专利名称：选择性的雌激素受体调节剂用于治疗或预防前列腺癌及良性前列腺增生的制作方法
技术领域：
本申请涉及使用一类有生物活性的化合物，用以拮抗良性和恶性前列腺细胞的增殖。更具体地说，本发明是关于使用一类取代的苯并[b]噻吩化合物，用以治疗或预防前列腺癌和良性前列腺增生。
背景技术：
对患有区域性肿瘤的男性患者中，当采用密切观察等待策略时，因前列腺癌而造成的死亡率通常较低(9％～15％)。然而，该数据仅限于区域性疾病的患者中，而不一定适用于高危的较年轻男性。患有阶段性Tla肿瘤的年轻男性要比患有同阶段肿瘤的年长男性具有更长的危险期，因此他们可能成为治愈性治疗的候选者。在密切观察的研究中，疾病的高速发展(34％-80％)表明，几乎没有临床证据表明前列腺癌是休眠的。
放射治疗已被广泛应用于阶段T1和T2临床区域性疾病，并且优先应用在老年人，身体状况较差的患者和那些更恶化，临床上更晚期的肿瘤中。然而，这种治疗不能治愈也不能清除患有潜隐性肿瘤转移的男性患者的所有癌细胞。
施用雌激素以降低循环中的雄激素是一种有效的治疗播散的前列腺癌的激素剥除方法(J.Waxman，J.R.Soc.Med.，78129-135(1985))。雌激素抗肿瘤反应主要是通过降低循环中的睾酮水平而调节的，它的降低是由于黄体生成激素的分泌抑制所致。
6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-〔4-(吡咯烷基乙氧基)苯甲酰基〕苯并[b]噻吩，1，或6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)-苯甲酰基〕苯并[b]噻吩，(2)，均是选择性的雌激素受体调节(SERM)化合物，施用它们于长有PAIII肿瘤的雄性Lobund-Wistar大鼠，表明可明显抑制尾部原发肿瘤向臀和髂淋巴节以及肺部的转移。(见B.L.Neubauer.等，Prostate，27220-229，(1995))。
“选择性雌激素受体调节剂”被定义为在一个或多个希望的靶组织产生雌激素激动作用，并且在生殖组织中产生雌激素拮抗和/或最小(即临床上不明显)的激动作用的化合物。雷洛昔芬，除了具有其抗雌激素活性外，在完整的雄性动物中它还具有生理拮抗雌激素作用的活性。
Lobund-Wistar大鼠中的PAIII腺癌是一个有用的模型，用于评价治疗转移的前列腺癌的抗癌剂。当皮下注射PAIII细胞至雄性Lobund-Wistar大鼠尾部时，可以观察到从臀和骼淋巴节至肺的可重复的，时间依赖性的肿瘤顺序扩散。
PAIII肿瘤的形态类似于人的退行性发育损伤。支持了使用此肿瘤作为评价供人用的细胞毒和抗转移剂的模型。
良性前列腺增生(BPH)是男性中最常见的良性瘤。据估计年龄50岁以上美国男子中，约有50％患有BPH。
BPH是由于前列腺的基质组织的良性过度生长所引起的前列腺增大，它将导致一些症状，包括增加尿急，尿频，如果不治疗，可能导致相关并发症，其中包括膀胱和肾的损伤。
对BPH的典型治疗是往尿道的前列腺切除，该手术既昂贵又耗时。在过去的三十年中，经尿道前列腺切除术的死亡率已降低到0.2％，但手术本身在那时并无显著变化，并且术后发病率保持不变约为18％。
据估计有良性前列腺增生的男性中29％需要手术治疗。这就是说每年有大于400,000例手术。如果持续目前的速度，据估计，一个美国40岁男子活到80岁，就有29％进行前列腺切除手术的机率。
无论在时间或是金钱上，该手术的高花费引起了寻找更便宜和更少引起术后发病充的治疗BPH方法的相当兴趣。
发明概要本发明提供了在需要这种治疗的患者中治疗和预防前列腺癌或良性前列腺增生(BPH)的方法，该方法包括施用治疗有效量的具有以下结构的选择性的雌激素受体调节剂或其可药用的盐或前药。
在上示结构中，R1和R2独立地选自羟基和一至四个碳原子的烷氧基。
R3和R4独立地选自甲基或乙基，或者R3和R4与和它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，或六亚甲基亚胺基环。
详细叙述在此说明书和附加的权利要求中，一般术语有其通常意义。
术语“烷基”表示从甲烷，乙烷，或直链或支链的烃中除去一个氢原子衍生得到的一价基团，并包括这样的基团如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基等。
如上述定义，“烷氧基”指烷基基团通过氧原子与母体分子部分相连，包括这样的基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。在本发明中，甲氧基是优选的烷氧基基团。
在此应用的术语“前药”表示本发明化合物带有一个基团，该基团在人体内代谢裂解而产生本发明的有治疗活性的化合物。尤其是，这样的前药包括在上述结构中的R1和R2取代基中一个或二个为羟基的化合物，而其羟基已被可药用的羟基保护基团加以保护，它们在体内代谢裂解以产生相应的本发明中的单羟基或二羟基化合物。在T.W.Greene，等，“有机合成中的保护基团”第二版，John Wileg & Sons.Inc.New York，1991中第二章论述了羟基的保护基团。简单的醚和酯基团是优选的前药羟基保护基团。
本发明优选的化合物包括6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基-乙氧基)苯氧基〕苯并[b]噻吩或其可药用的盐或前药；和6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基-乙氧基)苯氧基〕苯并[b]噻吩或其可药用的盐或前药。本发明化合物的制备一条路线用于制备本发明化合物的起始物主要是由C.D.Jones在美国专利No′s 4,418,068和4,133,814中所述方法制备的。此起始物具有下式1
其中R5和R6独立地是-H或羟基保护基团。
R5和R6羟基保护基团的部分是在合成过程中有意引入的，用来保护那些在化学操作过程中可能会反应的基团，然后在合成的后期加以除去。因为带有这些保护基团的化合物首先作为化学中间体是重要的(虽然一些衍生物同样也表现出生物活性)，但它们精确的结构并不重要。许多形成，除去，和再形成这样的保护基团的反应在一些标准著作中已有叙述，包括，例如，有机化学中的保护基团，Plenum Press(London and New York，1973)；Greene，T.W.有机合成中的保护基团，Wileg(New York，1981)；和肽，I卷，Schrooder and Lubke，Academic Press，(London and New York，1965)。
代表性的羟基保护基团包括，例如，-C1-C4烷基，-C1-C4烷氧基，-CO-(C1-C6烷基)，-SO2-(C4-C6烷基)，和-CO-Ar，其中Ar是苄基或任选的取代苯基。术语“取代的苯基”指有一个或多个选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，硝基，卤素，和三(氯或氟)甲基的基团取代基的苯基。术语“卤素”指溴、氯、氟和碘。
对于式1的化合物，优选的R5和R6取代基为甲基，异丙基，苄基和甲氧甲基。其中R5和R6分别是甲基的化合物是通过以上引出的Jones专利中所述的方法制备的。
式1的化合物也可如下制备，选择性地除去R5羟基保护基团，留下R6羟基保护基团作为最终产品的一部分。在下述情况下也一样，选择性地除去R6羟基保护基团，而留下R5羟基保护基。例如，R5可以是异丙基或苄基和R6是甲基。异丙基或苄基部分可以通过常规操作选择性地除去，而保留R6甲基保护基团作为最终产品的一部分。
如反应式I中所示，本方法中用于制备本发明某些化合物的第一步包括选择性配置离去基团，如式1化合物中3位的R7，以形成式2的化合物，用4-(保护的羟基)苯酚，3，与该反应产物相偶联，以形成式4的化合物，并且选择性地脱除R8羟基保护基团以形成式5化合物。在反应式1中所示的步骤顺序中，羟基保护基团R5，R6和R8按以如下方式选择在最终步骤中，在羟基保护基R5和R6存在下，可以选择性地脱除R8羟基保护基团。
反应式I
在反应式I的第一步中，通过标准操作用合适的离去基团选择性地配置在式1起始物的3位上。合适的R7离去基团包括磺酸酯，例如甲磺酸酯，4-溴苯磺酸酯，甲苯磺酸酯，乙磺酸酯，异丙磺酸酯，4-甲氧基苯磺酸酯，4-硝基苯磺酸酯，2-氯苯磺酸酯，三氟甲基磺酸酯等，卤素例如，溴，氯，和碘，和其它相关的离去基团。然而，为保证合理地配置离去基团，优选上述卤素，特别优选为溴。
于标准操作下进行本反应。例如，当优选使用卤代试剂时，在适当的溶剂中如，例如，氯仿或乙酸中，将一当量的该卤化试剂，优选为溴，与一当量的式1底物反应。通常反应是在温度从约40℃至约80℃下进行。
然后，将上述反应步骤的反应产品，即式2化合物，与4-(保护的羟基)苯酚3反应，形成式4化合物，其中R8是可选择性除去的羟基保护基团。通常地，苯酚的4-羟基保护基团可以是任何已知的保护基，它可以被选择性除去，而此情况下，当式3化合物中R5和R6基团存在时，却不被脱除。当R5和/或R6不是甲氧基，和苄基时，优选的R8保护基团包括甲氧基甲基。其中更为优选苄基。4-(保护的羟基)苯酚反应试剂是可购得或可通过标准方法制备的。
式2化合物和式3化合物之间的偶合反应在本领域中已知为Ullman反应，并且一般按标准方法进行〔见，例如“高等有机化学反应，机理和结构”第四版，3-16，(J.March，ed.，John Wiley & Sons，Inc.1992)；Jones，C.D.，J.Chem.Soc.Perk.Trans.I，4407(1992)〕。
通常，在高达一个等摩尔量的氧化亚铜(I)催化剂存在下和合适溶剂中，在惰性气体中，将等量的两种芳香底物加热回流。优选地，在一当量氧化亚铜存在下，将一当量R7是溴的式2化合物与一当量的4-苄氧基苯酚反应。
该反应适合的溶剂是那些在整个反应中保持惰性的溶剂或混合溶剂。通常为有机碱，尤其是位阻大的碱，例如，2，4，6-三甲基吡啶，为优选的溶剂。
在此步骤中采用的温度通常足以使该偶合反应完全，并因此影响到所需的时间。当反应混合物在惰性气体中如在氮气中加热至回流时，反应完全的时间通常从约20至60小时。
在式2化合物与式3化合物之一偶联反应形成式4化合物后，通过众所周知的还原方法，选择性地脱除式4化合物中R8羟基保护基团来制备式5化合物。但重要的是，所选择的方法应不影响R5，以及R6羟基的保护基团(如果存在的话)。
当R8是优选的苄基基团，R5和R6(如果存在)分别为甲基时，通过标准的氢解方法进行该步骤。通常，将式4底物加入至合适的溶剂或混合溶剂中，然后加入质子供体以加速反应并加入适合的氢化催化剂。
适合的催化剂包括贵金属和贵金属氧化物，如在载体上的钯，铂，和氧化铑，载体例如为碳或碳酸钙。其中，钯碳，尤其是10％钯碳是优选的。该反应的溶剂或混合溶剂是那些在整个反应中保持惰性的。通常，乙酸乙酯和C1-C4脂肪醇，尤其是乙醇是优选的。对于该反应，盐酸可用作为合适的和优选的质子供体。
当反应在室温和压力范围从约30 psi(206.8千帕)至约50psi(344.7千帕)进行时，此反应进行的非常迅速。可以用标准色谱技术例如薄层色谱可以监测反应进程。
如在反应式II中所示，当制备式5化合物时，将其与式R4R5N-(CH2)2-Q6反应，其中R4和R5如上定义，而Q是溴或优选地为氯，以形成式7化合物。然后将式7化合物脱保护，形成式I化合物。
反应式II
反应式II所示该过程的第一步中，通过标准操作进行此反应。式6化合物是可购得的或用本领域普通技术人员所熟知的方法制备。优选地，使用式6化合物的盐酸盐。在本发明的化合物特别优选的例子中，使用2-氯乙基哌啶盐酸盐。
一般来说，在至少约4当量的碱金属碳酸盐，优选地为碳酸铯存在下，和适当的溶剂中，将至少约1当量的式5底物与2当量式6化合物反应。
此反应适合的溶剂或混合溶剂是那些在整个反应中保持惰性的溶剂。N，N-二甲基甲酰胺，尤其是无水的，是优选的。在该步骤中采用的温度应足够使烷基化反应完全。通常，室温是足够的并且是优选的。本反应优选在惰性气体下进行，尤其是氮气下。
在优选的反应条件下，在约16至20小时后，反应将进行完全。反应进程可用标准色谱技术监测。
在另一制备本发明化合物的方法中，如下反应式III所示，在碱性溶剂中，将式5化合物与过量式8烷基化试剂反应Q-(CH2)n-Q′8其中Q和Q′是相同或不同的离去基团。合适的离去基团是那些上述提及的。
反应式III
该烷基化反应优选的碱溶剂是在惰性溶剂中，例如，甲基乙基酮(MEK)或DMF中含有碳酸钾。在该溶液中，式5化合物未保护的羟基转化成了苯酚盐离子，它取代了烷化试剂中的一个离去基团。
当将含有反应物及试剂的碱性溶液回流并使反应进行完全时，反应进行的最好。当使用MEK为优选溶剂时，反应时间范围从约6小时至约20小时。
从该步骤的反应产品，即式9化合物，通过常规技术将其与选自1-哌啶、1-吡咯烷，甲基-1-吡咯烷，二甲基-1-吡咯烷，4-吗啉，二甲胺，二乙胺，二异丙胺或1-六亚甲基亚胺的式10化合物反应，形成式7化合物。优选地使用式10化合物的盐酸盐，特别优选的是哌啶盐酸盐。反应通常是与式9的烷基化的化合物在惰性溶剂，如无水DMF中进行。并加热至温度范围从约60℃至约110℃。当混合物加热至优选的温度为约90℃时，反应仅需30分钟至约1小时。然而，反应条件的变化将影响到该反应进行完全所需的时间的长短。反应步骤的进程可由常规色谱技术加以监测。
用熟知的方法脱除式1化合物中的R5，和R6羟基保护基团(如存在时)，得到一些式1优选的化合物。许多形成的脱除这些保护基团的反应在许多常规著作中有叙述，这包括，例如，有机化学中的保护基团，Plenum Press(London and New York，1973)；Greene，T.W.有机合成中的保护基团，Wileg(New York，1981)；和肽，I卷，Schrooder和Lubke，Academic Press，(London and New York，1965)。除去优选的R7和/或R8羟基保护基团，尤其是甲基和甲氧基甲基的方法，主要如下面实例中所述。
另一个并且是优选的本发明化合物的制备方法在反应式IV中表示。在所示方法中，氧化式2化合物中硫原子以形成亚砜11，然后将其与亲核基团反应以引入式I化合物中的氧原子接头。然后将式12化合物的亚砜基团还原，得到本发明的一些化合物。
反应式IV
在此方法的第一步中，选择性地将式2化合物氧化成亚砜12。许多已知的方法可应用于此方法步骤中〔见，例如，Madesclaire，M.，Tetrahedron，42(20)；5459-5495(1986)；Trost，B.M.等，TetrahedronLetters，22(14)；1287-1290(1981)；Drabowicz，J.，等，SyntheticCommunications，11(12)；1025-1030(1981)；Kramer，J.B.，等，34届全国有机研讨会，Williamsburg，VA.，June 11-15，1995〕。然而，许多氧化剂转化至所需产品都较差，同时显著地过氧化至砜。但是，本优选方法以高产率将式2化合物转化成式12的亚砜，而仅很少或完全不生成砜。该方法包括用约1至约1.5当量的过氧化氢与约20％至50％三氟乙酸在二氯甲烷中的混合物，与式2化合物反应。反应是在温度为从约10℃至约50℃进行，并通常需要从约1至约2小时以进行完全。
然后，3位的离去基团R7，用所需的式13亲核衍生物所取代。用标准方法制备这些亲核衍生物。
在本方法的这一步中，在极性非质子传递溶剂中(优选是DMF或四氢呋喃)通过用碱处理，除去亲核基团的酸性质子，优选的碱是略微过量的氢化钠或叔丁醇钾。其它可使用的碱包括碳酸钾和碳酸铯。另外，可使用的其它溶剂如二氧六环或二甲基亚砜。去质子化通常在温度约0℃和约30℃之间进行，并且通常需要约30分钟以完成。然后将式XIV的化合物加入到亲核剂的溶液中。置换反应在温度0℃和约50℃之间进行，并通常进行约1至约2小时。用常规方法分离产品。
在本方法的下一步骤中，还原式14的亚砜至式I的苯并噻吩化合物。
当需要时，可除去反应式IV所示合成工艺中产品的一个或几个羟基保护基因，以及该工艺任一步骤中的产物盐。
式I的前药酯化合物是通过熟知操作将6和/或4′位羟基基团(如它们存在时)与式-OCO(C1-C6烷基)，或-OSO2(C2-C6烷基)进行置换加以制备的。见例如U.S.专利No.4,358,583。
例如，当还需要-OCO(C1-C6烷基)基因时，将式I的单或双羟基化合物与试剂如酰氯，酰溴，氰化物，或叠氮化物，或与适当的酸酐或混合酸酐反应。反应通常在碱性溶剂中进行，如吡啶，二甲基吡啶，喹啉或异喹啉，或在叔胺溶剂，如三乙胺，三丁基胺，甲基哌啶等中进行。反应也可以在惰性溶剂中进行，例如在乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二氧六环，二甲氧基乙烷，乙腈，丙酮，甲基乙基酮等，并向该溶剂中加入至少一当量的酸清除剂(除下面注明外)，例如叔胺。如果需要，可以用酰化催化剂例如4-二甲基胺基吡啶或4-吡咯烷基吡啶。见，例，Haslam，等，Tetrahedron，362409-2433(1980)。
这些反应在中等温度(从约-25℃至约100℃)下进行，并常在惰性气体中如氮气下进行。然而，通常适于室温下进行反应。
6位和/或4′位羟基的酰化也可以在惰性有机溶剂中，通过合适的羧酸的酸催化反应进行。使用的酸催化剂如硫酸，多聚磷酸，甲磺酸等。
上述酯前药化合物也可以由形成合适酸的活性酯而得到，这样的酯用熟知的试剂形成，如二环己基碳二亚胺，酰基咪唑，硝基苯酚，五氯苯酚，N-羟基琥珀酰亚胺和1-羟基苯并三氮唑。见例如，Bull，Chem，Soc，Japan，381979(1965)，和Chem，Ber，788和2024(1970)。
提供-OCO(C1-C6烷基)基团的各种上述技术是在如上所讨论的溶剂中进行的。那些在反应进程中并不产生酸产物的技术，当然，就不需要在反应混合物中使用酸清除剂。
当需要将式I化合物中的6和/或4′位羟基基团转化成式-OSO2(C2-C6烷基)基团时，将单或双羟基化合物与，例如，磺酸酐或适合的磺酸衍生物例如磺酰氯、磺酰溴或磺酸铵盐反应，如由King和Monoir所述，J.Am.Chem，Soc，972566-25679(1975)。双羟基化合物也可以与合适的磺酸酐或混合磺酸酐反应。这样的反应在如上述与酰氯等反应的讨论中所阐明的条件下进行。本发明化合物的可药用盐的制备虽然在本发明治疗的药物方法中可应用式I化合物的游离碱形式，但优选地制备和应用可药用盐的形式。本发明方法中使用的化合物主要是用各种种类的有机和无机酸形成的可药用的酸加成盐。这样的盐同样在本发明的范围内。
在本说明书和附加权利要求中使用的术语“可药用的盐”，是指在Berge等，J.Pharmaceutical Sciences，66(1)1-19(1977)论文中公开的盐的类型。合适的可药用盐包括由典型的无机酸形成的盐，例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，次磷酸等以及从有机酸衍生的盐。例如脂肪族单或双羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳香酸，脂肪和芳香磺酸。此种的可药用有机酸的加成盐包括乙酸盐，苯基乙酸盐，三氟乙酸盐，丙烯酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，邻乙酰氧基苯甲酸盐，萘-2-苯甲酸盐，溴化物，异丁酸盐，苯基丁酸盐，6-羟基丁酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，癸酸盐，辛酸盐，氯化物，肉桂酸盐，甲酸盐，富马酸盐，乙醇酸盐，庚酸盐，马尿酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，羟基马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，尼克酸盐，异尼克酸盐，硝酸盐，草酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，丙炔盐，丙酸盐，苯基丙酸盐，水杨酸盐，癸二酸盐，丁二酸盐，辛二酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，焦硫酸盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磺酸盐，苯磺酸盐，对溴苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，乙基磺酸盐，2-羟基乙基磺酸盐，甲磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，对甲苯磺酸盐，二甲苯磺酸盐，酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐和草酸盐。
通常将式I化合物与等摩尔或稍摩尔过量的酸反应，形成可药用的酸加成盐。反应物通常在互溶剂中如乙醚或乙酸乙酯中进行。盐在约一小时至10天内从溶液中自然结晶析出，并可通过过滤分离到或用常规方法去除溶剂。
可药用的盐一般要比衍生它们的化合物有更强的溶解特性，因此经常更适合于配制成液体或乳剂。药物制剂本发明化合物可由多种途径给药，包括口服，直肠，透皮，皮下，静脉内，肌肉内和鼻内给药。在给药前最好将化合物配制成制剂，由内科医生决定对它们的选择。因此，本发明的另一个方面是药物组合物，它含有有效量的式I化合物，或其可药用的盐，也可任选地含有效量的雌激素或尿激素，和可药用的载体，稀释剂或赋形剂。
在这样的配方中，总的活性组份占制剂重量的0.1％～99.9％。“可药用的”是指载体，稀释剂，赋形剂和盐必须是与制剂中其它成分相配伍，并且对其受试者不会有害。
本发明的药物制剂是由该领域所知的方法，用熟知及易获得的成分加以制备的。例如，单独将式I化合物，或与雌激素或尿激素组合，与普通的赋形剂，稀释剂，或载体加以配制，并制成片剂，胶囊，悬浮剂，溶液剂，可注射剂，气雾剂，粉剂等。
在这样的制剂中，总的活性成分占制剂重量的0.1％至99.9％。“可药用的”是指载体，稀释剂，赋形剂和盐必须是与制剂中其它成分相配伍，并且对接受者不会有害。
也可以将制剂特别地调配成固体或液体形式，供口服给药，肠胃外注射，局部或气雾剂给药。或以栓剂方式用于直肠或阴道给药。
可将本发明的药物组合物施用于人或其它哺乳动物，方式有口服，直肠，经阴道，非胃肠，局部(以粉剂，软膏，乳膏，或滴剂)口腔含化或舌下给药，或供口腔或鼻喷雾。这里术语“非胃肠给药”指包括静脉内，肌肉内，腹膜内，胸骨内，皮下，或关节内注射或输注的给药方式。
本发明用于非胃肠给药的药物组合物包括无菌的水或非水溶液，分散剂，悬浮剂或乳剂，和无菌的粉末剂，它在使用前立即重新配制成无菌溶液或悬浮剂。合适的无菌水和非水载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括水，生理盐水溶液，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚(乙二醇)，等)，和其合适的混合物，植物油(如橄榄油)，和可注射的有机酯台如油酸乙酯。保持适当的流动性，例如通过使用包衣物质如卵磷酯，在分散剂和悬浮剂中保持适合的颗粒大小，和使用表面活性剂。
非胃肠组合物也可以包括辅助剂如防腐剂，湿润剂，乳化剂，和分散剂。防止微生物作用是由加入抗菌和抗真菌剂保证的，例如，尼泊金类，氯丁醇，苯酚山梨醇，等。有时也需加入等渗剂例如糖，氯化钠等。延长吸收的可注射制剂可以通过加入延长吸收的试剂，如单硬脂酸铝和明胶制得。
在某些情况下，为了延长药物作用，在皮下或肌肉注射后减慢药物的吸收是合适的。这可以通过使用液体悬浮剂，或低水溶性的晶体或非定形物质，或通过将药物在油赋形剂中溶解或悬浮而加以实现。在皮下或肌肉注射含低水溶性药物形式的悬浮剂的情况中，药物的吸收速率取决于它溶解的速度。
本发明化合物的可注射“长效型”制剂是由在生物可降解的多聚物中形成药物微囊的基质而制成，这种多聚物为例如聚(乳酸)，聚(乙醇酸)，乳酸和乙醇酸的共聚物，聚(尿酸酯)和聚(酸酐)，这些物质在本领域中有叙述。依据药物和多聚物的比例和使用的具体的多聚物的性质，可以控制药物释放的速度。
可注射制剂是经过无菌处理的，例如，通过细菌滞留过滤器的过滤，或通过在混合前对混合物的组分进行预杀菌处理，在生产中或在临给药前(如在双室注射器包装的实例中)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性组分至少与一种惰性，可供药用的载体相混合，例如柠檬酸钠，或磷酸二钙，和/或(a)填充剂或补充剂如淀粉，乳糖，葡萄糖，甘露糖醇，和硅酸，(b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚(乙烯吡咯烷)，蔗糖和阿拉伯胶，(c)湿润剂如甘油，(d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，马铃薯淀粉或木薯淀粉，藻酸，硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂如石蜡，(f)吸收加速剂如季铵化合物，(g)湿润剂如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂如高岭土和膨润土，和(i)润滑剂例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚(乙二醇)，月桂基硫酸钠，和它们的混合物。在胶囊，片剂和丸剂的例子中，剂型也可以含有缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以包括使用赋形剂，如乳糖和高分子量聚(乙二醇)等填充软或硬明胶胶囊。
固体剂型如片剂，糖衣丸，胶囊，丸剂和颗粒剂也可以用包衣或壳加以制备，例如肠包衣或在药剂领域熟知的其它包衣。该包衣可以含有避光剂或在消化道特定部位释放活性成分的试剂，例如，酸可溶性包衣用于在胃中释放活性成分，或碱可溶性包衣用于在肠道中释放活性成分。
也可以将活性成分在持续释放包衣中微囊化，制成的微囊作为胶囊制剂中的小丸部分。
本发明化合物用于口服给药的液体剂型包括溶液剂，乳剂，悬浮剂，糖浆和酏剂。除了活性组分外，液体制剂可以包括在本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它可药用的溶剂，助溶剂和乳化剂如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄基醇，苯甲酸苄基酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是，棉籽，花生，玉米，胚芽，橄榄，蓖麻，和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚(乙二醇)，脂肪酸山梨醇酯和它们的混合物。
除了惰性稀释剂外，液体口服制剂还可以包括辅助剂如湿润剂，乳化和悬浮剂，和甜味剂，调味剂，和加香剂。
除了活性成分外，液体是悬浮剂可以包含混悬剂如乙氧基化异十八烷醇，聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂，和黄蓍胶和它们的混合物。
直肠或阴道给药组合物是通过将本发明的一个或多个化合物与适当的非刺激性赋形剂混合。如可可脂，聚乙二醇或任何在室温是固体，但在人体温下呈液体的栓剂蜡，因此在直肠或阴道内熔融从而释放出活性成分。将化合物溶解在熔化的蜡中，想要的形状，并使之变硬形成最终的栓剂。
本发明化合物也可用脂质体形式给药。如在本领域所知，通常脂质体来自磷酯或其它类脂物质。脂质体制剂由单或多层水合液体晶体在水性介质中分散而形成。可使用任何无毒，可药用，可代谢的能形成脂质体的类脂。除了一个或多个本发明活性化合物外，本组合物的脂质体剂型可以包含稳定剂，赋形剂，防腐剂等。优选的类脂是天然或合成的磷酯和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法，在本领域中是已知的，并描述在，例如，Prescott，Ed.细胞生物学中的方法，卷XIV，Academic Press，NewYork，N.Y.(1976)，p 33 et seq。本发明方法BPH-一些种属的雄性附属性器官的纤维肌性基质对雄激素和雌激素的刺激作用是敏感的。据信该组织在良性前列腺增生(BPH)的起始发展和后继进程中起重要作用。一些非甾体拮抗剂如他莫昔芬或氯米芬，可以抑制靶器官雌激素的反应，但在雄体中使用这些化合物受到与它们内在雌激素激动剂性质相关的雌性化效应所限制。
雌激素作用的药理拮抗在治疗BPH中可能有用。施用于人BPH患者的他莫昔芬，在改变前列腺体和基质组织的相对分配方面是相对无效的，但这些结果可能来自该化合物的部分激动活性，对前列腺肌纤维基质伴随的刺激所致。前列腺癌-最近G.G.Kuiper等在Proc.NAt′l.Acad.Sci.USA，935925-5930(1996)中报道了对来自大鼠前列腺和卵巢组织的基因顺序进行克隆或一个新的亲雌激素蛋白。该新亲雌激素体，被命名为ERb，与子宫雌激素受体(ER)享有＞95％DNA结合结构域同源性和约55％配基结合结构域同源性。ERb有可能是前列腺中介导雌激素作用的主要受体。有趣的是，在我们实验室中，在LNCaP人前列腺癌细胞系中，也显示出ERb mRNA的表达。人前列腺癌细胞表达ERb这一观察结果表明本发明的选择性雌激素受体调节作用的化合物在治疗及预防前列腺癌中是有用的。
本发明选择性的雌激素受体调节化合物具有相对单一的拮抗作用，对雌激素受体有高的亲合力，但是不具有雌激素激动剂的有害的心血管和雌性化的倾向。施用有效量的本发明化合物在控制及治疗良性和恶性激素敏感的泌尿生殖肿瘤是有效的。
在下述实验中，在一些人前列腺癌细胞系中，评价了本发明化合物在雌激素受体上结合的能力。
LNCaP DU-45和PC-3人前列腺癌细胞系的裂解液是在TEG介质中制备的，该介质包括50nM Tris·HCl pH 7.4，1.5mM乙二胺四乙酸(EDTA)0.4M KCl，10％甘油，0.5mM2-ME，和10mM钼酸钠，并还含有蛋白酶抑制剂抑胃酶肽(1mg/mL)，亮抑酶肽(2mg/mL)，抑旦白酶肽(5mg/mL)和苯基甲基磺酰基氟(PMSF，0.1mM)(TEGP)。
将细胞裂解液离心，并将沉淀在冷的TEGP(1mL TEGP/100 mg片)中重悬浮，并于Bramson型450超声波仪(Sonifier)超声处理30秒(工作周期70％，输出1.8)。将裂解液在4C 10,000×G离心15分钟，然后取出上清液并立即使用或于-70℃储存。竞争结合试验结合缓冲剂是TEG，其中用50mM NaCl代替0.4 M KCl并向其中再加入1mg/mL的卵清蛋白(TEGO)。将选出的本发明化合物在TEGO中稀释至20nM，从它制备3倍系列稀释液。试验在三份微井中的圆底聚丙烯微盘中进行。每井中加入35mL氚代17b-雌二醇(0.5nM比活度60.1 Ci/mmol，DuPont-New England Nuclear.Boston，MA)和35mL的冷的竞争测试化合物(0.1nM-5mM)或TEGO，并随之与70mLMCF-7细胞裂解液在4℃振摇下孵育5分钟。
在4℃将平板孵育24小时，然后向各井中加入70mL葡聚糖包衣的活性炭(DCC)，并于4℃剧烈振摇8分钟。然后将平板在4℃，1500×G离心10分钟。将上清液从各并中收集转移至可塑性聚苯乙烯微平板中，在Wallac Micobeta 1450型记数器上闪烁计数。放射性在校正了计数效率(35-40％)和背景后以每分钟衰变(DPM)表示。附加对照是总的计数和总计数+DCC，以确定DCC extractabke计数的低限。这些竞争性的结合试验的结果以平均百分结合(％结合)+/-标准偏差表示，用下式
研究中，在LNCaP细胞培养中显示了高亲合性(即，离解常数(Kp＝6.5nM)，氚代E2可饱和的(Bmax＝160fmol/mg细胞蛋白或每细胞37,000受体)结合。
在此所用的术语“有效量”指可以减轻这里所述条件下的症状本发明化合物的量。依据本发明化合物的给药特定剂量是由实例的具体情况所决定的，例如，包括施用化合物的作用强度，给药途径，患者的健康状态和所治疗的病理状况。通常每日剂量包含无毒剂量水平的本发明化合物，从约5mg至约600mg/天。优选的每日剂量通常从约15mg至约80mg/天。
依据在医药领域中对病人“剂量滴定”的常规经验来确定准确的剂量，即，最初施用低剂量的化合物，并逐渐增大剂量直至观察到希望的治疗效果。
下述的实例是用于进一步阐明本发明化合物的制备。不能将这些实例理解为对所附权利要求定义的本发明范围的限制。
下述实例的NMR数据在GE 300 MHz NMR仪器上测定，使用无水六氘代二甲基亚砜为溶剂，除非另有说明。
实例1〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧苯基〕〕苯并[b]噻吩草酸盐的制备
步骤a〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基-苯基)-3-溴〕苯并[b]噻吩的制备
于60℃向〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩(27.0g，100mmol)在1.10升氯仿的溶液中，滴加入溴(15.98g，100mmol)氯仿中的溶液。滴加完成后，将反应冷却至室温，并于真空下除去溶剂，得到34.2g(100％)的〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴〕苯并[b]噻吩，为白色固体。mp 83-85℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.70-7.62(m，4H)，7.17(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)。FD质谱349，350。元素分析理论值C16H13O2SBrC，55.03；H，3.75。实测值C，54.79；H，3.76。步骤b)〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基〕苯并[b]噻吩的制备
在N2气氛下，向〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴〕苯并[b]噻吩(34.00g，97.4mmol)在60mL可力丁的溶液中，加入4-苄氧基苯酚(38.96g，194.8mmol)和氧化亚铜(14.5g，97.4mmol)。将所得混合物加热回流48小时。冷却至室温后，将混合物溶解于丙酮(200mL)中，过滤除去无机固体。真空下浓缩滤液，并将剩余物溶解于二氯甲烷中(500mL)。二氯甲烷溶液可用3N盐酸(3×300mL)，之后用1N氢氧化钠(3×300mL)洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，并真空下浓缩。将剩余物用100mL乙酸乙酯处理，过滤收集形成的白色固体，回收的〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩(4.62g，17.11mmol)。真空下浓缩滤液，然后通过硅胶短柱(二氯甲烷作为洗脱剂)以除去碱性物质。真空浓缩滤液，并将剩余物质在己烷/乙酸乙酯中结晶，得到最初的7.19g〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基〕苯并[b]噻吩，为近白色结晶固体。浓缩母液并于硅胶上色谱层析(己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到另外的1.81g产品。〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基〕苯并[b]噻吩的总收率为9.00g基于回收的起始原料为24％。用5N盐酸酸化碱性提取物至pH＝4，并过滤收集所得沉淀，干燥得到13.3g回收的4-苄氧基苯酚。mp 100-103℃。1H NMR(CDCl3)d 7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.24(m，7H)，6.90-6.85(m，7H)，4.98(s，2H)，3.86(s，3H)3.81(s，3H)。FD质谱468。元素分析理论值C29H24O4SC，74.34；H，5.16。实测值℃，74.64；H，5.29。步骤c)〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基)苯氧基〕苯并[b]噻吩的制备
向〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-苄氧基)苯氧基〕苯并[b]噻吩(1.50g，3.20mmol)在50mL乙酸乙酯和10mL 1％的浓盐酸在乙醇的溶液中，加入10％钯碳(300mg)。在40psi下氢化该混合物20分钟，在该时间之后由薄层层析判断反应已完成。将混合物通过硅藻土以除去催化剂，并于真空下浓缩滤液至得到白色固体。粗产物通过硅胶(以氯仿为洗脱剂)。浓缩后得到1.10g(91％)的〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基)苯氧基〕苯并[b]噻吩，为白色固体。mp 123-126℃。1H NMR(DMSO-d6) d 9.10(s，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.89(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，2H)，6.63(d，J＝9.0Hz，2H)，3.78 (s，3H)，3.72(s，3H)。FD质谱378。元素分析理论值C22H18O4SC，69.82；H，7.79。实测值C，70.06；H，4.98。步骤d)〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)-乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩草酸盐的制备在N2下，向〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-羟基)苯氧基〕苯并[b]噻吩(1.12g，2.97mmol)在7mL的无水N，N-二甲基甲酰胺的溶液中，加入碳酸钯(3.86g，11.88mmol)。搅拌10分钟后，加入2-氯乙基哌啶盐酸盐(1.10g，1.48mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将反应物在氯仿/水(各100mL)中分配。分开两层并用氯仿(3×50mL)萃取水层。合并有机层并用水洗(2×100mL)。干燥有机物(硫酸钠)并浓缩，得到油状物，将其于硅胶色谱上提纯(2％甲醇/氯仿)。浓缩所要洗脱液部分，得到油状物，将溶解于10mL乙酸乙酯并用草酸处理(311mg，3.4mmol)。搅拌10分钟后，形成白色沉淀并过滤收集和干燥，得到总其1.17g(70％)〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩，为草酸盐。mp 197-200℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)d 7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝1.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.8，1.1Hz，1H)，6.87(s，4H)，4.19(宽t，2H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，3.32(宽t，2H)，3.12-3.06(m，4H)，1.69-1.47(m，4H)，1.44-1.38(m，2H).FD质谱489。元素分析 理论值C29H31NO4S·0.88HO2CCO2HC，64.95；H，5.80；N，2.46。实测值C，64.92；H，5.77；N，2.54。
实例2〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基〕乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
将来自实例1的草酸盐用水溶性碱处理，产生游离碱，然后与用HCl饱和的乙醚反应，得到标题盐，mp 216-220℃。
1H NMR(DMSO-d6)d 10.20(bs，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝8.7 Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.0，1.5 Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.31(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.43(m，4H)，2.97(m，2H)，1.77(m，5H)，1.37(m，1H)。FD质谱489。元素分析理论值C29H31NO4S·1.0HClC，66.21；H，6.13；N，2.66。实测值C，66.46；H，6.16；N，2.74。
实例3〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩的制备
标题化合物以实例1中化合物同样方法制备，mp 95-98℃。1HNMR(DMSO-d6)d 7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.86(s，4H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.73(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(m，4H)，1.66(m，4H)。FD质谱477。元素分析 理论值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.99。实测值C，70.59；H，6.15；N，3.01。
实例4〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-六亚甲基亚胺基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
标题化合物以实例1的化合物同样的方法制备。mp 189-192℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.55(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(dd，J＝9.0，2.0Hz，H)，6.86(s，4H)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(m，4H)，1.53(m，8H)。元素分析理论值C30H33NO4S·1.0HClC，66.71；H，6.35；N，2.59。实测值C，66.43；H，6.46；N，2.84 。
实例5〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-N，N-二乙基胺基)-乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
标题化合物以实例1的化合物同样的方法制备，mp 196-198℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.48(bs，1H)，7.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.87(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.25(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(s，3H)，3.54(m，2H)，3.09(m，4H)，2.00(m，3H)，1.88(m，3H)。元素分析理论值C28H31NO4S·1.5HClC，63.18；H，6.15；N，2.63。实测值C，63.46；H，5.79；N，2.85。
实例6〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(吗啉代)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
标题化合物以实例1化合物同样的方法制备，mp 208-211℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.6(bs，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.20(J＝9.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，2H)，6.97(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.91(q，JAB＝9.0Hz，4H)，4.29(m，2H)，4.08-3.91(m，4H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，3.59-3.42(m，4H)，3.21-3.10(m，2H)。元素分析理论值C28H29NO5S·1.0HClC，63.09；H，5.73；N，2.65。实测值C，63.39；H，5.80；N，2.40。
实例7〔6-羟基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-羟基苯基)〕苯并[b]噻吩的制备
将〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩盐酸盐(10.00g，19.05mmol)溶解下500mL无水二氯甲烷中并冷却至8℃。向此溶液中加入三溴化硼(7.20mL，76.20mmol)。在8℃将所得混合物搅拌2.5小时。并倾入至搅拌着的饱和碳酸氢钠(1L)中以终止反应，冷却至0℃。分离二氯甲烷层，并将剩余固体溶解于甲醇/乙酸乙酯中。然后用5％甲醇/乙酸乙酯(3×500mL)萃取水层。合并所有的有机萃取液(乙酸乙酯和二氯甲烷)并干燥(硫酸钠)。真空中浓缩，得到褐色固体，将其色谱纯化(二氧化硅，1-7％甲醇/氯仿)得到7.13g(81％)的〔6-羟基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-羟基苯基)〕苯并[b]噻吩，为白色固体。mp 93℃。1H NMR(DMSO-d6)d9.73(bs，1H)，9.68(bs，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H(masked))，6.81(s，4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，3.92(t，J＝5.8Hz，2H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.36(m.4H)，1.43(m，4H)，1.32(m，2H)。FD质谱462。元素分析理论值C27H27NO4SC，70.20；H，5.90；N，3.03。实测值C，69.96；H，5.90；N，3.14。
实例8〔6-羟基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-羟基苯基)〕苯并[b]噻吩草酸盐的制备
标题化合物是以80％收率从游离碱制备的，mp 246-249℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)d 7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H(masked))，6.84(s，4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，4.08(bt，2H)，3.01(bt，2H)，2.79(m，4H)，1.56(m，4H)，1.40(m，2H)。FD质谱462。元素分析理论值C27H27NO4S·0.75HO2CCO2HC，64.63；H，5.42；N，2.64。实测值C，64.61；H，5.55；N，2.62。
实例9〔6-羟基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-羟基苯基)〕苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
标题化合物是通过用HCl饱和的乙醚处理相应的游离碱而制备的，收率为91％，mp 158-165℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.79(s，1H)，9.74(s，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(q，JAB＝9.3Hz，4H)，6.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1)，6.74(d，J＝8.6Hz，2H)，4.26(bt，2H)，3.37(m 4H)，2.91(m，2H)，1.72(m，5H)，1.25(m，1H)。FD质谱461。元素分析理论值C27H27NO4S·1.0HClC，65.11；H，5.67；N，2.81。实测值C，64.84；H，5.64；N，2.91。
实例10〔6-羟基-3-〔4-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-羟基苯基)〕苯并[b]噻吩的制备
标题化合物是从实例3产品，按上述实例7相类似的方法制备的；mp 99-113℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0 Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.93(m，2H)，2.73(m，2H)，2.53(m，4H)，0.96(t，J＝7.0Hz，4H)。元素分析理论值C26H25NO4S·0.5 H2OC，68.40；H，5.74；N，3.07。实测值C，68.52；H，6.00；N，3.34。
实例11〔6-羟基-3-〔4-〔2-(1-六亚甲基亚胺基)-乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-羟基苯基)〕苯并[b]噻吩的制备
标题化合物是从实例4产品，按上述实例7使用的相似方法制备的；mp 125-130℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，3H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz)，3.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，2.66(m，4H)，1.53(m，8H)。元素分析理论值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.94。实测值C，70.67；H，6.31；N，2.93。
实例12〔6-羟基-3-〔4-〔2-(1-N，N-二乙基胺基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-羟基苯基)〕苯并[b]噻吩的制备
标题化合物是从实例5产品，按上述实例7使用的相似方法制备的；mp 137-141℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.75(s，1H)，9.71(s，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.25(d，j＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.85(s，4H)，6.80(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74(t，J＝6.0Hz，2H)，2.51(m，4H)，1.66(m，6H).元素分析理论值C26H27NO4SC，69.46；H，6.05；N，3.12。实测值C，69.76；H，5.85；N，3.40。
实例13〔6-羟基-3-〔4-〔2-(吗啉代)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-羟基苯基)〕苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
标题化合物是从实例6产品，按上述实例7使用的相似方法制备的；mp 157-162℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.60(bs，1H)，9.80(s，1H)，9.75(s，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92(q，JAB＝9.0Hz，4H)，6.81(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H)，4.30(m，2H)，3.95(m，2H)，3.75(m，2H)，3.51(m，4H)，3.18(m，2H)。元素分析理论值C26H25NO5S·HClC，62.46；H，5.24；N，2.80。实测值C，69.69；H，5.43；N，2.92 。
实例14〔6-羟基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)-乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩的制备
步骤a)6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸的制备
在60℃时，向6-甲氧基苯并[b]噻吩(18.13g，0.111mol)在150mL无水四氢呋喃(THF)的溶液中通过注射器滴加入正丁基锂(76.2mL，.122mol，1.6M己烷溶液)。搅拌30分钟后，用注射器加入三异丙基硼酸酯(28.2mL，.122mol)。将所得混合物逐渐温热至0℃，然后在1N盐酸和乙酸乙酯(各300mL)中分配。分出各层，用硫酸钠干燥有机层。真空中浓缩，乙醚环己烷研制得到白色固体。过滤后得到16.4g(71％)的6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸，为白色固体。mp 200℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)d 7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.82(s，3H)。质谱208。步骤b)〔6-甲氧基-2-(4-甲磺酰基-氧苯基)〕苯并[b]噻吩的制备
向6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-硼酸(3.00g，14.4mmol)在100mL甲苯的溶液中加入4-(甲磺酰基氧)苯基溴化物(3.98g，15.8mmol)，然后加入16mL 2.0 N的碳酸钠溶液。搅拌10分钟后，加入四(三苯基)膦钯(0.60g，0.52mmol)，并将所得混合物加热回流5小时。然后将反应混合物冷却至室温，此时从有机相沉淀出产品。分除水相并于真空下浓缩有机相，得到固体。从乙醚中研制得到固体，过滤并在真空下干燥，得到3.70g(77％)的〔6-甲氧基-2-(4-甲磺酰基氧-苯基)〕苯并[b]噻吩，为褐色固体。mp 197-201℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.82-7.77(m，3H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(d，J＝2.3Hz，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.39(s，3H)。质谱334。元素分析理论值C16H14O4S2C，57.46；H，4.21。实测值C，57.76；H，4.21。步骤c)〔6-羟基-2-(4-甲磺酰基-氧苯基)〕苯并[b]噻吩的制备
在室温氮气中，向〔6-甲氧基-2-(4-甲磺酰基氧苯基)〕苯并[b]噻吩(9.50g，28.40mmol)在无水二氯甲烷(200mL)的溶液中，加入三溴化硼(14.20g，5.36mL，56.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。缓慢倾入至过量冰水中以终止反应。剧烈搅拌反应30分钟后，过滤收集白色沉淀物，用水洗涤数次，然后在真空中干燥，得到8.92g(98％)的〔6-羟基-2-(4-甲磺酰基氧苯基)〕苯并[b]噻吩，为白色固体。mp 239-243℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.70(s，1H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，3.38(s，3H)。FD质谱320。元素分析理论值C15H12O4S2C，56.23；H，3.77。实测值C，56.49；H，3.68。步骤d)〔6-苄氧基-2-(4-甲磺酰基-氧苯基)〕苯并[b]噻吩的制备
向(6-羟基-2-(4-甲磺酰基氧苯基)〕苯并[b]噻吩(3.20g，10.0mmol)在75mL无水DMF的溶液中，加入Cs2CO3(5.75g，17.7mmol)，然后加入氯苄(1.72mL，11.0mmol)。剧烈搅拌所得混合物24小时。真空中除去溶剂，并将固体剩余物悬浮于200mL水中。过滤收集白色沉淀并用水洗涤数次。真空中干燥，将粗品悬浮于1∶1的己烷∶乙酸乙酯中。收集固体得到3.72g(91％)的〔6-苄氧基-2-(4-甲磺酰基氧苯基)〕苯并[b]噻吩，为白色固体。mp 198-202℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.81-7.78(m，3H)，7.72(d，J＝8.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47-7.30(m，7H)，5.15(s，2H)，3.39(s，3H)。FD质谱410。步骤e)〔6-苄氧基-2-(4-羟基苯基)〕-苯并[b]噻吩的制备
在室温下氮气中，向〔6-苄氧基-2-(4-甲磺酰基氧苯基)〕苯并[b]噻吩(12.50g，30.50mmol)在300mL无水THF的溶液中，分小量加入氢化铝锂(2.32g，61.0mmol)。然后将此混合物在室温下搅拌3小时，之后小心将反应混合物倾入过量的冷1.0N盐酸中以终止反应。用乙酸乙酯萃取水相。然后将有机物用水洗涤数次，之后干燥(硫酸钠)，并于真空下浓缩，得到固体。色谱纯化(二氧化硅，氯仿)，得到8.75g(87％)的〔6-苄氧基-2-(4-羟基苯基)〕-苯并[b]噻吩，为白色固体。mp 212-216℃。
1H NMR(DMSO-d6)d 9.70(s，1H)，7.63(d，J＝8.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51-7.30(m，8H)，7.00(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，5.13(s，2H)。FD质谱331。元素分析理论值C21H16O2SC，75.88；H，4.85。实测值C，75.64；H，4.85。步骤f)〔6-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕-苯并[b]噻吩的制备
在室温下氮气中，向〔6-苄氧基-2-(4-羟基苯基)〕苯并[b]噻吩(8.50g，26.40mmol)在200mL无水DMF的溶液中，分小量加入氢化钠(1.66g，41.5mmol)。当气体产生住后，滴加入碘甲烷(3.25mL，52.18mmol)。在室温下搅拌反应物3小时。然后在真空下除去溶剂，将剩余物在水/乙酸乙酯中分配。分层，并用水将有机层洗涤数次。然后干燥(硫酸钠)有机层并于真空下浓缩，得到9.00g(98％)的〔6-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩，为白色固体。mp 180-185℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.67-7.58(m，5H)，7.46-7.29(m，5H)，7.02(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，5.13(s，2H)，3.76(s，3H)。FD质谱346。元素分析理论值C22H18O2SC，76.27；H，5.24。实测值C，76.54；H，5.43。步骤g)〔6-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴代〕苯并[b]噻吩的制备
在室温下，将〔6-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩(10.0g，28.9mmol)和10.0g固体碳酸氢钠置于200mL氯仿中。在30分钟内滴加入在100mL氯仿中的溴溶液(1.50mL，29.1mmol)至该悬浮液中。滴加完成后，加入水(200mL)并分离各层。将有机相干燥(硫酸钠)并于真空下浓缩得白色固体。从二氯甲烷/甲醇中结晶，得到10.50g(85％)〔6-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴代〕苯并[b]噻吩，为白色固体。mp 146-150℃.1H NMR(DMSO-d6)d 7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.47-7.30(m，5H)，7.19(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，5.17(5，2H)，3.78(s，3H)。FD质谱346。元素分析理论值C22H17O2SBrC，62.13；H，4.03。实测值C，61.87；H，4.00。步骤h)〔6-苄氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-溴代〕苯并[b]噻吩-(S-氧化物)的制备
用1.5当量的过氧化氢在三氟乙酸的二氯甲烷中的混合物将步骤g)的产品氧化，制备标题化合物。从乙酸乙酯中结晶，分离出产品，为黄色固体。mp 202-205℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.80(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.32(m，6H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，5.23(s，2H)，3.80(s，3H)。FD质谱441。元素分析理论值C22H17O3SBrC，59.87；H，3.88。实测值C，59.59；H，3.78。步骤i)〔6-苄氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩-(S-氧化物)的制备
在碱中，将上述步骤i)的产品与4-(2-哌啶子基乙氧基)苯酚反应，得到标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44-7.30(m，5H)，7.12(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.03-6.93(m，5H)，6.85(d，J＝8.8Hz，2H)，5.18(s，2H)，3.94(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.56(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.45-1.32(m，6H)。FD质谱592。元素分析理论值C35H35NO5SC，72.26；H，6.06；N，2.41。实测值C，72.19；H，5.99；N，2.11。步骤j)〔6-苄氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕-苯并[b]噻吩的制备
还原上述步骤i)的产品，以95％的总收率分离得到标题化合物。色谱提纯(SiO2，1-5％甲醇/氯仿)，得到近白色固体。mp 105-108℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45-7.30(m，5H)，7.15(dd，J＝8.6Hz，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.82(s，4H)，5.13(s，2H)，3.92(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.72 (s，3H)，2.55(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.44-1.31(m，4H)。FD质谱565。元素分析理论值C35H35NO4SC，74.31；H，6.24；N，2.48。实测值C，74.35；H，6.07；N，2.76。步骤k)〔6-羟基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩的制备
向〔6-苄氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩(8.50g，15.0mmol)在300mL的5∶1乙醇/乙酸乙酯的溶液中，加入钯黑(1.50g)，甲酸铵(3.50g，55.6mmol)和30mL的水。将所得混合物加热至回流并用TLC方法监测。约3小时后，判断反应结束，将溶液冷却至室温。将反应物滤过硅藻土垫以除去催化剂并于真空下浓缩滤液，得到固体。将浓缩物在饱和碳酸氢钠溶液和5％乙醇/乙酸乙酯中分配。分离各层，并将有机相干燥(硫酸钠)并于真空下浓缩。色谱(二氧化硅，1-5％甲醇/氯仿)纯化粗产物，得到6.50g(91％)的〔6-羟基-3-〔4-(2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩，为泡沫状，用己烷研制转化成固体。mp 174-176℃。1H NMR(DMSO-d6)d 9.77(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(s，4H)，6.76(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.91(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.55(bt，J＝5.9Hz，2H)，2.38-2.33(m，4H)，1.46-1.28(m，6H)。FD质谱475。元素分析理论值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.94。实测值C，70.46；H，5.93；N，2.71 。
实例15〔6-羟基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
用HCl饱和的乙醚在乙酸乙酯中的混合物处理实例14的产品，以85％收率转化成相应的盐酸盐，然后从乙醇/乙酸乙酯中结晶，mp 156-160℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.28(bs，1H)，9.85(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.7Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(q，JAB＝9.3Hz，4H)，4.27(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.44-3.31(m，4H)，2.98-2.88(m，2H)，1.74-1.60(m，5H)，1.36-1.29(m，1H)。FD质谱475。元素分析理论值C28H29NO4S·1.0HClC，65.68；H，5.90；N，2.73。实测值C，65.98；H，6.11；N，2.64。
实例16〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-羟基苯基)〕苯并[b]噻吩的制备
步骤a)〔6-甲氧基-2-(4-苄氧基苯基)〕-苯并[b]噻吩的制备
按照实例14中从步骤a)至步骤g)的一般操作，以73％收率得到标题化合物，mp 217-221℃。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.63-7.60(m，3H)，7.59-7.26(m，7H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.88(s，3H)。FD质谱346。元素分析理论值C22H18O2SC，76.27；H，5.24。实测值C，76.00；H，5.25。步骤b)〔6-甲氧基-2-(4-苄氧基苯基)-3-溴代〕苯并[b]噻吩的制备
得到标题化合物，收率91％，mp 125-127℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.64-7.61(m，4H)，746-7.31(m，5H)，7.15-7.09(m，3H)，5.15(s，2H)，3.82(s，3H)。FD质谱346。元素分析理论值C22H17O2SBrC，62.13；H，4.03。实测值C，62.33；H，3.93。步骤c)〔6-甲氧基-2-(4-苄氧基苯基)-3-溴代〕苯并[b]噻吩-(S-氧化物)
色谱(SiO2，CHCl3)提纯得标题化合物，为黄色固体。mp 119-123℃。1H NMR(DMSO-d6)d 7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)7.46-7.31(m，5)，7.26(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)，5.16(s，2H)，3.86(s，3H)。FD质谱441。元素分析理论值C22H17O3SBrC，59.87；H，3.88。实测值C，60.13；H，4.10。步骤d)〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-苄氧基苯基)〕苯并[b]噻吩-(S-氧化物)
得到标题化合物，为黄色固体，mp 89-93℃。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.68(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42-7.28(m，5H)，7.08-6.92(m，6H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.09(s，2H)，3.94(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.56(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.34(m，4H)，1.45-1.31(m，6H)。FD质谱592。元素分析理论值C35H35NO5S·0.25EtOAcC，71.62；H，6.18；N，2.32。实测值C，71.32；H，5.96；N，2.71。步骤e)〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-苄氧基苯基)〕苯并[b]噻吩
得到标题化合物，收率为91％，mp 106-110℃。
1H NMR(DMSO-d6)d 7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(s，4H)，5.08(s，2H)，3.92(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.55(bt，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.33(m，4H)，1.44-1.31(m，4H)。FD质谱565。元素分析理论值C35H35NO4SC，74.31；H，6.24；N，2.48。实测值C，74.26；H，6.17；N，2.73。步骤f)〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)-乙氧基〕苯氧基〕-2-(4-羟基苯基)〕苯并[b]噻吩的制备
得到标题化合物，收率为88％，mp 147-150℃。
1H NMR(DMSO-d6)d 9.72(s，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.81(s，4H)，6.76(d，J＝8.6，2H)，3.91(bt，J＝5.9Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.55(bt，J＝5.9Hz，2H)，2.38-2.33(m，4H)，1.46-1.28(m，6H).FD质谱475。元素分析理论值C28H29NO4SC，70.71；H，6.15；N，2.94。实测值C，71.00；H，6.17；N，2.94。
实例17〔6-甲氧基-3-〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕-苯氧基〕-2-(4-羟基苯基)〕苯并[b]噻吩盐酸盐的制备
按类似于实例15中所用的方法，制备并得到标题化合物，mp 215-217℃。1H NMR(DMSO-d6)d 10.28(bs，1H)，9.80(s，1H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91-6.80(m，5H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，4.27(bt，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.43-3.34(m，4H)，2.97-2.91(m，2H)，1.78-1.61(m，5H)，1.36-1.29(m，1H)。FD质谱475。元素分析理论值C28H29NO4S·1.0HClC，65.68；H，5.90；N，2.73。实测值C，65.87；H，5.79；N，2.99。制剂实例在下述配方中，“活性成分”是指式I化合物，或其盐或溶剂化物。
制剂实例1明胶胶囊成分 含量(mg/胶囊)活性成分 0.1-1000淀粉，NF 0-650淀粉可流动粉末 0-650350厘沲硅氧烷流体0-15制剂实例2片剂成分 含量(mg/片)活性成分 2.5-1000微晶纤维素200-650二氧化硅，火烟(fumed) 10-650硬脂酸5-15制剂实例3片剂成分 含量(mg/片)活性成分 25-1000淀粉 45微晶纤维素 35聚乙烯吡咯烷酮 4(为10％水溶液)羧甲基纤维素钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石 1
将活性成分，淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛并充分混合。将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通过No.14目U.S.筛。将这样得到的颗粒在50°-60℃干燥并通过过No.18目U.S.筛。将羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石，先通过No.60目U.S.筛，然后加入至上述颗粒中，混合后，在压片机上压制成片剂。
制剂实例4悬浮剂成分 含量(mg/5mL)活性成分 0.1-1000mg羧甲基纤维素钠50mg糖浆 1.25mg苯甲酸溶液0.10ml香料 适量加色剂适量加纯水至 5mL将药物通过No.45目U.S.筛并与羧甲基纤维钠及糖浆混合以形成均匀糊状物，将苯甲酸溶液，香料，和加色剂用一些水稀释，并边搅拌边加入。然后加入足够量水以达到所需的体积。
制剂实例5气溶胶成分含量(重量％)活性成分0.25乙醇25.75喷射剂22(氯二氟甲烷)70.00将活性成分与乙醇混合，并将所得混合物加入至部分的喷射剂22中，冷却至30℃，并转移至容器中。然后将所需量加入至不锈钢的容器中并用剩余喷射剂稀释。然后将阀门装置装至容器中。
制剂实例6栓剂成分 含量(mg/栓剂)活性成分 250饱和脂肪酸甘油酯 2,000
将活性成分通过No.60目U.S.筛并将其悬浮于预先用最小所需热量使熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倾入至标示为2g容量的栓剂模具中并冷却。
制剂实例7可注射制剂成分 含量活性成分 50mg等渗盐水 1,000mL将以上成分的溶液静脉内注射给药至患者，速度约1mL每分钟。
权利要求
1.对需要此治疗的患者中治疗或预防良性前列腺增生或前列腺癌的一种方法，它包括施用治疗有效量的具有以下结构的化合物，
化合物的或其可药用的盐或前药，其中R1和R2独立地选自羟基或从一至四个碳原子的烷氧基基团；和R3和R4独立地选自甲基或乙基，或R3和R4与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代或六亚甲基亚胺基环。
2.权利要求1的方法，其中此方法包括在需要该治疗的患者中治疗或预防前列腺癌。
3.权利要求1的方法，其中此方法包括在需要该治疗的患者中治疗或预防良性前列腺增生。
4.权利要求1的方法，其中R1和R2都是羟基。
5.权利要求2的方法，其中R1和R2都是羟基。
6.权利要求3的方法，其中R1和R2都是羟基。
7.权利要求1的方法，其中R1是羟基和R2是一至四个碳原子的烷氧基。
8.权利要求2的方法，其中R1是羟基和R2是一至四个碳原子的烷氧基。
9.权利要求3的方法，其中R1是羟基和R2是一至四个碳原子的烷氧基。
10.权利要求1的方法，其中R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成哌啶子基环。
11.权利要求2的方法，其中R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成哌啶子基环。
12.权利要求3的方法，其中R3和R4与和它们相连的氮原子一起形成哌啶子基环。
13.对需要此种治疗的患者中治疗或预防前列腺癌的一种方法，它包括施用治疗有效量的具有以下结构的化合物
或其可药用的盐或前药，其中R2是羟基或甲氧基。
14.权利要求13的方法，其中所说的化合物是6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)-苯氧基〕苯并[b]噻吩或其可药用的盐。
15.权利要求13的方法，其中所说的化合物是6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)-苯氧基〕苯并[b]噻吩或其可药用的盐。
16.对需要此种治疗的患者中治疗良性前列腺增生的一种方法，它包括施用治疗有效量的具有下式结构化合物
或其可药用的盐或前药，其中R2是羟基或甲氧基。
17.权利要求16的方法，其中所说的化合物是6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)-苯氧基〕苯并[b]噻吩或其可药用的盐。
18.权利要求13的方法，其中所说的化合物是6-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-3-〔4-(2-哌啶子基乙氧基)-苯氧基〕苯并[b]噻吩或其可药用的盐。
全文摘要
本发明提供了一种在需要这种治疗的患者中治疗或预防良性前列腺增生或前列腺癌的方法,该治疗包括施用式(Ⅰ)选择性地雌激素受体调节化合物,其中R
文档编号A61P5/30GK1259944SQ98805956
公开日2000年7月12日 申请日期1998年4月7日 优先权日1997年4月9日
发明者B·L·纽保尔 申请人:伊莱利利公司