本发明涉及医药领域，具体涉及一种中药复方制剂追风透骨胶囊在临床上的新应用。
背景技术：
：中风是中医学的疾病名称，也是人们对急性脑血管疾病的统称和俗称，本病是一组以脑部缺血及出血性损伤症状为主要临床表现的疾病，又称脑卒中或脑血管意外，具有极高的病死率和致残率，主要分为出血性脑中风（脑出血或蛛网膜下腔出血）和缺血性脑中风（脑梗死、脑血栓形成）两大类。出血性脑中风早期死亡率很高，约有半数病人于发病数日内死亡，幸存者中多数留有不同程度的运动障碍、认知障碍、言语吞咽障碍等后遗症。缺血性脑中风患者临床上以偏瘫为主要后遗症。发病半年以上，即进入中风的后遗症期。治疗中风后遗症的方法包括非药物治疗和药物治疗。非药物治疗包括针灸治疗和物理疗法等，药物治疗包括化学药治疗和中药治疗。治疗中风后遗症的化学药有桂哌齐特等，中药有补阳还五汤等。古籍《内经》中无此病具体病名，但有关于中风的论述。《灵枢·刺节真邪》曰:“虚邪偏客于身半，其入深，内居营卫，营卫稍衰则真气去，邪气独留，发为偏枯。”《素问·生气通天论》云:“阳气者，大怒则形气绝，而血菀于上，使人薄厥。”《素问·调经论》曰:“血之与气，并走于上，则为大厥，厥则暴死，气复返则生，不返则死。”《素问.通评虚实论》云:“凡治消痒,仆击,偏枯,痞厥,气满发逆,肥贵人，则高粱之疾也。”东汉张仲景在《金匾要略》中有“络脉空虚,风邪乘虚人中”、“夫风之为病,当半身不遂,或但臂不遂者,此为痹。脉微而数,中风使然”的记述，提出了“中风”之名。本发明所述追风透骨胶囊为已上市的中药复方制剂。追风透骨胶囊由制川乌、香附（制）、川芎、麻黄、制草乌、秦艽、当归、赤小豆、羌活、赤芍、细辛、制天南星、白芷、甘草、白术（炒）、没药（制）、乳香（制）、地龙、茯苓、桂枝、天麻、甘松、防风、朱砂组成，其已获批准的功能主治为：通经络，祛风湿，镇痛祛寒，用于风寒湿痹，四肢痹痛，神经麻痹，手足麻木。追风透骨胶囊用于治疗中风后遗症尚未见报道。技术实现要素：本发明旨在提供一种追风透骨胶囊的新用途，即追风透骨胶囊在临床上用于治疗中风后遗症的应用。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：通过临床疗效观察，确定其治疗中风后遗症的有效性和安全性。所述中药复方制剂追风透骨胶囊的处方（1000粒）为：制川乌48.1g、香附（制）48.1g、川芎48.1g、麻黄48.1g、制草乌48.1g、秦艽24g、当归24g、赤小豆48.1g、羌活48.1g、赤芍48.1g、细辛48.1g、制天南星48.1g、白芷48.1g、甘草48.1g、白术（炒）24g、没药（制）9.6g、乳香（制）24g、地龙48.1g、茯苓96.2g、桂枝24g、天麻24g、甘松24g、防风24g、朱砂38.5g。其制法为：以上二十四味，朱砂水飞或粉碎成极细粉；细辛提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，其余川芎等二十二味加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液及细辛蒸馏后的水溶液，静置2小时，滤过，滤液减压浓缩成相对密度为1.25（60℃测）的稠膏，加入朱砂细粉和适量淀粉，干燥，粉碎成细粉，混匀，制成颗粒，干燥，喷入挥发油，混匀，装入胶囊，制成1000粒，即得。根据中医典籍记载，中风后遗症除气虚血弱、脉络瘀滞外，与外邪侵袭关系密切，可归属痹症范畴。追风透骨胶囊方中制川乌、制草乌、秦艽祛风除湿、止痹痛共为君药；麻黄、白芷、桂枝、羌活祛风解表止痛，地龙、天麻祛风通络共为臣药；乳香、没药、赤芍、川芎、当归活血化瘀；茯苓、白术健脾渗湿利水；细辛发汗祛湿、天南星燥湿化痰，赤小豆除湿利水、解毒消肿；香附、甘松开郁醒脾、行气止痛；甘草为佐使调和诸药。以非大辛不能开其滞为组方特点。诸药合用，共奏疏风化痰、活血通络、利水消肿之功。故本发明使用追风透骨胶囊治疗中风后遗症。追风透骨胶囊治疗中风后遗症的用法用量：口服，每次4粒，每日2次。疗程：以28日为1疗程。初步的临床观察结果表明:追风透骨胶囊治疗中风后遗症的总显效率为46.67%，总有效率为80.00%；以证候疗效计时，总显效率为50.00%，总有效率为90.00%。治疗中未见明显不良反应。以上结果显示，追风透骨胶囊治疗中风后遗症有明显改善患肢冷痛、四肢麻木、半身不遂等症状的作用，安全有效。本发明的意义在于提示追风透骨胶囊可用于中风后遗症的治疗，开发出已上市中药复方制剂追风透骨胶囊的潜在临床新用途，值得进一步推广应用。本发明为中风后遗症的治疗增添了一种新方法。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步说明。实施例：追风透骨胶囊治疗中风后遗症（寒湿痹阻兼血瘀证）的临床疗效观察。一、对象与方法。1、研究目的：客观评价追风透骨胶囊治疗中风后遗症（寒湿痹阻兼血瘀证）患者的有效性及安全性。2、试验设计和研究方法。2.1研究设计：筛选合格的中风后遗症（寒湿痹阻兼血瘀证）患者60例，经随机分组后进入为期4周的治疗期，研究共分2组，试验组即追风透骨胶囊30例；对照组即活络消痛胶囊30例。2.2随机化：采用按研究中心分层的单纯区组随机的方法,由sas9.0完成，种子数（seed）为随意选区的六位以上阿拉伯数字，试验组和对照组的病例数比例为1:1。各个中心所分配的受试者药物编号是随机的，各医院按名称汉语拼音的字母排序，序号即为中心号码，用sas软件包自动产生各中心号码对应的药物编号。各中心的分配例数相等，并药物编号连续。2.3对照选择和依据：对照药选用活络消痛胶囊。该药由刺五加浸膏、威灵仙、当归、制川乌、制草乌、竹节香附、丹参、乳香（制）、没药（制）、麻黄等10味中药组成，具有通经活络，舒筋止痛之功效。用于风寒湿痹，经络闭塞，筋骨疼痛，四肢麻木。该药功能主治与本品相近，是目前国内疗效较为肯定的同类治疗药物，符合公认有效，可比原则。3、研究对象的选择。中医辨证为寒湿痹阻兼血瘀证的中风后遗症患者，可纳入研究病例。3.1 中风后遗症诊断标准。参考《中药新药治疗中风病的的临床指导原则》制定。3.1.1 中医诊断标准：国家中医药管理局脑病急症科研协作组起草制订的《中风病诊断疗效评定标准》(试行)。主症：偏瘫、神识昏蒙，言语謇涩或不语，偏身感觉异常，口舌歪斜。次症：头痛，眩晕，瞳神变化，饮水发呛，目偏不瞬，共济失调。急性起病，发病前多有诱因，常有先兆症状。发病年龄多在40岁以上。具备2个主症以上或1个主症2个次症，结合起病、诱因、先兆症状、年龄即可确诊；不具备上述条件，结合影象学检查结果亦可确诊。3.1.2 疾病分期标准。①急性期：发病2周以内，中脏腑最长至1个月。②恢复期：发病2周至6个月。③后遗症期：发病6个月以后。3.1.3 西医诊断标准：参照1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议修订的《各类脑血管疾病诊断要点》。（1）短暂性脑缺血发作。①为短暂的、可逆的、局部的脑血液循环障碍，可反复发作十次。多与动脉粥样硬化有关，也可以是脑梗塞的前驱症状。②可表现为颈内动脉系统和椎—基底动脉系统的症状和体征。③每次发作持续时间通常在数分钟至1小时左右，症状和体征应该在24小时内完全消失。（2）蛛网膜下腔出血：主要是指动脉瘤、脑血管畸形或颅内异常血管网症等出血引起。①发病急骤。②常伴剧烈头痛、呕吐。③一般意识清楚或有意识障碍，可伴有精神症状。④多有脑膜刺激征，少数可伴有颅神经及轻偏瘫等局灶体征。⑤腰穿脑脊液呈血性。⑥ct应作为首选检查。⑦全脑血管造影可帮助明确病因。（3）脑出血。①常于体力活动或情绪激动时发病。②发作时常有反复呕吐、头痛和血压升高。③病情进展迅速，常出现意识障碍、偏瘫和其他神经系统局灶症状④多有高血压病史。⑤ct应作为首选检查。⑥腰穿脑脊液多为血性和压力增高（其中20%左右可不含血）。（4）脑梗塞。ⅰ 动脉粥样硬化性血栓性脑梗塞。①常于安静状态下发病。②大多数发病时无明显头痛和呕吐。③发病较缓慢，多逐渐进展，或呈阶段性进行，多与脑动脉粥样硬化有关，也可见于动脉炎、血液病等。④一般发病后1～2天内意识清楚或轻度障碍。⑤有颈动脉系统和/或椎-基底动脉系统症状和体征。⑥应做头颅ct或mri检查。⑦腰穿脑脊液一般不应含血。ⅱ 脑栓塞。①多为急骤发病。②多为无前驱症状。③一般意识清楚或有短暂性意识障碍。④有颈动脉系统和/或椎-基底动脉系统症状和体征。⑤腰穿脑脊液一般不应含血，若有红细胞可考虑出血性脑梗塞。⑥栓子的来源可为心源性或非心源性，也可同时伴有其他脏器、皮肤、粘膜等栓塞症状。ⅲ 腔隙性梗塞。①发病多由于高血压动脉硬化引起，呈急性或亚急性起病。②多无意识障碍。③应进行头颅ct或mri检查，以明确诊断。④临床表现都不严重，较常见的为纯感觉性卒中、纯运动性轻偏瘫、共济失调性轻偏瘫，构音不良-手笨拙综合症或感觉性卒中等。⑤腰穿脑脊液无红细胞。ⅳ 无症状性脑梗塞。为无任何脑及视网膜症状的血管疾病，仅为影象学所证实，可视具体情况决定是否作为临床诊断。3.2寒湿痹阻兼血瘀证辨证标准。主症：①患肢冷痛，感受风寒或遇阴雨天疼痛加剧；②四肢麻木；③半身不遂。次症：①关节肿胀；②关节屈伸不利；③言语蹇涩或不语；④口舌歪斜；⑤肢体强急；⑥畏寒肢冷；⑦口淡而腻；⑧纳呆脘闷。舌脉：①舌质淡或淡暗；②舌苔白或白腻；③脉沉弦或弦紧。以上证候至少具备主症2项、次症4项，参考舌脉方可诊断。3.3病例纳入标准。①符合中风后遗症诊断标准及中医寒湿痹阻证辨证标准。②年龄在18～65岁。③观察前未服过以上述病证为主要适应证的中西药物。④自愿作为受试对象并签署知情同意书者。3.4病例排除标准。①不符合上述西医诊断标准及中医辨证标准者；短暂性脑缺血发作；中风急性期、恢复期或蛛网膜下腔出血、脑栓塞后遗症患者。②年龄在18岁以下，或65岁以上。③妊娠期或近期准备妊娠妇女，哺乳期妇女或正值月经期者。④合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾患者。⑤合并有神经、精神疾患，或不愿合作者。⑥过敏体质或对多种药物过敏者。⑦有明显兼夹证或合并症或病情危重，难以对新药的有效性和安全性作确切评价者。⑧近期曾采用同类药物治疗，如服用相关或相拮抗作用的药物，致药物疗效难以判断者。⑨研究者认为不宜进行临床试验或不愿意参加试验者。4、治疗方法。4.1治疗药物。追风透骨胶囊：由湖南德康制药股份有限公司生产，批准文号：国药准字z20083219，规格每片0.26g（批号111202）。对照组：活络消痛胶囊：由湖南方盛堂制药有限公司生产，批准文号国药准字z20080143，规格每粒0.35g（批号111004）。4.2服药方法。追风透骨胶囊：每次4粒，每日2次，口服。活络消痛胶囊：每次4粒，每日3次，口服。4.3疗程：以28天为1疗程。连续观察2个疗程。4.4并用疗法控制：以上观察期间不加用其它中西治疗药物或其它治疗手段。观察过程中出现任何不良反应以及采取何种处理措施也应如实记录。5.观察项目及指标。5.1安全性观测（治疗前后各测一次）：①一般体检项目（包括体重、血压、心率）；②血、尿、便常规化验；③心电图、肝、肾功能检查；④不良反应观察：如实记录用药后出现的任何不良反应。5.2疗效性观测项目。（1）主要症状及评分。主要症状分级量化标准。舌脉：具体描述，不记分。（2）相关体征：肌力、肌张力、神经反射试验，病理反射试验等。（3）相关的理化检查：①头部ct或或mri；②血液流变学。5.3观察方法。⑴按照临床试验方案要求，如实记录病例报告表。⑵就诊时、治疗后7、14、28、32、56天各观察记录一次症状、体征、舌脉象等。⑶安全性检测项目于治疗前、后各检测1次（1/3病例必检）。⑷各病种疗效性观测检查项目按上面各有关要求。6疗效评定标准。6.1疾病疗效评定标准。参考《中药新药治疗中风病的临床指导原则》制定。6.1.1临床疗效评定的依据。（1）神经功能缺损积分值的减少(功能改善)。（2）患者总的生活能力状态(评定时的病残程度)。 0级 能恢复工作或操持家务,或恢复到病前状态。 1级 生活自理,独立生活,完成部分工作。 2级 基本独立生活,小部分需人帮助。 3级 部分生活活动可自理,大部分需人帮助。 4级 可站立走步,但需人随时照料。 5级 卧床、能坐,各项生活需人照料。 6级 卧床、有部分意识活动,可喂食。 7级 植物状态。6.1.2临床疗效评定分级标准。（1）基本痊愈:功能缺损评分减少91%～100%,病残程度为0级。（2）显著进步:功能缺损评分减少46%～90%,病残程度为1～3级。（3）进步:功能缺损评分减少18%～45%。（4）无变化:功能缺损评分减少17%左右。（5）恶化:功能缺损评分增多18%以上。6.2证候疗效评定标准。⑴痊愈：治疗后各症状消失，证候积分值减少≥90%。⑵显效：治疗后各症状明显减轻，证候积分值减少≥70%，＜90%。⑶有效：治疗后各症状有所减轻，证候积分值减少≥30%，＜70%。⑷无效：治疗后各症状无减轻或有加重，证候积分值减少＜30%。疗效指标计算公式（尼莫地平法）：[（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分]×100%。7、统计学处理与资料总结。临床试验结束后，所有临床资料输入计算机，建立数据库，进行数据管理，用spss10.0软件进行统计分析。二、研究结果。1、临床资料。1.1病例来源及完成情况，见表1。观察病例来源于本单位的门诊或住院病人。共完成病例60例，无脱落病例。表1临床观察病例完成情况（例）。1.2基线分析。1.2.1年龄情况见表2。表2临床观察受试者平均年龄（岁）组间比较：t=0.1717，p＞0.05。1.2.2病程情况，见表3。表3临床试验病例病程情况（月）组间比较：t=0.7734，p＞0.05。1.2.3证候积分情况，见表4。表4临床试验病例治疗前寒湿痹阻兼血瘀证证候总积分组间比较：t=0.4248，p＞0.05。1.2.4中风后遗症神经功能缺损评分，见表5。表5临床试验病例治疗前神经功能缺损评分组间比较：t=0.69199，p＞0.05。1.2.5中风后遗症寒湿痹阻兼血瘀证主症轻重程度分级，见表6。表6临床观察病例治疗前主症积分情况基线分析结果表明，两组病例在年龄及病情等方面差异无统计学意义，两组间具有可比性。2、临床试验结果与分析。2.1疗效评价。2.1.1疾病疗效：见表7。表7追风透骨胶囊治疗中风后遗症疗效观察结果两组间疗效比较（ridit分析）：u=0.29814，p＞0.05。上表说明，追风透骨胶囊治疗中风后遗症的总显效率为46.67%，总有效率80.00%。与对照组比较，两组间疗效差异无统计学意义。2.1.2证候疗效：见表8。表8追风透骨胶囊治疗中风后遗症寒湿痹阻兼血瘀证疗效观察结果两组间疗效比较（ridit分析）：u=0.61119，p＞0.05。上表说明，追风透骨胶囊治疗中风后遗症寒湿痹阻兼血瘀证的总显效率为50.00%，有效率90.00%。与对照组比较，两组间疗效差异无统计学意义。2.1.3两组治疗前后证候积分变化：见表9。表9追风透骨胶囊治疗前后寒湿痹阻兼血瘀证证候积分变化情况（x±sd）组内前后比较（t检验）：治疗组t=11.3587，p＜0.01；对照组t=12.6502，p＜0.01。两组组间比较（前后差值t检验）：t=1.82905.，p＞0.05。2.1.4两组治疗后主要症状积分比较：见表10。表10两组治疗后主症积分比较（x±sd）。2.1.5两组治疗前后神经功能缺损评分变化：见表11。表11两组治疗前后神经功能缺损评分变化情况（x±sd）组别例数治疗前治疗后前后差值治疗组3015.27±5.2411.31±4.473.96±1.39对照组3014.34±5.1710.16±5.394.28±1.17组内前后比较（t检验）：治疗组t=15.6042，p＜0.01；对照组t=19.5682，p＜0.01。两组组间比较（前后差值t检验）：t=2.66322，p＞0.05。2.2安全性评价。2.2.1安全性指标治疗前后检测情况：见表12。表12追风透骨胶囊临床试验安全性指标检测结果注：正/正为治疗前后均正常；正/异为治疗前正常而治疗后异常；异/正为治疗前异常而治疗后恢复正常；异/异为治疗前后均异常。上述安全性检测项目均未见与用药相关的治疗前正常而治疗后异常，或治疗前异常而治疗后异常加重者。2.2.2不良反应观察结果。临床试验过程中，治疗药及对照药均未见明显不良反应。3、小结。（1）本次临床试验共完成观察病例60例，其中治疗组30例，对照组30例，对两组一般资料及病情资料分析结果表明，两组基线情况基本均衡，有可比性。（2）疗效及其特点：追风透骨胶囊治疗组和活络消痛胶囊对照组治疗中风后遗症的总显效率分别为46.67%、50.00%，总有效率分别为80.00%、83.33%。追风透骨胶囊治疗组和活络消痛胶囊对照组治疗中风后遗症寒湿痹阻兼血瘀证的总显效率分别为50.00%、56.67%，总有效率分别为90.00%、93.33%。两组疾病疗效和证候疗效比较，均无统计学意义。以上结果显示，追风透骨胶囊治疗组和活络消痛胶囊对照组疗效相当，两组均有明显改善患肢冷痛、四肢麻木、半身不遂等症状的作用。故两药均有较好临床应用价值，值得进一步推广应用。（3）临床试验过程中，没有观察到两药有明显不良反应。对部分病例的安全性指标检测也未发现异常变化。故本药的临床应用是安全的。当前第1页12