，1H).
MS(％)255(母体+1,100)实施例256-[2-环戊基-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照实施例14G所述，用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-环戊基-苯酚和2-二-甲基氨基乙基氯在碳酸铯的存在下在沸腾的丙酮中制备，收率67％。
1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.74(m，6H)，1.91-1.95(m，2H)，2.32(s，6H)，2.71(t，J＝6Hz，2H)，3.16(q，J＝8Hz，1H)，4.06(t，J＝6Hz，2H)，4.43(bs，2H)，6.42(d，J＝8Hz，1H)，6.66(d，J＝7Hz，1H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，6.92(bs，1H)，7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.43(t，J＝8Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)d 25.98，35.42，41.66，45.92，58.33.65.82，106.10，110.86，113.13，114.61，130.36，137.61，146.31，157.92，158.82.
MS(％)326(母体+1,100)实施例266-[2-环戊基-4-(2-吡咯烷基-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照实施例14G用4-(6-氨基-吡啶-基)-3-环戊基-苯酚和1-(2-氯乙基)-吡咯烷制备，收率43％。
1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.95(m，12H)，2.63(bs，4H)，2.90(t，J＝6Hz，2H)，3.18(q，J＝8Hz，1H)，4.12(t，J＝6Hz，2H)，4.45(bs，2H)，6.41(d，J＝8Hz，1H)，6.65(d，J＝7Hz，1H)，6.74(d，J＝7Hz，1H)，6.91(bs，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.42(t，J＝8Hz，1H).
13C NMR(CDCl3)δ23.47，25.97，35.43，41.67，54.70，55.09，66.84，106.10，111.05，112.99，114.62，130.39，137.61，146.28，157.87，158.77.
MS(％)352(母体+1,100)实施例273-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在氮气氛下，在20ml无水THF中，将173mg(0.92mmol)(R)-N-BOC-3-羟基-吡咯烷、200mg(0.92mmol)4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯酚和267mg(1.02mmol)三苯基膦混合。将此反应冷却至0℃并在搅拌下加入160μl偶氮二羧酸二乙酯(1.02mmol)。将此反应混合物升温至室温并将此反应搅拌18小时，此时将此反应混合物真空浓缩并再溶解于乙酸乙酯(150ml)。用1M氢氧化钠(2×100ml)、盐水(1×100ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗品，将此粗品在40g硅胶60(EM Science)上用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱进行层析纯化得到397mg粗品(标题化合物)，此粗品直接用于下一步反应。
实施例286-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺在氮气氛下，在15ml无水THF中，加入357mg(0.92mmol)粗品氨基吡啶3-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和2.31ml(2.31mmol)1.0M氢化锂铝溶液。将此反应混合物加热回流2小时，然后冷却至室温。用88μl水、88μl 1N氢氧化钠和264μl水小心地淬灭反应混合物。滤出铝盐并用乙酸乙酯洗涤并真空浓缩滤液得到290mg粗品，为黄绿色油状物，将其在25g硅胶60(EM Science)上用95∶5∶0.05的二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵洗脱进行层析纯化得到85mg(31％)标题化合物，为无色油状物，通过将其溶解于二氯甲烷中并加入1ml用HCl饱和的乙醚并浓缩，用乙酸乙酯研制转变为盐酸盐79mg。
1H NMR(CDCl3)δ1.98-2.03(m-1H)，2.28-2.44(m-2H)，2.38(s-3H)，2.74-2.86(m-3H)，3.78(s-3H)，4.42(bs-2H)，4.84-4.87(m-1H)，6.37(dd-1H；J＝0.83；J＝8.09)，6.45-6.51(m-2H)，7.12(dd-1H；J＝0.83；J＝7.68Hz)，7.40-7.44(m-1H)，7.63(d-1H；J＝8.51Hz).
实施例294-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在氮气氛下，在15ml无水DMSO中，将57mg(0.51mmol)叔丁醇钾，再将100mg(0.46mmol)4-(6-氨基--吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯酚混合。然后加入N-BOC-4-羟基哌啶甲磺酸盐(142mg，0.51mmol)，并将所得反应混合物加热至105℃保持4.5小时。再加入甲磺酸盐142mg(0.51mmol)，然后将此反应再加热75分钟。将此反应冷却至室温并加入水(100ml)。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水溶液。用水(2×100ml)、1M氢氧化钠(2×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗品，将此粗品在30g硅胶60(EM Science)上用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱进行层析纯化得到210mg粗品(标题化合物)，将其不经纯化直接用于下一步反应。
实施例306-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺按照上述还原3-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的方法，用氢化锂铝将4-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯还原，硅胶层析(95∶5∶0.05二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)后得到65mg(两步总收率45％)标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.81-2.03(m-4H)，2.29(s-3H)，2.26-2.30(m-2H)，2.68(m-2H)，3.79(s-3H)-4.33-4.43(m-3H)，6.37(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.10Hz)，6.51-6.57(m-2H)，7.11(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝7.68Hz)，7.41(t-1H；J＝7.68Hz)，7.61(d-1H；J＝8.52Hz).
实施例316-[4-(烯丙氧基)-2-甲氧基-苯基]吡啶-2-基胺在氮气氛下，在75ml丙酮中，将3.00g(13.87mmol)4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯酚和9.04g(27.75mmol)碳酸铯混合，然后加入3.39ml(41.62mmol)烯丙基氯。将此反应在45℃加热搅拌16小时并真空浓缩。将此固体残余物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之间分配。用盐水(1×100ml)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到产物，为黄色固体，将其用己烷研制并过滤得到3.24g(91％)粗品(标题化合物)，为淡黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ3.80(s-3H)，4.45(bs-2H)，4.55(d-2H；J＝5.19Hz)，5.28(d-1H；J＝10.58Hz)，5.41(d-1H；J＝17.22Hz)，6.05(m-1H)，6.38(d-1H；J＝8.09Hz)，6.55(m-2H)，7.11(d-1H；J＝7.68Hz)，7.42(t-1H；J＝7.67Hz).，7.64(d-1H；J＝8.30Hz).
实施例32-334-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-烯丙基-苯酚和4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-2-烯丙基-苯酚在氮气氛下，在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，加入4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基苯酚和烯丙基醚。在减压下将此反应容器排空并再充入氮气。将此反应容器浸于油浴中加热至230℃，并在此温度搅拌20分钟。冷却后通过TLC(2∶1乙酸乙酯∶己烷)分析发现还存在一些起始物醚。将此反应容器浸入油浴中再在230℃加热20分钟。用甲醇/乙酸乙酯溶液回收所得棕色油状物并与15g硅胶60(EMScience)混合。将此混合物真空浓缩并将所得棕色粉末放置在硅胶(150g)柱的顶部，用3∶2乙酸乙酯∶己烷洗脱进行层析纯化得到1.4g粗品6-烯丙基苯酚，其中混有一些2-烯丙基苯酚。将粗品6-烯丙基苯酚用1∶1乙酸乙酯∶己烷再进行层析纯化得到1.05g(33％)6-烯丙基苯酚，为淡黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ3.32(d-2H；J＝6.22Hz)，3.38(s-3H)，4.68(bs-2H)，5.03(m-1H)，5.10(m-1H)，5.95(m-1H)，6.17(s-1H)，6.37(m-1H)，6.95(m-1H)，7.28(s-1H)，7.44(m-1H).
1H NMR(CDCl3)3.44(s-3H)，3.46(d-2H；J＝5.82Hz)，4.59(bs-2H)，5.03(m-2H)，6.02(m-1H)，6.38(m-2H)，7.07(d-1H；J＝7.68Hz)，7.24(m-1H)，7.42(m-1H).
实施例344-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-丙基-苯酚在氮气氛下，在帕尔氏反应器中，将1.20g(4.682mmol)4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-烯丙基-苯酚溶解于25ml无水乙醇中。在室温将此乙醇溶液氢化(50psi)45分钟。然后通过硅藻土垫过滤此反应混合物，再用甲醇洗涤此垫。将合并的滤液真空浓缩得到1.20g(99％)所需产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.94(t-3H；J＝7.47Hz)，1.58(m-2H)，2.52(m-2H)，3.73(s-3H)，6.42(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.30Hz)，6.47(s-1H)，6.88(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.47Hz)，7.19(s-1H)，7.40(dd-1H；J＝7.47Hz；J＝8.09Hz).
实施例356-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-5-丙基-苯基]-吡啶-基胺在氮气氛下，在20ml丙酮中，将150mg(0.58mmol)4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-6-丙基-苯酚和819mg(2.32mmol)碳酸铯混合，然后加入125mg(0.87mmol)N-(2-氯乙基)二甲基胺盐酸盐。将此反应搅拌回流16小时并真空浓缩。将此固体残余物在乙酸乙酯(150ml)和水之间分配。用盐水(1×100ml)洗涤此有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到粗品，将此粗品在25g硅胶60(EMSCience)上用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱进行层析纯化得到131mg(69％)氨基吡啶，为淡黄色固体。通过将此标题化合物溶解于二氯甲烷中并加入用氯化氢饱和的乙醚制备了145mg相应的盐酸盐。将此絮状溶液真空浓缩，加入异丙醇，并再次将此溶液真空浓缩得到固体，将此固体用乙酸乙酯研制。
1H NMR(CDCl3)δ0.93(t-3H；J＝7.47Hz)，1.60(m-2H)，2.40(s-6H)，2.55(m-2H)，2.74(t-2H；J＝6.02Hz)，3.82(s-3H)，4.14(t-2H；J＝6.02Hz)，4.46(bs-2H)，6.39(d-1H；J＝8.09Hz)，6.50(s-1H)，7.14(d-1H；J＝7.67Hz)，7.43(t-1H；J＝7.68Hz)，7.51(s-1H).
用实施例27-30所描述的方法制备了实施例36-42的标题化合物。
实施例366-[2-异丙基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.13(d-6H；J＝6.86Hz)，1.92-2.11(m-2H)，2.43(bs-2H)，2.84-3.22(m-5H)，4.53(bs-2H)，4.81-4.84(m-1H)，6.38(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.10Hz)，6.60-6.69(m-2H)，6.83(d-1H；J＝2.49Hz)，7.17(d-1H；J＝8.52Hz)，7.41(t-1H；J＝7.47Hz).
实施例376-[2-异丙基-4-(哌啶-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.14(d-6H；J＝6.85Hz)，1.22-1.27(m-1H)，1.40-1.55(m-1H)，1.71-1.84(m-2H)，1.97-2.02(m-1H)，2.20(bs-1H)，2.72-2.78(m-3H)，3.15-3.22(m-2H)，4.14-4.32(m-2H)，4.47(bs-2H)，6.42(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.33Hz)，6.65(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.48Hz)，6.75(dd-1H；J＝2.71Hz；J＝8.51Hz)，6.89(d-1H；J＝2.50Hz)，7.18(d-1H；J＝8.31Hz)，7.44(dd-1H；J＝7.48Hz；J＝8.10Hz).
实施例386-[2-异丙基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.12(d-6H；J＝6.85Hz)，2.40(s-3H)，3.10(m-2H)，3.16-3.22(m-1H)，3.83(m-2H)，4.47(bs-2H)，4.73-4.79(m-1H)，6.40(d-1H；J＝8.09Hz)，6.55(dd-1H；J＝2.50Hz；J＝8.30Hz).6.63(d-1H；J＝7.47Hz)，6.79(d-1H；J＝2.70Hz)，7.17(d-1H；J＝8.30Hz)，7.42(t-1H；J＝7.68Hz).
实施例396-[2-异丙基-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.15(d-6H；J＝6.85Hz)，1.82-1.90(m-1H)，2.00-2.05(m-1H)，2.31(s-3H)，2.29-2.33(m-2H)，2.70(m-2H)，3.16-3.23(m-1H)，4.34-4.45(m-3H)，6.42(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.10Hz)，6.65(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝7.47Hz)，6.74(dd-1H；J＝2.70Hz；J＝8.51Hz)，6.88(d-1H；J＝2.70Hz)，7.18(d-1H；J＝8.52Hz)，7.44(dd-1H；J＝7.27Hz；J＝8.10Hz).
实施例406-[2-异丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.12(d-6H；J＝6.85Hz)，1.98-2.02(m-1H)，2.28-2.47(m-2H)，2.38(s-3H)，2.80-2.84(m-3H)，3.15-3.20(m-1H)，4.49(bs-2H)，4.83-4.85(m-1H)，6.38-6.41(m-1H)，6.62-6.66(m-2H)，6.85(d-1H；J＝2.50Hz)，7.17(d-1H；J＝8.31Hz)，7.39-7.43(m-1H).
实施例416-[2-异丙基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.11(d-6H；J＝6.85Hz)，1.94-2.02(m-1H)，2.24-2.46(m-2H)，2.37(s-3H)，2.77-2.83(m-3H)，3.14-3.21(m-1H)，4.45(bs-2H)，4.80-4.85(m-1H)，6.38-6.40(m-1H)，6.62-6.65(m-2H)，6.84(d-1H；J＝2.70Hz)，7.14-7.17(m-1H)，7.41(dd-1H) J＝7.47Hz；J＝8.02Hz).
实施例426-[2-异丙基-4-(2-甲基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.14(d-6H)，1.48-1.96(m-4H)，2.40(s-3H)，2.44-2.88(m-2H)，3.03-3.06(m-1H)，3.16-3.23(m-2H)，4.43(bs-2H)，4.64(m-1H)，6.43(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.30Hz)，6.64-6.70(m-2H)，6.86(d-1H；J＝2.49Hz)，7.17-7.20(m-1H)，7.41-7.45(dd-1H；J＝7.47Hz；J＝8.09Hz).
用与实施例2所述类似的方法制备了实施例43-75的标题化合物。
实施例436-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.34(s-6H)，2.74(t-2H)，3.79(s-3H)，4.10(t-2H)，4.49(bs-2H)，6.38(dd-1H；J＝8.09Hz，0.62Hz)，6.54-6.58(m-2H)，7.12(dd-1H；J＝7.47Hz，0.83Hz)，7.42(t-1H；J＝7.68Hz)，7.65(m-1H).
实施例446-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺
1H NMR(CDCl3)δ2.34(s-3H)，2.84(t-2H；J＝6.01Hz)，3.62(s-2H)，3.79(s-3H)，4.10(t-2H；J＝6.01Hz)，4.51(bs-1H)，6.36(d-2H；J＝8.09Hz)，6.52-6.57(m-2H)，7.12(d-2H；J＝7.47Hz)，7.22-7.36(m-5H)，7.42(t-1H；J＝7.89Hz)，7.65(d-1H；J＝8.30).
实施例456-[2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.78-1.82(m-4H)，2.60-2.65(m-4H)，2.90(t-2H；J＝5.82Hz)，3.79(s-3H)，4.13(t-2H；J＝6.02Hz)，4.44(bs-2H)，6.37(d-1H；J＝8.10)，6.55(s-1H)，6.55-6.57(m-1H)，7.11(d-1H；J＝7.48Hz)，7.39-7.43(m-1H)，7.64(d-1H；J＝7.89Hz)，.
实施例462-(6-氨基-吡啶-2-基)-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯酚1H NMR(CDCl3)δ2.34(s-6H)，2.77(t-2H)，4.09(t-2H)，6.38-6.47(m-2H)，7.06(dd-1H；J＝2.49Hz；J＝7.68Hz)，7.46-7.51(m-1H)，7.67-7.71(m-1H).
实施例472-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]乙酰胺1H NMR(CD3OD)δ3.80(s-3H)，4.53(s-2H)，4.87(bs-4H)，6.45(d-1H；J＝8.09Hz)，6.61(dd-1H；J＝2.08Hz；J＝8.51Hz)，6.72(d-1H；J＝1.87Hz)，6.87(d-1H；J＝7.47Hz)，7.40-7.43(m-2H).
实施例486-[4-(2-氨基-乙氧基)]-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CD3OD)δ3.08(t-2H；J＝5.19Hz)，3.78(s-3H)，4.87(bs-4H)，6.45(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.30Hz)，6.60(dd-1H；J＝2.28Hz；J＝8.30Hz)，6.65(d-1H；J＝2.28Hz)，6.87(dd-1H；J＝0.83；J＝7.47Hz)，7.40-7.44(m-2H).
实施例496-{4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基)]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.86-2.93(m-4H)，2.98(t-2H；J＝6.01)，3.77(s-2H)，3.80(s-3H)，4.22(t-2H；J＝6.01Hz)，6.36(d-1H；J＝8.09Hz)，6.57-6.61(m-2H)，7.01-7.14(m-5H)，7.42(t-1H；J＝7.89Hz)，7.68(d-1H；J＝8.50).
实施例502-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙醇1H NMR(CDCl3)δ2.02(bs-1H)，3.81(s-3H)，3.81-3.84(m-2H)，4.05-4.07(m-2H)，4.55(bs-1H)，6.40(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.09Hz)，6.53-6.58(m-2H)，7.11-7.12(m-1H)，7.44(t-1H；J＝7.89Hz)，7.64(dd-1H；J＝2.49Hz；J＝6.64Hz).
实施例516-{2-甲氧基-4-[2-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-乙氧基)]-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ0.86-1.65(m-18H)，2.73(t-2H；J＝8.30)，3.33(t-2H；J＝8.71Hz)，3.82(s-3H)，6.39(d-1H；J＝8.30Hz)，6.52-6.58(m-2H)，7.13(d-1H；J＝7.47Hz)，7.43(t-1H；J＝7.47Hz)，7.65(d-1H；J＝8.51Hz).
实施例526-{4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基)]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.12(d-6H；J＝6.23Hz)，1.44-1.51(m-2H)，2.07-2.15(m-2H)，2.94-3.11(m-2H)，3.27(bs-2H)，3.80(s-3H)，4.15-4.23(m-2H)，4.52(bs-2H)，6.38(d-1H；J＝8.10Hz)，6.53-6.58(m-2H)，7.11(d-1H；J＝7.47Hz)，7.43(t-1H；J＝7.26Hz)，7.64(d-1H；J＝8.51Hz).
实施例536-{4-[2-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧基)]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.19(d-6H；J＝6.22Hz)，1.41-1.44(m-2H)，1.82-1.89(m-2H)，2.76-2.78(bs-2H)，3.02(t-2H；J＝6.64Hz)，3.80(s-3H)，4.09(t-2H；J＝6.64Hz)，4.53(bs-2H)，6.38(d-1H；J＝8.09Hz)，6.50-6.57(m-2H)，7.11(d-1H；J＝7.47Hz)，7.43(t-1H；J＝7.26Hz)，7.64(d-1H；J＝8.51Hz).
实施例542-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-1-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-基)-乙酮LR/MSM+H＝398(理论值＝398)
实施例556-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.23-2.35(m-4H)，2.35(s-3H)，2.65(m-1H)，2.90-2.99(m-1H)，3.80(s-3H)，4.46-4.50(m-2H)，4.76(bs-2H)，6.40(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.10Hz)，6.58-6.61(m-2H)，7.08(dd-1H；J＝0.81Hz；J＝7.68Hz).7.41-7.46(m-1H)，7.61(dd-1H；J＝1.24；J＝8.10Hz).
实施例566-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-丙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ0.97(t-3H；J＝7.47)，1.71-1.80(m-2H)，2.33(s-6H)，2.72(t-2H；J＝5.60Hz)，3.90(t-2H；J＝6.43Hz)，4.07(t-2H；J＝5.60Hz)，4.45(bs-2H)，6.36(dd-1H；J＝0.41Hz；J＝7.89Hz)，6.54-6.57(m-2H)，7.19(d-1H；J＝7.68Hz)，7.39(t-1H；J＝7.47n Hz)，7.70(d-1H；J＝8.10Hz).
实施例576-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-丙氧基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ0.99(t-3H；J＝7.47)，1.74-1.82(m-2H)，2.34(s-3H)，2.84(t-2H；J＝6.02Hz)，3.62(s-3H)，3.91(t-2H；J＝6.52Hz)，4.11(t-2H；J＝5.81Hz)，4.47(bs-2H)，6.37(d-1H；J＝7.89Hz)，6.51-6.56(m-2H)，7.21-7.44(m-2H)，7.70(d-1H；J＝8.10Hz).
实施例586-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.23(t-3H；J＝7.06Hz)，3.55-3.61(m-2H)，3.79(s-3H)，3.76-3.79(m-2H)，4.12-4.15(m-2H)，4.49(bs-1H)，6.37(d-1H；J＝8.09Hz)，6.54-6.56(m-2H)，7.11(d-1H；J＝7.47Hz)，7.41(dd-1H；J＝8.10Hz；J＝1.46Hz)，7.63(dd-1H；J＝0.63Hz；J＝7.87Hz).
实施例596-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-异丙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺
1H NMR(CDCl3)δ1.26(d-6H；J＝6.02Hz)，2.33(s-6H)，2.72(t-2H；J＝5.81Hz)，4.07(t-2H；J＝5.81Hz)，4.41-4.47(m-3H)，6.35(d-1H；J＝8.09Hz)，6.53-6.57(m-2H)，7.20-7.23(m-1H)，7.39(t-1H；J＝7.68Hz)，7.68(d-1H；J＝8.50Hz).
实施例606-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-2-异丙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.27(m-9H)，3.58(q-2H；J＝6.85Hz)，3.75-3.78(m-2H)，4.08-4.13(m-1H)，4.39-4.47(m-3H)，6.35(d-1H；J＝8.09Hz)，6.55-6.58(m-2H)，7.22(d-1H；J＝6.88Hz)，7.37-7.41(m-1H)，7.69(d-1H；J＝7.88Hz).
实施例616-[2-甲氧基-4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ0.96(d-6H；J＝6.65Hz)，1.68(q-2H；J＝6.86Hz)，1.80-1.87(m-1H)，3.81(s-3H)，4.01(t-2H；J＝6.65Hz)，4.42(bs-2H)，6.37(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.10Hz)，6.51(d-1H；J＝2.31Hz)，6.55(dd-1H；J＝2.28Hz；J＝8.52Hz)，7.13(dd-1H；J＝0.64Hz；J＝7.48Hz)，7.42(t-1H；J＝7.79Hz)，7 65(d-1H；J＝8.51Hz).
实施例626-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-乙氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.37Hz(t-3H；J＝7.05Hz)，2.34(s-6H)，2.73(t-2H；J＝5.60Hz).4.02(q-2H；J＝7.05Hz)，4.08(t-2H；J＝5.60Hz)，4.53(bs-2H)，6.36-6.38(m-1H)，6.55-6.58(m-2H)，7.21(d-1H；J＝7.68Hz)，7.39-7.43(m-1H)，7.71(d-1H；J＝8.30Hz)实施例636-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-乙氧基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.39(t-3H；J＝7.06Hz)，2.35(s-3H)，2.84(t-2H；J＝6.02Hz)，3.62(s-3H)，4.03(q-2H；J＝6.84Hz)，4.12Hz(t-2H；J＝6.02Hz)，4.43(bs-2H)，6.38(d-1H；J＝8.09Hz)，6.51(d-1H；J＝2.08Hz)，6.55-6.57(m-1H)，7.23-7.35(m-5H)，7.42(t-1H；J＝7.68Hz).7.73(d-1H；J＝8.50Hz).
实施例646-[2-乙氧基4-(3-甲基-丁氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ 0.97(d-6H；J＝6.64Hz)，1.39(t-3H；J＝7.05Hz)，1.60-1.75(m-2H)，1.81-1.87(m-1H)，3.99-4.06(m-4H)，4.49(bs-2H)，6.36(d-1H；J＝7.89 Hz)，6.51(d-1H；J＝2.08Hz)，6.57(dd-1H；J＝2.28Hz；J＝8.50Hz)，7.23(d-1H；J＝7.47 Hz)，7.41(t-1H；J＝7.68Hz)，7.73(d-1H；J＝8.50Hz).
实施例651-(6-氨基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-乙氧基-苯氧基]-乙酮1H NMR(CD)δ1.38(t-3H；J＝6.85Hz)，2.00-2.20(m-2H)，2.60-3.90(m-6H).4.13-4.14(m-2H)，4.77-4.87(m-4H)，6.62-6.97(m-4H)，7.44(d-1H；J＝8.72Hz)，7.90-7.95(m-1H).
实施例666-[2-乙氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.37(t-3H；J＝7.05Hz)，1.76-1.84(m-4H)，2.57-2.63(m-4H)，2.89(t-2H；J＝5.81Hz)，4.02(q-2H；J＝5.85Hz)，4.12(t-2H；J＝5.81Hz)，4.44(bs-2H)，6.36(d-1H；J＝8.09Hz)，6.53-6.58(m-2H)，7.22(d-1H；J＝7.47Hz)，7.40(t-1 H；J＝7.68 Hz)，7.71(d-1H；J＝8.51Hz).
实施例673-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-乙氧基-苯氧基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.37-1.41(m-5H)，1.78(bs-2H)，2.47(d-2H；J＝8.71Hz)，2.55(s-1H)，2.76-2.61(m-2H)，3.05-3.08(m-2H)，4.00-4.05(m-4H)，4.47(bs-2H)，6.35-6.38(m-1H)，6.52-6.55(m-2H)，7.20-7.25(m-1H)，7.39-7.43(m-1H)，7.69-7.72(m-1H).
实施例681-(6-氨基-3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基)-2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙酮1H NMR(CD3OD)-HCl盐δ2.07-2.20(m-2H)，2.47(s-1H)，3.52-3.56(m-1H)，3.64(s-3H)，3.73-3.77(m-1H)，3.88-3.93(m-2H)，4.77-4.92(m-2H)，6.71(d-1H；J＝8.51 Hz)，6.81(s-1H)，6.89(d-1H；J＝8.92Hz)，6.99(d-1H；J＝7.47 Hz)，7.50(d-1H；J＝8.71Hz)，7.93(d-1H；J＝7.47Hz).
实施例693-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.39(s-2H)，2.50(d-2H；J＝8.50Hz)，2.57(s-1H)，2.82(t-2H；J＝6.01 Hz)，3.10(d-2H；J＝8.90Hz)，3.81(s-3H)，4.04(t-2H；J＝5.61Hz)，4.45(bs-1H)，6.39(d-1H；J＝8.09Hz)，6.51-6.56(d-2H)，7.11(d-1H；J＝7.47Hz)，7.43(t-1H；J＝7.68Hz)，7.63(d-1H；J＝8.30Hz).
实施例706-[2-异丙氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.26(d-6H；J＝6.02Hz)，1.77-1.84(m-4H)，2.61-2.65(m-4H)，2.90(t-2H；J＝5.81Hz)，4.41-4.48(m-3H)，6.35(d-1H；J＝8.09Hz)，6.53-6.58(m-2H)，7.21(d-1H；J＝7.68Hz)，7.39(t-1H；J＝7.88Hz)，7.69(d-1H；J＝8.50Hz).
实施例716-{4-[2-(苯基-甲基-氨基)-乙氧基]-2-异丙氧基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.27(d-6H；J＝6.02Hz)，2.34(s-3H)，2.83(t-2H；J＝6.01Hz)，3.61(s-2H)，4.10(t-2H；J＝6.02Hz)，4.41-4.48(m-3H)，6.36(d-1H；J＝8.09.Hz)，6.51-6.57(m-2H)，7.23-7.34(m-5H)，7.41(t-1H；J＝8.09Hz)，7.70(d-1H；J＝8.50Hz).
实施例726-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-甲氧基-5-丙基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.34(s-6H)，2.74(t-2H)，3.79(s-3H)，4.10(t-2H)，4.49(bs-2H)，6.38(dd-1H；J＝8.09Hz，0.62Hz)，6.54-6.58(m-2H)，7.12(dd-1H；J＝7.47Hz，0.83Hz)，7.42(t-1H；J＝7.68Hz)，7.65(m-1H).
实施例736-[5-烯丙基-4-(2-二甲基-氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.38(s-6H)，2.80(t-2H；J＝5.81Hz)，3.33(d-2H；J＝6.65Hz)，3.80(s-3H)，4.13(t-2H；J＝5.82Hz)，4.54(bs-2H)，4.96-5.06(m-2H)，5.91-6.00(m-1H)，6.37(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.10Hz)，6.50(s-1H)，7.10(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.31Hz)，7.41(t-1H；J＝8.10Hz)，7.49(s-1H).
实施例746-[5-烯丙基-2-甲氧基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.79-1.82(m-4H)，2.58-2.68(m-4H)，2.92-2.96(m-2H)，3.32-3.34(m-2H)，3.78(s-3H)，4.14-4.17(m-2H)，4.41(bs-2H)，4.94-5.04(m-2H)，5.90-6.00(m-1H)，6.35(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.88Hz)，6.49(s-1H)，7.10(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.68 Hz)，7.40(m-1H)，7.48(s-1H).
实施例756-[3-烯丙基-4-(2-二甲基-氨基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.38(s-6H)，2.80(t-2H；J＝5.81Hz)，3.45(s-3H)，3.45-3.47(m-2H)，4.12(t-2H；J＝5.81Hz)，4.47(bs-2H)，4.92-4.99(m-2H)，5.94-6.01(m-1H)，6.40(d-1H；J＝8.09Hz)，6.71(d-1H；J＝8.50Hz)，7.15(d-1H；J＝7.47Hz)，7.44(t-1H；J＝7.47Hz)，7.50(d-1H；J＝8.72Hz).
用与实施例1和27-30相类似的方法制备了实施例76-94的标题化合物。
实施例766-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.92-2.14(m-3H)，2.85-3.20(m-3H)，3.79(s-3H)，4.44(bs-2H)，4.83-4.86(m-1H)，6.37(dd-1H；J＝8.09)，6.47-6.52(m-2H)，7.12(d-1H；J＝7.68Hz)，7.39-7.46(m-1H)，7.65(d-1H；J＝8.30Hz).
实施例776-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.96-2.43(m-3H)，2.38(s-3H)，2.73-2.86(m-3H)，3.78(s-3H)，4.40(bs-2H)，4.83-4.89(m-1H)，6.38(d-1H；J＝8.09)，6.46-6.51(m-2H)，7.12(d-1H；J＝7.47Hz)，7.39-7.44(m-1H)，7.63(d-1H；J＝8.50Hz).
实施例786-[2-乙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺二HCl盐1H NMR(CD3OD)δ1.39-1.43(m-3H)，2.33-2.39(m-2H)，3.46-3.51(m-1H)，3.57-3.65(-3H)，4.16(q-2H)，5.33(bs-1H)，6.73-6.77(m-1H)，6.90-6.93(m-1H)，6.97-7.00(m-1H)，7.50-7.53(m-1H)，7.91-7.96(m-1H).
实施例796-[2-异丙基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.28(d-6H；J＝6.02Hz)，1.97-2.13(m-2H)，2.82-3.23(m-4H)，4.41-4.48(m-3H)，4.85(m-1H)，6.38(d-1H；J＝7.88Hz)，6.47-6.52(m-2H)，7.21-7.25(m-2H)，7.41(t-1H；J＝7.89Hz)，7.68(d-1H；J＝8.50Hz).
实施例806-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CD3OD)δ2.04-2.20(m-4H)，3.27-3.39(m-2H)，3.58-3.61(m-2H)，3.91(s-3H)，4.84(m-1H)，6.80-6.98(m-4H)，7.48-7.52(m-1H)，7.83-7.93(m-1H).
实施例816-[2-甲氧基-4-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.38(m-14H)，2.11-2.15(m-2H)，3.81(s-3H)，4.43(m-1H)，4.70-4.75(m-1H)，6.40(d-1H；J＝8.08Hz)，6.51(d-1H；J＝2.28Hz)，6.57(dd-1H；J＝2.29Hz；J＝8.51Hz)，7.14(d-1H；J＝7.47Hz)，7.44(t-1H；J＝7.67Hz)，7.66(d-1H；J＝8.50Hz).
实施例826-[2-异丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.27(d-6H；J＝6.01Hz)，1.93-2.16(m-2H)，2.85-3.20(m-4H)，4.41-4.47(m-3H)，4.81-4.84(m-1H)，6.36(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.10Hz)，6.46(d-1H；J＝2.08Hz)，6.51(dd-1H；J＝1.66Hz；J＝7.90Hz)，7.21-7.25(m-1H)，7.37-7.42(m-1H)，7.69(d-1H；J＝8.51Hz).
实施例833-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-甲氧基-苯氧基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯1H NMR(CDCl3)δ1.43(s-9H)，3.79(s-3H)，3.97-4.00(m-2H)，4.26-4.30(m-2H)，4.45(bs-2H)，4.89(m-1H)，6.28(dd-1H；J＝2.29Hz；J＝8.54Hz)，6.38(d-1H；J＝8.10Hz)，6.44(d-1H；J＝2.28Hz)，7.10(d-1H；J＝7.68Hz)，7.42(t-1H；J＝7.90Hz)，7.62(d-1H；J＝8.51Hz).
实施例846-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CD3OD)HCl saltδ3.93(s-3H)，4.15-4.19(m-2H)，4.57-4.62(m-2H)，5.26-5.29(m-1H)，6.57(dd-1H；J＝2.78Hz；J＝8.50Hz)，6.72(d-1H；J＝2.07Hz)，6.89-6.99(m-2H)，7.52(dd-1H；J＝2.28Hz；J＝8.51Hz)，7.90-7.95(m-1H).
实施例856-[2-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.41(s-3H)，3.09-3.14(m-2H)，3.79(s-3H)，3.79-3.87(m-2H)，4.44(bs-2H)，4.76-4.81(m-1H)，6.34-6.44(m-2H)，6.52(d-1H；J＝2.07Hz)，7.09-7.12(m-1H)，7.40-7.44(m-1H)，7.61-7.65(m-1H).
实施例866-[2-异丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.27(d-6H；J＝6.02Hz)，2.00-2.15(m-2H)，3.03-3.26(m-4H)，3.90(bs-1H)，4.40-4.47(m-3H)，4.87(m-1H)，6.38(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.10Hz)，6.47-6.52(m-2H)，7.20(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.68Hz)，7.24(d-1H；J＝1.04Hz)，7.41(t-1H；J＝8.10Hz)，7.67(d-1H；J＝8.31Hz).
实施例876-[2-异丙氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.25(d-6H；J＝6.02Hz)，1.91-2.13(m-2H)，2.35(bs-1H)，2.86-3.19(m-4H)，4.39-4.45(m-3H)，4.80-4.83(m-1H)，6.34-6.36(m-1H)，6.44(d-1H；J＝2.28Hz)，6.49(dd-1H；J＝2.28Hz；J＝8.51Hz)，7.19-7.24(m-1H)，7.36-7.41(m-1H)，7.67(dd-1H；J＝3.53Hz；J＝8.51Hz).
实施例88
6-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CD3OD)HCl saltδ2.00-2.10(m-1H)，2.15-2.25(m-1H)，3.21-3.64(m-5H)，3.94(s-3H)，5.34(m-1H)，6.78-7.00(m-4H)，7.54(d-1H；J＝8.51Hz)，7.93(dd-1H；J＝7.68Hz；J＝8.39Hz).
实施例896-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.98-2.03(m-1H)，2.27-2.44(m-2H)，2.38(s-3H)，2.74-2.86(m-3H)，3.78(s-3H)，4.45(bs-2H)，4.82-4.87(m-1H)，6.36(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.09Hz)，6.45-6.51(m-2H)，7.11(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝7.47Hz)，7.41(t-1H；J＝7.83Hz)，7.63(d-1H；J＝8.30Hz).
实施例906-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.98-2.03(m-1H)，2.28-2.44(m-2H)，2.38(s-3H)，2.74-2.86(m-3H)，3.78(s-3H)，4.43(bs-2H)，4.84-4.87(m-1H)，6.37(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.09Hz)，6.46-6.51(m-2H)，7.12(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.68Hz)，7.41(t-1H；J＝7.68Hz)，7.63(d-1H；J＝8.51Hz).
实施例916-[2-甲氧基-4-(2-甲基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.98(m-4H)，2.40(s-3H)，2.61-2.75(m-2H)，3.05-3.18(m-2H)，3.80(s-3H)，4.40(bs-2H)，4.66-4.70(m-1H)，6.38(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.09Hz)，6.50-6.53(m-2H)，7.13(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝7.47Hz)，7.42(t-1H；J＝7.88Hz)，7.62-7.64(m-1H).
实施例926-[2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-4-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺
1H NMR(CDCl3)δ1.81-2.03(m-4H)，2.29(s-3H)，2.26-2.30(m-2H)，2.68(m-2H)，3.79(s-3H)，4.33-4.43(m-3H)，6.37(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝8.10Hz)，6.51-6.57(m-2H)，7.11(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝7.68Hz)，7.41(t-1H；J＝7.68Hz)，7.61(d-1H；J＝8.52Hz).
实施例936-[4-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.09(t-3H；J＝7.26Hz)，1.80-2.31(m-6H)，2.41(q-2H)，2.74(m-2H)，3.79(s-3H)，4.33-4.42(m-3H)，6.36(d-1H；J＝8.09Hz)，6.51-6.57(m-2H)，7.11(d-1H；J＝7.47Hz)，7.39-7.43(m-1H)，7.62-7.64(m-1H).
实施例946-[5-烯丙基-2-甲氧基-4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.05(m-1H)，2.29-2.34(m-1H)，2.42(s-3H)，2.64-2.74(m-3H)，3.07-3.11(m-1H)，3.32-3.34(m-2H)，3.79(s-3H)，4.45(bs-2H)，4.86-4.89(m-1H)，4.95-5.06(m-2H)，5.91-5.98(m-1H)，6.36-6.38(m-2H)，7.09(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.57Hz)，7.41(dd-1H；J＝7.68Hz；J＝8.09Hz)，7.48(s-1H).
用与实施例14相类似的方法制备了实施例95-108的标题化合物。
实施例956-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.03(s-6H)，2.33(s-6H)，2.73(t-2H；J＝5.81Hz)，4.06(t-2H；J＝5.81Hz)，4.54(bs-2H)，6.39(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.30Hz)，6.51(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝7.26Hz)，6.61(s-2H)，7.41-7.46(m-1H).
实施例966-[2，6-二-甲基-4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.45-1.60(m-2H)，1.68-1.81(m-4H)，2.08(s-6H)，2.52-2.85(m-6H)，4.01(t-2H)，4.53(bs-1H)，6.42(d-1H)，6.53(d-1H)，6.60(s-2H)，7.49(t-1H).
实施例976-[2，6-二甲基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.81-1.90(m-4H)，2.10(s-6H)，2.66-2.74(m-4H)，2.96(t-2H)，4.14(t-2H)，4.52(bs-1H)，6.42(d-1H)，6.56(d-1H)，6.65(s-2H)，7.47(t-1H).
实施例986-{2，6-二甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.92-1.99(m-2H)，2.05(s-6H)，2.32(s-3H)，2.52-2.56(m-6H)，3.99(t-2H；J＝6.22Hz)，4.48(bs-2H)，6.42(dd-2H；J＝0.83Hz；J＝8.30Hz)，6.53(dd-2H；J＝0.52Hz；J＝7.26Hz)，6.61(s-2H)，7.44-7.48(m-1H).
实施例996-[2，6-二甲基-4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.05(s-6H)，2.56-2.58(m-4H)，2.78(t-2H；J＝5.65Hz)，3.71-3.74(m-4H)，4.10(t-2H；J＝5.60Hz)，4.54(bs-2H)，6.41-6.44(d-1H)，6.53(d-1H；J＝7.26Hz)，6.61(s-2H)，7.44-7.48(m-1H).
实施例1006-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-2，6-二甲基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ2.05(s-6H)，2.33(s-3H)，2.83(t-2H；J＝6.01Hz)，3.63(s-2H)，4.09(t-2H；J＝6.01Hz)，4.49(bs-2H)，6.42(d-1H)，6.54(dd-1H；J＝0.62Hz；J＝7.22Hz)，6.61(s-2H)，7.22-7.35(m-5H)，7.44-7.48(m-1H).
实施例1012-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3，5-二甲基-苯氧基]-乙酰胺1H NMR(CDCl3)δ2.08(s-6H)，4.49(s-2H)，4.61(bs-2H)，5.98(bs-2H)，6.40-6.60(m-2H)，6.67(s-2H)，7.45-7.55(m-1H).
实施例1026-[4-(2-氨基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CD3OD)δ2.02(s-6H)，3.01(t-2H；J＝5.18Hz)，4.00(t-2H；J＝5.18Hz)，6.43(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝7.26Hz)，6.51(dd-1H；J＝0.83Hz；J＝8.52Hz)，6.67(s-2H)，7.50(dd-1H；J＝7.26Hz；J＝8.52Hz).
实施例1036-[2-异丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR 23(CD3OD)δ1.19(d-6H；J＝6.85Hz)，2.99(s-6H)，2.98-3.02(m-1H)，3.61(t-2H；J＝4.98Hz)，4.41(t-2H；J＝4.77Hz)，6.68(d-1H；J＝8.26Hz)，6.81(d-1H；J＝8.72Hz)，6.97(dd-1H；J＝8.51Hz；J＝2.49Hz)，7.09(d-1H；J＝2.49Hz)，7.26(d-1H；J＝8.51Hz)，7.74-7.78(m-1H).
实施例1042-(2，5-二甲基-吡咯烷-1-基)-6-[2-异丙基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶1H NMR(CDCl3)δ1.17(d-6H)，1.29(d-6H)，1.67-1.82(m-6H)，2.00-2.05(m-2H)，2.63-2.66(m-4H)，2.92(t-2H)，3.51-3.52(m-1H)，4.05-4.16(m-4H)，6.30(d-1H；J＝8.30Hz)，6.54(dd-1H；J＝0.62HzJ＝7.25Hz)，6.74-6.77(m-1H)，6.95(dd-1H；J＝1.04Hz；J＝2.49Hz)，7.24-7.27(m-1H)，7.40-7.44(m-1H).
实施例1056-{4-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙氧基]-2-异丙基-苯基}-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ0.95(d-6H；J＝6.64Hz)，1.15(d-6H；J＝6.84Hz)，1.16-1.40(m-4H)，1.50-2.80(m-6H)，3.17-3.24(m-1H)，4.09-4.11(m-2H)，4.43(bs-2H)，6.43(dd-1H；J＝2.70Hz；J＝8.09Hz)，6.65(d-1H；J＝7.26Hz)，6.76(dd-1H；J＝2.49Hz；J＝8.30Hz)，6.89(d-1H；J＝2.49Hz)，7.19-7.22(m-1H)，7.44(t-1H；J＝7.89Hz).
实施例1066-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-异丙基-苯基]-吡啶-2-基胺
1H NMR(CDCl3)δ1.12(d-6H；J＝6.85Hz)，2.32(s-6H)，2.72(t-2H；J＝5.82Hz)，3.17-3.21(m-1H)，4.07(t-2H；J＝5.61Hz)，4.56(bs-2H)，6.37(d-1H；J＝8.10Hz)，6.61(d-1H；J＝7.27Hz)，6.73(dd-1H；J＝2.70Hz；J＝8.52Hz)，6.91(d-1H；J＝2.70Hz)，7.18(d-1H；J＝8.51Hz)，7.40(dd-1H；J＝7.27Hz；J＝7.68Hz).
实施例1076-[2-叔丁基-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.19(s-9H)，2.34(s-6H)，2.73(t-2H；J＝5.60Hz)，4.07(t-2H；J＝5.81Hz)，4.44(bs-2H)，6.39(d-1H；J＝8.09Hz)，6.61(d-1H；J＝7.26Hz)，6.70(dd-1H；J＝2.70Hz；J＝8.51Hz)，6.98(d-1H；J＝8.51Hz)，7.07(d-1H；J＝2.49Hz)，7.36-7.40(m-1H)实施例1086-[2-叔丁基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-吡啶-2-基胺1H NMR(CDCl3)δ1.18(s-9H)，1.80-1.83(m-4H)，2.65-2.67(m-4H)，2.93(t-2H；J＝5.81Hz)，4.13(t-2H；J＝5.81Hz)，4.47(bs-2H)，6.38(d-1H；J＝8.09Hz)，6.60(d-1H；J＝7.47Hz)，6.70(dd-1H；J＝2.49Hz；J＝8.30Hz)，6.98(d-1H；J＝8.30Hz)，7.05(d-1H；J＝2.49Hz)，7.37(t-1H；J＝7.68Hz).
权利要求
1.下式的化合物或其药用盐
其中R1和R2独立地选自氢原子、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C3)烷基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基和(C2-C10)烷氧基烷基；G选自氢原子、氨基羰基-(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷基氨基羰基-(C1-C3)烷基-、二-[(C1-C3)烷基]氨基羰基-(C1-C3)烷基-和N(R3)(R4)(C0-C4)烷基，其中R3和R4独立地选自氢原子、(C1-C7)烷基、四氢萘和芳烷基，其中所述芳烷基的芳基部分是苯基或萘基而烷基部分是直链或支链的并含1至6个碳原子，其中所述(C1-C7)烷基和所述四氢萘及所述芳烷基的芳基部分可被一个至三个取代基，优选零至两个取代基任选性取代，这些取代基独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；或者，R3和R4与它们连接的碳原子一起形成哌嗪、哌啶、氧杂环丁烷或吡咯烷环，或形成饱和或不饱和的氮杂双环系统，该系统含6至14个环原子，其中1至3个为氮原子，其中0至2个为氧原子，而其余的为碳原子；其中所述哌嗪、哌啶、氧杂环丁烷和吡咯烷环及所述氮杂双环系统可被一个或多个取代基，优选零至两个取代基任选性取代，这些取代基独立地选自(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、苯基取代的含1至4个环氮原子的5至6元杂环、苯甲酰基、苯甲酰基甲基、苄基羰基、苯基氨基羰基、苯乙基和苯氧基羰基，其中上述任一取代基的苯基部分可被一个或多个取代基，优选零至两个取代基任选性取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3；其中所述哌嗪、哌啶、氧杂环丁烷和吡咯烷环及所述氮杂双环系统可在NR3R4环的氮原子上或这些环上有键合位点的其它原子上连接-(C0-C4)烷基-O-(其中所述-(C0-C4)烷基-O-的氧原子是式I结构中所描述的氧原子)；或G是式A的基团
其中Z是氮原子或CH，n是0或1，q是0、1、2或3而p是0、1或2；而其中上述式I结构描述的2-氨基哌啶环可任选性地被下式代替
2.权利要求1所述的化合物，其中G是NR3R4(C0-C4)烷基而NR3R4是哌啶、哌嗪或吡咯烷环。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1和R2选自氢原子和(C1-C2)烷基。
4.权利要求1所述的化合物，其中G是NR3R4(C0-C4)烷基而NR3R4是下式基团
5.权利要求1所述的化合物，其中G是式A的基团，而Z是氮原子。
6.权利要求1所述的化合物，其中G是式A的基团，而Z是氮原子，n和p都是1而q是2。
7.用于治疗或预防哺乳动物的如下病症的药物组合物，这些病症选自偏头痛、炎性疾病、中风、急性和慢性疼痛、血容量减少性休克、外伤性休克、再灌注性损伤、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、与AIDS有关的痴呆、神经变性疾病、神经元毒性、早老性痴呆、化学品依赖及成瘾、呕吐、癫痫症、焦虑、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受和戒断症状、炎性肠疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张性心肌病、急性脊柱损伤、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病和癌症，该组合物含有治疗或预防这些病症有效量的权利要求1所述的化合物及药用载体。
8.治疗或预防哺乳动物的病症的方法，这些病症选自偏头痛、炎性疾病、中风、急性和慢性疼痛、血容量减少性休克、外伤性休克、再灌注性损伤、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、与AIDS有关的痴呆、神经变性疾病、神经元毒性、早老性痴呆、化学品依赖及成瘾、呕吐、癫痫症、焦虑、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受和戒断症状、炎性肠疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张性心肌病、急性脊柱损伤、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病和癌症，该方法包括给所述哺乳动物使用治疗或预防这些病症有效量的权利要求1所述化合物。
9.用于抑制哺乳动物的氧化氮合成酶(NOS)的药物组合物，其中含有NOS抑制有效量的权利要求1所述化合物及药用载体。
10.抑制哺乳动物的NOS的方法，该方法包括给所述哺乳动物使用NOS抑制有效量的权利要求1所述化合物。
11.用于治疗或预防哺乳动物的如下病症的药物组合物，这些病症选自偏头痛、炎性疾病、中风、急性和慢性疼痛、血容量减少性休克、外伤性休克、再灌注性损伤、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、与AIDS有关的痴呆、神经变性疾病、神经元毒性、早老性痴呆、化学品依赖及成瘾、呕吐、癫痫症、焦虑、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受和戒断症状、炎性肠疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张性心肌病、急性脊柱损伤、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病和癌症，该组合物含有NOS抑制有效量的权利要求1所述的化合物及药用载体。
12.治疗或预防哺乳动物的病症的方法，这些病症选自偏头痛、炎性疾病、中风、急性和慢性疼痛、血容量减少性休克、外伤性休克、再灌注性损伤、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、脓毒性休克、多发性硬化症、与AIDS有关的痴呆、神经变性疾病、神经元毒性、早老性痴呆、化学品依赖及成瘾、呕吐、癫痫症、焦虑、精神病、脑外伤、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、吗啡诱发的耐受和戒断症状、炎性肠道疾病、骨关节炎、类风湿性关节炎、排卵、扩张性心肌病、急性脊柱损伤、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、青光眼、黄斑变性、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病和癌症，该方法包括给所述哺乳动物使用NOS抑制有效量的权利要求1所述的化合物。
13.下式的化合物
其中R1和R2独立地选自氢原子、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C10)烷氧基烷基；而G选自氢原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C3)烷基、氨基羰基-(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷基氨基羰基-(C1-C3)烷基-、二-[(C1-C3)烷基]氨基羰基-(C1-C3)烷基-和N(R3)(R4)(C0-C4)烷基，其中R3和R4独立地选自氢原子、(C1-C7)烷基、四氢萘和芳烷基，其中所述芳烷基的芳基部分是苯基或萘基而烷基部分是直链或支链的并含1至6个碳原子，其中所述(C1-C7)烷基和所述四氢萘及所述芳烷基的芳基部分可被一个至三个取代基，优选零至两个取代基任选性取代，这些取代基独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；或者，R3和R4与它们连接的碳原子一起形成哌嗪、哌啶、氧杂环丁烷或吡咯烷环，或形成饱和或不饱和的氮杂双环系统，该系统含6至14个环原子，其中1至3个为氮原子，其中0至2个为氧原子，而其余的为碳原子；其中所述哌嗪、哌啶、氧杂环丁烷和吡咯烷环及所述氮杂双环系统可被一个或多个取代基，优选零至两个取代基任选性取代，这些取代基独立地选自(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、苯基取代的含1至4个环氮原子的5至6元杂环、苯甲酰基、苯甲酰基甲基、苄基羰基、苯基氨基羰基、苯乙基和苯氧基羰基，其中上述任一取代基的苯基部分可被一个或多个取代基，优选零至两个取代基任选性取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3；其中所述哌嗪、哌啶、氧杂环丁烷和吡咯烷环及所述氮杂双环系统可在NR3R4环的氮原子上或这些环上有键合位点的其它原子上连接-(C0-C4)烷基-O-(其中所述-(C0-C4)烷基-O-的氧原子是式I结构中所描述的氧原子)；或G是式A的基团
其中Z是氮原子或CH，n是0或1，q是0、1、2或3而p是0、1或2；其中上述式I结构描述的2-氨基哌啶环可任选性地被下式代替
而P是氮原子的保护基如三苯甲基、乙酰基、苯甲酰基、三甲基乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或其它适当的氮原子保护基，且其中P可与被保护的氮原子形成环，此时上述式I中所示连接在该氮原子上的氢原子不存在。
14.下式的化合物
其中Y是氟或苄氧基；R1和R2独立地选自氢原子、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C10)烷氧基烷基；而P是氮原子的保护基如三苯甲基、乙酰基、苯甲酰基、三甲基乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基或其它适当的氮原子保护基，且其中P可形成含保护的氮原子的环，此时上述所示连接在该氮原子上的氢原子不存在。
全文摘要
本发明涉及具有氧化氮合成酶(NOS)抑制剂活性的式(Ⅰ)化合物,其中G、R
文档编号A61K31/5377GK1246848SQ98802392
公开日2000年3月8日 申请日期1998年1月29日 优先权日1997年2月10日
发明者J·A·洛三世, J·诺瓦科斯基, R·A·沃尔克曼 申请人:辉瑞产品公司