专利名称：新的4－卤代甾族化合物,其制备方法和中间体,其作为药物的应用以及含有它们的药物 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-卤代甾族化合物，其制备方法和中间体，其作为药物的应用以及含有它们的药物组合物。
骨质疏松是特征在于骨组织的数量和质量降低，足以导致自发地或由于小的创伤，椎骨或外围骨折的病理学。尽管该疾病有很多起因，但是妇女绝经构成骨质损失或骨质减少的重要的因素。
骨质减少表现在海绵样骨骼结构稀疏和变化，其结果是加大了骨骼的脆性和骨折的危险。绝经后由于卵巢功能的抑制作用骨质减少增加，并且每年达到3-5％，在65岁之后减缓。
为了治疗目的，绝经后激素缺乏可以通过激素替代治疗补偿，其中雌激素在保护骨质中起主要作用。但是长期雌激素治疗有时伴随对生殖器官的不期望的副作用(子宫内膜增生，乳腺肿瘤等)，这构成主要的缺点并限制了其应用。
因此发现除了雌二醇之外的与雌激素活性相关的，即骨水平的雌激素活性，同时没有或几乎没有子宫内膜增生活性也没有乳腺肿瘤增殖活性的化合物是适合需要的。
因此，本发明的目的是通式(I)的化合物
其中R1代表氢原子，(CH2)m-Ar，(CO)-Ar，(CH2)m-Alk，(CO)-Alk基团，R2代表直链或支链的、饱和或不饱和的含有1-6个碳原子的烃衍生的基团，D代表任选被取代的和任选带有不饱和键的五元环或六元环残基，X代表卤原子，Y选自O，S，SO，SO2和NH，n是2-8的整数，或者R3和R4是相同或不同的，代表氢原子，(CH2)m-Ar，(CH2)m-Het或(CH2)m-Alk基团，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或取代的，芳香的或非芳香的，饱和或不饱和的单环或多环的具有任选含有另外1-3个选自氧，硫和氮的杂原子的3-15元的杂环，Ar代表含有6-18个碳原子的碳环芳基，Het代表从饱和或不饱和的芳香的或非芳香的含有1-9个碳原子和1-5个选自氧，氮和硫原子的杂原子的杂环衍生的基团，Alk代表从饱和或不饱和的，直链或支链的或者环的含有1-12个碳原子的非芳香烃衍生的基团，Ar，Het或Alk基团是取代的或未取代的，m代表0，1，2或3，以及它们与碱或酸的加成盐。
卤素指碘，溴，氯或氟(CH2)m指单键(m等于0的情况)，CH2，(CH2)2和(CH2)3。
术语Ar代表含有6-18个碳原子的碳环芳基，指芳香环烃衍生物，例如苯基，萘基，菲基或者含有苯环的稠合的，双环或三环烃衍生物，例如1，2-二氢化茚基，茚基，二氢萘基，四氢萘基或芴基。连接点在苯环。优选地其是苯基。
术语(Het)代表从饱和或不饱和的，芳香或非芳香的含有1-9个碳原子和1-5个选自氧，氮和硫原子的杂原子的杂环衍生的基团，特别是下面的基团--杂环单环基团，例如噻吩基，呋喃基，吡喃基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，呋咱基，吡咯啉基，咪唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，三唑基，四唑基，--稠合的杂环，例如苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，萘基并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基，咕吨基，苯氧硫杂环己二烯基，中氮茚基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，喋啶基，咔唑基，β-咔啉基，吖啶基，吩嗪基，酚噻嗪基，酚噁嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基或者还有由上面定义的杂环单环构成的稠合的多环体系，例如呋喃[2，3-b]吡咯或噻吩[2，3-b]呋喃，--或者饱和的杂环，例如吡咯烷，哌啶，吗啉。
术语(Alk)代表从饱和或不饱和的，直链，支链或环非芳香烃衍生的基团，在非环烃情况下指定为烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，2-甲基戊基，2，3-二甲基丁基，正庚基，2-甲基己基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，3-乙基戊基，正辛基，2，2-二甲基己基，3，3-二甲基己基，3-甲基-3-乙基戊基，壬基，2，4-二甲基庚基或正癸基，链烯基例如乙烯基，丙烯基，异丙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，丁烯基或异丁烯基，或者炔基，例如乙炔基，丙炔基，炔丙基，丁炔基或异丁炔基，在环基团情况下，是环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。
优选的是甲基和乙基。CO-Alk优选指COCH3和COET，CO-Ar优选是苯甲酰基，当m不是0时，(CH2)m-Ar优选是苄基。
R3和R4与它们连接的氮原子一起形成杂环，特别是任选地还有另一个选自氧和氮的杂原子的单-或双环杂环，例如下面不饱和的杂环吡咯基，咪唑基，吲哚基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，噁唑啉基，吡唑啉基，或者，更特别地，下面的饱和的杂环
当不同的Alk，Ar，Het以及上面提到的五元环或六元环的其它基团是被取代的时，它们可以特别被下面的基团取代--卤素，即氟，氯，溴或碘，烷氧基例如甲氧基，乙氧基，丙氧基异丙氧基，丁氧基，烷硫基例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，氨基，烷基氨基例如甲基氨基或乙基氨基，二烷基氨基例如二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基，这些二烷基氨基基团的每一个任选是氧化形式，烷基氨基例如氨基甲基或氨基乙基，二烷基氨基烷基例如二甲基氨基甲基或乙基，二烷基氨基烷氧基例如二甲基氨基乙氧基，任选被酰化的羟基，酰基例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基，游离的、酯化的羧基例如烷氧羰基，例如甲氧羰基或乙氧羰基，氰基，三氟甲基，芳基例如苯基，芳烷基例如苄基，烷基，链烯基或炔基这些基团其自身任选被上述卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，氨基烷基或二烷基氨基取代。
当然，“取代的”一词指可以存在一个或多个相同的或不同的取代基。在(Het)情况下，取代基可以在NH或碳原子上。
当然R1，R2，R3和R4的意义各自无关。
本发明自然包括式(I)的化合物的盐，例如在胺上与无机酸或有机酸形成的盐。它可以是下面的一种酸盐酸，溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，乙酸，甲酸，丙酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，草酸，乙醛酸，天冬氨酸，烷磺酸例如甲磺酸或乙磺酸，芳基磺酸，例如苯或对甲苯磺酸和芳基羧酸。当式(I)的化合物包含一个酸官能团时，本发明包括任选被取代的碱金属，碱土金属或者铵盐。
本发明更特别的主题是上面定义的通式(I)的化合物，其中(D)代表下式五元环
其中R2代表上述相同定义，或者R5代表OH，O-(CH2)m-Alk，O-(CO)-Alk，O-(CH2)m-Ar，O-(CO)-Ar，O-(CH2)m-Het，O-(CO)-Het，和R6代表氢原子，被取代的或未被取代的含有1-6个碳原子的烷基，链烯基或炔基，m，Alk和Het如上定义，或者R5和R6和它们所连接的碳原子一起形成下面的一个环
其中Z代表-(CH2)1-或-CH＝CH-(CH2)1，基团；l是1-4的整数和l’是等于1或2的整数，或者R5和R6一起形成氧代基团或＝N-OH，以及它们的与酸或碱的加成盐。
本发明十分特别的主题是相应于通式(I’)的如上定义的式(I)的化合物
其中X’代表氯或溴原子，n’是2-5，或者R’3和R’4相同或不同的，代表含有1-6个碳原子的烷基，或者R’3和R’4与它们所连接的氮原子一起形成饱和的任选地含有另外选自氧，硫和氮的杂原子的具有3-15元的单-或多环残基，R’5和R’6具有和R5和R6相同的定义，以及它们与酸和碱的加成盐。
本发明十分特别的主题是相应于通式(I’)的如上定义的式(I)的化合物，其中或者R’5代表OH和R’6代表氢原子，被取代的或未被取代的含有1-6个碳原子的烷基，链烯基或炔基，或者R’5和R’6与它们所连接的碳原子一起形成下面的一个环
或者R’5和R’6一起形成氧代基团，以及它们与酸和碱的加成盐。
本发明十分特别的主题是相应于如上定义的通式(I’)的式(I)的化合物，其中X’代表氯原子，n’是2，或者R’3和R’4相同或不同，代表含有1-6个碳原子的烷基，或者R’3和R’4与它们所连接的氮原子一起形成下面饱和的杂环
或者R’5代表OH和R’6代表氢原子，被取代的或未被取代的含有1-6个碳原子的烷基，链烯基或炔基，或者R’5和R’6与它们所连接的碳原子一起形成下面的一个环
或者R’5和R’6一起形成氧代基团，以及它们与酸和碱的加成盐。
本发明十分特别的主题是式(I)的化合物以及它们与酸的加成盐，名称如下4-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-溴-3-羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，
4-氯-11β-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-溴-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-19-降-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[4-(1-哌啶基)丁氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[5-(1-哌啶基)戊基氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，(17α)-4-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-19-降-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21羧酸γ内酯，(17α)-4-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-19-降-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21羧酸γ内酯，(17α)-4-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-19-降-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21羧酸γ内酯，(17α)-4-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-19-降-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-羧酸γ内酯，(17α)-4-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[4-(1-哌啶基)丁氧基]苯基]-19-降-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21羧酸γ内酯，(17α)-4-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[5-(1-哌啶基)戊氧基]苯基]-19-降-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-羧酸γ内酯，(17β)-4-氯-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)呋喃]-3-醇，
(17β)-4-氯-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)呋喃]-3-醇，(17β)-4-氯-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(3’H)呋喃]-3-醇，(17β)-4-氯-4’，5’-二氢-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)呋喃]-3-醇，(1 7β)-4-氯-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)呋喃]-3-醇，(17β)-4-氯-4’，5二氢-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(3’H)呋喃]-3-醇，(17β)-4-氯-11β-[4-[4-(1-哌啶基)丁氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)呋喃]-3-醇，(17β)-4-氯-4’，5’-二氢-11β-[4-[4-(1-哌啶基)丁氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(3’H)呋喃]-3-醇，4-氯-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-17α-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-17α-甲基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-17α-甲基-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[2-[2-偶氮-双环(2.2.1)庚-2-基]乙氧基]苯基]-4-氯-17α-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[2-[2-偶氮-双环(2.2.1)庚-2-基]乙氧基]苯基]-4-氯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[甲基(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(四氢-(1H)-1，4-噻唑-4-基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[乙基(丙基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，
4-氯-11β-[4-[2-[1，1-二甲基-2-丙炔基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[六氢-1H-氮杂-1-基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[环己基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[丁基(乙基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(1-氮杂环丁基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[乙基(2-丙烯基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[环戊基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(二丙基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(3-噻唑烷基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[乙基(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[甲基(丙基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[丁基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[甲基(2-丙炔基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙硫基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙亚磺酰基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，
4-[4-氯-11β-[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]-17β-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-基-氧基]-丁酸，4-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮肟，4-[[2-[4-(4-氯-3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]乙基]乙氨基]-丁酸。
十分特殊地本发明的主题是如上定义的式(I)的化合物，具有下面的名称4-氯-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，本发明的主题还有如上定义的式(I)的化合物的制备方法，特征在于为了得到式(III)的化合物，使通式(II)的化合物进行卤化试剂作用
其中D和R2如上定义，R7代表下面一个基团之一
其中n，Y，R3和R4如上定义，P是保护基团，Hal代表卤素，
然后为了得到相应于通式(I)的化合物的式(IV)的化合物，使式(III)的化合物与A环的芳构化试剂作用，然后与碱作用
其中如果期望和如果必需，使式(II)，(III)或(IV)的化合物以适当地顺序进行一个或多个下面的反应--保护其中R7是-Ph-YH基团的化合物，--将其中R7是Ph-YP基团的化合物去除保护，--为了得到其中R7是Ph-Y-(CH2)n-Hal2基团的化合物，使式Hal1-(CH2)n-Hal2的化合物与其中R7是-Ph-YH基团，Hal1或Hal2相同或不同地代表卤素的化合物反应，--为了得到其中R7是Ph-Y-(CH2)n-NR3R4基团的化合物，使式R3-NH-R4的化合物与其中R7是Ph-Y-(CH2)n-Hal2的化合物反应，--为了得到其中R7是Ph-Y-(CH2)n-Hal3基团的化合物，使卤化盐(M-Hal3)作用于其中R7是Ph-Y-(CH2)n-Hal2的化合物，
--保护3或17位的羟基，--将3或17位的羟基去除保护，--将3或17位的羟基烷基化，--将3或17位的羟基酰化，--当D代表如上定义的五元环残基并且R5和R6一起形成氧代基团时的还原剂作用，--有机金属化合物对D代表如上定义的五元环残基并且R5和R6一起形成氧代基团式(IV)的化合物作用，--内酯化试剂对D代表如上定义的五元环残基并且R5和R6一起形成氧代基团式(IV)的化合物作用，--当D代表如上定义的五元环残基并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成O-(CH2)n’-CH＝CH-基团时，双键的还原剂作用，--当D代表如上定义的五元环残基并且R6是具有2-6个碳原子的链烯基或炔基时，双键的还原剂作用，--4位的卤化作用，然后通式(II)的化合物的A环的芳构化作用，--式(III)的化合物的A环的芳构化作用，--成盐作用。
卤化试剂例如N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺对通式(II)的化合物的作用特别是在两极质子惰性溶剂例如二甲基甲酰胺存在下进行。
后面接着皂化作用(碱的作用)的芳构化作用反应根据欧洲专利0097572描述的标准方法进行。优选用乙酐和乙酰溴的混合物作芳构化剂，然后是碱例如碳酸钠的甲醇溶液作为皂化剂。
保护和去除保护反应对于本领域技术人员来说是标准方法。在下面的著作中有相当完全的综述有机合成中的保护基团(Protectivegroups in organic synthesis)T.W.Greene，John Wiley & Sons(1981)。
保护基团P优选代表含有1-4个碳原子的烷基，苄基，RCRDRESi基团，RC，RD和RE是相同或不同的，各自独立地代表含有1-4个碳原子的烷基或苯基。尤其特别的是Si(Me)2CMe3或-Si(Ph)2CMe3基团。
作为实施例，R7＝Ph-OP的式(II)，(III)或(IV)的化合物或者当P是甲基时3-OH被保护的式(IV)的化合物的去除保护反应可以通过二氯甲烷中的三溴甲烷或者在吡啶中的盐酸作用来进行，当P是苄基时去除保护反应可以通过在钯碳存在下在乙酸乙酯中氢的作用或者通过三氟乙酸的作用进行，当P是叔丁基二苯基甲硅烷基时去保护反应可以通过叔丁基氟化铵在四氢呋喃的溶液中作用进行。
当P是四氢吡喃基时，去除保护作用在含水酸的醇溶液存在下进行并且优选通过甲醇中的盐酸作用进行。
式Hal1-(CH2)n-Hal2的化合物对其中R7＝Ph-YH的式(II)，(III)或(IV)的化合物的作用，特别是当Y＝O时，可以在溶剂例如丙酮中碱的存在下进行。
式R3-NH-R4的化合物对其中R7是Ph-Y-(CH2)n-Hal2的化合物的作用在亲核取代的标准条件下进行，特别是在对质子有惰性溶剂例如四氢呋喃存在下进行。
当特别是R7是Ph-Y-(CH2)n-Cl，一种卤素用另一种取代的作用优选通过甲基乙基酮中碘化钠的作用进行。
3或17位OH基团的烷基化或酰化反应通过本领域技术人员已知的技术进行。
17-酮还原为相应的醇(R5＝OH和R6＝H)的还原作用根据标准技术进行，特别是通过碱性硼氢化物例如硼氢化钠在甲醇或乙醇中的作用或者通过四氢化铝和钠的作用进行。
有机金属化合物对17-酮的作用使得产生其中D代表如上定义的五元环残基，R5是羟基和R6代表任选被取代的烷基，链烯基，炔基的式(IV)的化合物。
烷基，链烯基或炔基的有机金属衍生物选自式AlKMgHal的镁化合物和式AlkLi的锂化合物，其中Alk代表含有最多8个碳原子的烷基，链烯基，炔基，Hal代表卤原子。在该方法的一个优选实施方案中，Hal代表氯，溴或碘原子，优选溴。
反应优选在氯化铈的存在下进行。在该方法的一种优选方式中，Hal代表氯，溴或碘原子，优选溴。
从17-酮的内酯化作用根据STURTZ的方法进行(参见G.STURTZ和J-J.YAOUANC，Synthesis(1980)，289)，特别是在双二甲基酰胺磷酸烷基酯存在下，在烷基锂化合物例如正丁基锂的存在下在四氢呋喃中进行。
当R6是链烯基或炔基或者当R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成O-(CH2)m，-CH＝CH-基团时，全部或部分还原反应或者通过以完全方式通过在催化剂例如碳钯或者铑催化剂例如Wilkinson’s试剂存在下的氢的作用或者以部分的方式(炔基变为链烯基)通过毒性催化剂例如用吡啶或三乙胺毒化的硫酸钡上的钯的作用进行。
酯化和成盐反应通过本领域技术人员已知的方法进行。
本发明更特别的主题是制备如上所述通式(I’)的化合物的方法，特征在于为了得到式(III’)的化合物，使通式(II’)的化合物进行卤化试剂作用
其中R’5和R’6如上定义，R’7代表下面一个基团
然后为了得到相应于通式(I’)的某些化合物的式(IV’)的化合物，使式(III’)的化合物与A环的芳构化试剂作用，然后与碱作用
其中如果期望和如果必需，使式(II’)，(III’)或(IV’)的化合物以适当地顺序进行一个或多个下面的反应--保护其中R’7是-Ph-OH基团的化合物，--将其中R’7是Ph-OP基团的化合物去除保护，--为了得到其中R7是Ph-O-(CH2)n-Hal2基团的化合物，式Hal1-(CH2)n-Hal2的化合物对其中R’7是-Ph-OH基团，Hal1或Hal2相同或不同地代表卤素的化合物的作用，--为了得到其中R’7是Ph-O-(CH2)n-NR’3R’4基团的化合物，式R’3-NH-R’4的化合物对其中R’7是Ph-O-(CH2)n-Hal2的化合物作用，--为了得到其中R7是Ph-O-(CH2)n-Hal3基团的化合物，使卤化物盐(M-Hal3)对其中R’7是Ph-O-(CH2)n-Hal2的化合物作用，--保护3或17位的羟基，
--将3或17位的羟基去除保护，--将3或17位的羟基烷基化，--将17位的羟基酰化，--当R’5和R’6一起形成氧代基团时的还原剂作用，--金属有机化合物对R’5和R’6一起形成氧代基团式(IV’)的化合物作用，--内酯化试剂对R’5和R’6一起形成氧代基团的式(IV’)的化合物作用，--当R’5和R’6与它们所连接的碳原子一起形成O-(CH2)1，-CH＝CH-基团时，双键的还原剂作用，--当R’6是具有2-6个碳原子的链烯基或炔基时，双键的还原剂作用，--4位的卤化作用，然后式(II’)的化合物的A环的芳构化作用，--式(III’)的化合物的芳构化作用，--成盐作用。
通式(I)的化合物以及它们与药学可接受酸的加成盐具有雌激素，抗雌激素和抗生殖活性。
因此，式(I)的化合物可以用于治疗与卵泡素过少相关的疾病，例如闭经，痛经，重复流产，经前期失调，用于治疗某些与雌激素相关的疾病，例如前列腺瘤或癌，乳癌及其转移症或者用于治疗原发性乳腺肿瘤，作为一种抗向子宫药物，以及用于绝经或绝经前后的替代治疗。
与绝经相关的症状和预后更具体指潮红，出汗，阴道萎缩和干燥，泌尿综合症和长期骨质减少和骨折的危险增加，以及由雌激素提供的心血管保护作用的降低。
特别是，式(I)的化合物及其与药学可接受酸或碱的加成盐可以用于预防或治疗骨质疏松。
式(I)的化合物及其与药学可接受酸的加成盐同样可以用于预防或治疗人的骨质疏松。
它们也可以用来预防或治疗继发性骨质疏松(例如与固定术相关的cortisonal)。
式(I)的化合物及其与药学可接受酸或碱的加成盐特别具有雌激素相关活性。
雌激素相关活性指骨水平的雌激素活性，同时证明只有非常小的子宫水平的活性，因此不能带来子宫内膜增生(比雌二醇的活性低得多)。
此外，本发明化合物具有下面的优点--它们具有乳腺水平的抗雌激素活性。和雌二醇不一样，它们不刺激人乳房肿瘤细胞的生殖并且甚至抑制它们的生长。本发明化合物因此对于治疗有乳腺癌危险(家族先例)的绝经妇女是特别有益，可以不使用雌二醇的替代治疗。它们也可以用于治疗乳腺癌。
--它们导致血清胆甾醇水平降低到等于雌二醇诱导的水平。因此它们增强了心血管保护作用。
--最后，因为本发明化合物没有泌尿水平的雌激素活性，不需要与类孕酮化合物结合给药。
因此本发明主题是作为药物的通式(I)的化合物及其与药学可接受酸或碱的加成盐。
本发明更特别主题是作为用来预防或治疗骨质疏松的药物的通式(I)的化合物及其与药学可接受酸或碱的加成盐。
本发明包括含有至少一种上述药物作为活性成分的药物组合物。
式(I)的化合物可以通过消化道，肠胃外或局部给药途径使用，例如通过经皮途径。它们可以是根据常规方法制备的素片或者包衣片，胶囊，颗粒，栓剂，阴道栓剂，注射制剂，软膏，乳膏，凝胶，微球体，埋植剂，阴道内环，贴片。
在这些药物组合物中一种活性成分或多种活性成分可以与通常药物可以使用的赋形剂混合，例如滑石粉，阿拉伯胶，乳糖淀粉，淀粉，硬脂酸镁，可可脂，含水或无水赋形剂，动物源或植物源的脂肪物质，烷烃衍生物，乙二醇，各种湿润，分散或乳化剂，防腐剂。
使用的剂量随着要治疗的疾病和给药途径而不同；例如对于成人通过口服剂量每天在1-1000mg范围内变化。
通式(II)或(II’)化合物为已知的化合物在专利0057115中有所叙述。
也可以从式(IIa)或(II’a)的化合物生成通式(II)或(II’)的化合物，其中R7＝
或R′7＝
其中D，R2，R’5和R’6如上定义和K代表酮官能团的保护基，使(IIa)或(II’a)的化合物进行O-烷基化试剂(Hal-(CH2)n-Hal)作用，然后与同样能释放酮的脱水试剂作用。
(IIa)或(II’a)的化合物也是已知的化合物并且在美国专利5043332中有所叙述。
本发明主题还有作为中间体的产物的式(III)，(III’)，(IV)和(IV’)化合物。
下面的实施例详细说明本发明，但是不限制本发明。
实施例中描述的溶剂AcOEt(乙酸乙酯)，TEA(三乙胺)，CH2Cl2(二氯甲烷)，CHCl3(氯仿)，MeOH(甲醇)，NH4OH(氢氧化铵)，iPrOH(异丙醇)。
实施例14-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮A步11β-[4-(2-溴代乙氧基)苯基]-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮a)O-烷基化作用惰性气氛下8.0g 5α-羟基-11β-(4-羟基-苯基)-雌甾-9-烯-3，17-二酮环3-(1，2-乙烷二基缩醛)溶解于80ml 99％1，2-二溴甲烷，21ml 50％碳酸钠，0.800g叔丁基溴化铵中，并且在回流下搅拌1小时。
b)酸性水解室温下加入93ml 6M盐酸，搅拌45分钟，接着萃取，洗涤，干燥并减压蒸发获得粗产物(m＝13.17g)，其从50ml二氯甲烷/50ml异丙基醚混合物中重结晶。得到5.96g+7.0g期望的纯产物(RfCH2Cl2/ACOEt 70/30＝0.45)。F＝208℃。
IR(CHCl3)1735cm-117酮基；1658和1609cm-1共轭酮；1583和1509芳烃。
B步11β-[4-(2-溴代乙氧基)苯基]-4-氯-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(在4位引入Cl)在惰性气氛下，于60℃，向A步得到的5.025g产物在67ml二甲基甲酰胺的溶液中加入1.86g N-氯代琥珀酰亚胺，并且搅拌10分钟。加入盐水后萃取，干燥并减压蒸发，最后得到粗产物(m＝8.149g)，其通过硅胶色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(60∶40)洗脱，得到5.43g纯的期望的产物(Rf精油G/AcOEt 60/40＝0.35)。
IR(CHCl3)
1736cm-117-酮基；1677cm-1共轭酮；1609，1582，1550和1509cm-1C＝C和芳烃。
C步11β-[4-(2-溴代乙氧基)苯基]-4-氯-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮(环C芳构化)a)芳构化作用惰性气氛下，于室温，向B步得到的4.7g产物在50ml二氯甲烷/siliporite中的溶液加入4.7ml乙酐和4.7ml乙酰溴，同时冷却反应基质并搅拌5小时30分钟。
b)乙酸酚酯的皂化作用减压和室温下蒸发出二氯甲烷后，在惰性气氛同时冷却下加入47ml四氢呋喃，47ml甲醇后加入47ml碳酸钠，室温下搅拌1小时。用盐酸酸化后，萃取，然后洗涤，干燥并减压蒸发，最后得到粗产物(m＝4.84g)，其通过硅胶色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(70∶30)洗脱，得到4.37g期望的产物(Rf精油G/ACOEt70/30＝0.18)。
IR(CHCl3)3537cm-1OH-酚；1733cm-117-酮；1609，1580，1511和1481cm-1芳烃。
D步4-氯-3-羟基-11β-[4-(2-碘乙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮(碘化作用)惰性气氛下，于室温，向80ml甲乙酮中的C步中制备的4.11g溴化衍生物的溶液加入2.44g碘化钠，回流下搅拌过夜。加入水后萃取，干燥并减压蒸发，最后得到4.184g期望的粗产物(Rf＝甲醇/水(90/10)＝0.30)E步4-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮(吡啶对碘的取代作用)惰性气氛下，于室温，D步得到的1.248g碘化衍生物溶解于25ml四氢呋喃/siliporite并加入1.35ml哌啶，并且在回流下加热1小时30分钟。室温下减压下蒸发四氢呋喃后，加入水和乙酸乙酯，接着洗涤，干燥，减压蒸发，最后得到1.185g粗产物氨基衍生物，其通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/三乙胺混合物(95/5)洗脱，得到1.039g期望的纯产物(Rf乙酸乙酯/TEA(95/5)＝0.20)。
NMR CDCl30.45 ppm(s)18位的CH3；2.48 ppmCH2-N环；2.71 ppm(t)链的CH2-N；3.99 ppm(t)CH2-OAr；3.99 ppmH2；6.81 ppmH1；6.60 ppmAr-O；6.91 ppmAr-C。
实施例24-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮根据实施例1E步进行操作，但是使用实施例1D步骤中得到的6g碘化衍生物和60ml四氢呋喃/siliporite和4.6ml吡咯烷开始。
得到4.2g期望的纯产物(RfACOEt/TEA 80/20＝0.24)。
NMR(CDCl3)0.45 ppm(s)18位的CH3；1.78 ppm(m)N的β位的CH2；2.59ppm(m)N的α位的CH2；2.84 ppm(t)链的CH2-N；3.98 ppm(t)CH2-OAr；3.98 ppm(t)H11，链的CH2-O；6.62 ppmH2；6.81 ppmH1；6.62 ppmAr-O；6.91 ppmAr-C。
实施例34-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮根据实施例1E步进行操作，但是使用实施例1D步中得到的1.2g碘化衍生物，25ml四氢呋喃/siliporite和1ml二乙基胺开始。
得到0.688g期望的纯产物(RfACOEt/TEA 95/5＝0.22)。
NMR(CDCl3)0.45 ppm(s)18位的CH3；1.03 ppm(t)N-CH2-CH3；2.60 ppm(q)N-CH2-CH3；2.81 ppm(t)链的CH2-N；3.93 ppm(t)CH2-OAr；4.00 ppm(t)H11；6.63 ppmH2；6.82 ppmH1；6.63 ppmAr-O；6.91 ppmAr-C。
实施例44-溴-3-羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮A步11β-[4-[2-氯乙氧基]苯基]-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(O-烷基化)向50ml丙酮中5g11β-[4-羟基苯基]-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮的悬浮液中加入(7.9ml×2)1-溴-2-氯乙烷，接着加入6ml 50％碳酸钠和500ml四丁基溴化铵。混合物回流4小时。加入水后萃取，干燥，减压蒸发，最后得到粗产物，在乙醚中纯化。
得到5.45g期望的产物(RfCH2Cl2/丙酮90/10＝0.82)。
NMR(CDCl3)0.58 3H(s)18位的CH3；3.80 2H(t)CH2Cl；4.28 2H(t)CH2O；4.49 1H(d)H11；5.80 1H(s)H4；6.82 2H(d)2H芳烃；7.08 2H(d)H芳烃。
B步4-溴-11β-[4-[2-氯乙氧基]苯基]-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(4位引入溴)在氮气中向70ml二甲基甲酰胺中5.35gA步的产物的悬浮液中加入2.43g Nbromo琥珀酰亚胺的溶液。室温下搅拌2小时后，加入200ml乙酸乙酯和400ml用氯化钠饱和的水，然后萃取，洗涤，干燥并减压蒸发，最后得到8g粗产物，其通过色谱纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物(98/2)洗脱，得到4.66g期望的纯的产物(RfCH2Cl2/丙酮95/5＝0.92)。
NMR(CDCl3)0.57 3H(s)18位的CH3；3.25 1H(dt)H6；3.80 2H(t)CH2Cl；4.20 2H(t)CH2O；4.38 1H(d，宽)H11；7.07和6.83 4HAA’BB’H芳烃。
C步4-溴-11β-[4-[2-氯乙氧基]苯基]-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(A环的芳构化作用)。
根据实施例1C步进行操作，使用4.5g上面步骤中得到的产物开始。
得到3.05g期望的产物(RfCH2Cl2/ACOEt 90/10＝0.64)。
NMR(CDCl3)0.45 3H(s)18位的CH3；3.75 2H(t)CH2Cl；4.12 2H(t)CH2O；4.00 1H(t)H11；5.48 1H(s)OH；6.93和6.64 2HAA’BB’4H芳烃；6.85和6.64 2H(d)H1H2。
D步4-溴-3-羟基-11β-[4-[2-碘代乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17酮(碘化作用)根据实施例1D步进行操作，使用1g上面步骤中得到的产物开始。
得到1.14g期望的产物。
E步4-溴-3-羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(哌啶对碘的取代作用)根据实施例1E步进行操作，使用1.1g上面步骤中得到的产物开始。
得到270mg期望的纯的产物(RfACOEt/TEA 90/10＝0.43)。
NMR(CDCl3)0.45 3M(s)18位的CH3；2.47 4H(m)CH2N环；2.70 2H(t)CH2-N；3.98 2H(t)CH2-O；3.98 1H(t，宽)H11；6.88和6.622H(d)H1和H2；6.90和6.62 4HAA’BB’H芳烃。
实施例54-氯-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-β-二醇A步4-氯-11β-[4-(苯基甲氧基)苯基]-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(4位的氯化作用)惰性气氛下，于60℃，向120ml二甲基甲酰胺中的13.6g11β-[4-(苯基甲氧基)苯基]-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮的溶液中加入5.295g N-氯代琥珀酰亚胺，搅拌10分钟，后将反应混合物倒入饱和的氯化钠水溶液中，接着萃取，洗涤，干燥和减压蒸发，最后得到粗产物(m＝19.128g)。进行第二次试验，收集粗产物并通过色谱纯化，用乙酸乙酯-环己烷混合物30/70洗脱。得到23.28g期望的纯的产物(RfACOEt/环己烷30/70＝0.19)。
NMR(CDCl3)0.58(s)18位的CH3；3.25(dt)1H平展的H6；4.39(d1)H11；5.02(s)CH2Ph；6.89Ph-O邻位的H；7.06Ph-O间位的H；7.29～7.45CH2-Ph的芳烃H。
B步4-氯-3-[[(2，2-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基]11β-[4-(苯基甲氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(芳香化作用/皂化作用/苯酚的保护)a)芳构化作用和皂化作用根据实施例1C步进行操作，使用上面步骤中得到的产物开始。
得到13.5g期望的纯的产物(3-OH)。
b)苯酚的保护惰性气氛下，溶解13.5g+5.6g上面步骤中得到的产物，191ml二氯甲烷/siliporite，14.5ml叔丁基二苯基氯硅烷和258mg 4-DMAP，并且在回流下搅拌23小时。然后将反应基质倒入水中，萃取，然后洗涤，干燥并减压蒸发，最后得到41.322g粗产物，为油状形式，其通过色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚混合物(20/80然后40/60)洗脱，得到1.275g期望的纯的产物。(RfACOEt/石油醚20/80＝0.27)。
NMR(CDCl3)0.42(s)18位的CH3；1.11(s)C(CH3)3；7.25～7.40-7.60～7.75 Si-Ph3.85(t)H11；4.94(s)CH2-Ph；6.65邻位的H(Ph-O)；6.84对位的H(Ph-O)；6.17(d)H1；6.47(d)H2。
C步4-氯-3-[[(2，2-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基]11β-[4-(羟基苯基)]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(去除保护(去苯甲基作用))惰性气氛下，于室温，向420ml甲醇中20.82g前面步骤中得到的产物的悬浮液加入15.6g氧化镁上的氢氧化钯和40ml的1，4-环己二烯然后回流8小时。过滤和减压蒸发后，得到22g粗产物，通过色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯混合物(7/3)洗脱，得到19.4g期望的纯的产物(Rf环己烷/ACOEt 20/80＝0.27)。
NMR(CDCl3)0.42(s)18位的CH3；1.11(s)C(CH3)3；3.83(tl)H11；4.56(s)OH；6.17(d)-6.46(d)H1，H2；7.25～7.43(m)6H和7.64(m)4HSiPh2。
D步4-氯-3-[[(2，2-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基]11β-[4-(3-碘代丙氧基)苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(O-烷基化作用)3.18g上面步骤中得到的产物，15ml 1，3-二碘丙烷，800mg研细的碳酸钠和300mg四丁基溴化铵在室温下混合4小时，用2N盐酸酸化然后萃取，干燥，减压蒸发，最后得到粗产物(39.8g)，其通过色谱而纯化，用石油醚/ACOEt混合物(75/25)洗脱，得到2.43g期望的纯的产物(Rf石油醚/AcOEt 80/20＝0.3)。
NMR(CDCl3)0.41(s)18位的CH3；1.10(s)C(CH3)3；3.34(t)O-CH2-CH2-I；3.85(tl)H11；3.91(t)O-CH2-CH2-I；6.16(d)-6.46(d)H1，H2；7.25～7.45 6H和7.66 4HSiPh2。
E步4-氯-3-[[(2，2-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基]11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(哌啶对碘的取代作用)根据实施例1E步进行操作，使用上面步骤中得到的产物开始。
得到2.07g期望的纯的产物(RfAcOEt/TEA 98/2＝0.23)。
NMR(CDCl3)0.42(s)18位的CH3；1.10(s)C(CH3)3；2.52CH2-N环；2.83链的CH2-N；3.84(tl)H11；3.88(t)CH2-O；6.16(d)-6.47(d)H1，H2；6.56-6.80Ph-O；7.25-7.40 6H和7.65 4HSiPh2。
F步4-氯-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(17-酮基的还原和去除保护)a)17-酮基的还原惰性气氛和室温下，向4ml甲醇和2ml四氢呋喃中上面步骤中得到的600mg产物的溶液加入63mg 97％硼氢化钠，同时在冰浴中冷却并搅拌50分钟。加入乙酸乙酯后用盐水洗涤，干燥和减压蒸发，得到614mg期望的粗产物。
b)3位苯酚的去除保护惰性气体下，于室温，向6ml四氢呋喃中上面步骤中得到的614mg产物的溶液加入1.6ml四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，并且室温下搅拌50分钟。将反应基质倒入水中接着萃取，洗涤并减压蒸发，得到840mg粗产物，通过色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物(90/10/1)洗脱，得到215g期望的纯的产物(RfCH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1＝0.3)。
NMR(CDCl3)0.38(s)18位的CH3；2.45(m)CH2-N；3.72(t)H17；3.86H11，CH2-O；6.61～6.93Ph-O；6.61～6.75H1，H2。
实施例64-氯-11β-[4-[4-(1-哌啶基)丁氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇用实施例5相同的方法进行操作，如下进行O-烷基化作用或者用4-氯-1-丁醇，通过在三苯基膦，四氢呋喃中氮杂二羧酸二乙酯存在下通过Mitsunobu反应，并且将得到的氯化产物根据实施例1D步描述的方法转化为碘化的产物，
或者通过直接与1，4-二碘丁烷作用(参见实施例6)。得到189mg期望的纯的产物(RfCH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1＝0.24)。
实施例74-氯-11β-[4-[5-(1-哌啶基)戊基氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇用实施例5相同的方法进行操作，使用1，5-二碘戊烷进行O-烷基化作用。得到125mg期望的纯的产物(RfCH2Cl2/MeOH/NH4OH(90/10/1)＝0.3)。
实施例8(17β)4-氯-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-螺-[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)呋喃]-3-醇A步(17β)4-氯-11β-[4-羟基苯基]-螺-[雌甾-4，9-二烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3-酮(氯化作用)惰性气氛下，于60℃，向100ml二甲基甲酰胺中10.46g(17β)11β-(4-羟基苯基)-螺-[雌甾-4，9-二烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3-酮(WO87/05908)的悬浮液中加入4.51g N-氯代琥珀酰亚胺，并且在搅拌下反应10分钟。然后将反应基质倒入冰冷却的氯化钠溶液中，接着萃取，干燥并减压蒸发，直到得到20.85g粗产物。加和以相同方法进行的相关的试验得到的8.93g产物，全部产物通过色谱纯化，用二氯甲烷/丙酮混合物95/5洗脱，然后从乙醚中重结晶。得到0.98g期望的纯的产物。
(RfCH2Cl2/丙酮95/5＝0.2)。熔点258℃。
B步(17β)4-氯-11β-[4-(2-溴乙氧基)苯基]-螺-[雌甾-4，9-二烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3-酮根据实施例1A步进行操作，但是开始使用1，2-二溴乙烷。得到5.34g期望的纯的产物。
(Rf精油G/AcOEt 75/25＝0.21)。
C步芳香化作用和皂化作用D步碘化作用E步哌啶的缩合以类似于实施例1的C，D和E步进行C，D和E步。得到0.657g期望的纯的产物(RfAcOET/TEA 92/8＝0.21)。
RMN(CDCl3)0.48(s)18位的CH3；2.47(m)CH2-N环；2.70(t)CH2-N链；3.89(tl)H11；3.99(t)CH2-O链；4.56CH2-O环；5.78OH；5.87H’3，H’4；6.60-6.80H1和H2；6.60-6.86Ph-O。
实施例9(17β)4-氯-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-螺-[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3-醇根据实施例8进行操作，但是使用碘衍生物上二乙胺的最终缩合。得到0.512g期望的纯的产物。(RfCH2Cl2/MeOH/NH4OH93/7/0.2＝0.29)。
RMN(CDCl3)0.48(s)18位的CH3；1.03(t)CH2-CH3；2.60(q)CH2-CH3；2.81(t)CH2-N；3.89(tl)H11；3.93(t)CH2-O链；4.56CH2-O环(H’3)；5.87H’3，H’4；6.61-6.79H1和H2；6.61-6.86Ph-O。
实施例10(17β)4-氯-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-螺-[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3-醇根据实施例8进行操作，但是在碘衍生物上进行吡咯烷的最终缩合。得到0.628g期望的纯的产物(RfCH2Cl2/MeOH/NH4OH93/7/0.2＝0.25)。
RMN(CDCl3)0.48(s)18位的CH3；2.59(m)CH2-N环；2.80(m)CH2-N链；3.89(tl)H11；3.98(t)H11；3.98(t)链的CH2-O；4.56(m)CH2-O环(H’5)；5.87(m)H’3，H’4；6.60-6.78(d)H1和H2；6.60-6.86 AA’BB’Ph-O。
实施例11(17β)4-氯-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-螺-[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3-醇根据实施例8进行操作，直接用1，3-二碘丙烷进行O-烷基化作用(避免实施例8的D步)。得到0.591g期望的纯的产物(RfAcOEt/TEA 92/8＝0.19)。
RMN(CDCl3)0.48(s)18位的CH3；2.30～2.50CH2-N；3.87(m)CH2-O链，H11；4.56CH2-O环(H’5)；5.88H’3，H’4；6.61-6.79H1和H2；6.61-6.86Ph-O。
实施例12(17β)4-氯-11β-[4-[4-(1-哌啶基)丁氧基]苯基]-螺-[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)-呋喃]-3-醇根据实施例8的A，B，C，D，E步进行操作，使用1-溴-4-氯丁烷进行O-烷基化作用。得到0.494g纯的产物(RfAcOEt/TEA95/5＝0.22)。F＝154℃。
RMN(CDCl3)0.50(s)18位的CH3；2.36(6H)CH2-N环，链；3.85(t)CH2-O；3.89(t)H11；4.57(s)CH2-O环(H’5)；6.60(m)(3H)-6.86(m)(2H)Ph-O和H2；6.79(d)H1。
实施例134-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(1-二甲基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮A步；4-氯-11β-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮(引入4-氯)惰性气氛下，于室温，向11ml吡啶中1.08g11β-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-4，9-二烯-3，17-二酮的溶液中加入6ml10％的磺酰氯的二氯甲烷溶液，并且在大约-36℃搅拌30分钟。将反应基质倒入碳酸氢钠中，接着萃取，洗涤，干燥和减压蒸发，直到得到1.84g粗产物，通过色谱纯化，用乙酸乙酯/三乙胺混合物(80/20)洗脱。得到616mg期望的纯的产物。(RfAcOEt/TEA8/2＝0.35)。
B步4-氯-11β-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-3-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮(芳香化作用和皂化作用)根据实施例1，C步由上述步骤得到的700mg产物出发，进行芳构化反应后进行皂化反应。得到360mg期望的纯的产物(F＝254℃ RfCH2Cl2/iPrOH/NH4OH 93/7/0.7＝0.18)。
RMN(CDCl3)0.44(s)18位的CH3；2.30(s)NMe2；2.67(m)CH2-N；3.94(m)CH2-O；4.00H11；6.62-6.91Ph-O；6.62-6.81(d)H1，H2。
以相同的方法制备实施例3的化合物。
实施例144-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-19-降-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-羧酸γ内酯惰性气氛下，于室温，向5.93ml正丁基理的15％己烷溶液加入6ml四氢呋喃/siliporite，然后在-50℃加入0.921g双-二甲基酰胺磷酸烯丙酯的四氢呋喃溶液，最后在-30℃，加入实施例2得到的0.586g产物，反应基质在室温下搅拌1小时45分钟。
加入8ml 2N盐酸和50ml饱和的碳酸氢钠水溶液，接着萃取，洗涤，干燥和减压蒸发，直到得到0.590g粗产物，通过色谱纯化，用乙酸乙酯/三乙胺混合物60/40洗脱，在异丁醇中重结晶。得到0.162g期望的纯的产物(F＝231℃，RfAcOEt/TEA 60/40＝0.20)。
RMN(CDCl3)0.51(s)18位的CH3；1.79(m)N环的β位的CH2；2.58(m)N环α位的CH2；2.83(t)链的CH2-N；3.99(t)CH2-OAr；3.99(t)H11；6.62H2；6.82H1；6.62ArO；6.82ArC。
实施例154-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-19-降-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-羧酸γ内酯根据实施例14进行操作，但是使用1.179g实施例1的产物。得到0.388g期望的纯的产物。(RfCH2Cl2/iPrOH/NH4OH95/5/0.5＝0.20)。
RMN(CDCl3)0.52(s)18位的CH3；2.50(m)CH2-N环；2.71(t)链的CH2-N；4.00(t)CH2-OAr；4.00(掩蔽的t)H11；6.62H2；6.81H1；ArO；6.85ArC。
实施例164-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[2-二乙基氨基)乙氧基]苯基]-19-降-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-羧酸γ内酯根据实施例14进行操作，但是使用0.428g实施例3的产物。得到0.195g期望的纯的产物。(RfAcOEt/TEA/精油G50/30/20＝0.25)。
RMN(CDCl3)0.51(s)18位的CH3；1.03(t)N-CH2-CH3；2.60(q)N-CH2-CH3；2.81(t)链的CH2-N；3.94(t)CH2-O-Ar；3.98(t)H11；6.59H2；6.79H1；6.59ArO；6.58ArC。
实施例17(17α)4-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-19-降-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-羧酸γ内酯A步内酯化作用根据实施例14进行操作，但是使用1.44g实施例5E步的化合物。得到2.36g粗产物，其直接用于3位苯酚的去除保护反应。
B步3位苯酚的去除保护作用向24ml四氢呋喃中上面步骤中得到的2.36g产物的溶液加入3.8ml四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，并且室温下搅拌50分钟。将反应基质倒入水中接着萃取，干燥并减压蒸发，得到695mg粗产物，通过色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物93/7洗脱，然后重结晶，得到238mg期望的纯的产物。(F＝242℃。RfCH2Cl2/MeOH/NH4OH93/7/0.7＝0.28)。
RMN(CDCl3)0.51(s)18位的CH3；2.30～2.60CH2-N；3.88CH2-O；3.98(tl)H11；6.61，6.87Ar-O，Ar-C；6.61-6.76H1，H2。
实施例184-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[4-(1-哌啶基)丁氧基]苯基]-19-降-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-羧酸γ内酯根据实施例17进行操作，但是使用1.2g实施例6E步的产物。得到310mg期望的纯的产物。(RfCH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5＝0.17)。
RMN(CDCl3)0.51(s)18位的CH3；3.83(t)CH2-O链；3.99(tl)H11；6.61-6.85Ar-O，Ar-C；6.61-6.79H1，H2。
实施例194-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[5-(1-哌啶基)戊基氧基]苯基]-19-降-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-羧酸γ内酯根据实施例17进行操作，但是使用1.44g实施例7E步的产物。得到330mg期望的纯的产物。(RfAcOEt/TEA 90/10＝0.22)。
RMN(CDCl3)0.52(s)CH3；3.83(t)CH2-O；3.99(t)H11；6.60(m)3H，6.67(d)H1，6.85(d)2H芳烃H1，H2。
实施例204-氯-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇惰性气氛下，向4ml甲醇中实施例3得到的241g化合物的溶液中加入37mg硼氢化钠，在冰浴上搅拌1小时后加入2ml盐酸，然后将反应基质倒入碳酸氢钠水溶液中，接着用乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥和减压蒸发，直到得到245mg粗产物，其通过色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物90/10/1洗脱，得到195mg期望的纯的产物。(RfCH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1＝0.27)。
RMN(CDCl3)0.32(s)CH3；1.03(t)CH2CH3；2.60(q)CH2CH3；2.81(t)CH2-N；3.68H17；3.93(t)CH2-O；6.62ArO；6.89ArC；6.80(d)H1；6.62(d)H2。
以类似于实施例20的方法，获得其中R’5＝OH和R’6＝H的式(I’)的产物
实施例254-氯-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-19-降-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17β-二醇惰性气氛下，向3ml四氢呋喃/siliporite的实施例3的250mg产物的溶液加入4.7ml 0.43M/l乙炔化钾，室温下搅拌1小时，然后加入4ml盐酸。反应基质倒入碳酸氢钠饱和的水溶液中，接着萃取，洗涤，干燥和减压蒸发，直到得到260mg粗产物，通过色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物90/10/0.5洗脱，得到215mg期望的纯的产物。(RfCH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0.5＝0.31)。
RMN(CDCl3)0.43(s)18位的CH3；1.04(t)CH2CH3；2.62(q)CH2CH3；2.64(s)C≡C-H；2.83(t)CH2-N；3.95(t)CH2-O；4.00(tl)H11；6.62Ph-O；6.90Ph-C；6.82(d)H1；6.62(d)H2。
实施例26(17β)-4-氯-4’，5’-二氢-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’-(3’H)-呋喃基]-3-醇向15ml乙醇和5ml四氢呋喃中实施例8得到的0.411g产物的溶液中加入0.041g 9.5％Pd/C催化剂，氢化作用进行2小时30分钟(H2吸收体积＝17.5cm3)。过滤催化剂后减压蒸发，直到得到0.42g粗产物，通过色谱纯化，用乙酸乙酯/三乙胺混合物92/8洗脱，得到0.33g期望的纯的产物。(F＝170℃，RfAcOEt/TEA 92/8＝0.21)。
以类似于实施例26的方法，获得其中R’3和R’6与它们所连接的碳原子一起形成下面饱和的环的式(I’)的产物
实施例294-氯-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-17α-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇a)制备“铈化合物”向在减压下于140℃干燥2小时，然后置于惰性气氛下的2.42gCe-Cl3-7H2O中加入24ml无水四氢呋喃，将悬浮液搅拌2小时，冷却到-78℃，加入4.35mlCH3Li的乙醚溶液并且在-78℃搅拌30分钟。
b)浓缩-78℃加入实施例3中制备的0.644g化合物在8.5ml无水四氢呋喃中的溶液，反应基质保持在该温度下1小时。反应基质倒入25ml饱和的氯化铵溶液中，接着萃取，洗涤，干燥并减压蒸发，直到得到0.599g粗产物，通过色谱纯化(以相同方法进行相关的试验获得的0.192g粗产物加入后)，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(92/8/0.2)洗脱，然后用乙酸乙酯/TEA混合物(87/13)洗脱。得到0.402g期望的纯的产物。(RfCH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/8/0.2＝0.18)。F＝161～163℃。
RMN(CDCl3)0.44(s)18位的CH3；1.28(s)17位的CH3；1.03(t)CH2CH3；2.61(q)CH2-CH3；2.81(t)CH2-N；3.94(t)CH2-O；3.96H11；6.61-6.80H1和H2；6.61-6.83Ph-O。
实施例304-氯-17α-甲基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]--雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇根据实施例28进行操作，但是使用2.79g实施例1获得的产物开始。得到2.12g期望的纯的产物。(RfCH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.2＝0.19)。F＝163℃。
RMN(CDCl3)0.44(s)18位的CH3；1.28(s)17位的CH3；2.48(tl)4HCH2N环；2.71(t)CH2-N链；3.99(t)CH2-O；＝4.00掩蔽H11；6.80(d)H11；6.98(d)H2；6.60-6.88Ph-O。同样制备以下的化合物
a)CH2Cl2/MeOH/NH4OHb)TEA/AcOEt
药物学测定对乳房细胞的增殖作用与雌二醇对培养物中MCF-7人乳房细胞相比较，研究本发明分子的增殖活性。
为了显示出雌二醇和/或试验分子的激动作用，用其中没有甾族化合物的枯竭培养基(补加5％没有甾族化合物血清和没有酚红的DMEM)代替细胞生长培养基(富含生长因子和甾族化合物)。细胞在开始试验之前经此培养基阻断2天。
在要研究产物存在下的7天培养后，通过测定DNA评价细胞增殖。在各次试验中，10-10M雌二醇的作用(细胞在雌二醇存在下生长比在溶剂存在下细胞生长少)测定100％激动剂活性。与该内对照相比较评价本发明分子的活性。诱导出与用单独的溶剂所观察的相同的细胞生长的分子归类为“无活性的”，那些诱导出比用溶剂所观察的细胞生长更低的细胞生长的分子归类为“抑制剂”。
*混合的在非常低的浓度下有弱的激动剂活性和在较高浓度下有抑制剂活性。
在卵巢切除的3月龄雌鼠中进行的产物的骨阻生研究为了确定对骨质的影响和对3月龄卵巢切除雌鼠典型中生成和吸收活性的影响而测试化合物A，B，C，D，E。动物经预防处理。
动物物种 大鼠品种 Sprague-Dawley性别 雌性体重 250g-280g每组动物数 8物品1--要测试的物品实施例20，22，23，30和1的物品。
*赋形剂玉米油，0.5％甲基纤维素*剂量每种试验物品的剂量(0.3mg/kg/天)*给药次数一次/天；5天/周，连续4星期。
*给药途径口服*总量5ml/kg(口服)*最后注射至死之间的时间24小时*给药次数20。
2--参照物17β雌二醇通过皮下途径按0.2ml/kg总量以在玉米油-苄甲醇的混合物(99∶1，v/v)的溶液中按0.1mg/kg/天的剂量给药。
试验方案动物用3月龄卵巢切除雌鼠进行该项研究。动物饲养在空调室中(温度20℃±2℃)，并且每箱4只。动物随意用水(脱矿质水)和压缩饲料(AO4CR-10 UAR丸)施手术体重大约250g的3月龄雌鼠以100mg/kg的剂量，总量为1ml/kg，通过腹膜内途径，用Imalgene1000麻醉下切除卵巢。它们也接受了Nembutal(3mg/kg腹膜内，总量，0.3ml/kg)。
腹直肌旁切口后，切开皮肤和肌肉面。输卵管结扎后对每一个卵巢进行切除。
“SHAM”对照大鼠在相同的条件下麻醉。切开皮肤和肌肉面后，暴露出卵巢，就地取出。
处理以预防处理测定产物的作用。卵巢切除后立即给药。动物分成8组。
第一组接受一种或多种赋形剂的“SHAM”对照大鼠第二组接受一种或多种赋形剂的“OVX”对照大鼠第X组分别接受一定剂量要试验的一种或多种药物的“OVX”大鼠。
血样在第4周末(研究期)，动物通过环状刀施断头术。离心后将收集的血清保存在-20℃。
对500μl等份血清由总胆甾醇，三酸甘油酯和磷脂建立脂平衡。以相对于只接受溶剂的卵巢切除动物所测得的水平的百分比表示血清胆甾醇水平的降低。
器官样品解剖动物后取出下面的器官--生殖器系统取出子宫，称重。以只接受溶剂的卵巢切除动物的子宫的重量的百分比表示重量的增加。
--以骨水平通过双光子双能X-射线吸光测定法(DEXA)测定骨质(BMD或骨最小密度)。进行测定时将骨上所有的软组织切除和除净。对全骨以及对左胫骨相邻末端干骺部分测定BMD(骨最小密度)。这个区域被确定是最富集小梁骨的区；因此对骨总重量和骨最小密度的变化最敏感。
权利要求
1.通式(I)的化合物
其中R1代表氢原子，(CH2)m-Ar，(CO)-Ar，(CH2)m-Alk，(CO)-Alk基团，R2代表从直链或支链的，饱和或不饱和的含有1-6个碳原子的烃衍生的基团，D代表任选被取代的和任选带有不饱和键的五元环或六元环，X代表卤原子，Y选自O，S，SO，SO2和NH，n是2-8的整数，R3和R4是相同或不同的，代表氢原子，(CH2)m-Ar，(CH2)m-Het或(CH2)m-Alk基团，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或取代的，芳香的或非芳香的，饱和或不饱和的单环或多环的具有任选含有1-3个选自氧，硫和氮的另外杂原子的3-15元杂环，Ar代表含有6-18个碳原子的碳环芳基，Het代表从饱和或不饱和的芳香的或非芳香的含有1-9个碳原子和1-5个选自氧，氮和硫原子的杂原子的杂环衍生的基团，Alk代表从饱和或不饱和的，直链或支链的或者环的含有1-12个碳原子的非芳香烃衍生的基团，Ar，Het或Alk基团是取代的或未取代的，m代表0，1，2，或3，以及它们与碱或酸的加成盐。
2.权利要求1定义的通式(I)的化合物，其中(D)代表下式五元环残基
其中R2代表上述权利要求1相同定义，或者R5代表OH，O-(CH2)m-Alk，O-(CO)-Alk，O-(CH2)m-Ar，O-(CO)-Ar，O-(CH2)m-Het，O-(CO)-Het，和R6代表氢原子，被取代的或未被取代的含有1-6个碳原子的烷基，链烯基或炔基，m，Alk，Ar和Het如权利要求1定义，或者R5和R6和它们所连接的碳原子一起形成下面一个的环
其中Z代表-(CH2)1-或-CH＝CH-(CH2)1，基团；1是1-4的整数和1’是等于1或2的整数，或者R5和R6一起形成氧代基团或＝N-OH，以及它们的与酸或碱的加成盐。
3.权利要求1定义的相应于通式(I’)的通式(I)的化合物
其中X’代表氯或溴原子，n’是2-5，或者R’3和R’4相同或不同的，代表含有1-6个碳原子的烷基，或者R’3和R’4与它们所连接的氮原子一起形成饱和的任选地含有另外选自氧，硫和氮的杂原子的具有3-15元的单-或多环残基，R’5和R’6具有和R5和R6相同的定义，以及它们与酸和碱的加成盐。
4.权利要求3的通式(I’)的化合物，其中或者R’5代表OH和R’6代表氢原子，被取代的或未被取代的含有1-6个碳原子的烷基，链烯基或炔基，或者R’5和R’6与它们所连接的碳原子一起形成下面的一个环
或者R’5和R’6一起形成氧代基团，以及它们与酸和碱的加成盐。
5.权利要求3或4定义的通式(I’)的化合物，其中X’代表氯原子，n’是2，或者R’3和R’4相同或不同，代表含有1-6个碳原子的烷基，或者R’3和R’4与它们所连接的氮原子一起形成下面饱和的杂环
或者R’5代表OH和R’6代表氢原子，被取代的或未被取代的含有1-6个碳原子的烷基，链烯基或炔基，或者R’5和R’6与它们所连接的碳原子一起形成下面的一个环
或者R’5和R’6一起形成氧代基团，以及它们与酸和碱的加成盐。
6.权利要求1-5任一项定义的式(I)或(I’)的化合物，名称如下4-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-溴-3-羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-氯-11β-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-溴-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-19-降-17α-孕甾-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[4-(1-哌啶基)丁氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[5-(1-哌啶基)戊基氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，(17α)-4-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-19-降-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-羧酸γ内酯，(17α)-4-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-19-降-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-羧酸γ内酯，(17α)-4-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-19-降-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-羧酸γ内酯，(17α)-4-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-19-降-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-羧酸γ内酯，(17α)-4-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[1-(1-哌啶基)丁氧基]苯基]-19-降-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-羧酸γ内酯，(17α)-4-氯-3，17β-二羟基-11β-[4-[5-(1-哌啶基)戊基氧基]苯基]-19-降-孕甾-1，3，5(10)-三烯-21-羧酸γ内酯，(17β)-4-氯-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)呋喃]-3-醇，(17β)-4-氯-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)呋喃]-3-醇，(17β)-4-氯-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)呋喃]-3-醇，(17β)-4-氯-4’，5’-二氢-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(3’H)呋喃]-3-醇，(17β)-4-氯-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)呋喃]-3-醇，(17β)-4-氯-4’，5’-二氢-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(3’H)呋喃]-3-醇，(17β)-4-氯-11β-[4-[4-(1-哌啶基)丁氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)呋喃]-3-醇，(17β)-4-氯-4’，5’-二氢-11β-[4-[4-(1-哌啶基)丁氧基]苯基]-螺[雌甾-1，3，5(10)-三烯-17，2’(3’H)呋喃]-3-醇，4-氯-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-17α-甲基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-17α-甲基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-17α-甲基-11β-[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基丁苯基丁-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[2-[2-偶氮-双环(2.2.1)庚-2-基]乙氧基]苯基]-4-氯-17α-甲基雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[2-[2-偶氮-双环(2.2.1)庚-2-基]乙氧基]苯基]-4-氯-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[甲基(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(四氢-(1H)-1，4-噻唑-4-基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[乙基(丙基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[乙基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[1，1-二甲基-2-丙炔基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[六氢-1H-氮杂-1-基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[环己基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[丁基(乙基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(1-氮杂环丁基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[乙基(2-丙烯基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[环戊基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(二丙基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(3-噻唑烷基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[乙基(1-甲基乙基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[甲基(丙基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[丁基(甲基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-[甲基(2-丙炔基)氨基]乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(4-甲基-1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙硫基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙亚磺酰基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-[4-氯-11β-[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]苯基]-17β-羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-基-氧基]-丁酸，4-氯-3-羟基-11β-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-酮肟，4-[[2-[4-(4-氯-3，17β-二羟基-雌甾-1，3，5(10)-三烯-11β-基)苯氧基]乙基]乙氨基]-丁酸。
7.权利要求1-5中任一项定义的式(I)或(I’)化合物，其名称是4-氯-11β-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，以及其与酸的加成盐。
8.权利要求1或2定义的通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于为了得到式(III)的化合物，使通式(II)的化合物与卤化试剂进行反应
其中D和R2如权利要求1定义，R7代表下面一个基团
其中n，Y，R3和R4如权利要求1定义，P是保护基团，Hal代表卤素，
然后为了得到相应于通式(I)的化合物的式(IV)的化合物，使式(III)的化合物与A环的芳构化试剂作用，然后与碱作用
其中如果期望和如果必需，使式(II)，(III)或(IV)的化合物以适当的顺序进行一个或多个下面的反应--保护其中R7是-Ph-YH基团的化合物，--将其中R7是Ph-YP基团的化合物去除保护，--为了得到其中R7是Ph-Y-(CH2)n-Hal2基团的化合物，使式Hal1-(CH2)n-Hal2的化合物与其中R7是-Ph-YH基团，Hal1或Hal2相同或不同地代表卤素的化合物反应，--为了得到其中R7是Ph-Y-(CH2)n-NR3R4基团的化合物，使式R3-NH-R4的化合物与其中R7是Ph-Y-(CH2)n-Hal2的化合物反应，--为了得到其中R7是Ph-Y-(CH2)n-Hal3基团的化合物，使卤化物盐(M-Hal3)作用于其中R7是Ph-Y-(CH2)n-Hal2的化合物，--保护3或17位的羟基，--将3或17位的羟基去除保护，--将3或17位的羟基烷基化，--将3或17位的羟基酰化，--当D代表如权利要求2定义的五元环残基并且R5和R6一起形成氧代基团时进行还原剂作用，--金属有机化合物对D代表如权利要求2定义的五元环残基并且R5和R6一起形成氧代基团的式(IV)化合物作用，--内酯化试剂对D代表如权利要求2定义的五元环残基并且R5和R6一起形成氧代基团的式(IV)化合物作用，--当D代表如权利要求2定义的五元环残基并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成O-(CH2)n’-CH＝CH-基团时，双键的还原剂作用，--当D代表如权利要求2定义的五元环残基并且R6是具有2-6个碳原子的链烯基或炔基时，双键的还原剂作用，--4位的卤化作用，然后通式(II)的化合物的A环的芳构化作用，--式(III)的化合物的A环的芳构化作用，--成盐作用。
9.根据权利要求8的制备方法，用于制备权利要求3定义的通式(I’)的化合物，特征在于为了得到式(III’)的化合物，使通式(II’)的化合物进行卤化试剂作用
其中R’5和R’6如权利要求3定义，R’7代表下面一个基团
然后为了得到相应于通式(I’)的某些化合物的式(IV’)的化合物，使式(III’)的化合物与A环的芳构化试剂作用，然后与碱作用
其中如果期望和如果必需，使式(II’)，(III’)或(IV’)的化合物以适当的顺序进行一个或多个下面的反应--保护其中R’7是-Ph-OH基团的化合物，--将其中R’7是Ph-OP基团的化合物去除保护，--为了得到其中R7是Ph-O-(CH2)n-Hal2基团的化合物，式Hal1-(CH2)n-Hal2的化合物对其中R’7是-Ph-OH基团，Hal1或Hal2相同或不同地代表卤素的化合物的作用，--为了得到其中R’7是Ph-O-(CH2)n-NR’3R’4基团的化合物，式R’3-NH-R’4的化合物对其中R’7是Ph-O-(CH2)n-Hal2的化合物作用，--为了得到其中R7是Ph-O-(CH2)n-Hal3基团的化合物，使卤化物盐(M-Hal3)对其中R’7是Ph-O-(CH2)n-Hal2的化合物作用，--保护3或17位的羟基，--将3或17位的羟基去除保护，--将3或17位的羟基烷基化，--将17位的羟基酰化，--当R’5和R’6一起形成氧代基团时的还原剂作用，--金属有机化合物对R’5和R’6一起形成氧代基团式(IV’)的化合物作用，--内酯化试剂对R’5和R’6一起形成氧代基团的式(IV’)的化合物作用，--当R’5和R’6与它们所连接的碳原子一起形成O-(CH2)n’-CH＝CH-基团时，双键的还原剂作用，--当R’6是具有2-6个碳原子的链烯基或炔基时，双键的还原剂作用，--4位的卤化作用，然后式(II’)的化合物的A环的芳构化作用，--式(III’)的化合物的芳构化作用，--成盐作用。
10.权利要求1定义的式(I)的化合物以及其与药学可接受的酸的加成盐作为药物。
11.权利要求2-5定义的式(I)或(I’)的化合物以及其与药学可接受的酸的加成盐作为药物。
12.权利要求6或7定义的化合物以及其与药学可接受的酸的加成盐作为药物。
13.含有权利要求10，11，或12定义的一种或多种药物的药物组合物。
14.作为新的中间体产物的权利要求8或9定义的通式(III)，(III’)，(IV)或(IV’)的化合物。
全文摘要
本发明主题是式(Ⅰ)的化合物:其中X代表卤原子,D代表任选被取代的五元环或六元环残基并且任选地带有不饱和键,R
文档编号A61P19/10GK1259956SQ9880596
公开日2000年7月12日 申请日期1998年4月8日 优先权日1997年4月9日
发明者Y·布阿利, F·尼克, J·G·托伊特施, P·范德维尔德 申请人:赫斯特·马里恩·鲁索公司