专利名称：治疗阿片类稽延性戒断症状的中药复方制剂及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种中药复方制剂及其治疗阿片类稽延性戒断症状的用途背景技术阿片类毒品成瘾是一种慢性复发性脑病，其特征是强迫性的觅药与用药行为，而合理有效的戒毒治疗是帮助成瘾者摆脱毒品的困扰的首要环节。目前，国内外普遍将戒毒治疗分为二个阶段脱毒期和康复期。脱毒期主要是帮助成瘾者摆脱对毒品的身体依赖，常用的药物有二类①阿片受体激动剂替代递减，如美沙酮、丁丙诺啡等；②非阿片类受体激动剂对症处理；如α2受体激动剂可乐宁或洛非西丁，M胆硷能受体拮抗剂东莨菪碱、654-2对症治疗，一般7-10天即可基本控制急性的戒断症状。康复期的目标则是摆脱精神依赖，努力降低复吸率。国外有采取①美沙酮维持治疗，以药瘾代替毒瘾，但在我国现阶段不可能普遍实施。②建立康复治疗集体(TherapeuticCommunity，TC)，让病人在与毒品隔绝的环境中过两年左右的集体生活，以逐步减少他们对毒品的心理渴求，能完成全过程治疗而回归社会的可达30％。但这是一项非常耗资、耗力的工作，我国目前难以推广。③纳曲酮预防复吸，纳曲酮是阿片受体拮抗剂，使患者再使用阿片类毒品时不产生欣快感；以此逐步消除毒品的正性强化作用，有助于提高戒毒后操守率。但是纳曲酮的维持费用高，实际接受率低，能遵医嘱坚持服用者更少，无助于对整个毒品滥用状况的改善。
综上所述，脱毒不难，难的是彻底戒毒。国、内外统计数字表明早期脱毒后不经特殊处置，半年内复吸率95％。复吸率居高不下的原因有多种，心理渴求(精神依赖)的长期存在和稽延性戒断症状的迁延不愈是主要原因。国内、外现有的戒毒治疗药物在这一方面均不尽人意，如美沙酮、可乐宁等仅可部分控制急性戒断症状，而对于稽延性戒断症状均无效，对于成瘾所致机体内环境平衡失调均无改善效果。目前，中医药已经用于控制急性戒断症状，而进一步研究出符合我国国情、能有效控制稽延性戒断症状的中药尚无报道发明内容为提供一种能有效控制稽延性戒断症状的中药，本发明制备了一种中药复方(归元片)，包括如下组分人参5份 元胡16份 黄芪25份 当归5份 麦冬6份。
本发明依据临床戒毒用药经验，辩病论治，在著名的古方“当归补血汤”和“芍药甘草汤”基础上加减而成。
人参具有补气、壮阳，安神、益智之效，为治疗气亏血虚的心悸，失眠、健忘的良药，功可“补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，明目，开心益智”，在本方中位居君药之首。元胡既入气分，又入血分，既能行血中之气，又能行气中之血，专治一身上下诸痛，用之中的，妙不可言。为活血理气安神止痛之良药，共为君药，黄芪补脾、肺之元气、以益生血之源，当归补血活血，益气和营，以使阳生阴长，气旺血生，与黄芪共为名方当归补血汤。以上2味药助君药之用共为臣药，佐以麦冬滋养肝肾阴血，润肺养阴，益胃生津，清心除烦益气和营，润泽肌肤，为使。诸药合用，标本兼治，共奏滋阴壮阳，补气养血，正痛安神之功。
从现代医学的角度看，当归提取物有促进脑血液循环、保护神经元的作用，而元胡主要成分--四氢原小襞碱对中枢神经系统具有抑制作用，可以阻止吗啡成瘾行为的形成，对吗啡诱导的敏化行为具有抑制作用。以这两种药物为主的制剂可以改善阿片类稽延性戒断症状，逆转有关神经元的损伤。
本发明药物可用制备中药制剂的常规技术制得，可制成片剂、口服液等剂型。
有关处方和制法详见实施例一。
本发明所提供的药物(归元片)在有关动物模型的实验中证明归元片可剂量依赖性地降低小鼠的自主活动，表明归元片对中枢神经系统有非特异性抑制作用；可剂量依赖性地抑制吗啡行为敏化的获得；可剂量依赖性地降低吗啡行为敏化的表达；对吗啡行为敏化的转换无影响。在归元制剂对稽延症状的临床疗效研究中证明归元片对缓解躯体疲劳、提高精力，减弱肌肉、关节酸胀疼痛，改善性功能，减少打呵欠几个方面有较好的疗效，与安慰剂组比较有显著性差异；在缓解肌肉关节酸胀疼痛、提高精力方面的作用强于多虑平，在统计学上具有显著性差异；在缓解焦虑抑郁情绪方面有较好的疗效，且与安慰剂比较有显著性差异；能改善睡眠的质量，与安慰剂比较有显著性差异，而多虑平却使做梦增加；对反映渴求的八项症状均有疗效，与安慰剂比较均有显著性差异；对于躯体症状、睡眠症状、渴求症状等，归元片和多虑平在停药后均无反跳现象。对焦虑抑郁症状，停用多虑平后有一定的反跳现象，而在归元片治疗组没有发现反跳现象。
本发明提供的中药复方制剂能有效控制稽延性戒断症状，具有广阔的市场前景和良好的社会效益。
具体实施例方式
实施例一 归元片的制备处方人参5份 元胡16份 黄芪25份 当归5份 麦冬6份制法1.方中的当归5份适当粉碎，用水蒸汽蒸馏4小时，收集挥发油约20ml，挥发油吸附于适量微粉硅胶上，室温挥干，过80目筛备用；2.蒸汽蒸馏后的当归残留物与上述处方中的黄芪15份(预留1份备用)、麦冬(计重35份)适当粉碎第一次用四倍量的水煎煮2小时，第2次加3倍量的水煎煮1.5小时，温热过滤，合并滤液，蒸干得A部分5.9份(得率20.8％)；3.人参5份适当粉碎，用60％的乙醇回流提取二次，每次回流2小时，温热过滤，减压回收溶剂至干，得B部分0.935份(得率22.0％)；4.上述A和B部分合并，加入10份蒸馏水使溶解，搅拌下加入8倍量的90％乙醇，使沉淀，放置过夜，滤取上清液，用适量90％乙醇洗涤沉淀，与上清液合并回收至小体积，将预留1份经粉碎过60目筛的黄芪粉，1.8份淀粉(15％)，0.21份微晶纤维素(5％)，硬脂酸镁0.042份(1％)加入上述溶液中，适当搅拌蒸干，于烤箱中低于90℃烤干(控制水分为3％以下)，粉碎过40目筛得细粉约3.8份备用；5.元胡16份适当粉碎，用0.5％硫酸水溶液(50份)渗滤3天，收集水液，用5％的NaOH水溶液碱化至pH为10，放置过夜，收集沉淀，得粗生物碱，反复用乙醇重结晶，得到四氢原小襞碱约0.3份(得率约1.87％)。四氢原小襞碱0.3份用无水乙醇加热，温热下加入计算量3倍的浓硫酸，立即析出沉淀，放置。过滤收集沉淀，用少量水乙醇洗涤沉淀2-3次，该沉淀于60℃下烘干得约0.36份硫酸四氢原小襞碱，过80目筛备用；6.上述3.8份细粉，0.36份硫酸四氢原小襞碱粉，与吸附于适量微粉硅胶上的当归挥发油混合均匀，压片，随后外加薄膜胞衣即得归元片。
实施例二 归元片对小鼠吗啡行为敏化的影响一、受试药物归元片，军事医学科学院基础医学研究所研制；实验用归元片药粉，每g含生药12g，以蒸馏水配制成所需浓度的溶液；给药容积10ml/kg，给药途径灌胃。
二、试剂盐酸吗啡，青海制药厂生产。
三、动物昆明种小鼠，二级，体重18-22g，雌雄各半，军事医学科学院实验动物中心购买。
四、实验方法1.小鼠活动性的测定动物给药后，立即放入小动物自主活动检测仪中，测定小鼠的活动性。小动物自主活动检测仪由5个测定盒(25×14×14cm)连接一控制器组成。
2.归元片对小鼠自主活动的影响小鼠单次灌胃(i.g.)归元片(1.25g/kg、2.5g/kg、5g/kg、10g/kg)后，立即放入小动物自主活动检测仪中，测定小鼠的自主活动，记录小鼠1小时的自主活动。
3.吗啡行为敏化小鼠模型的建立连续给小鼠皮下(s.c).吗啡20mg/kg 7d，每天1次，给药时间固定在上午8:00-10:00。然后，停药4d。第12天给小剂量的吗啡(10mg/kg)激发后，立即放入小动物自主活动检测仪中，记录小鼠激发后20min-40min的自主活动。
4.归元片对小鼠吗啡行为敏化的影响4.1.归元片对小鼠吗啡行为敏化获得的影响给药程序溶媒(vehicle，Veh)+生理盐水(NS)组i.g.Veh，25min后，s.c.NS，连续7天。然后，停药4天。d12测定小鼠的自主活动。Veh+盐酸吗啡(Mor)组i.g.Veh，25min后，s.c.Mor，连续7天。然后，停药4天。d12测定小鼠的自主活动。归元片+Mor组i.g.归元片(2.5g/kg、5g/kg、10g/kg、20g/kg)，25min后s.c.Mor连续7天。然后，停药4天。d12测定小鼠的自主活动。
4.2.归元片对小鼠吗啡行为敏化表达的影响给药程序慢性Mor处理(NS组给予相同容积的NS)后，连续停药4天。d12，NS+Veh组i.g.Veh，25min后，s.c.Mor，然后立即测定小鼠的自主活动。Mor+Veh组i.g.Veh，25min后s.c.Mor，然后测定小鼠的自主活动。Mor+归元片组i.g.归元片(2.5g/kg、5g/kg、10g/kg)，25min后，sc Mor，然后测定小鼠的自主活动。
4.3.归元片对小鼠吗啡行为敏化转换的影响给药程序慢性吗啡处理(NS组给予相同容积的NS)后，d8-d11，NS+Veh组i.g.Veh。Mor+Veh组i.g.Veh。Mor+归元片组i.g.归元片(5g/kg、10g/kg、20g/kg)。d12，每一组s.c.Mor后，立即放入小动物自主活动检测仪中测定小鼠的自主活动。
五、实验结果1.归元片对小鼠自主活动的影响小鼠i.g.不同剂量的归元片后，立即放入小动物自主活动检测仪中，测定自主活动，自主活动数明显降低，并于给药后25min达到最大效应。2.5g/kg、5g/kg、10g/kg归元片可剂量依赖性地降低小鼠的自主活动[F(4，45)＝12349，p＜0.001)。表明归元片对中枢神经系统有非特异性抑制作用。
归元片(2.5g/kg、5g/kg、10g/kg)组20-40min的自主活动计数与Veh组相比有显著性差异(表1)。为排除实验动物在新环境中探究行为对结果的影响，以下实验选择观察激发动物后20min-40min的自主活动。
表1.归元片对小鼠自主活动的抑制效应归元片(g/kg)自主活动(次)0 1019.90±606.591.251022.10±550.372.5 426.90±181.09**5.0 227.00±207.12***10.0140.50±105.43***注X±SD，n＝10，**p＜0.01，***p＜0.001，vs.Veh组2.归元片对小鼠吗啡行为敏化获得的影响表2所示，在慢性吗啡处理阶段，在sc吗啡前25min i.g.归元片，d12未给予吗啡激发前测定各组实验动物的自主活动，活动性无明显差异。给予小剂量的吗啡激发，Veh+Mor组动物的活动性明显高于Veh+NS组，p＜0.01，表明实验动物已稳定地建立了对吗啡的行为敏感化。归元片+Mor组动物的活动性低于Veh+Mor组，呈剂量依赖性。10g/kg、20g/kg归元片组的活动计数与NS+Mor组相比有显著性差异，p＜0.05。表明归元片可剂量依赖性地抑制吗啡行为敏化的获得。
表2.归元片小鼠吗啡行为敏化获得的阻断效应组别 剂量 自主活动(次)Veh+NS0 3110.5±s630.70Veh+Mor 0 4215.5±s758.20**归元片+Mor2.5g/kg 3969.0±s1003.30归元片+Mor5.0g/kg 3658.6±s876.40归元片+Mor10.0g/kg 3517.0±s633.64#归元片+Mor20.0g/kg 3332.0±s843.56#注X±SD表示，n＝12-14，**p＜0.01vs.Veh+NS组；#p＜0.05vs.Veh+Mor组
3.归元片对小鼠吗啡行为敏化表达的影响在测定自主活动时s.c.Mor激发前25min i.g.Veh，Mor+NS组实验动物的活动计数为4197.0±s950.26次，与NS+Veh组相比，具有显著性差异，p＜0.001，表明实验动物已稳定建立了对吗啡的行为敏感化。提前25min i.g.归元片，可剂量依赖性地降低吗啡行为敏化的表达。归元片不同剂量组实验动物的活动计数明显低于Mor+Veh组，并具有统计学意义，p＜0.001。
表3.归元片对小鼠吗啡行为敏化表达的阻断效应组别 剂量(g/kg) 自主活动(次)NS+Veh0 2696.4±s729.7Mor+Veh 0 4183.92±s907.17***Mor+归元片2.52980.7±s419.32##Mor+归元片5.02202.0±s1137.72###Mor+归元片10.0 481.9±s457.81###注X±SD，n＝12，***p＜0.001vs.NS+Veh组；##p＜0.05 ###p＜0001vs.Mor+Veh组。
4.归元片对吗啡行为敏化转换的作用慢性吗啡处理后，在d8-d11 i.g.Veh，Mor+Veh组的活动性明显高于NS+Veh组(表1)，p＜0.01，表明实验动物对吗啡的行为敏感化已建立。i.g.归元片，归元片组和Mor+Veh组的自主活动计数无明显的差异。表明归元片对吗啡行为敏化的转换无影响。
表4.归元片对小鼠吗啡行为敏化转换的影响组别 剂量(g/kg)自主活动(次)NS+Veh 0 3257.7±s616.10Mor+Veh0 4288.1±s632.5**Mor+归元片 5.0 4434.7±s855.82Mor+归元片 10.0 4734.6±s878.89Mor+归元片 20.0 3909.7±s976.47注X±SD，n＝10，**p＜0.01vs.NS+Veh组。
实施例三 归元片对稽延症状的临床疗效研究一、研究方法1.入组标准(1)首先向病人讲明实验的目的，病人同意参加本项研究(2)符合DSM-IV(精神疾病诊断与分类手册第四版)阿片类依赖诊断标准的自愿或强制急性脱毒后的患者，性别不限，年龄在18-55岁之间；(3)进入实验前需经详细的体格检查、实验室检查，排除精神疾病和严重的躯体疾病，如肝炎，结核等(4)均为住院病人2.排除标准(1)严重的心、肝、肾功能损害或伴有其它严重的躯体疾病者，如肺结核、重度营养不良等；(2)有重症精神病史者；(3)多种药物滥用者3.提前终止标准(1)因病人拒绝治疗，未完成15天的临床试验；(2)在治疗期间有偷吸行为，4.分组按照随机的原则，将受试者分为归元制剂组、多虑平组、安慰剂组，每组40例。
5.观察指标(1)吸毒的一般状况填写自拟吸毒调查表，包括一般人口学资料及了解病人的吸毒原因、吸毒的时间、剂量、频度、戒毒的情况等(2)戒断症状及渴求的严重程度用戒断症状自评量表评定病人的戒断症状及渴求的轻重及各症状的改变情况；(3)稽延症状量表主要评定渴求、焦虑、抑郁、睡眠问题等；(4)尿毒品检查用免疫层析法定性测定尿毒品，以确定病人是否在吸毒。
6.研究程序(1)在住院前完成入院记录、成瘾行为调查表；(2)住院时间至少1个月。在入院第7天开始入组进入实验阶段，每天用药2次，归元制剂2片/次，多虑平25mg/次，安慰剂2片/次；在入组时、入组后第6、12、18、24、30、45、60天各完成一次稽延症状评定。在入院时和出院时做一次尿定性检测。
(3)统计方法所有资料在686电脑上用SPSS8.0统计软件包处理7.对以上所得数据进行分析，看这两种中药制剂对稽延症状是否有治疗作用，各有哪些特点和长处，相比较而言，何者更优。
二、结果稽延症状共分四大类躯体症状、焦虑抑郁症状、睡眠症状、渴求症状所以归元片、多虑平、安慰剂对稽延症状的疗效分析也从以上四大类而展开。
对躯体症状的作用(1)从总体来说，入组时三组间无显著性差异，用药后第6天、第12天、第18天、第24天，各组间亦无显著性差异；在用药后第30天，归元片组与安慰剂组之间有显著性差异，归元片能减弱躯体症状；在停药后第14天，各组间无显著性差异；在停药后第28天，归元片与其他两组之间均有显著性差异，而其他两组之间无显著性差异。(2)而具体来说，归元片对缓解躯体疲劳、提高精力，减弱肌肉、关节酸胀疼痛，改善性功能，减少打呵欠几个方面有较好的疗效，与安慰剂组比较有显著性差异；多虑平在提高精力、减少打哈欠方面与安慰剂比较也有显著性差异；而归元片在缓解肌肉关节酸胀疼痛、提高精力方面的作用强于多虑平，在统计学上具有显著性差异。
对焦虑抑郁症状的作用(1)从总体来说，入组时三组间无显著性差异；在用药的第6天、第12天、第18天、第30天和停药的第14天，归元片组与安慰剂组之间存在显著性差异；在用药的第24天和停药的第28天，三组之间无显著性差异。从结果看出，在用药期间，归元片组与多虑平组，多虑平组与安慰剂组之间一直无显著性差异。(2)从具体来说，归元片对如下几项症状具有较好的疗效(1感到做事很费力、2常心烦意乱、3感到脑子很乱、4很烦躁、5觉得事事不如意、6有不能摆脱的烦恼、7感到内疚、8无事可干，空虚无聊、9经常想排尿)，可以看出归元片在缓解焦虑抑郁情绪方面有较好的疗效，且与安慰剂比较有显著性差异；多虑平对焦虑抑郁症状的的疗效不如归元片，只在(1做事效率低、2很烦躁、3常心烦意乱、4反应迟钝、常发呆、5无事可干、空虚无聊)几项症状与安慰剂有显著性差异，可能与多虑平的剂量偏低有关(50毫克/天)。
对睡眠症状的作用(1)从总体来说，入组时，各组之间无显著性差异；在用药的第6天，归元片组与安慰剂组之间存在显著性差异；在用药的第12、18、24、30天、停药的第14、28天，各组之间均无显著性差异。(2)从具体来说，归元片对1睡不着、2睡眠浅、中途易醒、3整天老想睡、4睡不安神、老做梦)几项症状有较好的疗效，改善了睡眠的质量，与安慰剂比较有显著性差异，而多虑平对(1睡不着、2睡眠浅、中途易醒)有较好的疗效，与安慰剂比较有显著性差异，但却使做梦增加。
对渴求症状的作用从总体来说，入组时，各组之间无显著性差异；在用药的第6天、第12天、第18天，归元片组与安慰剂组之间存在显著性差异；在用药的第24天、第30天，在停药的第14天、第28天，归元片组、多虑平组与安慰剂组之间均存在显著性差异；而归元片组与多虑平组之间始终无显著性差异。从具体来说，归元片对反映渴求的八项症状均有疗效，与安慰剂比较均有显著性差异；多虑平对反映渴求的八项症状亦有疗效，与安慰剂比较也有显著性差异；但归元片与多虑平之间在用药之初、对某些症状的疗效有显著性差异，但随着时间的推移，差别逐渐消失，到用药的第二周已无显著性差异；归元片和多虑平一样，随着用药时间的延长，作用越来越明显。
对于躯体症状、睡眠症状、渴求症状等，归元片和多虑平在停药后均无反跳现象。对焦虑抑郁症状，停用多虑平后有一定的反跳现象，而在归元片治疗组没有发现反跳现象。
权利要求
1.一种中药复方制剂，由下列中药组成人参5份、元胡16份、黄芪25份、当归5份、麦冬6份。
2.根据权利要求1所述的制剂，可制成片剂、口服液等剂型。
3.根据权利要求1所述的中药复方制剂，其治疗阿片类稽延性戒断症状的用途。
全文摘要
本发明主要涉及一种临床上用于治疗阿片类稽延性戒断症状的中药复方制剂，包括人参、元胡、当归、黄芪、麦冬等组分。该中药复方制剂可以制成片剂、口服液等剂型，能有效治疗阿片类稽延性戒断症状，具有良好的社会效益和经济效益。
文档编号A61P25/36GK1537550SQ0310974
公开日2004年10月20日 申请日期2003年4月15日 优先权日2003年4月15日
发明者杨征, 范明, 陈纪军, 杨 征 申请人:中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所, 中国人民解放军军事医学科学院基础医