用于给药体系的生物相容的化合物的制作方法

专利名称：用于给药体系的生物相容的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于给药制剂的较低分子量的生物相容的高分子化合物的应用，具体地说，涉及这些化合物作为药物增溶和药物稳定助剂的应用和/或在缓释药物方面的应用。
背景技术：
长期以来，人们对可生物降解的聚合物在缓释药物方面的应用进行了研究，这些聚合物还被用来制造可生物降解的医学产品。例如，已知经挑选的羟基羧酸或它们的衍生物(如乳酸、羟基乙酸、对二噁烷酮等)的聚酯与人体的生物相容性非常好并能在人体中生物降解。这些聚合物降解成它们的结构成分即羟基羧酸，而这些羟基羧酸在通常为数周至数年的期间里被人体代谢并被排出人体。因此，此类型的化合物已被用作可降解的药用缝合线、预成型的植入物和缓释基质等。
然而，用于这些用途的可生物降解的聚合物的平均分子量通常在2000以上，往往高达50,000至250,000(此处所述的分子量均是以道尔顿计)。其结果是，在要求经常施用和/或生物半衰期必须在一周以下乃至数小时(例如，对伤口的局部施用或吸入治疗)的情况下，上述聚合物的生物降解速率通常太低。对于许多此类用途，某些数均分子量在约1800以下的分子量较低的聚合物可能具有足够短的生物降解时间，但它们一般被认为不适合于大多数的缓释给药体系。这至少部分地是因为这些分子量较低的聚合物的物理特性被认为不适合于许多现有的给药形式。例如，具有正态分子量分布的(即，与通过聚合得到的分布基本上无变化的分布)数均分子量在约1000以下的聚乳酸的多分散度(即，重均分子量与数均分子量之比)通常在约1.8以上，其玻璃化温度(Tg)往往在室温以下，约为23℃，并通常是软的、蜡样的或粘性物质。这些物质一般不适合于制造常用的用于缓释药物的预成型的含药物的固体结构物(如微球体)，因为较低的Tg使得该物质不能保持其物理完整性。此外，药物从常用的低分子量的可生物降解体系释放出来的速率和药物加入到该体系中的百分比通常被认为不足以在大多数给药体系中产生效用。因此，利用生物相容的(并最好是可生物降解的)聚合物以使药物具有较短的缓释期的制剂和方法将是非常需要的。
非常需要缓释且目前难以做到令人满意的一个具体领域是在药物吸入治疗方面，例如，当使用的是定量剂量吸入器(MDI)时。用于向肺部局部投药的药物(例如支气管扩张药)通常由于需要经常用药而使其效用受到限制。这通常是由于药物在肺部快速溶解、吸收和代谢所致。已有许多通过将药物夹在或封装到预成型的可生物降解的微球体中使药物缓释至肺及其它部位的尝试。
然而，使用预成型的微球体存在一些严重的缺点。首先，通常必须使用数均分子量至少约为1800(通常更高)的聚合物，这样，其Tg高至足以使颗粒在使用之前保持离散，或者至少是可分离的。如前面所指出的，分子量太高的聚合物的降解通常太慢而不能用于吸入治疗，因为较高分子量的物质在连续使用后往往会在肺软组织中聚集和积累。第二，预成型微球体的制造往往是困难的、低效率的和高成本的，并可能涉及使用在生理上和/或环境上有危害的物质。尽管已有许多对此方法进行改进的努力，但往往存在一些问题，如药物夹带量小、效率差，颗粒聚集，粒径分布宽和存在非颗粒物质。
因此，非常需要一种制造适合向肺部投药并不会在肺中积聚的微粒的方法，更好的是，一种能使药物缓释而完全不需要使用预成型微球体的方法。
另一个涉及药用气雾剂(如在MDI中)的重要问题是，药物是否在制剂中溶解或者作为颗粒的微粉化悬浮液而存在。虽然使用药物在溶液中的气雾剂有许多优点，但在大多数市售的MDI中，作为微粉化分散液，药物是悬浮在气雾剂基质中的。这是因为在大多数情况下，药物或者不能充分地溶解在制剂中形成稳定的溶液，或者药物虽然可溶，但溶解形态的药物在化学上太不稳定。因此，还是非常需要可成为药用气雾剂中的药物的增溶助剂和/或化学稳定剂的生物相容的化合物。
美国专利No.5,569,450(Duan等)公开了可用作分散助剂的生物相容的低聚物，如羟基羧酸低聚物，这些低聚物可帮助颗粒以合适的悬浮液加以保持。然而，该专利未公开这些化合物的使药物缓释的制剂或作为药物增溶和/或稳定助剂的制剂。
在其它的非吸入方面，生物相容的聚合物已被用于各种治疗体系，如可含药物的喷涂在皮肤上的覆膜。然而，这些体系一般被认为不同时具有适合于大多数缓释给药应用的物理和生物/降解特性。
发明概要本发明的方法、化合物和药用制剂提供可广泛应用的给药方法。它们对药物增溶和化学稳定以及对使药物从给药体系(如局部体系、可植入体系和吸入体系)中缓释特别有用。此外，本发明还提供改善可生物降解聚合物的物理和降解特性的方法及形成药物-聚合物药用盐的方法。其中的许多方法、化合物和药用制剂对经口和/或经鼻投药(如通过从定量剂量吸入剂吸入)特别有用。生物相容的聚合物本发明的所有制剂使用一种或多种生物相容的(并最好是可生物降解的)高分子化合物。在本文中，除非另有说明，“聚合物”和“聚合的(高分子的)”所指范围很宽，包括含通过聚合反应(如缩聚或开环聚合)形成的至少3个或更多单体结构单元的链的均聚物和嵌段/无规共聚物(和低聚物)。较佳的生物相容的聚合物是可生物降解的，最好是通过缩合型聚合而形成的。在一些较佳实施例中，生物相容的聚合物是均聚物，而在其它一些实施例中，它们是共聚物。较好的是，重复结构单元含酰胺单元、酯单元或它们的混合物。
较佳的这些生物相容的聚合物包括至少一个式-[X-R1-C(O)]-单元的链，其中，各R1是将X基团与羰基连接的独立选定的有机基固；各X独立地表示氧、硫或链接的氮。这些化合物可包括含不同R1基团的链，虽然在某些实施例中，各R1部分是相同的。较佳的X基团是氧。特佳的生物相容的聚合物是分子量较低的聚乳酸(PLA)。优选它们的一个理由是，因为乳酸为人内源性的是周知的，其生物相容性非常好，因此，从获得使用许可的角度考虑是理想的。其它生物相容的聚合物也可用于本发明的方法和制剂。例如，已发现乳酸、羟基乙酸、碳酸三亚甲基酯、羟基丁酸和对二噁烷酮的均聚物和共聚物在本发明的各实施例中均特别有用。尤其是，由于聚二噁烷酮和聚(乳酸-羟基乙酸)的生物相容性是非常确定的，因此，从获得使用许可的角度考虑，也是很好的候选对象。
有时，较好的是，可将生物相容的聚合物的一个或多个链的一端或两端用不含可形成氢键的氢原子的单价、二价或多价有机部分(封端基团的各价键独立地与链连接)或者用单价、二价或多价的离子基团或者含可形成氢键的氢原子的基团进行封端。端基的选择可修饰聚合物在制剂中的的特性或者其生物特性，较佳的选择取决于特别拟定的本发明的应用。一个较佳的聚合物封端基团是乙酰基。
此外，应指出的是，下面给出的各种较佳的量、分子量和范围是用来提供一般性的指导并主要是在聚L-乳酸的基础上给出的，因此，在本发明中使用其它聚合物时，必须考虑这些因素。例如，与聚乳酸相比，聚羟基乙酸通常水解速率更快，结晶度更大，熔点更高。在考虑用什么聚合物来实现所需的特定缓释或制剂特性时，必须考虑到这些因素。此外，在使用聚乳酸时，天然的L型往往优于D型或DL型，因为L型乳酸是人内源性的。然而，由于DL化合物的无定形性质，在某些应用中，也可能DL化合物(即，L和D异构体的混合物)较佳。低多分散度组合物本发明的第一个方面(也许会或者也许不会与下面讨论的其它方面一起使用)涉及改善可生物降解的聚合物的物理和降解特性。如前面所指出的，具有非常理想的较快生物降解特性的现有的聚合物组合物通常其物理特性较差。它们往往是粘性的、蜡样的并一般不能保持以此形成的物品的物理完整性(例如，微球体会退火成一块，棒状物会按其容器形状而变化等)。然而，业已发现，与现有的理解相反，事实上，可以用较低分子量的可生物降解的聚合物来实现较快的生物降解特性与良好的物理特性的非常理想的结合。该惊人的效果是通过将聚合物的多分散度(即，重均分子量与数均分子量之比)限定至比通常出现的分布(即，由常用的聚合方法通常出现的分子量分布)窄的范围而实现的。假定该未预料到的改善来自以下几个因素聚合物的缓慢降解的高分子量组分的量的减少缩短了聚合物的总的生物半衰期；而聚合物的增塑性的低分子量组分的量的减少使材料的Tg上升。此外，低分子量组分的除去似乎使流动相与非流动相之间的转换变得“分明”，即，它使Tg起始温度(粘性和流动开始出现的温度)上升至更靠近Tg中点。因此，通过限定可生物降解的聚合物的多分散度，可改善降解特性而不会牺牲(却可能改善)组合物的物理特性。例如，通过降低聚合物组合物的多分散度，可制造通常是硬的、非粘性的并较快降解的材料。根据本发明的此方面，可制造同时具有较快生物降解特性和改善的使用特性的分子量较低的含药物的药用组合物。这几乎可在任何需要较快生物降解的聚合物的情况下加以应用。例如，它可用来制造预成型的含药物的微粒和植入物。如下面将讨论的，多分散度窄的聚合物在溶解在MDI制剂中以使药物控释、增溶和/或化学稳定时还具有好处。
为提供快速生物降解特性和良好的物理特性，较好的是，可生物降解的聚合物的数均分子量不大于约1800，更好的是，不大于1500(一般不小于约700)，多分散度小于约1.3，更好的是，小于约1.2，最好小于约1.15。较好的是，可生物降解的聚合物含至少一个式-[O-R1-C(O)]-单元的链，其中，各R1是将氧原子与羰基连接的独立选定的有机基团。更好的是，可生物降解的聚合物是聚乳酸、聚羟基乙酸或聚(乳酸-羟基乙酸)；最好是聚L-乳酸。这些具有较窄分子量分布的可生物降解的聚合物的应用的例子包括预成型的含药物的粉末和颗粒(如微球体)，如在干粉吸入体系、喷雾器、注射剂、局部喷洒液和悬浮液型MDI气雾剂以及皮下植入物、给药的牙科用填充物和其它给药体系中使用。具有上述较窄分子量分布的聚合物可通过任何合适的限定多分散度的方法进行制备。一个较佳的技术是使用超临界流体(如二氧化碳)将聚合物分馏。该有用的技术适用于本文所述的生物相容的聚合物，并通常也适用于其它聚合物。药物增溶和/或稳定在本发明的另一个重要方面，将生物相容的聚合物溶解在药用制剂中以帮助使药物增溶和/或化学稳定。本发明的此方面的一个较佳的实施例是适合(如由MDI)经鼻和/或经口吸入的药用制剂，它包含气雾剂基质、生物相容的缩合型聚合物和治疗有效量的基本上完全溶解在制剂中的药物，较好的是，所述聚合物包含至少一个式-[X-R1-C(O)]-单元的链，其中，各R1是将X基团与羰基连接的独立选定的有机基团；各X独立地表示氧、硫或链接的氮。令人惊奇的是，生物相容的聚合物(它也基本上完全溶解在制剂药物不能充分溶解在气雾剂中，或者虽然能溶解，但溶解形态的药物在化学上不稳定。视需要，也可有共溶剂存在，它可帮助药物或生物相容的聚合物或它们两者增溶。也可包含其它赋形剂。
此外，在本发明的此方面，较好的是(但不是必须的)，生物相容的聚合物具有较窄的分子量分布，即，其多分散度小于约1.8，较好的是小于约1.4，更好的是小于约1.2。这有助于防止由于反复用药而可能会随着时间的经过在肺中积累的较大的聚合物的夹杂。也可让较大量的聚合物完全溶解在气雾剂中，这在将聚合物用作药物增溶助剂时会特别重要，因为这样的使用要求聚合物基本上溶解(例如，制剂的约1重量％以上)。例如，当多分散度减小时，聚L-乳酸在氢氟碳(HFC)类气雾剂基质中的溶解度改善。缓释在本发明的另一个单独的但相关的方面，业已发现，使用本发明的生物相容的聚合物的药用制剂对使药物缓释至人体非常有用。这些制剂包含药物和足量的生物相容的(最好是可生物降解的)聚合物，该聚合物在给药时与药物结合在一起(即，药物夹带/封装在聚合物基质中，或者如下面讨论的，以药物-聚合物盐的形式)，这样，能使药物在聚合物降解和药物释放时实现所述的缓释。这在许多投药情况下(如固体和半固体植入物和微球体)以及对于液体注射剂和局部喷洒液是非常有用的。然而，这在用于药用气雾剂(如由定量剂量吸入器(MDI)经口和/或经鼻吸入)时特别有用和令人惊奇。
这样的缓释气雾剂包含药物和足量的溶解在气雾剂基质中以在吸入时使药物缓释的生物相容的聚合物，还可包含共溶剂和其它赋形剂。药物可以是微粉化悬浮液的形式或者基本上完全溶解在制剂中。生物相容的聚合物最好包含至少一个含酰胺和/或酯基团的单元的链。较好的是，生物相容的聚合物包含至少一个式-[X-R1-C(O)]-单元的链，其中，各R1是将X基团与羰基连接的独立选定的有机基团；各X独立地表示氧、硫或链接的氮。
特别惊奇的是，发现当这些生物相容的(最好是可生物降解的)聚合物足量地(足量是相对于药物而言)基本上完全溶解在例如药用气雾剂中并投药于人体时，药物以非常理想的缓释方式在例如约30分钟至1日或更长的时间里释放。药物释放的时间长度取决于许多因素，例如包括所用的生物相容的聚合物的量、类型和分子量，药物的化学和物理性质。足以提供所需的缓释性能的聚合物的量可容易地根据具体情况加以确定。在许多情况下，聚合物会包含至少约占制剂的1％以产生合适的缓释，虽然这将取决于所用的聚合物及药物的量、类型、物理和化学形式。聚合物一般会以药物重量的至少4倍(往往是10至100倍)的量存在。在药物以微粉化颗粒的形式存在的悬浮液气雾剂的情况下，产生缓释所必需的生物相容的聚合物的量一般比通常用作分散助剂时的量大许多，用作分散助剂时的量例如可参见美国专利No.5,569,450。
此外，虽然使用具有前面所述的较窄分子量范围(即，多分散度小于约1.8，较好的是小于约1.4，最好小于约1.2)的生物相容的聚合物可能是较佳的，但这并非在本发明的所有方面都是必须的，尤其就缓释制剂而言。例如，当在用于肺部给药的制剂中使用正态多分散度的聚L-乳酸时，.较好的是，聚合物的数均分子量不大于约800，更好的是，不大于约600。否则，根据给药频率，较高分子量的组分会在肺中积聚。此外，分子量大于约800的正态多分散度的聚L-乳酸可能会出现聚合物的最高分子量部分部分地不溶解(取决于重量百分比、所用的气雾剂基质和共溶剂或其它赋形剂是否存在)。然而，当使用聚DL-乳酸时，这些限制一般不会遇到。然而，当使用分子量范围窄的聚L-乳酸(即，其多分散度小于约1.8，较好的是，小于约1.4，最好小于约1.2)时，较好的是，其数均分子量不大于约1300，对大多数应用而言，更好的是，不大于约1000。对于聚DL-乳酸而言，虽然溶解度一般不会成为问题，但最好使用多分散度较低的聚合物，因为它能更快地降解。当频繁用药或快速生物吸收不是很重要(例如，注射疫苗或经鼻给药)时，分子量和多分散度可相对较高。本领域技术人员会理解，这些参数会视所用的各单体类型而异。所用的聚合物的选择还可根据聚合物在加入时将药物掺入基质中或作为盐(下面将讨论)并将其以可控方式释放的能力而定。这取决于聚合物分子量、多分散度、结晶的趋势和具体的官能度以及药物的性质和药物存在的形式(如是溶解的还是悬浮的)。
因此，技术人员可根据给药体系的特定要求对体系进行调节。例如，当希望提供仅要求每日一剂的治疗药物吸入体系时，最好对生物相容的聚合物的量、平均分子量、多分散度和其它因素进行选择，以使药物能可控释放并且基本上所有的聚合物能在约24小时内(在一些情况下，宜在约12小时内)生物降解(这样，在给药部位基本上不会检测出聚合物基质材料)。这通常可通过使用例如平均分子量约为1000、多分散度约为1.2的聚L-乳酸而实现，虽然这些和其它各种因素〔如所用的聚合物的量、共聚单体的选择(如，使用L和D异构体、羟基乙酸等)〕可根据对特定情况的要求而调节。
此外，值得注意的是，此处所述的药用气雾剂不易形成膜，在肺气管中存在膜将是一件非常讨厌的事。相反，当气雾剂从金属罐阀中射出(例如，从定量剂量吸入器射出)后，它们会自动地形成不连续的颗粒。本发明的此方面在提供缓释微粒和提供不是用于缓释的可吸入的微粒方面都很重要。因此，本发明还提供一种形成药用气雾剂的不连续的颗粒的简单方法，该方法可广泛应用，成本低且有效，当使用合适的气雾剂基质时，对环境无害。该方法包括以下步骤将包括气雾剂基质、基本上完全溶解在制剂中的生物相容的聚合物、治疗有效量的药物(较好的是，基本上完全溶解在制剂中)在内的各组分(视需要，还可包括共溶剂和/或其它赋形剂)混合，制成药用制剂；将药用制剂置入可产生气雾剂的装置(较好的是，装有阀的气雾剂金属罐，更好的是，所述阀是剂量控制阀)中；开启阀，形成不连续颗粒的气雾剂，该气雾剂在使用条件下(例如，在吸入后，在局部施用于伤口之后，等等)充分地稳定，可避免积聚和成膜。药用盐此外，还观察到某些生物相容的聚合物〔例如低分子量的聚α-羟基羧酸(PHA)〕可与许多药物形成盐。这些低分子量的可生物降解的聚合物在与药物形成盐时，可使药物缓释，帮助药物增溶和使药物在化学上稳定，且无需额外的控释基质材料的存在。因此，本发明的另一个实施方式是药物与低分子量的可生物降解的聚合物的药用盐。该盐包含离子型药物，其每个分子中包含至少一个铵、磺酸盐或羧酸盐基团(较好的是铵基团)；和可生物降解的高分子抗衡离子，它包含至少一个铵、磺酸盐或羧酸盐基团(较好的是羧酸盐基团)和至少3个式-[O-R1-C(O)]-单元的至少一个链，其中，各R1是将氧原子与羰基连接的独立选定的有机部分。较好的是，将不分支的链的羟基末端酯化。该盐可有利地用于各种药用制剂，而不管它们是固体的、半固体的还是液体制剂。较佳的制剂包括适合经口和/或经鼻吸入的药用气雾剂，如MDI。
生物相容的低分子量的高分子抗衡离子在药物药用盐中的这些应用在许多情况下可优于使用非离子型高分子基质。例如，与没有成盐的生物相容的聚合物的同一制剂相比，生物相容的聚合物的存在和上述盐的形成可在化学稳定性方面产生显著的改善。
因此，上述情况表明，本发明提供的方法、化合物和药用制剂在促进药物增溶和化学稳定及使药物缓释方面具有显著的进步。这在气雾剂给药(如用于吸入)领域特别重要。上述生物相容的聚合物(尤其是可生物降解的聚酯和聚羟基羧酸)可用作固体、半固体或液体制剂中的含药物的基质或抗衡离子。
因此，本发明提供一种药用气雾剂溶液型制剂，它包含(a)基本上完全溶解在制剂中的生物相容的聚合物；该生物相容的聚合物包含至少一个式-[X-R1-C(O)]-单元的链，其中(i)各R1是将X基团与羰基连接的独立选定的有机基团；(ii)各X独立地表示氧、硫或链接的氮；(b)气雾剂基质；(c)基本上完全溶解在制剂中的治疗有效量的药物。
本发明还提供一种缓释药用制剂，它包含(a)气雾剂基质；(b)治疗有效量的药物；(c)基本上完全溶解在制剂中的足量的生物相容的聚合物以使药物缓释；其中，该缓释制剂在给药后形成不连续的不成膜的颗粒。
本发明还提供一种可生物降解的药用组合物，它包含治疗有效量的药物；和可生物降解的聚合物，该聚合物包含至少一个式-[O-R1-C(O)]-单元的链，其中(a)各R1是将氧原子与羰基连接的独立选定的有机基团；(b)该聚合物的数均分子量不大于约1800，多分散度小于约1.2。
本发明还提供一种药用盐组合物，它包含(a)离子型药物，其每个分子中包含至少一个铵、磺酸盐或羧酸盐基团；(b)可生物降解的高分子抗衡离子，其包含至少一个铵、磺酸盐或羧酸盐基团和至少3个式-[O-R1-C(O)]-单元的至少一个链，其中，各R1是将氧原子与羰基连接的独立选定的有机基团。
本发明的另外的方面和具体特征也将通过下面的详细描述和本发明的非限定性实施例而变得清楚。
详细描述本发明提供含药物和生物相容的聚合物的药用制剂。它们可以是固体、半固体或液体。较佳的制剂通过经口和/或经鼻吸入给药，虽然制剂也可制成用于例如局部喷涂给药(如口腔给药、经皮给药)的形式。此外，可形成稳定的预成型固体物(如干粉、微球体、棒状物、针状物等)的组合物(如那些用低多分散度和/或药用盐生物相容的聚合物制成的组合物)也可制成用于注射、植入或通过其它合适的方式及经口和/或经鼻吸入进行给药的形式。
如下面将讨论的，药用制剂可用各种药物、生物相容的聚合物、气雾剂基质、共溶剂和其它成分制成。在本发明提供的各种好处中，生物相容的聚合物由于其低多分散度、起增溶和/或化学稳定助剂的作用而使其物理和生物降解性能得到改善，使药物缓释，和/或起抗衡离子的作用而形成药用盐。药物本发明的药用制剂含分散或溶解在制剂中的治疗有效量(即，适合所需条件、途径和给药方式的量)的药物。在本文中，“药物”一词包括其等价物，“生物活性剂”和“药剂”具有最宽的含意，包括拟用于疾病的诊断、护理、缓解、治疗和预防的物质或影响人体结构或功能的物质。药物可以是中性的或离子型的。较好的是，它们适合经口和/或经鼻吸入。为以使支气管扩张和治疗哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病而向呼吸道和/或肺投药，最好采用经口吸入的方式。或者，为治疗鼻炎或过敏性鼻炎，最好采用经鼻吸入的方式投药。
合适的药物包括例如抗过敏药、镇痛药、支气管扩张药、抗组胺药、抗病毒药、镇咳药、心绞痛制剂、抗生素、消炎药、免疫调节剂、5-脂肪氧化酶抑制剂、白细胞三烯拮抗剂、磷脂酶A2抑制剂、磷脂二酯酶IV抑制剂、肽、蛋白质、类固醇和疫苗制剂。一组优选的药物包括肾上腺素、沙丁胺醇、阿托品、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸布替克托(butixocort)、氯马斯汀、色甘酸钠、肾上腺素、麻黄碱、芬太尼、氟尼缩松、氟替卡松、福莫特罗、异丙托溴铵、异丙肾上腺素、利多卡因、吗啡、奈多罗米、羟乙磺酸喷他脒、吡布特罗、泼尼松龙、沙美特罗、特布他林、四环素、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并〔1，5-c〕嘧啶并〔5，4-b〕〔1，4〕噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯脲及其药用盐和溶剂化物以及它们的混合物。特别优选的药物包括二丙酸倍氯米松、丙酸布替克托、吡布特罗、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并〔1，5-c〕嘧啶并〔5，4-b〕〔1，4〕噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯脲及其药用盐和溶剂化物以及它们的混合物。
对于经口和/或经鼻吸入而言，一般优选药物在溶液中的和化学稳定的制剂；然而，如果使用悬浮液，则宜将药物微粉化(即，以直径在微米级的颗粒的形式)。更好的是，药物的治疗有效部分(通常，约为90％以上)为直径小于约10微米的颗粒的形式，最好的是，小于约5微米。这些颗粒大小还适用于干粉吸入剂中使用的制剂(药物和生物相容的聚合物)。这可确保药物能被吸入呼吸道和/或肺中。应理解，这些限定对于经鼻吸入不是必须的。
较好的是，本发明的药用制剂所含药物的量和形式应能使药物作为气雾剂给药。更好的是，药物的存在量应能使药物以一个剂量产生其所需的治疗效果，该药物来自具有常用的阀(如剂量控制阀)的常用的气雾剂金属罐。在本文中，药物的“量”一词可表示药物的量或浓度。治疗有效量的药物可视各种因素(如特定药物的功效、给药途径、给药方式和用来给药的机械系统)而异。治疗有效量的特定药物可由本领域普通技术人员在考虑了这些因素之后选定。一般地，以药用制剂为100重量份计，治疗有效量将在约0.02重量份至约2重量份。生物相容的聚合物较佳的生物相容的聚合物是缩合型均聚物或嵌段或无规共聚物。这些聚合物的例子可得自羟基酸、巯基酸、氨基酸或它们的组合，可参见美国专利No.5,569,450(Duan等)。这些聚合物的其它例子可得自二醇与二酸的缩合物，可参见国际专利申请公报WO94/21228。较好的是，重复结构单元含酰胺单元、酯单元或它们的混合物。
一类较佳的缩聚物包含至少3个式-[X-R1-C(O)]-(式I)单元的至少一个链，其中，各R1是将X基团与羰基连接的独立选定的有机基团(它可以是线型的、分支的或环状的)；各X独立地表示氧、硫或链接的氮。较好的是，X是氧。在特别优选的实施例中，至少50％的该单元包含作为X的氧。另一类较佳的缩聚物包含至少3个式-[C(O)-R2-C(O)-O-R3-O]-(式II)单元的至少一个链，其中，各R2是将羰基连接的独立选定的有机基团(它可以是线型的、分支的或环状的)，各R3是将氧基团连接的独立选定的有机基团(它可以是线型的、分支的或环状的)。
在上面的式I和II中，较好的是，各R1、R2和R3是含1-6个碳原子(较好的是2-6个碳原子)的直链、支链或环状有机基团(较好的是，亚烷基或亚链烯基)。各R1、R2和R3还可含杂原子官能团，如羰基、氧原子、巯基或全取代的链接的氮原子，其中，氮上的取代基中没有亲核的或形成氢键的氢供体官能团。R1最好含约1-4个链接原子。各R1、R2和R3还可以是亚芳基(如1，4-亚苯基)或被官能团(如低级烷基、低级烷氧基和卤素)取代的亚芳基，较好的是，亚芳基被不含可形成氢键的氢原子的官能团(如低级烷基或烷氧基)取代。在本文中，当与烷基、链烯基、烷氧基、亚链烯基、亚烷基等联用时，“低级”一词是指含1-4个碳原子的基团。各R1、R2和R3还可以是上述亚芳基、亚链烯基和亚烷基的组合，如1，4-亚二甲苯基。
包含式I或II单元的链可以是线型的、分支的或环状的。这些聚合物(即，那些含式I或II单元的链的聚合物)也可任选地包含一个或多个离子基团、含一个或多个可形成氢键的氢原子的基团、或不含可形成氢键的氢原子的基团。
对于具有至少一个含式I单元的链的化合物而言，所述链包含得自前体羟基酸、前体氨基酸、前体巯基酸或它们的组合〔如美国专利No.5,569,450(Duan等)中公开的那些〕的单元。对于具有至少一个含式II单元的链的化合物而言，所述链包含得自前体二酸和前体二醇的单元。这些链可以是均聚物链(即，它们得自单一的此类二酸和二醇)或共聚物链(例如，含无规分布的单元或得自任何二个或多个此类二酸或二醇的单元的嵌段的链)。在本文中，“得自”特定前体的链无需由前体制得；更正确地说，该术语用来表示含可形式上通过前体的缩合而得到的结构的链。例如，式II的单元通常表示为二醇/二酸缩合物单元，虽然它们无需通过二醇与二酸的缩合而制得。更正确地说，该术语用来表示含原则上可通过二酸与二醇的缩合反应而得到的结构的链。
前体羟基酸可以是任何羟基酸，如羟基羧酸或相应的内酯或环状碳酸酯，如果存在的话。较好的是，羟基酸是人体内源性的。合适的羟基羧酸的例子包括直链(C2-C6)羟基烷基羧酸，如羟基乙酸、羟基丙酸(如2-或3-羟基丙酸)、羟基丁酸(如2-、3-或4-羟基丁酸)、羟基戊酸(如2-、3-、4-或5-羟基戊酸)、羟基己酸(如2-、3-、4-、5-或6-羟基己酸)、支链(C3-C6)羟基烷基羧酸(如2-羟基二甲基乙酸)、苹果酸、苹果酸单酯等。较好的是，羟基酸是α-或β-羟基羧酸，更好的是，是α-羟基羧酸。合适的内酯包括丙交酯、1，4-二噁烷酮(即，对二噁烷酮)、戊内酯和己内酯。合适的环状碳酸酯包括碳酸三亚甲基酯。
前体氨基酸可以是具有氨基(较好的是仲氨基)、至少一个从酸基团(如羧酸)除去的碳原子的任何化合物。代表性的氨基酸包括仲氨基酸(有时称作“亚氨基酸”)，如肌氨酸和脯氨酸。至于前面讨论的羟基酸，较好的是，该氨基羧酸是人体内源性的。
前体巯基酸可以是含巯基和酸基团(如羧酸基团)的任何化合物。代表性的巯基酸包括2-巯基丙酸、3-巯基丙酸和巯基乙酸。
前体二酸可以是任何二羧酸，如直链、支链或环状的亚烷基或亚链烯基二羧酸，其中，亚烷基或亚链烯基部分可任选地含杂原子官能团，如羰基、氧原子、巯基或链接的氮(较好的是，被全取代的)。这些二羧酸的例子包括乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸和庚二酸及顺式或反式-1，2-环己二羧酸。其它前体二酸包括芳香族二酸。这样的芳香族二酸的例子包括苯二甲酸、1，4-苯二甲酸、间苯二甲酸、2，3-呋喃二羧酸、1，2-苯二乙酸等。较佳的二酸是乙二酸和二甘醇酸。与二羧酸相应的酸酐也是合适的。这样的酸酐的例子包括丁二酸酐、二甘醇酸酐等。
前体二醇可以是任何二羟醇。合适的前体二醇包括直链、支链或环状亚烷基或亚链烯基二醇，这些二醇可任选地含杂原子官能团，如羰基、氧原子、巯基或链接的氮(较好的是，被全取代的)。这样的二醇的例子包括乙二醇或丙二醇、1，4-丁二醇、1，6-己二醇等。其它前体二醇包括聚亚氧烷基二醇。这样的二醇的例子包括聚乙二醇、聚丙二醇和含聚亚氧乙基单元和聚亚氧丙基单元的嵌段共聚物。
特别优选的实施例包括其中的链含得自前体羟基酸(较好的是α-或β-羟基酸，更好的是α-羟基酸)的单元的聚合物。更好的是，所述链含由选自羟基乙酸、碳酸三亚甲基酯、α-或β-羟基丁酸、对二噁烷酮和乳酸的前体而得到的单元。其中，尤其优选乳酸，无论其是D异构体形式，还是L异构体形式，或是两者的混合物。其中，最优选L型，虽然在某些应用中，DL型由于其无定形性质和在例如氢氟碳气雾剂基质(如HFC134a和227)中的溶解度提高而具有一些优点。
本领域的技术人员可在考虑了各种因素(如给药方式、代谢的难易、溶解性或分散性、结晶性、结构均一性、分子量、用于药用制剂的其它成分等)后选择掺入到生物相容的聚合物的链中的单元。
如此处所讨论的，较佳的生物相容的聚合物含至少一个式I单元的链。在某些实施例中，化合物可包含二个或多个链，这些链例如是与二价和多价封端基团连接而排列的，或者通过加入可产生分支的单体而排列的。
可将链的一端或两端用不含可形成氢键的氢原子的单价、二价或多价有机部分封端(封端基团的各价键独立地与链结合)。将链的一端或两端封端的一价、二价或多价基团也可以是离子基团或者是含可形成氢键的氢原子的基团。这些基团并非必须将化合物封端；相反，它们可将链桥连。不含可形成氢键的氢原子的基团的例子包括有机羰基(如乙酰基)和烷氧基(如乙氧基)。离子基团的例子包括季铵基团、磺酸盐、羧酸盐等。可形成氢键的基团的例子包括与链的杂原子末端结合的氢以及酸官能团、酰胺、氨基甲酸酯、和氨基、羟基、巯基、氨基烷基、烷氨基、羟基烷基、羟基烷氨基、糖残基等基团。这些端基是周知的，可容易地由本领域技术人员进行选择，并公开在例如美国专利No.5,569,450和国际专利申请公报WO94/21228中。
对端基(即封端基团)进行选择可修饰聚合物在制剂中的特性或其生物性能。从调节和生物方面考虑，较好的是，使生物相容的聚合物的复杂性最小化。然而，从物理和化学方面考虑，在提高稳定性、气雾剂基质的溶解度(即，在氢氟碳中的溶解度)、水亲和性/溶解度、与药物的相互作用等方面修饰生物相容的聚合物可能是较佳的。这些参数经常影响药物的释放速率。此处所述的较佳的生物相容的聚合物含一个其羟基末端被有机羰基封端(更好的是，被乙酰基封端)的链。乙酰化可显著地提高生物相容的聚合物的稳定性并减小其亲水性和水溶性。此外，此处所述的较佳的生物相容的聚合物含一个其羰基被羟基或烷氧基(如乙氧基)封端的链。酯化可提高聚合物的生物相容性并减小其亲水性和水溶性。
较好的是，本文所述的生物相容的聚合物还是可生物降解的。在本文中，“生物相容的”聚合物是一般不会在体内引起明显的不良反应(如毒性反应或抗原反应)的聚合物，而不论其是否在体内降解，长时间地残留在体内还是被整个排泄出来。“可生物降解的”聚合物是较容易在生物条件下降解的聚合物。通常，生物降解最初是通过水解降解(即，聚合物水解成较小的分子)而发生的。
本文所述的生物相容的聚合物可具有各种分子量。通常，它们的数均分子量不大于约5000(例如，n约为70)，因为数均分子量高于约5000的聚合物通常不易生物降解。根据其中所用的生物相容的聚合物的具体实施方式
和用途，此处所述的聚合物的数均分子量宜至少约为350，较好的是，至少约为500，最好大于约600。换言之，通常，生物相容的聚合物宜具有至少5个单元(更好的是，至少8个单元)的链长。
在具有含式I或II单元的链的聚合物的大多数实施例中，链长(即，链中单体单元的平均数，往往称为“n”)被定义为不大于约70个该单元，较好的是，不大于约25个该单元，更好的是，不大于约16个该单元，最好不大于约11个该单元。而且，链长被定义为至少约3个该单元，较好的是，至少约5个该单元。在一些实施例中，较好的是，化合物基本上没有水溶性聚合物，这样，例如在投药到人体组织(如肺)中后，聚合物不会快速溶解，而是在所需的时间里降解。通常，重复单元小于8个的聚合物易溶解于水，而重复单元在8个以上的聚合物在水中的溶解性往往较差，虽然精确的链长理所当然地随着重复单元的性质和链末端单元的性质而变化。
这些各种较佳的分子量和链长不过是一般性的指导，因为如本领域的技术人员所明白的，有许多因素如具体的聚合物类型、封端基团及其它成分(气雾剂基质、赋形剂等)的存在和类型可大大地影响所用分子量的选择。
周知的是，聚合物含链长的分布。本发明的具体的较佳实施例具有窄范围的链长，从而使生物相容的聚合物具有较窄的分子量分布，即，多分散度小。然而，在某些实施例中，可能需要宽的分子量分布。本领域的技术人员会明白，根据溶解度、整体物理特性、生物相容性和降解性、制剂的成型性能及化合物的性能因素(如增溶能力、药物释放速率控制、保质期、剂量再现性等)，对于给定的应用，哪个分布是较佳的。
在本发明的某些实施例中，合适的生物相容的聚合物宜具有较窄的分子量分布。通常，在这些实施例中，多分散度(即，重均分子量与数均分子量之比)小于约1.8，较好的是，小于约1.6。这对于某些利用分子量较高的聚合物的缓释制剂尤其正确。较好的是，多分散度小于约1.4，更好的是，小于约1.3，最好小于约1.15。这在需要改善固体形式的组合物的物理特性时或在需要提高该组合物在例如气雾剂基质中的溶解度时尤其正确。而按传统方法制成的数均分子量约为1000以上的聚L-乳酸的多分散度通常在约1.6至3之间，其代表性的多分散度大于2.2。这很重要，因为在某些应用中，较窄分子量分布使物质具有最佳速率的生物降解。在某些应用中，这使药物具有合适的释放速率并改善了保质期和散装形式的使用特性。
虽然使用较窄分子量范围的聚合物(下面将讨论)可能较佳，但这不是在本发明的所有方面都是必须的。例如，当在用于肺部给药的制剂中使用具有正态多分散度的聚L-乳酸时，较好的是，聚合物的数均分子量不大于约800。否则，根据给药频率，存在的分子量较高的成分会在肺中积聚。然而，当使用分子量范围窄的聚L-乳酸(即，多分散度小于约1.15的聚L-乳酸)时，较佳的数均分子量宜不大于约1300，对于大多数吸入应用而言，更好的是，不大于约1000。本领域的技术人员会明白，这些参数将视所用的各单体而异。例如，当在用于肺部给药的制剂中使用具有正态多分散度的聚DL-乳酸时，较好的是，聚合物的数均分子量不大于约1800，更好的是，不大于约1200。否则，根据给药频率，存在的分子量较高的成分会在肺中积聚。然而，当使用分子量范围窄的聚DL-乳酸(即，多分散度小于约1.15的聚DL-乳酸)时，较佳的数均分子量宜不大于约2000，对于大多数应用而言，更好的是，不大于约1600。一般地，宜使用分子量最低而仍能在加入后使药物合适地掺入聚合物基质中并具有所需释放速率的生物相容的聚合物。
如前面已指出的，通常，较好的是，本发明的生物相容的聚合物是可生物降解的。较好的是，这些聚合物能充分地生物降解，这样，它们的生物半衰期(例如在肺中)小于约10日，更好的是，小于约4日，再更好的是小于约2日，最好小于约1日。在本发明的某些实施例中，生物相容的聚合物在使用中充分地生物降解，这样，含这些聚合物的药用制剂的生物半衰期小于约7日。较好的是，在这些制剂可被吸入的实施例中，其生物半衰期小于约2日(更好的是，小于约1日，再更好的是，小于约12小时，最好小于约6小时)。在本文中，“生物半衰期”是指一半物质从体内原始部位消失所需的时间。
在本发明的某些实施例中，生物相容的聚合物具有玻璃化温度(Tg)，这样，包含生物相容的聚合物、药物和另外的任选的赋形剂的组合物的玻璃化温度在约23℃以上。即，生物相容的(较好的是，可生物降解的)化合物其自身的Tg可高于或低于约23℃，只要生物相容的聚合物与药物和任选的赋形剂的混合物的Tg在约23℃以上即可。较好的是(且有利的是)，可达到该Tg而无需聚合物中另外赋形剂的帮助。通常，这些较佳的生物相容的聚合物是多分散度小于约1.15的聚合物。令人惊奇的是，业已发现，当将生物相容的聚合物与药物混合时，其混合物的Tg通常大于生物相容的聚合物自身的Tg，这通常使药用制剂中较宽范围的聚合物在形态上能保持储存稳定。一般地，生物相容的聚合物的Tg应使包含该生物相容的聚合物、药物和任选的赋形剂的组合物的Tg低于约100℃，虽然组合物的Tg往往远低于该温度。
因此，可将此处所述的某些较佳的生物相容的聚合物与药物混合，形成可快速降解的、在形态上储存稳定的高分子基质，该高分子基质的形式可以是例如分散体或干粉。这些生物相容的聚合物宜是具有得自α-羟基羧酸(如L-乳酸)的单元的线型链的均聚物，较好的是，其数均分子量大于700但不大于约1500，更好的是，不大于约1200，其多分散度不小于约1.15。换言之，聚合物的较佳平均链长(n)约为10-16个单元。
生物相容的聚合物的最佳量取决于其性质、其在制剂中所起的作用和与其一起使用的药物的性质。气雾剂的实际上限根据聚合物的溶解度而定。各生物相容的聚合物的溶解度随聚合物的分子量和多分散度以及重复单元和端基的化学性质而变化。一般地，聚羟基羧酸的溶解度(对于给定的分子量而言)随着其结晶趋势的下降而增加。例如，聚DL-乳酸的溶解性通常优于聚L-乳酸。
在气雾剂中，生物相容的聚合物通常是以溶解的形式存在的，其量约占药用制剂重量的0.01-25％，较好的是，约占0.1-10％，在一些应用中，较好的是，约占1-5％。制造窄分布的聚合物的方法本发明的分子量范围窄(如，多分散度小于约1.3，较好的是，小于约1.15)的聚合物可用超临界流体分馏法进行制备。超临界流体的溶解力可通过改变超临界流体密度(通过压力/温度)进行调整，从而可通过调节压力/温度条件而对溶质的量或增溶的最大分子量进行选择。该可调整性提供了显著优于普通液体溶剂分馏的好处。
因此，本发明提供一种数均分子量例如不大于约1500且多分散度显著减小(如小于约1.3，较好的是，小于约1.15)的高分子化合物的制造方法。该方法包括在不同的压力/温度条件下使高分子化合物连续地暴露于流动中的超临界流体中。对所用超临界流体装置的具体类型没有限制，只要生物相容的聚合物可与超临界流体良好接触即可。因此，例如，可以增压程序技术用单个容器进行分馏，或者，也可以减压程序技术使用一连串的压力容器。超临界流体宜选自二氧化碳、1，1，1，2-四氟乙烷(也称为气雾剂基质134a、HFC-134a或HFA-134a)、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(也称为气雾剂基质227、HFC-227或HFA-227)、二氧化氮、乙烯、乙烷、三氟甲烷、氙或它们的掺合物。虽然在本发明中可使用各种超临界流体，但较好的是，它们与被分馏的生物相容的聚合物不会发生反应并且无毒性。更好的是，超临界流体是二氧化碳。
该使用超临界流体分馏聚合物的方法具有显著的优点。除了未预料到的技术优越性之外，该方法还具有优于传统的溶剂分馏的地方。传统的溶剂分馏法成本高、对环境不利并由于残留物污染而令人关注其对健康的影响。药物增溶和化学稳定业已发现，在某些气雾剂中，与没有本文所述的生物相容的聚合物时相比，当有生物相容的聚合物时，药物的溶解性更好。当然，这取决于许多因素，如药物的类型和量以及生物相容的聚合物的类型和量。在一些情况下，由于较高浓度(如大于1重量％)的较低分子量的生物相容的聚合物(如数均分子量小于约350)而提高了溶解度。或者，低至中浓度(如0.01-1重量％)的较高分子量(如数均分子量大于约600)的生物相容的聚合物可提高有些药物的溶解度。此外，业已发现，在某些制剂中，与没有本文所述的生物相容的聚合物时相比，当有这些生物相容的聚合物时，溶解的药物在化学上更稳定(并由此而具有更长的保质期)。例如，已知含氨基药物的气雾剂溶液型制剂的保质期往往较短；然而，当与合适的生物相容的聚合物(如可与溶解在制剂中的含氨基药物形成盐的生物相容的聚合物)混合时，可改善其保质期。
还应指出的是，如果其存在量较大(如大于药用制剂重量的约1％)的话，同一生物相容的聚合物可能有助于使给定的药物增溶，而如果其存在量较小(如小于药用制剂重量的约0.1％)的话，则起分散助剂的作用。一般地，当在制剂中的重量百分比较小时，与药物强烈相互作用的分子量至少约为600的较长链的聚合物是良好的增溶剂，而当在制剂中的重量百分比较大时，分子量小于约350的较短链的聚合物通常起增溶剂的作用。然而，这仅是一般性的说明，因为具体参数随各药物/聚合物组合而变化。
在生物相容的聚合物起增溶和/或化学稳定助剂的作用的气雾剂中，较好的是，聚合物的数均分子量不大于约1500，更好的是，不大于约1200，最好不大于约800。缓释气雾剂本发明的一个较佳实施例是含气雾剂基质、药物和可溶性的生物相容的聚合物的缓释药用气雾剂。较好的是，这些药用制剂适合经鼻和/或经口吸入。这是指，当由定量剂量吸入器给药时它们形成大小适合经鼻和/或经口吸入的颗粒并通常不会形成膜。这些颗粒在制剂射出气雾剂阀和气雾剂基质挥发时自动形成。因此，虽然可以常用的方法用本文所述的生物相容的聚合物制造预成型的缓释微粒(如微球体)，但本发明还提供一种在阀开启之后自动地由气雾剂产生缓释微粒而无需任何预成型的微粒的方法。即，该方法包括以下步骤将各组分混合，制备缓释药用气雾剂，所述组分包含气雾剂基质、基本上完全溶解在药用制剂中以使药物缓释的足量的生物相容的聚合物、和作为微粉化悬浮液或基本上完全溶解在药用制剂中的治疗有效量的药物；将药用制剂放入可产生气雾剂的装置(较好的是，该装置是装有阀的气雾剂金属罐，更好的是，该装置是装有剂量控制阀的气雾剂金属罐)中；开启阀，形成含颗粒的气雾剂，所述颗粒足够稳定，可避免在使用条件下积聚和形成膜。
缓释制剂是一种长时间(例如，短至约60分钟，或者长达数小时甚至数日或数月)释放药物而非给药后即刻释放的制剂。通常，对于一个特定大小的聚合物基质，其缓释特性是由生物相容的聚合物和药物的性质决定的。此外，该缓释特性还由生物相容的聚合物对药物的相对量决定。
缓释药用制剂包含一定量的生物相容的聚合物，这样，能使药物的治疗活性期相对于含气雾剂基质和药物但不含生物相容的聚合物的同样制剂的活性期有所增加。较好的是，增加至少约1.5倍。或者，在某些实施例中，较好的是，缓释药用制剂包含一定量的生物相容的聚合物，这样，由于生物相容的聚合物的存在而使药物的治疗活性期延长至少约30分钟，较好的是，延长至少约2小时，最好延长至少约6小时。当用于气雾剂时，本领域的技术人员会明白，由于生物相容的聚合物不存在时难以配制制剂，对没有生物相容的聚合物的同样制剂进行比较也许是不可能的。因此，可能需要将常用的分散剂和/或共溶剂加入到药用制剂中，制备可吸入的制剂以对药物以能得到所需生物反应的浓度存在的时间进行比较。然而，这些制剂变化可能阻碍对释放速率进行完全平行的比较。
其中，将足以在所需时间产生缓释的生物相容的聚合物的量(相对于药物的总质量)取决于药物的形式。当制剂为含有微粉化颗粒形式的药物(即，分散在制剂中)的气雾剂时，通常将是足够的生物相容的聚合物(较好的是可生物降解的聚合物)的量为在从气雾剂阀射出之后至少足以在微粉化颗粒的周围形成基本上完全的涂层。该量通常比只是将这些聚合物用作分散助剂时大许多。生物相容的聚合物与药物的摩尔比通常至少约为1∶1。较好的是，生物相容的聚合物与药物的摩尔比大于约4∶1。或者，以重量计，生物相容的聚合物与药物之比通常至少约为1∶1。较好的是，以重量计，生物相容的聚合物与药物之比通常至少约为4∶1，更好的是，至少约为8∶1。
在制剂为含有溶液形式的药物(即，基本上完全溶解在制剂中)的气雾剂时，足以产生缓释的生物相容的聚合物(较好的是可生物降解的聚合物)的量有相当的变化。一般地，生物相容的聚合物与药物的摩尔比至少约为1∶1是合适的，虽然可用更少的量来产生部分缓释(如二相缓释等)和/或用作药物的增溶助剂。或者，以重量计，聚合物与药物之比一般在约1∶1至约100∶1之间。较好的是，用于使溶解形式的药物缓释的生物相容的聚合物的量通常在约2∶1至约30∶1的生物相容的聚合物与药物的重量比之间，更好的是，重量比在约4∶1至约15∶1之间。此外，所需的量可取决于许多因素，包括所需的释放时间、所含的药物或试剂的性质、所用的生物相容的聚合物的性质和数量以及生物相容的聚合物的平均分子量和多分散度。一般地，聚合物与药物的重量比较大会导致药物的释放速率较慢。本领域的技术人员可容易地根据这里所给出的教导，对各种因素进行考虑和评价，以适合本发明的具体应用。
在缓释气雾剂中，数均分子量一般不大于约5000，通常不大于约1800，较好的是，不大于约1200，更好的是，不大于约800。此外，较好的是，分子量一般不大于约600。换言之，较好的是，聚合物的平均链长(n)小于约25个单元，更好的是，在约5-20个单元之间，最好在约8-14个单元之间。此外，较好的是，一般使用多分散度最低而仍能产生所需释放速率的聚合物。药用药物-聚合物盐可使本文所述的某些可生物降解的聚合物与药物结合，形成药用盐。因此，提供一种药用盐，该药用盐包含离子型药物，其每个分子中包含至少一个羧酸盐基团、铵基团或磺酸盐基团；和可生物降解的高分子抗衡离子，其包含至少一个铵或得自羧酸或磺酸基团(较好的是羧酸基团)的共轭碱及至少3个上面所讨论的式-[O-R1-C(O)]-单元的链。较好的是，离子型药物含至少一个氨基团，可生物降解的高分子抗衡离子含至少一个羧酸盐基团。铵基团是指任何得自胺的离子部分(如，得自通过质子化而由伯、仲、叔胺和杂环胺得到的基团及季铵)。
在本文的前面部分描述过的生物相容的聚合物的分子量、多分散度和其它特性一般也适用于可生物降解的聚合物起抗衡离子作用的情形。可生物降解的聚合物抗衡离子的多分散度和分子量在确定药物随时间变化的利用度分布曲线上是重要的变量。这在使用含不同分子量分布的可生物降解的聚合物抗衡离子的混合物或共混料从而形成双态或三态等制剂时尤其正确。较好的是，形成药用盐的可生物降解的聚合物是线型链且其数均分子量不大于约1500(更好的是，约500至约1000)。较好的多分散度和分子量当然将随所需药物释放分布曲线而变化。
最好的是，用于形成药用盐的可生物降解的聚合物主要得自仅含一个羧酸盐基团的α-羟基羧酸。此外，较好的是，用低分子量的酰基将聚合物的羟基末端酯化。较好的是，成盐的可生物降解的聚合物相对于成盐的药物的摩尔比至少为1∶1，更好的是，成盐的可生物降解的聚合物相对于药物的成盐基团至少是等当量的。在某些情况下，含过量的可生物降解的聚合物可能是有利的。此外，含更少量的可生物降解的聚合物也在本发明的范围内，尤其是当未结合的药物具有不同于盐型的药物代谢动力学时。
药用盐可基本上溶解或基本上不溶解于药用气雾剂中所用的基质中。它们还可用于非气雾剂的制剂中。此外，可将药用盐分散在含第二生物相容的聚合物的(较好的是可生物降解的化合物)的基质中，所述第二生物相容的聚合物的分子量宜高于与药物形成盐的生物相容的聚合物的分子量。该分散液可以是均相的，也可以是多相的，这样，在基质中形成盐的不连续区域。较好的是，形成基质的第二生物相容的聚合物是可生物降解的，具有式-[X-R1-C(O)]-，其数均分子量大于约1800。然而，一般优选含药物和成盐的可生物降解的聚合物而不含另外的生物相容的聚合物基质化合物的制剂。气雾剂基质本发明的较佳的药用制剂包含气雾剂基质。合适的气雾剂基质例如包括氯氟碳(CFC)〔如三氯氟甲烷(也称为气雾剂基质11)、二氯二氟甲烷(也称为气雾剂基质12)和1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷(也称为气雾剂基质114)〕、氢氯氟碳、氢氟碳(HFC)〔如1，1，1，2-四氟乙烷(也称为气雾剂基质134a、HFC-134a或HFA-134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(也称为气雾剂基质227、HFC-227或HFA-227)〕、二氧化碳、二甲醚、丁烷、丙烷或它们的混合物。较好的是，气雾剂基质包含氯氟碳、氢氯氟碳、氢氟碳或它们的混合物。更好的是，用氢氟碳作为气雾剂基质。最好的是，用HFC-227和/或HFC-134a作为气雾剂基质。气雾剂基质的量宜足以将药剂从气雾剂金属罐(较好的是定量剂量吸入器)中抛射出去。
常用的气雾剂金属罐(如那些用铝、玻璃、不锈钢或聚对苯二甲酸乙二醇酯制成的)可用来含本发明的药用制剂。装有常用阀(较好的是剂量控制阀)的气雾剂金属罐可用来释放本发明的制剂。合适的阀配件的选择通常取决于药用制剂中的组分。其溶剂和其它添加剂本发明的药用制剂可包含任选的共溶剂或共溶剂混合液。可使用将药物和/或生物相容的高分子化合物溶解的有效量的共溶剂。较好的是，共溶剂的使用量约为制剂总重量的约0.01-25％。合适的共溶剂的非限定性例子包括乙醇、异丙醇、丙酮、乳酸乙酯、二甲醚、甲醇、四氢呋喃和乙酸乙酯。乙醇是较佳的共溶剂，虽然其被认为至少在一些情况下可能易使聚合物降解，并因此在这些情况下并丙醇或亲核性较小的溶剂可能是较佳的。
其它添加剂(即，赋形剂)，如润滑剂、表面活性剂和遮味剂，也可加入到本发明的药用制剂中。
实验例下面的实验例是用来进一步举例说明本发明的具体的和较佳的实施方式和技术。然而，应明白，可进行许多变化和更改而仍属于本发明的范围内。所有的份和百分比均以重量计，除非另有说明。所有的材料得自以下来源，除非另有说明。溶剂和无机试剂得自新泽西州Gibbstown市EM Science公司，乳酸和丙交酯得自伊利诺伊斯州Lincolnshire市Purac America公司。所有其它试剂得自威斯康星州Milwaukee市Aldrich Chemical公司。
在下述生物相容的聚合物的制备中，链中重复单元的结构和平均数(n)是用1H核磁共振光谱测定的。数均分子量Mn和重均分子量Mw是用凝胶渗透色谱(GPC)或超临界流体色谱(SFC)测定的。所用的GPC仪器是装有设定在254nm的UV检测器和折光指数检测器(HP 1037A)的Hewlett-Packard 1090-LUSI。所配置的色谱柱由麻萨诸塞州Bellingham市Jordi Associates公司生产的500 色谱柱构成。试样以25mg固体/10mL的合适浓度溶解在四氢呋喃中并通过0.2微米α-纤维素滤器进行加压过滤。150μL的注射量用装有加利福尼亚州Cupertino市Nelson Analytical公司提供的软件的Hewlett-Packard 9816计算机进行处理。分子量数据由使用聚苯乙烯标样的校准曲线而得到。
所用的SFC仪器是装有设在425℃的火焰电离检测器的Dionex/Lee 602(犹它州盐湖城)。色谱柱是犹它州盐湖城Dionex-Lee Scientific公司的10米、25％氰丙基、50微米内径、0.25微米的膜。用重氮甲烷制备试样的衍生物，并以20mg固体/1mL的合适浓度溶解在氯仿中，通过0.2微米聚偏二氟乙烯(PVDF)滤器进行加压过滤。直接注射200μL需0.1秒钟。其操作条件是，以超临界CO2为载气、以0.71MPa/分的速率从8.1MPa连续直线上升至42MPa的等温线(110℃)。分子量数据由各聚合物的面积算出。各聚合物通过保留时间对适当表征的标称单分散PLA试样的比较进行鉴定。
热特性(玻璃化温度、熔点和降解温度；Tg、Tm和Tdeg)用特拉华州NewCastle市TA Instruments公司的调制过的差示扫描量热器(DSC)进行确定。施用5℃/分的线性加热速率，每60秒钟的扰动幅度为±1℃。通过施加从-144.5℃至244.5℃的热-冷-热循环，对试样进行检测。将在逐步玻璃化的过程中热容变化的中点作为所报道的玻璃化温度(Tg)，并用反向信号曲线进行评价。用Pharmaceutical Research，12，S-181，1995中所述的石英晶体微量天平(QCM)阶式冲锤磨(PE2AS/202/207型；加利福尼亚州Sierra Madre市CaliforniaMeasurements公司产品)测定气雾剂的质量中值气体动力学直径。实施例1-21生物相容的聚合物的制备实施例1将L-丙交酯(200g；1.39摩尔)和水(150mL；麻萨诸塞州Bedford市Millipore公司产品)放入装有磁力搅拌器、蒸馏头和温度计的1L三颈烧瓶中。将反应物温热至80℃并在氮气氛下搅拌过夜。然后将烧瓶置于真空(7mmHg)中并将温度升至140℃，蒸去水。10.5小时之后，将反应物冷却至80℃，搅拌下加入600mL氯仿。在分液漏斗中用200mL水提取有机层2次，并用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。将聚合物移至具有上述装置的干净的1000mL三颈烧瓶中并加入200mL乙酸酐。将溶液在缓慢通入氮气下于80℃搅拌过夜。12小时或更长时间之后，将残留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。将乙酸/乙酸酐蒸馏完毕之后，搅拌下加入180mL四氢呋喃/水(85/15；体积/体积)并让烧瓶温度回落至60℃。15分钟之后，将反应混合物移至圆底烧瓶中，接着用旋转蒸发器在真空下将四氢呋喃除去。加入氯仿(600mL)并在分液漏斗中将所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在90℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去，得到n＝8.8、Mn＝860、Mw＝1151的乙酰基-聚(L-乳酸)。然后将产物在降膜分子蒸馏器中于0.4mmHg和156℃(3x)进行蒸馏，除去某些低MW聚合物，得到n＝9.0、Mn＝933、Mw＝1233(用GPC测得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。实施例2将L-丙交酯(300g；2.08摩尔)和水(300mL；Millipore公司产品)放入装有磁力搅拌器、蒸馏头和温度计的1 L三颈烧瓶中。将反应物温热至80℃并在氮气氛下搅拌过夜。然后将烧瓶置于真空(7mmHg)中并将温度升至140℃，蒸去水。6小时之后，将反应物冷却至80℃，加入乙酸酐(300mL)。将溶液在缓慢通入氮气下于80℃搅拌过夜。12小时或更长时间之后，在真空下除去残留的乙酸酐和乙酸。将乙酸/乙酸酐蒸馏完毕之后，搅拌下加入230mL四氢呋喃/水(85/15；体积/体积)并让烧瓶温度回落至60℃。15分钟之后，将反应混合物移至圆底烧瓶中，接着用旋转蒸发器在真空下将四氢呋喃除去。加入乙酸乙酯(700mL)并在分液漏斗中将所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在90℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去，得到n＝6.4的乙酰基-聚(L-乳酸)。然后将产物在降膜分子蒸馏器中于0.4mmHg和110℃(1x)、156℃(3x)进行蒸馏，除去某些低MW聚合物，得到n＝8.6、Mn＝685、Mw＝859(用SFC测得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。实施例3将L-丙交酯(300g；2.08摩尔)和水(300mL；Millipore公司产品)放入装有磁力搅拌器、蒸馏头和温度计的1L三颈烧瓶中。将反应物温热至80℃并在氮气氛下搅拌过夜。然后将烧瓶置于真空(14mmHg)中并将温度升至140℃，蒸去水。10小时之后，将反应物升至160℃。在总计13小时之后，将反应物冷却至80℃并加入乙酸酐(220mL)。将溶液在缓慢通入氮气下于80℃搅拌过夜。12小时或更长时间之后，将残留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。将乙酸/乙酸酐蒸馏完毕之后，搅拌下加入230mL四氢呋喃/水(85/15；体积/体积)并让烧瓶温度回落至60℃。15分钟之后，将反应混合物移至圆底烧瓶中，接着用旋转蒸发器在真空下将四氢呋喃除去。加入氯仿(700mL)并在分液漏斗中将所得溶液用Millipore水(300mL)提取2次，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在90℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去，得到n＝9.52的乙酰基-聚(L-乳酸)。将聚合物以16.5％的固含量溶解在乙酸乙酯中，加入异丙醇直至溶液开始混浊。将溶液密封并让其静置过夜，在此期间，一部分聚合物沉淀。将溶液用以硫酸钠为过滤助剂的“c”烧结玻璃漏斗进行过滤。用“f”烧结玻璃漏斗重复过滤。然后将产物在降膜分子蒸馏器中于0.4mmHg和110℃(4x)进行蒸馏，除去某些低MW聚合物，得到n＝9.9、Mn＝666、Mw＝882(用SFC测得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。实施例4将L-丙交酯(200g；1.38摩尔)和水(200mL；Millipore公司产品)放入装有磁力搅拌器、蒸馏头和温度计的1L三颈烧瓶中。将反应物温热至80℃并在氮气氛下搅拌过夜。然后将烧瓶置于真空(7mmHg)中并将温度升至140℃，蒸去水。6小时之后，将反应物冷却至80℃并加入乙酸酐(200mL)。将溶液在缓慢通入氮气下于80℃搅拌过夜。12小时或更长时间之后，将残留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。将乙酸/乙酸酐蒸馏完毕之后，搅拌下加入180mL四氢呋喃/水(85/15；体积/体积)并让烧瓶温度回落至60℃。15分钟之后，将反应混合物移至圆底烧瓶中，接着用旋转蒸发器在真空下将四氢呋喃除去。加入氯仿(600mL)并在分液漏斗中将所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在90℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去，得到n＝6.6的乙酰基-聚(L-乳酸)。然后将产物在降膜分子蒸馏器中于0.4mmHg和190℃(3x)进行蒸馏，除去某些低MW聚合物，得到n＝9.2、Mn＝529、Mw＝707(用SFC测得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。实施例5将DL-乳酸(300g；2.83摩尔)放入装有磁力搅拌器、蒸馏头和温度计的1L三颈烧瓶中。然后将烧瓶置于真空(7mmHg)中并将温度升至140℃，蒸去水。8小时之后，将反应物冷却至80℃，得到n＝6.4的聚(DL-乳酸)。然后将产物置入真空(7mmHg)中，将温度重新升至140℃达2小时，得到n＝11.4、Mn＝925、Mw＝1670(用GPC测得)的聚(DL-乳酸)。实施例6将L-丙交酯(300g；2.08摩尔)和水(300mL；Millipore公司产品)放入装有磁力搅拌器、蒸馏头和温度计的1L三颈烧瓶中。将反应物温热至80℃并在氮气氛下搅拌过夜。然后将烧瓶置于真空(7mmHg)中并将温度升至140℃，蒸去水。8小时之后，将反应物冷却至80℃并加入乙酸酐(300mL)。将溶液在缓慢通入氮气下于80℃搅拌过夜。12小时或更长时间之后，将残留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。将乙酸/乙酸酐蒸馏完毕之后，搅拌下加入270mL四氢呋喃/水(85/15；体积/体积)并让烧瓶温度回落至60℃。15分钟之后，将反应混合物移至圆底烧瓶中，接着用旋转蒸发器在真空下将四氢呋喃除去。加入氯仿(750mL)并在分液漏斗中将所得溶液用Millipore水(250mL)提取3次，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在90℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去，得到n＝6.4的乙酰基-聚(L-乳酸)。然后将产物在降膜分子蒸馏器中于0.4mmHg和110℃(2x)进行蒸馏，除去重复单元在2个以下的聚合物，得到n＝8.1、Mn＝592、Mw＝751(用SFC测得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。实施例7将L-丙交酯(300g；2.08摩尔)和水(300mL；Millipore公司产品)放入装有磁力搅拌器、蒸馏头和温度计的1L三颈烧瓶中。将反应物温热至80℃并在氮气氛下搅拌过夜。然后将烧瓶置于真空(7mmHg)中并将温度升至140℃，蒸去水。8小时之后，将反应物冷却至80℃并加入乙酸酐(300mL)。将溶液在缓慢通入氮气下于80℃搅拌过夜。12小时或更长时间之后，将残留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。将乙酸/乙酸酐蒸馏完毕之后，搅拌下加入270mL四氢呋喃/水(85/15；体积/体积)并让烧瓶温度回落至60℃。15分钟之后，将反应混合物移至圆底烧瓶中，接着用旋转蒸发器在真空下将四氢呋喃除去。加入氯仿(750mL)并在分液漏斗中将所得溶液用Millipore水(250mL)提取3次，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在90℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去，得到n＝6.5的乙酰基-聚(L-乳酸)。然后将产物在降膜分子蒸馏器中于0.4mmHg及110℃(1x)、156℃(3x)和212℃进行蒸馏，除去某些低MW的聚合物，得到n＝13、Mn＝958、Mw＝1077(用SFC测得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。实施例8将按实施例7的方法制得的5批乙酰基-聚(L-乳酸)合并，然后将产物在降膜分子蒸馏器中于0.4mmHg和212℃(2x)进行蒸馏，得到n＝11.5的乙酰基-聚(L-乳酸)。如在实施例22中所述，接着，将8.52g该聚合物置入与高密度气体控制(DGM)系统连接的试样提取管中，然后进行分馏。在27.5Bar和60℃开始超临界流体CO2流动，将2.76g乙酰基-聚(L-乳酸)除去并舍弃。在37.5Bar和60℃收集第二馏分，得到n＝12.8、Mn＝982、Mw＝1087(用SFC测得)的乙酰基-聚(L-乳酸)2.96g。实施例9将L-乳酸(258g；2.08摩尔)和水(300mL；Millipore公司产品)放入装有磁力搅拌器、蒸馏头和温度计的1L三颈烧瓶中。将反应物温热至80℃并在氮气氛下搅拌过夜。然后将烧瓶置于真空(7mmHg)中并将温度升至140℃，蒸去水。16小时之后，将反应物冷却至80℃并加入乙酸酐(200mL)。将溶液在缓慢通入氮气下于80℃搅拌过夜。12小时或更长时间之后，将残留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。将乙酸/乙酸酐蒸馏完毕之后，搅拌下加入300mL四氢呋喃/水(85/15；体积/体积)并让烧瓶温度回落至40℃。30分钟之后，将反应混合物移至圆底烧瓶中，接着用旋转蒸发器在真空下将四氢呋喃除去。加入氯仿(300mL)并将所得溶液用水提取，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤并将所得溶液用己烷进行稀释，直至形成第二相。收集氯仿层并通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在90℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去，得到n＝14、Mn＝1118、Mw＝2100(用GPC测得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。实施例10将L-丙交酯(199g；1.38摩尔)和水(200mL；Millipore公司产品)放入装有磁力搅拌器、蒸馏头和温度计的1L三颈烧瓶中。将反应物温热至80℃并在氮气氛下搅拌过夜。然后将烧瓶置于真空(7mmHg)中并将温度升至140℃，蒸去水。6小时之后，将反应物冷却至80℃并加入乙酸酐(200mL)。将溶液在缓慢通入氮气下于80℃搅拌过夜。12小时或更长时间之后，将残留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。将乙酸/乙酸酐蒸馏完毕之后，搅拌下加入180mL四氢呋喃/水(85/15；体积/体积)并让烧瓶温度回落至60℃。15分钟之后，将反应混合物移至圆底烧瓶中，接着用旋转蒸发器在真空下将四氢呋喃除去。加入氯仿(600mL)并在分液漏斗中将所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在90℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去，得到n＝6.4的乙酰基-聚(L-乳酸)。然后将产物在降膜分子蒸馏器中于0.4mmHg及110℃(1x)、156℃(3x)和212℃(2x)进行蒸馏，除去某些低MW的聚合物，得到n＝9.07、Mn＝829、Mw＝1038(用GPC测得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。实施例11将L-丙交酯(300g；2.08摩尔)和水(300mL；Millipore公司产品)放入装有磁力搅拌器、蒸馏头和温度计的1L三颈烧瓶中。将反应物温热至80℃并在氮气氛下搅拌过夜。然后将烧瓶置于真空(7mmHg)中并将温度升至140℃，蒸去水。6小时之后，将反应物冷却至80℃并加入乙酸酐(300mL)。将溶液在缓慢通入氮气下于80℃搅拌过夜。12小时或更长时间之后，将残留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。将乙酸/乙酸酐蒸馏完毕之后，搅拌下加入230mL四氢呋喃/水(85/15；体积/体积)并让烧瓶温度回落至60℃。15分钟之后，将反应混合物移至圆底烧瓶中，接着用旋转蒸发器在真空下将四氢呋喃除去。加入乙酸乙酯(700mL)并在分液漏斗中将所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在90℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去，得到n＝6.4的乙酰基-聚(L-乳酸)。然后将产物在降膜分子蒸馏器中于0.4mmHg及110℃(2x)、156℃(3x)进行蒸馏，除去某些低MW的聚合物，得到n＝10、Mn＝715、Mw＝865(用SFC测得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。实施例12将L-丙交酯(300g；2.08摩尔)和水(300mL；Millipore公司产品)放入装有磁力搅拌器、蒸馏头和温度计的1L三颈烧瓶中。将反应物温热至80℃并在氮气氛下搅拌过夜。然后将烧瓶置于真空(7mmHg)中并将温度升至140℃，蒸去水。4小时之后，将反应物冷却至80℃并加入乙酸酐(300mL)。将溶液在缓慢通入氮气下于80℃搅拌过夜。12小时或更长时间之后，将残留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。将乙酸/乙酸酐蒸馏完毕之后，搅拌下加入180mL四氢呋喃/水(85/15；体积/体积)并让烧瓶温度回落至60℃。15分钟之后，将反应混合物移至圆底烧瓶中，接着用旋转蒸发器在真空下将四氢呋喃除去。加入乙酸乙酯(1L)并在分液漏斗中将所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在90℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去，得到n＝6.4的乙酰基-聚(L-乳酸)。然后将产物在降膜分子蒸馏器中于0.4mmHg及110℃(1x)、156℃(3x)进行蒸馏，除去某些低MW的聚合物，得到n＝6.64、Mn＝524、Mw＝576(用SFC测得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。实施例13将6批平均n值在5至9之间的乙酰基-聚(L-乳酸)合并并用Kugelrohr装置在90℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去。然后将产物在降膜分子蒸馏器中于0.4mmHg和156℃(2x)进行蒸馏，除去某些聚合物，得到n＝8.54、Mn＝762、Mw＝1032(用GPC测得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。实施例14将DL-乳酸(150g标称85％的水溶液；1.42摩尔)和羟基乙酸(46.1g；0.61摩尔)混合并在吸气器真空下加热(120-140℃)搅拌23小时。加入乙酸酐(310g)并将所得混合物加热搅拌约150分钟，除去乙酸。加水(146mL)。在吸气器真空下蒸去挥发物，然后旋转蒸发。在高真空下将粗产物干燥过周末。然后用氯仿提取粗产物。将氯仿提取物用稀盐酸洗涤4次，然后蒸发。在高真空下将残余物干燥，得到130g乙酰基-聚(DL-乳酸/羟基乙酸)。根据质子核磁共振谱，所得产物的总链长n＝12，平均乳酸单元为8.7个，并有3.4个羟基乙酸无规分布在其中，Mn＝578，Mw＝867(用GPC测得)。实施例15将L-乳酸(200g标称85％的水溶液；1.89摩尔)和甲苯(1200mL)混合并加热24小时，共沸除去水。加入乙酸酐(289g；2.84摩尔)并将反应物再加热2小时。加水(50mL)并将反应混合物再加热1小时，在此过程中，除去300mL溶剂。在吸气器真空下蒸去挥发物，然后旋转蒸发。将粗产物溶解在氯仿(80mL)中。用稀盐酸洗涤氯仿溶液，接着蒸发，得到乙酰基-聚(L-乳酸)。将该原料的一部分用以下方法进行氯化将草酰氯(32.7mL；0.375摩尔)滴加到含乙酰基-聚(L-乳酸)(40g)的冷的(0℃)1，2-二氯乙烷溶液(400mL)中。添加完毕之后，将反应混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物徐徐加热至45℃并在该温度搅拌过夜，在此过程中，蒸去大部分1，2-二氯乙烷。加入草酰氯(10.9mL)和1，2-二氯乙烷(250mL)，将反应混合物在50℃加热1小时。在吸气器真空下加热反应混合物以除去挥发物。用旋转蒸发器干燥残余物，然后在高真空下进行干燥，得到n＝4.7的乙酰基-聚(L-乳酰)氯(33.79g)。将该乙酰基-聚(L-乳酰)氯(33.7g，0.081摩尔)溶解在氯仿(200mL)中。将甘氨酸(15.8g；0.211摩尔)和氢氧化钠(8.42g；0.211摩尔)溶解在水(45mL)中。将二份溶液合并，并在环境温度下搅拌4小时。加入盐酸(25mL)，将pH调节至2；然后将反应混合物用氯仿(80mL)稀释。使各相分离，将有机相蒸发，得到粗产物。将粗产物在氯仿与水之间分配。蒸发氯仿层，测定所得产物的质子核磁共振谱，为乙酰基-聚(L-乳酰基)N-甘氨酸与乙酰基-聚(L-乳酸)的70∶30的混合物，用GPC测得其n＝4.0、Mn＝491、Mw＝565。实施例16将DL-2-羟基己酸(1.00g，0.0076摩尔)放入装有蒸馏头和磁力旋转叶片的小型反应烧瓶(5mL)中。将烧瓶在110℃和低真空(吸气器)下加热24小时。往聚合物中加入乙酸酐(1g；0.0098摩尔)，然后在110℃加热18小时。在低真空下蒸去过量的乙酸酐和乙酸。搅拌下加入1mL四氢呋喃/水(85/15；体积/体积)并在60℃加热0.5小时。用旋转蒸发器通过真空蒸馏将大部分溶剂除去。将所得粗产物溶解在氯仿(10mL)中。将所得氯仿溶液用Millipore水(5mL)洗涤2次，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在120℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去，得到n＝7.4、Mn＝830、Mw＝1214(用GPC测得)的乙酰基-聚(DL-羟基己酸)。实施例17将DL-2-羟基己酸(1.00g，0.0076摩尔)和L-乳酸(4.5g标称85％的水溶液；0.043摩尔)放入装有蒸馏头和机械搅拌器的反应烧瓶中。将烧瓶在110℃和低真空(吸气器)下加热6小时，同时除去水。然后将温度升至140℃并持续6小时。往聚合物中加入乙酸酐(5.16g；0.0506摩尔)，然后在80℃加热14小时。在低真空下蒸去过量的乙酸酐和乙酸。搅拌下加入15mL四氢呋喃/水(85/15；体积/体积)并在60℃加热0.5小时。用旋转蒸发器通过真空蒸馏将大部分溶剂除去。将所得粗产物溶解在氯仿(20mL)中。将所得氯仿溶液用Millipore水(5mL)洗涤2次，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在120℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去，得到乳酸的n＝7.5、羟基己酸的n＝1.4、Mn＝763、Mw ＝1044(用GPC测得)的乙酰基-聚(DL-2-羟基己酸/L-乳酸)。实施例18将L-丙交酯(8.72g；0.061摩尔)、对二噁烷酮(1.34g；0.013摩尔)和水(10mL；Millipore公司产品)放入装有机械搅拌器、蒸馏头和温度计的50mL三颈烧瓶中。将反应混合物温热至80℃并在氮气氛下搅拌过夜。然后将烧瓶置于真空(吸气器，7mmHg)中并将温度升至110℃，蒸去水。1小时之后，加入200μL辛酸锡(0.33M，在甲苯中)并使反应进行16小时。将烧瓶冷却至80℃并加入10mL乙酸酐。将溶液在缓慢通入氮气下于80℃搅拌过夜。8小时之后，将残留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。将乙酸/乙酸酐蒸馏完毕之后，搅拌下加入25mL四氢呋喃/水(85/15；体积/体积)并让烧瓶温度回落至60℃。15分钟之后，将反应混合物移至圆底烧瓶中，接着用旋转蒸发器在真空下将四氢呋喃除去。加入氯仿(50mL)并在分液漏斗中将所得溶液用20mL Millipore水提取2次，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在90℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂和单体除去，得到二噁烷酮的n＝0.6、乳酸的n＝7.5的乙酰基-聚(二噁烷酮/L-乳酸)。实施例16将数批乙酰基-聚(L-乳酸)在降膜分子蒸馏器中于0.4mmHg和110℃(1x)、156℃(3x)和212℃(3x)进行蒸馏，得到的馏出物是n范围基本上在2至6之间、平均n为4.14的低MW聚合物。接着将该馏出物在降膜分子蒸馏器中于0.4mmHg和110℃(3x)进行蒸馏，得到n为4.96、n范围基本上在3至6之间、Mn＝383、Mw＝406(用SFC测得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。实施例20将L-丙交酯(300g；2.08摩尔)和水(300mL；Millipore公司产品)放入装有机械搅拌器、蒸馏头和温度计的1 L三颈烧瓶中。将反应物温热至80℃并在氮气氛下搅拌过夜。然后将烧瓶置于真空(7mmHg)中并将温度升至140℃，蒸去水。6小时之后，将反应物冷却至80℃并加入乙酸酐(300mL)。将溶液在缓慢通入氮气下于80℃搅拌过夜。12小时或更长时间之后，将残留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。将乙酸/乙酸酐蒸馏完毕之后，搅拌下加入230mL四氢呋喃/水(85/15；体积/体积)并让烧瓶温度回落至60℃。15分钟之后，将反应混合物移至圆底烧瓶中，接着用旋转蒸发器在真空下将四氢呋喃除去。加入氯仿(700mL)并在分液漏斗中将所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在90℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去，得到n＝5.8的乙酰基-聚(L-乳酸)。然后将产物在降膜分子蒸馏器中于0.4mmHg及110℃(2x)、156℃(3x)进行蒸馏，除去某些低MW的聚合物，得到n＝6.5、Mn＝708、Mw＝803(用GPC测得)的乙酰基-聚(L-乳酸)。实施例21将L-丙交酯(200g；1.39摩尔)和乳酸乙酯(0.82g，0.79mL)放入装有机械棒和回流头的250mL单颈烧瓶中。将反应物温热至150℃并在氮气氛下搅拌过夜。然后将烧瓶移至Kugelrohr蒸馏装置中，在真空(7mmHg)和140℃的条件下摇动烧瓶。6小时之后，将反应物冷却至80℃并加入乙酸酐(15mL)。将溶液在缓慢通入氮气下于80℃搅拌过夜。12小时或更长时间之后，将残留的乙酸酐和乙酸在真空下除去。将乙酸/乙酸酐蒸馏完毕之后，将聚合物溶解在100mL乙腈中并用己烷提取(2×30mL)。将乙腈层移至圆底烧瓶中，接着用旋转蒸发器在真空下将乙腈除去。加入氯仿(700mL)并在分液漏斗中将所得溶液用Millipore水(200mL)提取2次，然后用硫酸镁干燥。将混合液用“d”烧结玻璃漏斗进行过滤，接着通过旋转蒸发将聚合物中的溶剂蒸去。用Kugelrohr装置在90℃和高真空(0.4mmHg)下将最后的痕量溶剂除去，得到n＝21.8、Mn＝1530、Mw＝2400(用GPC测得)的乙酰基-聚(L-乳酰基)-O-羟基乙烷。实施例22-23聚合物的超临界流体分馏用加利福尼亚州Berkeley市Marc Sims SFE公司生产的高密度气体控制(DGM)系统和本领域的技术人员已知的超临界流体(SCF)技术进行聚合物分馏。在本发明的典型的分馏中，将PLA(8g)和清洁的2mm玻璃珠(20g)放入100mL试样管中，然后插入300mL高密度气体控制系统提取容器中。试样管的两端装有30微米金属熔块。在表1和表2所示温度和压力下开始超临界流体CO2(明尼苏达州St.Paul市Oxygen Services公司生产的无水仪器级，99.99％)流动，取出玻璃U型管中的各馏分。当收集各馏分时，转变U型管并增加压力(也可任选地改变温度)和继续超临界流体CO2的流动。分馏完毕之后，通过排放将超临界流体CO2调节至大气压，并通过使残余馏分溶解在二氯甲烷或乙酸乙酯中而将它们从试样管中收集起来。这些实施例显示了超临界流体将衍生的(如酯化了的)和未衍生的聚合物以及无定形的和半结晶的聚合物分馏的一般能力。
实施例22实施例4的聚合物的超临界流体分馏超临界流体将衍生的(如乙酰化了的)聚羟基羧酸(PHA)分馏和消除PHA的选择性分布的能力显示在表1中。在本实施例中，对来自实施例4的衍生的半结晶L并构体进行超临界流体分馏，得到7个馏分，各馏分具有单值的Mn且它们的多分散度分布(P)比起始原料窄。
表1实施例4的聚合物的超临界流体分馏
实施例23实施例5的聚合物的超临界流体分馏超临界流体将未衍生的(如含羟基端基的)聚羟基羧酸(PHA)分馏和消除PHA的选择性分布的能力显示在表2中。在本实施例中，对来自实施例5的无定形的未衍生的DL异构聚合物进行超临界流体分馏，得到10个馏分，各馏分具有单值的Mn且它们的多分散度分布(P)比起始原料窄。
表2实施例4的聚合物的超临界流体分馏
实施例24-29生物相容的聚合物的性能实施例24溶解性使各种聚乳酸和聚(乳酸/羟基乙酸)增溶于HFC134a和HFC227中的尝试表明，在肺部给药中曾利用过的那类聚羟基羧酸〔如E.Poyner在J.Cont.Rel.，35，41-48(1995)中描述的那些(PLA2000)和L.Masinde在Int.J.Parmaceutics，100，123-131(1993)中描述的那些(PLA100,000)〕不溶于HFC。由宾夕法尼亚州Warrington市Polysciences公司得到的聚L-乳酸〔L-PLA 100,000、50,000和2,000(目录号18402、06529和18580)〕在环境条件下声处理10分钟之后不能以0.1重量％溶解在HFC134a和HFC227中。同样地，聚(乳酸/羟基乙酸)〔DL-PLAGA 5,0009/1和50,0008/2(目录号19076和19077)〕也不能以0.1％溶解。1天之后，DL-PLAGA 5,0009/1显示出部分的溶解性。聚DL-乳酸〔DL-PLA 20,000(目录号16585)〕能以0.1％溶解但不能以1％完全溶解。
以实施例1-21的化合物为例的聚合物通常能以1重量％(一般可接近3％的程度)完全溶解在HFC227中。各羟基羧酸聚合物的溶解度随聚合物分子量和多分散度以及重复单元和端基的化学性质而变化。一般地，如果聚羟基羧酸结晶化的趋势减小，则它们的溶解性提高。例如，DL-乳酸的溶解性远大于L-乳酸，而对于给定的分子量和多分散度，则L-乳酸的溶解性大于聚羟基乙酸。同样地，分子量较小的聚合物的溶解性大于其分子量较大的对应物。对于一具体的分子量，多分散度较小的聚合物通常具有较大的溶解度。实施例25PLA降解对分子量较小的聚乳酸(＜1800；其中的一些具有低MW多分散度分布)与标称分子量为2000的聚乳酸进行比较研究，其方法是，将分别被包入密封的聚丙烯编织网药袋(2×1cm)中的PLA圆柱体(10×1mm)皮下植入到新西兰兔中。使用聚丙烯网药袋的目的是便于处理实施例6的PLA化合物和PLA2000(宾夕法尼亚州Polysciences公司产品，目录号18580)和容易在所需时间取出植入体。用NMR对外植体进行分析并用超临界流体CO2色谱法(SFC)进行定量。所用的化合物如表3中所述。实施例6的化合物和PLA2000由合成产生的分子量分布未变的聚合物构成(即，由合成而得到的那些聚合物的分布基本上无变化)。PLA2000似乎是目前市售的聚乳酸中分子量最小的。实施例7和8的化合物是具有独特性能和数值的低多分散度分布的PLA的例子。实施例7的化合物是通过分子蒸馏从“正态”分布中除去分子量很小(n＝1-7)的聚合物而得到的。实施例8的化合物是通过超临界流体分馏从原有分布中同时除去低分子量和高分子量馏分而得到的。
表3生物降解研究中所用的聚合物的SFC分析
表4是植入的最初4日里窄分布聚合物(实施例7和8的聚合物)与实施例6的正态分布聚合物和PLA2000的降解的比较。实施例6、7和8的聚合物迅速降解，在植入后的24小时里，85％以上的聚合物被吸收。而PLA2000在4天里未出现降解。实际上，甚至在10天之后，也未观察到PLA2000降解。该观察结果与指出PLA2000的半衰期为63至191天的文献报道一致。
表4在植入整体PLA之后残留的重量百分比
低分子量的乳酸聚合物显然又快速地在体内被吸收，使它们非常适合需要快速清除的应用。聚乳酸在较佳的吸入应用中的降解很可能比在上述研究中观察到的要快。降解时间通常与植入体大小相关，为此，用较大的圆柱形基质作为植入体进行了研究，这些较大的圆柱形基质一般被认为其降解比本发明一些较佳的吸入应用中所用的微粒慢。此外，与皮下植入体部位相比，肺是一个较有活力的环境，富有酯酶和其它防御机制。还有，在该植入体研究中，在第4天之前，有显著量的生物源的未鉴定(非PLA)成分掺入到外植体中。该生物成分部分地干扰植入体的分析并引起对残留的PLA量评估过高。因此，可认为所观察到的降解是可能的最慢的降解速率。
支持此假设，利用与表3中实施例6的聚合物相同的化学组成和类似的分子量分布的C14放射标记PLA在大鼠中进行的二个代谢研究(通过腹膜内注射和气雾剂吸入)结果表明，这些PLA的初期半衰期为2小时，且其80％以上在24小时内被除去。在第一个研究中，在二只雄性Charles River CD大鼠的腹膜内注射10mg(0.24μCi/mg)C14放射标记PLA的DMSO溶液(0.2ml)。在投药后的4天里，收集全部的尿、粪和CO2。宰杀时收集大鼠的组织。在第二个研究中，仅让5只大鼠用鼻吸入相同的化合物30分钟。药剂是从含0.9％PLA(总计51.5μCi)的HFC227定量剂量吸入器送入装有各夹持大鼠的管子的圆柱形箱子(高34cm×直径13.4cm)中。将小瓶内的药剂全部投药于大鼠。在投药后3天里，将大鼠移入玻璃的代谢笼中，收集全部的尿、粪和CO2。宰杀时收集大鼠的组织。在二个研究中，C14放射标记PLA的总分布与文献中所报道的内源性乳酸的相似。
这些结果清楚地表明，低分子量的羟基羧酸聚合物(PHA)具有安全地频繁吸入PHA所需的非常合适的快速生物降解特性。这些结果还清楚地表明，已得到的分子量分布窄的羟基羧酸聚合物(实施例7和8的化合物)保持着常规的低分子量PLA的快速吸收的特性。下一个实施例显示这些较窄分子量分布的PLA的改善的物理性能。实施例26玻璃化温度(Tg)用调制过的DSC测定实施例6-8的高分子化合物和PLA2000的Tg。实施例6的化合物(Mn＝592)的Tg远低于室温(4.2℃)。实施例7的化合物(Mn＝958)、实施例8的化合物(Mn＝982)和PLA2000(Mn＝2150)的Tg高于室温(分别为23℃、25℃和44℃)。
这些数据和表4中的数据表明，通过改变这些高分子化合物分子量的天然分布(即，多分散度)，可得到较窄的分子量分布并能保持实施例6的化合物的快速生物吸收/生物降解且具有高于室温的Tg。因此，通过除去低分子量聚合物，得到Tg高于室温的物质，其结果是，Mn增大。对于同一化学组成的聚合物，已知Tg如Flory-Fox方程式所示，随着聚合物的Mn而变化。生物降解的时间通过控制缓慢降解的高分子量聚合物(尤其是具有形成晶相趋势的聚合物)的重量百分比而缩短。用实施例22和23中所示的超临界流体技术将聚合物分馏成有用的分布。有用的分布还可通过用美国专利No.5,569,450(WO94/21229)中所讨论的分子蒸馏法除去低分子量聚合物而得到并以实施例7的化合物作为例证。
所得性能的结合(快速生物降解性能与良好的物理性能的结合)对许多给药体系极有用并被认为是先前使用PHA聚合物等所未能得到的。例如，这些制剂的一个较佳的应用是干粉吸入剂。实施例27在聚合物基质中的药物通常，将较小的分子(如增塑剂)加入到聚合物中以缩小和扩大Tg，从而改善聚合物的加工性能或挠性。因此，当将一些药物加入到聚合物中时，这些药物可能会起增塑剂的作用，从而缩小可用作固体预成型基质(例如，用于吸入剂)的PHA的范围。因此，就各种药物对实施例7的化合物的影响进行了研究。令人惊奇的是，表5中的数据表明，这些药物确实提高了基质的Tg，并由于PHA-药物混合物的使用特性得到了改善而使可使用的PHA的范围变得更宽。为此，对PHA基质材料(实施例7的化合物)的Tg与有药物存在的聚合物组合物的Tg进行了比较，结果表明，与起始的基质材料的Tg相比，聚合物/药物混合物的Tg上升了。据认为，药物的这种改善基质材料的物质性能的能力是先前未曾报道过的。还应认识到，可添加其它生物学上可接受的不是活性剂的分子(如赋形剂)来改善基质材料的性能。
表5药物对PLA的Tg的影响
实施例28可生物降解的聚合物/药物盐如表6所示，用调制的DSC测得的药物熔点(Tm)的变化提供了在药物与实施例7的PLA之间形成盐的证据。这些盐是用以下方法制备的将药物的合适的溶液(如丙酮、氯仿和甲醇溶液)与PLA以所需比率混合，然后蒸发，在高真空下充分干燥，除去所有痕量的溶剂。如下面的实施例所示，这些新的盐配合物改变了药物的生物利用度并可提供新的控制药物释放的方式。在PHA中，优选α-PHA，因为α-PHA的pKa很低(＞3.5)并能快速生物降解。生物利用度经常与药物-配合物的水溶性相关。PHA的水溶性取决于分子量和端基的性质。例如，分子量小于522(7个重复单元)〔而一些作者报道说，分子量小于882(12个重复单元)〕的未酯化的聚乳酸是水溶性的。超过276(3个重复单元)的乙酰化聚乳酸不溶于水。
因此，例如，如果使用分子量大于564的乙酰化聚乳酸，则不太可能提供水溶性的配合物，除非将其链中的一个酯键水解。需要形成不溶性盐的乙酰化聚合物的分子量取决于所用的药物的性质和端基。应认识到，聚合物抗衡离子的特性(MW、分布、化学性质、端基等)对最终的药物代谢动力学是重要的。此外，将不同的聚合物进行掺合以提供特定动力学(如，零级、脉冲的)应是可能的。因此，抗衡离子的可生物降解性提供了一种改变药物代谢动力学的新方法。此外，与游离碱型药物相比，盐配合物热稳定性的提高举例说明了这些聚合物作为稳定剂的效用。在较佳的应用(MDI)中，当盐可溶于气雾剂基质(如HFC134a和HFC227)中时PHA与含胺的药物形成稳定盐的能力特别有价值。
表6热性能
实施例29作为增溶助剂的聚合物许多药物的不溶性以及这些药物会形成溶液因而通常较差的保质期(长期化学稳定性)是配方设计师的一个普遍性的难题。PHA的稳定化效果表示在表6中。PHA有助于制备气雾剂基质溶液制剂的一般效用已例如通过聚乳酸增加药物在气雾剂基质HFC134a和HFC227中的溶解性的能力而进行了说明。聚合物的增溶效果显示在表7中。表7还表明了共溶剂和聚合物结构对聚合物充当给定药物的增溶剂的能力的影响。当有共溶剂存在时，有时可观察到溶解性的协同提高。PHA提供稳定的溶液制剂的效用在吸入药物给药领域产生了显著的进步。
表7由下列重量％的PLA产生的药物在气雾剂基质中的增溶
*未收集数据实施例30-34缓释制剂制备表8所示PLA制剂并就它们在体内缓释的性能进行测试。按下面的一般方法用PLA制备溶液型和悬浮液型气雾剂。称取药物和PLA并(与共溶剂一起，如果需要的话)加入到120mL玻璃气雾剂瓶中。将连续阀(亦称计量阀)安装在玻璃瓶上，往玻璃瓶中加压充入气雾剂基质(HFC134a或HFC227)，产生含所需重量％的PLA和药物的储备液。然后将储备液用作或以本领域已知的技术通过冷却装料移入装有剂量控制阀的15mL玻璃瓶中。使用下面的药物在美国专利No.5,266,575中作为比较例C1而公开的4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕喹啉-1-乙醇(“IMQ”)；在美国专利No.4,981,850中作为实施例148而公开的2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并〔1，5-c〕嘧啶并〔5，4-b〕〔1，4〕噻嗪(“PD4”)；在国际专利申请公报No.WO96/03983中作为化合物42而公开的1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯脲(“5LO”)；丙酸布替克托(“BTX”)；和二丙酸倍氯米松(“BDP”)。
表8
实施例30IMQ的缓释通过吸入法将表8中实施例30的制剂及其不含PLA的类似物投药于小鼠。典型的吸入暴露体系包含(但不限于)气雾剂发生器(如MDI)、气雾剂膨胀空间和确保动物必须吸入气雾剂的圈闭装置(如流过式吸入室)。通常，将动物暴露于由每分子启动20次的MDI产生的平均MMAD为2微米的气溶胶中，持续25分钟。用本领域已知的标准方法对将给药后的小鼠进行洗肺和放血，用专用于对小鼠中的肿瘤坏死因子(TNF)的ELISA法(麻萨诸塞州Cambridge市GenzymeImmunobiologicals公司)分析TNF。TNF是该药物活性的标志。IMQ的肺部治疗应用优选局限于肺的药物活性。因此，宜在肺中保持药物高浓度并使全身药物浓度最小化。然而，该制剂和方法也明显地可用来提供用于全身应用的IMQ或类似化合物的长期释放。结果见表9。洗出液数值是肺中TNF水平的测定结果，而血清水平则是测定全身的TNF水平。
表9
*未收集数据这些数据显示，单用IMQ时，在血清中而不是在肺洗出液中产生最大的活性，这可从TNF生成看出。加入PLA后，在肺中产生最大活性的TNF生成并在肺中产生最长的活性持续时间。使用游离碱形式的IMQ并由此使IMQ与实施例9的化合物形成可生物降解的盐配合物。该可生物降解的聚合物-IMQ盐可溶于HFC类气雾剂基质体系。该实施例还表明了用于缓释的微球体的产生及可生物降解的高分子抗衡离子在给药中的效用。实施例31BDP的缓释通过吸入法将表8中实施例31的制剂及其不含PLA的类似物投药于成年狗。在服用了镇静剂的狗的身上插入低压气管内套管(纽约州Glen Falls市Mallinkrodt公司生产的Hi-Lo Jet)。在侧口上装上Delrin促动器，通过侧口管开启MDI，通常10分钟20次。在此期间收集血清试样，并就二丙酸倍氯米松(尤其是游离的倍氯米松)的代谢物进行分析。结果见表10。
表10
这些结果显示，单用BDP时血清中迅速地出现了代谢物，提示BDP在肺中的停留时间较短。而BDP/PLA不仅使代谢物出现在血清中的时间延迟了，而且还在更长的时间里保持了较高的水平，显示BDP/PLA制剂使BDP可在肺中停留更长时间。先前的实验表明，单用BDP时，通常最迟在给药后350分钟内达到峰浓度。BDP是一种类固醇，缺乏与实施例13的化合物形成盐配合物的能力。因此，本实施例显示了可生物降解的聚羟基羧酸与疏水性药物在缓释给药中的效用。该可生物降解的聚合物和不成盐的类固醇可溶于HFC类气雾剂基质体系并提供了产生用于缓释的微球体的另一个例子。实施例32丙酸布替克托的缓释将表8中实施例32的制剂及其不含PLA的类似物投药于成年狗的呼吸道和肺中。在服用了镇静剂的狗的身上插入低压气管内套管(纽约州Glen Falls市Mallinkrodt公司生产的Hi-Lo Jet)。在侧口上装上Delrin促动器，通过侧口管开启MDI。从狗身上采取血样，分析BTX(JO-1605)的初级代谢物。结果见表11。
表11
*未收集数据这些结果显示，在施用BTX之后，血中迅速地出现了代谢物(JO-1605)，不久即达到峰值，然后迅速消失。往BTX中加入实施例1的化合物后，与不含PLA的制剂相比，大大地延长了JO-1605存在的时间。因此，PLA制剂延长了药物在肺中的停留时间。BTX是一种类固醇，缺乏与聚合物形成盐配合物的能力。因此，本实施例显示了可生物降解的聚羟基羧酸与疏水性药物在缓释给药中的效用并提供了产生用于缓释的微球体的另一个例子。实施例33PD4的缓释通过吸入法将表8中实施例33的MDI制剂及其不含PLA的类似物投药于小鼠，测定肺洗出液和血清中的PD4的量。典型的吸入暴露体系包含(但不限于)气雾剂发生器(如MDI)、气雾剂膨胀空间和确保动物必须吸入气雾剂的圈闭装置(如流过式吸入室)。通常，将15只小鼠暴露于由压力容器产生的MMAD为0.88微米的气雾剂中，持续11分钟。结果见表12。
表12
这些数据显示，单用PD4时，药物在肺洗出液中的浓度较低而在血清中的比例很大。而使用PD4/PLA后，药物在肺洗出液中的浓度明显增大而在血清中的比例减小，尤其是在给药60分钟之后，提示PLA延长了药物在肺中的停留时间。本实施例显示了缓释的效用、局部给药用的气雾剂的形成和盐形成。实施例345LO的缓释通过吸入法将表8中实施例34的制剂及其不含PLA的类似物投药雄性Hartley系豚鼠并通过豚鼠早期过敏反应测试进行评价。典型的吸入暴露体系包含气雾剂发生器(如MDI)、150mL气雾剂膨胀室和气管插管。让各豚鼠吸4次，每次含32μg药物。在各时间对豚鼠进行抗原(卵清蛋白)激发，并按Amdur氏和Mead氏的方法(The American Journal of Physiology，第92卷第364-368页(1958))用Buxco肺机理分析仪(康涅狄格州Sharon市Buxco Electronics公司产品)测试肺动态顺应性。结果见表13。
表13
*未收集数据这些数据显示，通过支气管收缩抑制而测得的5LO活性在60分钟时几乎接近本底，而5LO/PLA至少在第120分钟仍具有活性。因此，PLA使5LO的活性持续。实施例35-60体外缓释研究为尽可能不使用体内研究所需的动物，进行了许多体外研究以对本发明进一步地作举例说明。这些研究是以药物从浸渍了PLA-药物的基质中释放出来为基础的。所述基质是用来使体系的操作变得容易且不会影响药物的释放。
在一个典型的实施例中，将药物〔以利多卡因(1.46mg，6.24mM)为例)和PLA(以实施例10的化合物为例)溶解在125mL丙酮中。往50mL该溶液中加入72张滤纸圆片(直径为1英寸)并让其浸泡15小时。风干之后，将浸渍了药物/PLA的圆片减压(0.05mmHg)下干燥2小时。将圆片放入各个含5mL的0.02M乙酸盐缓冲液的1盎司瓶中。在所需的测试时间，取出一份试样，用0.1M HCl酸化至pH1，然后用0.2μPTFE滤器(Millipore公司产品)过滤，读取所需波长(例如，对于利多卡因是264nm)的吸光度，确定释放的药物的量。
用上面所用的方法制备表14中的具体组合物。表14中的数据显示了PHA对所选化合物的释放的影响。仅浸渍过药物的圆片在5分钟内即将药物释放了。
表14
PLAGA是Medisob85％DL-丙交酯-15％乙交酯，IV＝0.76，Mn＝160,000*未收集数据制备用于定量剂量吸入器中使用的、表15所示的PHA制剂。按下述方法用PHA制备本发明的溶液型和悬浮液型气雾剂。称取活性剂和PLA并(与共溶剂一起，如果需要的话)加入到4盎司(120mL)玻璃气雾剂瓶中。将连续阀安装在玻璃瓶上，往玻璃瓶中加压充入气雾剂基质(HFC134a或HFC227)，形成含所需重量％的PLA和药物(视需要，还含共溶剂)的储备液。用玻璃瓶对制剂进行肉眼评价。以本领域已知的标准技术用干冰使制剂迅速冷却，然后在冷却状态下移入装有剂量控制阀的较小玻璃瓶中。接着开启剂量控制阀，用石英晶体微量天平测定由此产生的气雾剂的质量中值气体动力学直径。
表15
*未收集数据这些结果显示，各种PHA可与各类药物一起配制成溶液和悬浮液型制剂。这些制剂可产生由PHA和药物组成的具有适合吸入的质量中值气体动力学直径的微粒。
上面的详细描述和实施例仅是用来使本领域技术人员更清楚地理解本发明，而不应理解为是对本发明的限定。本发明并不受上面显示的和描述的具体细节的限定，本领域的技术人员显然明白，在由权利要求书界定的本发明的范围内可进行各种变化。
权利要求
1.一种药用气雾剂溶液型制剂，它包含(a)基本上完全溶解在制剂中的生物相容的聚合物；该生物相容的聚合物包含至少一个式-[X-R1-C(O)]-单元的链，其中(i)各R1是将X基团与羰基连接的独立选定的有机基团；(ii)各X独立地表示氧、硫或链接的氮；(b)气雾剂基质；(c)基本上完全溶解在制剂中的治疗有效量的药物。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂适合经鼻和/或经口吸入。
3.如权利要求2所述的制剂，其中，各X独立地表示氧或链接的氮。
4.如权利要求3所述的制剂，其中，各X是氧。
5.如权利要求1所述的制剂，其中，所述生物相容的聚合物是可生物降解的。
6.如权利要求5所述的制剂，其中，所述可生物降解的聚合物的数均分子量不大于约1500。
7.如权利要求6所述的制剂，其中，可生物降解的聚合物的数均分子量不大于约1200。
8.如权利要求6所述的制剂，其中，所述可生物降解的聚合物的数均分子量不大于约800。
9.如权利要求1所述的制剂，其中，所述生物相容的聚合物的至少一端被乙酰基封端。
10.如权利要求1所述的制剂，其中，所述生物相容的聚合物的多分散度小于约1.4。
11.如权利要求1所述的制剂，其中，所述生物相容的聚合物的多分散度小于约1.2。
12.如权利要求10所述的制剂，其中，生物相容的聚合物的数均分子量不大于约1200。
13.如权利要求1所述的制剂，其中，所述生物相容的聚合物的数均分子量不大于约800。
14.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，它还含有乙醇。
15.如权利要求1所述的制剂，其中，所述生物相容的聚合物链包含得自一个或多个前体羟基酸的单元。
16.如权利要求15所述的制剂，其中，所述生物相容的聚合物链包含得自一个或多个选自羟基乙酸、碳酸三亚甲基酯、羟基丁酸、对二噁烷酮、L-乳酸和D-乳酸的前体的单元。
17.如权利要求16所述的制剂，其中，所述生物相容的聚合物链包含得自乳酸的单元，其平均链长约为3-25个所述单元。
18.如权利要求17所述的制剂，其中，所述生物相容的聚合物链包含得自乳酸的单元，其平均链长约为5-16个所述单元。
19.如权利要求1所述的制剂，其中，所述生物相容的聚合物的平均链长约为3-25个所述单元。
20.如权利要求1所述的制剂，其中，所述制剂含占制剂总重量约0.01-25％的生物相容的聚合物。
21.如权利要求1所述的制剂，其中所述气雾剂基质包括1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或它们的混合物。
22.如权利要求2所述的制剂，其中，所述药物选自肾上腺素、沙丁胺醇、阿托品、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸布替克托、氯马斯汀、色甘酸钠、肾上腺素、麻黄碱、芬太尼、氟尼缩松、氟替卡松、福莫特罗、异丙托溴铵、异丙肾上腺素、利多卡因、吗啡、奈多罗米、羟乙磺酸喷他脒、吡布特罗、泼尼松龙、沙美特罗、特布他林、四环素、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并〔1，5-c〕嘧啶并〔5，4-b〕〔1，4〕噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯脲及其药用盐和溶剂化物以及它们的混合物。
23.如权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述制剂在装有剂量控制阀的气雾剂金属罐中。
24.如权利要求1所述的制剂，其中，所述药物由于生物相容的聚合物而提高了在气雾剂基质中的溶解性。
25.如权利要求1所述的制剂，其中，所述药物由于生物相容的聚合物而提高了化学稳定性。
26.一种缓释药用制剂，它包含(a)气雾剂基质；(b)治疗有效量的药物；(c)基本上完全溶解在制剂中的足量的生物相容的聚合物以使药物缓释；其中，该缓释制剂在给药后形成不连续的不成膜的颗粒。
27.如权利要求26所述的缓释药用制剂，其特征在于，所述制剂适合经鼻和/或经口吸入。
28.如权利要求27所述的缓释制剂，其中，所存在的生物相容的聚合物的量大于制剂总重量的1％。
29.如权利要求28所述的缓释制剂，其中，所述药物以微粉化悬浮液的形式分散在制剂中。
30.如权利要求26所述的缓释制剂，其中，所述药物基本上完全溶解在制剂中。
31.如权利要求26所述的缓释制剂，其中，所存在的生物相容的聚合物的量能使药物的治疗活性期增加到含气雾剂基质和药物但不含生物相容的聚合物的同样制剂的活性期的至少约1.倍。
32.如权利要求26所述的缓释制剂，其中，所存在的生物相容的聚合物的量能使药物的治疗活性期相对于含气雾剂基质和药物但不含生物相容的聚合物的同样制剂的活性期增加至少约30分钟。
33.如权利要求26所述的缓释制剂，其中，所述生物相容的聚合物包含至少一个式-[X-R1-C(O)]-单元的链，其中(a)各R1是将X基团与羰基连接的独立选定的有机基团；(b)各X独立地表示氧、硫或链接的氮。
34.如权利要求33所述的缓释制剂，其中，所述生物相容的聚合物链包含得自一个或多个前体羟基酸的单元。
35.如权利要求33所述的缓释制剂，其中，所述生物相容的聚合物链包含由选自下述化合物的前体而得到的单元羟基乙酸、碳酸三亚甲基酯、羟基丁酸、对二噁烷酮和乳酸。
36.如权利要求33所述的缓释制剂，其中，所述生物相容的聚合物链包含由选自α-羟基羧酸和β-羟基羧酸的前体而得到的单元。
37.如权利要求33所述的缓释制剂，其中，所述生物相容的聚合物的平均链长不大于约25个所述单元。
38.如权利要求37所述的缓释制剂，其中，所述生物相容的聚合物的平均链长不大于约16个所述单元。
39.如权利要求33所述的缓释制剂，其中，所述生物相容的聚合物是可生物降解的。
40.如权利要求39所述的缓释制剂，其中，所述可生物降解的聚合物的生物半衰期小于约10日。
41.如权利要求33所述的缓释制剂，其中，所述生物相容的聚合物的数均分子量不大于约1800。
42.如权利要求33所述的缓释制剂，其中，所述生物相容的聚合物的多分散度小于约1.4。
43.如权利要求33所述的缓释制剂，其中，所述制剂还含有乙醇。
44.如权利要求33所述的缓释制剂，其中，所述气雾剂基质包括氢氟碳。
45.如权利要求33所述的缓释制剂，其中，所述生物相容的聚合物与药物的重量比至少约为4∶1，药物以微粉化悬浮液的形式存在。
46.如权利要求33所述的缓释制剂，其中，所述生物相容的聚合物与药物的重量比约为1∶1至100∶1，药物基本上完全溶解在制剂中。
47.如权利要求33所述的缓释制剂，其中，所述治疗活性期被延长至少约6小时。
48.如权利要求41所述的缓释制剂，其中，所述生物相容的聚合物的分子量多分散度不大于约1.4。
49.一种用于缓释药用制剂给药的定量剂量吸入器，它包含装有剂量控制阀并含适合经鼻和/或经口吸入的权利要求54的缓释药用气雾剂的气雾剂金属罐。
50.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，所述气雾剂基质包括氢氟碳。
51.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，所述药物选自基本上由以下化合物组成的组肾上腺素、沙丁胺醇、阿托品、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸布替克托、氯马斯汀、色甘酸钠、肾上腺素、麻黄碱、芬太尼、氟尼缩松、氟替卡松、福莫特罗、异丙托溴铵、异丙肾上腺素、利多卡因、吗啡、奈多罗米、羟乙磺酸喷他脒、吡布特罗、泼尼松龙、沙美特罗、特布他林、四环素、4-氨基-α，α，2-三甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕喹啉-1-乙醇、2，5-二乙基-10-氧代-1，2，4-三唑并〔1，5-c〕嘧啶并〔5，4-b〕〔1，4〕噻嗪、1-(1-乙基丙基)-1-羟基-3-苯脲及其药用盐和溶剂化物以及它们的混合物。
52.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，所述药物基本上完全溶解在制剂中。
53.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，所述药物在制剂中以微粉化悬浮液的形式存在。
54.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，所述可生物降解的聚合物在约24小时的时间里基本上完全生物降解。
55.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，所述可生物降解的聚合物在约12小时的时间里基本上完全生物降解。
56.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，所存在的生物相容的聚合物的量能使药物的治疗活性期增加到含气雾剂基质和药物但不含生物相容的聚合物的同样制剂的活性期的至少约1.5倍。
57.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，所存在的生物相容的聚合物的量能使药物的治疗活性期相对于含气雾剂基质和药物但不含生物相容的聚合物的同样制剂的活性期增加至少约6小时。
58.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，各X是氧或链接的氮。
59.如权利要求58所述的定量剂量吸入器，其中，X是氧。
60.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，所述生物相容的聚合物的数均分子量不大于约1800。
61.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，所述生物相容的聚合物的多分散度小于约1.4。
62.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，所述可生物降解的聚合物包含由选自下述化合物的前体而得到的单元羟基乙酸、碳酸三亚甲基酯、羟基丁酸、对二噁烷酮和乳酸。
63.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，所述可生物降解的聚合物包含由选自下述化合物的前体而得到的单元羟基乙酸、L-乳酸和D-乳酸。
64.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，所述可生物降解的聚合物包含得自L-乳酸的单元。
65.如权利要求60所述的定量剂量吸入器，其中，所述可生物降解的聚合物的多分散度小于约1.2。
66.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其特征在于，它还含乙醇。
67.如权利要求49所述的定量剂量吸入器，其中，所述可生物降解的聚合物与药物形成盐。
68.一种可生物降解的药用组合物，它包含治疗有效量的药物；和可生物降解的聚合物，该聚合物包含至少一个式-[O-R1-C(O)]-单元的链，其中(a)各R1是将氧原子与羰基连接的独立选定的有机基团；(b)该聚合物的数均分子量不大于约1800，多分散度小于约1.2。
69.如权利要求68所述的药用组合物，其特征在于，其玻璃化温度在约23℃以上。
70.如权利要求69所述的药用组合物，其中，所述可生物降解的聚合物的链长约为10-16个所述单元。
71.如权利要求68所述的药用组合物，其中，所述可生物降解的聚合物的生物半衰期小于约4日。
72.如权利要求68所述的药用组合物，其中，所述可生物降解的聚合物的数均分子量不大于约1200。
73.如权利要求68所述的药用组合物，其中，所述可生物降解的聚合物包含得自一个或多个前体羟基酸的单元。
74.如权利要求68所述的药用组合物，其中，所述可生物降解的聚合物包含由选自下述化合物的前体而得到的单元羟基乙酸、碳酸三亚甲基酯、羟基丁酸、对二噁烷酮和乳酸。
75.如权利要求74所述的药用组合物，其特征在于，它包含由选自下述化合物的前体而得到的单元羟基乙酸、L-乳酸和D-乳酸。
76.如权利要求68所述的药用组合物，其中，所述可生物降解的聚合物的平均链长在约5-20个所述单元之间。
77.如权利要求69所述的药用组合物，其特征在于，它是微粒形式的。
78.如权利要求69所述的药用组合物，其特征在于，它是微球体形式的。
79.如权利要求69所述的药用组合物，其特征在于，它适合由干粉吸入器给药。
80.一种改善可生物降解的缩合型聚合物的物理和降解特性的方法，它包括用超临界流体使所述聚合物分馏，以得到小于约1.3的多分散度和不大于约1800的数均分子量。
81.如权利要求80所述的方法，其中，所述聚合物包含至少一个式-[X-R1-C(O)]-单元的链，其中(a)各R1是将X基团与羰基连接的独立选定的有机基团；(b)各X独立地表示氧、硫或链接的氮。
82.如权利要求80所述的方法，其中，所述超临界流体选自二氧化碳、1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷和二氧化氮。
83.一种药用盐组合物，它包含(a)离子型药物，其每个分子中包含至少一个铵、磺酸盐或羧酸盐基团；(b)可生物降解的高分子抗衡离子，其包含至少一个铵、磺酸盐或羧酸盐基团和至少3个式-[O-R1-C(O)]-单元的至少一个链，其中，各R1是将氧原子与羰基连接的独立选定的有机基团。
84.如权利要求83所述的药用盐组合物，其中，所述可生物降解的高分子抗衡离子与离子型药物的摩尔比至少约为1∶1。
85.如权利要求83所述的药用盐组合物，其中，所述可生物降解的高分子抗衡离子包含至少一个磺酸盐或羧酸盐基团。
86.如权利要求85所述的药用盐组合物，其中，所述可生物降解的高分子抗衡离子包含至少一个羧酸盐基团。
87.如权利要求83所述的药用盐组合物，其中，所述可生物降解的高分子抗衡离子包含至少一个铵基团。
88.如权利要求83所述的药用盐组合物，其中，所述可生物降解的高分子抗衡离子的数均分子量不大于约1500。
89.如权利要求83所述的药用盐组合物，其特征在于，当向人体给药时，它使药物缓释。
90.如权利要求83所述的药用盐组合物，其特征在于，它分散在基本上不能与药物形成盐的第二生物相容的聚合物的基质中。
91.如权利要求90所述的药用盐组合物，其中，所述第二生物相容的聚合物的数均分子量大于约1800。
92.如权利要求90所述的药用盐组合物，其中，所述第二生物相容的聚合物包含至少三个式-[X-R1-C(O)]-单元的至少一个链，其中(a)各R1是将X基团与羰基连接的独立选定的有机基团；(b)各X独立地表示氧、硫或链接的氮。
93.如权利要求92所述的药用盐组合物，其中，所述第二生物相容的聚合物链包含得自一个或多个前体羟基酸的单元。
94.如权利要求92所述的药用盐组合物，其特征在于，它包含由选自下述化合物的前体而得到的单元羟基乙酸、碳酸三亚甲基酯、羟基丁酸、对二噁烷酮和乳酸。
95.如权利要求90所述的药用盐组合物，其特征在于，它还包含气雾剂基质。
全文摘要
本发明是利用生物相容的聚合物进行给药(尤其是使药物增溶、稳定化和/或使药物从局部的、可植入的和吸入体系缓释)的方法、化合物和药用制剂。许多方法、化合物和药用制剂特别适合经口和/或经鼻吸入并使用式－[X－R
文档编号A61K9/16GK1246790SQ98802390
公开日2000年3月8日 申请日期1998年2月4日 优先权日1997年2月7日
发明者J·S·斯蒂费尔, D·W·舒尔茨, L·E·沙尔英格, C·A·珀曼, C·L·利奇, D·C·杜安 申请人:美国3M公司