专利名称：艾滋病治疗用组合疗法的制作方法
技术领域：
本发明提供人体免疫缺陷病毒(HIV)感染和艾滋病(AIDS)治疗用组合疗法。更具体地说，该组合包含一种HIV蛋白酶抑制剂化合物A和一种或多种核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、或蛋白酶抑制剂。
背景技术：
一种指定为人体免疫缺陷病毒(HIV)的退行性病毒(retrovirus)是这种包括免疫系统进行性破坏(获得性免疫缺陷综合征，AIDS)和中枢与末梢神经系统退化在内的复杂疾病的病原剂。这种病毒以前称为LAV、HTLV-Ⅲ、或ARV。退行性病毒复制的一个共同特征是一种病毒编码蛋白酶对前体多蛋白的普遍后转译加工，产生病毒装配和功能所需要的成熟病毒蛋白。这种加工的抑制防止了正常感染性病毒的产生。例如，Kohl，N.E.等人(Proc.Nat’l Acad.Sci.，85，4686(1988))证实，HIV编码蛋白酶的遗传失活导致不成熟、非感染性病毒微粒的产生。这些结果表明，HIV蛋白酶的抑制代表着艾滋病治疗以及HIV感染的预防或治疗的一种可行方法。
HIV的核酸测序显示一种pol基因在一种开放式解读密码中的存在[Ratner，L.等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列同系性提供了这种pol序列使逆转录酶、一种核酸内切酶和一种HIV蛋白酶编码的证据[Toh，H.等人，EMBO J.，4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science(科学)，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature(自然)，329，351(1987)]。
1997年7月8日公布的美国专利No.5，646，148中公开的、本文中称为“化合物A”的N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N＇(叔丁基羧酰胺基)哌嗪基))戊酰胺化合物，是HIV蛋白酶的一种强抑制剂而且可用于预防HIV感染、治疗HIV感染和治疗艾滋病或ARC(与艾滋病有关的综合征)而无显著副作用或毒性。 化合物A艾滋病治疗中一个实质性和持久性的问题是HIV病毒发展对用来治疗该疾病的各种治疗剂的抗性的能力。因此，仍然需要一种能使患者HIV病毒水平降低到不可检测水平并长期提高CD4细胞计数而不发展抗性的、有效而长时间持续的艾滋病疗法。因而，本发明的一个目的是提供一种能使HIV病毒水平降低到检测极限以下的组合疗法。本发明的另一个目的是长时间提高CD4细胞计数。进而，本发明的又一个目的是在长时间内达到这两项有利结果而不发展对这些疗法的抗性。
本申请者已经发现，本发明的这些组合是HIV蛋白酶的有效抑制剂。在本发明中，申请者们共给药了一种强HIV蛋白酶抑制剂化合物A或其医药上可接受的盐或酯，和一种或多种核苷逆转录酶、非核苷逆转录酶抑制剂、或蛋白酶抑制剂。任选地，化合物A或其医药上可接受的盐或酯，是与齐多夫定和拉米夫定共给药的。这种组合疗法是一种提高艾滋病治疗效果和防止发展对各种治疗剂的抗性的方法。
发明概要本发明涉及一种组合物，包含下式的化合物A 和一种或多种抗退行性病毒剂，选自齐多夫定、拉米夫定、司他夫定(Stavudine)、DMP-266、利托那韦(Ritonavir)、奈非那韦(Nelfinavir)、阿巴卡韦(Abacavir)、因地那韦(Indinavir)、141-W94、地拉维定(Delavirdine)、或沙奎那韦；及其医药上可接受的盐或酯。
在本发明的一种实施方案中，该组合物包含化合物A和一种、两种、或三种抗退行性病毒剂，选自齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韦、奈非那韦、阿巴卡韦、因地那韦、141-W94、或地拉维定；及其医药上可接受的盐或酯。
在本发明的一个类别中，该组合物包含化合物A和以上提到的抗退行性病毒剂中一种或两种；及其医药上可接受的盐或酯。
在本发明的一个亚类中，该组合物包含化合物A和以上提到的抗退行性病毒剂之一。
本发明的较好实施方案包括下列组合物，包含(1)化合物A、齐多夫定和拉米夫定；(2)化合物A、司他夫定和拉米夫定；(3)化合物A和DMP-266；(4)化合物A和利托那韦；(5)化合物A和奈非那韦；(6)化合物A和阿巴卡韦；(7)化合物A和因地那韦；(8)化合物A和141-W94；(9)化合物A和地拉维定。
本发明的另一个较好实施方案是一种组合物，包括(a)化合物A或其医药上可接受的盐或酯和(b)一种化合物，选自因地那韦、利托那韦、奈非那韦、地拉维定、141-W94、及其医药上可接受的盐和酯组成的一组。化合物(b)较好选自因地那韦、利托那韦、及其医药上可接受的盐组成的一组，且最好是因地那韦或其医药上可接受的盐或酯。特别好的是，其中(a)是化合物A的硫酸盐而(b)是因地那韦的硫酸盐的组合物。已经发现，上述(b)的化合物当用于与化合物A组合时能使化合物A的血浆浓度提高到一个有实质性抗病毒活性的水平。化合物A是一种强蛋白酶抑制剂，在离体试验中对野生型HIV-1显示出比因地那韦高大约2倍的药效，而对其它HIV-1变种有类似的药效(例如，用美国专利5，646，148中所述的细胞分布试验测定时，化合物A对野生型HIV-1的CIC95=25nM，而因地那韦为50nM)。然而，意外地发现，化合物A对人体给药，相对于可比剂量的因地那韦给药所达到的浓度而言，导致非常低的血浆中化合物A浓度。进而，人体对象中的药物动力学研究导致血浆中化合物A水平的显著个体间差异，这种差异比对因地那韦观察到的大得多。
化合物A给药所遇到的血浆中浓度低和个体间血浆中水平差异大的问题，已经通过化合物A与因地那韦的共给药解决。这个解决办法是作为下列发现的结果而达到的(ⅰ)化合物A对使之代谢的酶CYPIIIA4的亲合力低；即，化合物A对CYPIIIA4的离体抑制的IC50=30微摩尔。成鲜明对照的是，因地那韦对CYPIIIA4有比较而言非常高的亲合力(IC50=0.2微摩尔)。
(ⅱ)除相对于用可比剂量的因地那韦所达到的血浆中浓度而言以上对化合物A注意到的意外地非常低的血浆中浓度外，也意外地发现，化合物A对人体的相继较高剂量给药导致大于成比例的血浆中浓度增加。
这些发现导致如下理论对人体给药后达到的化合物A的非常低血浆中浓度和高对象间变异性，是由于药物进入全身性循环之前就被CYPIIIA4广泛代谢的缘故。这又导致如下假设对CYPIIIA4有较高亲合力的另一种化合物例如因地那韦的伴随给药可能抑制化合物A的代谢，达到化合物A的血浆中浓度会增加的程度，从而提供具有实质性抗病毒活性的化合物A的血浆中浓度。虽然不想受上述理论和假设的束缚，但事实上已经发现，因地那韦与化合物A组合使用实质性地增加了化合物A的血浆中浓度，而且也显著减少了其个体间变异。
利托那韦、奈非那韦、地拉维定和141-W94也可以充当CYPIIIA的抑制剂，因而也能抑制化合物A的代谢，从而导致提高化合物A的血浆中水平和减少其个体间变异。
本发明的一个进一步特别好的实施方案是一种组合物，包含(a)化合物A或其医药上可接受的盐或酯和(b)因地那韦或其医药上可接受的盐或酯，其中，该组合物的化合物A与因地那韦的重量比范围为约15∶1～约1∶15。在其它实施方案中，化合物A与因地那韦的重量比是约1∶10～约10∶1，或者约8∶1～约1∶8，或者约6∶1～约1∶6，或者约4∶1～约1∶4，或者约2∶1～约1∶2，或者约1．5∶1～约1∶1.5。
本发明的又一个特别好的实施方案是一种组合物，包含(a)化合物A或其医药上可接受的盐或酯和(b)因地那韦或其医药上可接受的盐或酯，其中，该组合物的化合物A与因地那韦的重量比范围为约1∶1～约10∶1。在其它实施方案中，化合物A与因地那韦的重量比是约1∶1～约8∶1，或者约1∶1～约6∶1，或者约1∶1～约5∶1，或者约1∶1～约4∶1(例如约3∶2～约3∶1)，或者约1∶1～约2∶1(例如约1.5∶1)，或者约1∶1～约1．5∶1。
本发明的其它较好实施方案包括下列组合物，分别包含(1)化合物A、因地那韦、齐多夫定和拉米夫定；(2)化合物A、因地那韦、司他夫定和拉米夫定；(3)化合物A、因地那韦和DMP-266；(4)化合物A、因地那韦和地拉维定；和(5)化合物A、因地那韦和沙奎那韦。这些实施方案中，可以用一医药上可接受的盐或酯代替这些化合物本身中任何一种或多种。这些实施方案中的一个进一步方面，是化合物A与因地那韦的重量比可以是上两段中提出的重量比中任何一个。
本发明的实例是一种预防HIV感染的方法、或治疗HIV感染的方法、或者预防或治疗艾滋病或ARC的方法，包含对有各该需要的对象给药某一治疗有效量的上述任何一种组合物。
本发明的进一步实例是一种抑制HIV蛋白酶的方法，包含对有此需要的对象给药某一治疗有效量的化合物A和一种或多种抗退行性病毒剂，选自齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韦、奈非那韦、阿巴卡韦、因地那韦、141-W94、或地拉维定；及其医药上可接受的盐或酯。
本发明的进一步实例是一种抑制HIV蛋白酶的方法，包含对此需要的对象给药某一治疗有效量的化合物A和因地那韦。在本方法的一个进一步方面，化合物A与因地那韦的重量比可以是以上提到的任何一个重量比。在这些方法的又另一个方面，一种医药上可接受的盐或酯可以用来代替这些化合物本身中任何一种或多种。
本发明的又进一步实例包括抑制HIV蛋白酶的方法，其中，这些方法包含对有此需要的对象给药某一治疗有效量的(分别)(1)化合物A、因地那韦、齐多夫定和拉米夫定；(2)化合物A、因地那韦、司他夫定和拉米夫定；(3)化合物A、因地那韦和DMP-266；(4)化合物A、因地那韦和地拉维定；和(5)化合物A、因地那韦和沙奎那韦。在这些方法的一个进一步方面，一种医药上可接受的盐或酯可以用来代替这些化合物本身中任何一种或多种。在这些方法的又另一个方面，化合物A与因地那韦的重量比可以是以上提到的任何一个重量比。
本发明的一个实例是一种抑制HIV逆转录酶的方法，包含对有此需要的对象给药某一治疗有效量的化合物A和以上提到的抗退行性病毒剂中一种或多种。
本发明的另一个实例是一种抑制HIV逆转录酶的方法，包含对有此需要的对象给药某一治疗有效量的化合物A、因地那韦、和任选的沙奎那韦，以及齐多夫定、司他夫定、拉米夫定、DMP-266、阿巴卡韦、和地拉维定中一种或多种。在本方法的一个进一步方面，一种医药上可接受的盐或酯可以用来代替这些化合物本身中任何一种或多种。在本方法的又一个方面，化合物A与因地那韦的重量比可以是以上提到的任何一个重量比。
本发明的一种说明是一种预防HIV感染的方法、或治疗HIV感染的方法、或者预防或治疗艾滋病或ARC的方法，包含对有各该需要的对象给药某一治疗有效量的化合物A和以上提到的抗退行性病毒剂中一种或多种。
更具体说明本发明的是一种预防HIV感染的方法、或治疗HIV感染的方法、或治疗艾滋病或ARC的方法，包含对有各该需要的对象给药某一治疗有效量的化合物A、齐多夫定、和拉米夫定，或其医药上可接受的盐或酯。
也说明本发明的是一种预防HIV感染的方法、或治疗HIV感染的方法、或治疗艾滋病或ARC的方法，包含对有各该需要的对象给药某一治疗有效量的化合物A和DMP-266，或其医药上可接受的盐或酯。
进一步说明本发明的是一种预防HIV感染的方法、或治疗HIV感染的方法、或治疗艾滋病或ARC的方法，包含对有各该需要的对象给药某一治疗有效量的化合物A和因地那韦，或其医药上可接受的盐或酯。
又进一步说明本发明的是一种预防HIV感染的方法、或治疗HIV感染的方法、或治疗艾滋病或ARC的方法，包含对有各该需要的对象给药某一治疗有效量的(a)化合物A或其医药上可接受的盐或酯和(b)因地那韦或其医药上可接受的盐或酯，其中，该组合物的化合物A与因地那韦的重量比范围为约15∶1～约1∶15。在本方法的其它方面，化合物A与因地那韦的重量比是约10∶1～约1∶10，或者约8∶1～约1∶8，或者约6∶1～约1∶6，或者约4∶1～约1∶4，或者约2∶1～约1∶2，或者约1.5∶1～约1∶1.5。
本发明的又另一种说明是一种预防HIV感染的方法、或治疗HIV感染的方法、或治疗艾滋病或ARC的方法，包含对有各该需要的对象给药某一治疗有效量的(a)化合物A或其医药上可接受的盐或酯和(b)因地那韦或其医药上可接受的盐或酯，其中，该组合物的化合物A与因地那韦的重量比范围为约1∶1～约10∶1。在本方法的进一步方面，化合物A与因地那韦的重量比是约1∶1～约8∶1，或者约1∶1～约6∶1，或者约1∶1～约5∶1，或者约1∶1～约4∶1(例如约3∶2～约3∶1)，或者约1∶1～约2∶1(例如约1.5∶1)，或者约1∶1～约1.5∶1。
本发明的又另一些说明包括一种预防HIV感染的方法、或治疗HIV感染的方法、或治疗艾滋病或ARC的方法，包含对有各该需要的对象给药某一治疗有效量的(分别)(1)化合物A、因地那韦、齐多夫定和拉米夫定；(2)化合物A、因地那韦、司他夫定和拉米夫定；(3)化合物A、因地那韦和DMP-266；(4)化合物A、因地那韦和地拉维定；和(5)化合物A、因地那韦和沙奎那韦。在上述方法的一个进一步方面，一种医药上可接受的盐或酯可以用来代替这些化合物本身中任何一种或多种。在这些方法的又另一个方面，化合物A与因地那韦的重量比可以是以上提到的任何一个重量比。
本发明的一个实例是一种预防HIV感染的方法、或治疗HIV感染的方法、或治疗艾滋病或ARC的方法，包含对有各该需要的对象给药某一治疗有效量的化合物A、司他夫定、和拉米夫定，或其医药上可接受的盐或酯。
例示本发明的是化合物A和选自齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韦、奈非那韦、阿巴卡韦、因地那韦、141-W94、或地拉维定及其医药上可接受的盐或酯的一种或多种抗退行性病毒剂，在一种HIV感染治疗用和/或艾滋病治疗用药剂的制备中的用途，该药剂一起或分别包含某一有效量的化合物A和以上提到的抗退行性病毒剂中一种或多种及其医药上可接受的盐或酯。
进一步例示本发明的是化合物A或其医药上可接受的盐或酯和因地那韦或其医药上可接受的盐或酯在一种HIV感染治疗用和/或艾滋病治疗用药剂的制备中的用途，该药剂包含有效量的化合物A或其医药上可接受的盐或酯和因地那韦或其医药上可接受的盐或酯。在这种用途的另一个方面，该药剂中化合物A与因地那韦的重量比可以是以上提到的重量比中任何一种。另一个方面是化合物A和因地那韦与以上提到的其它抗病毒剂中一种或多种的用途。
具体说明本发明的是一种医药组合物，包含化合物A和选自齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韦、奈非那韦、阿巴卡韦、因地那韦、141-W94、或地拉维定及其医药上可接受的盐或酯的一种或多种抗退行性病毒剂，和一种医药上可接受的载体。也纳入本发明中的是一种医药组合物，也通过使化合物A和以上提到的抗退行性病毒剂及其医药上可接受的盐中一种或多种与一种医药上可接受的载体组合制成的。此外，本发明还包括一种医药组合物的制作工艺，包含使化合物A、以上提到的抗退行性病毒剂中一种或多种与一种医药上可接受的载体组合。
更具体地例示本发明的是一种医药组合物，包含化合物A、齐多夫定、和拉米夫定，及其医药上可接受的盐或酯，以及一种医药上可接受的载体。
本发明的例示是一种医药组合物，包含化合物A和DMP-266，及其医药上可接受的盐或酯，和一种医药上可接受的载体。
进一步说明本发明的是一种医药组合物，包含化合物A和因地那韦，及其医药上可接受的盐或酯，和一种医药上可接受的载体。
又进一步说明本发明的是一种医药组合物，包含(a)化合物A或其医药上可接受的盐或酯；(b)因地那韦或其医药上可接受的盐或酯；和(c)一种医药上可接受的载体；其中，该组合物的化合物A与因地那韦的重量比范围为约15∶1～约1∶15。本发明的其它例示包括上一个句子中提到的医药组合物，其中，化合物A与因地那韦的重量比是约10∶1～约1∶10，或者约8∶1～约1∶8，或者约6∶1～约1∶6，或者约4∶1～约1∶4，或者约2∶1～约1∶2，或者约1.5∶1～约1∶1.5。
本发明的又另一个例示是一种医药组合物，包含(a)化合物A或其医药上可接受的盐或酯；(b)因地那韦或其医药上可接受的盐或酯；和(c)一种医药上可接受的载体；其中，该组合物的化合物A与因地那韦的重量比范围为约1∶1～约10∶1。本发明的其它例示包括上一个句子中提到的医药组合物，其中，化合物A与因地那韦的重量比是约1∶1～约8∶1，或者约1∶1～约6∶1，或者约1∶1～约5∶1，或者约1∶1～约4∶1(例如约3∶2～约3∶1)，或者约1∶1～约2∶1(例如约1.5∶1)，或者约1∶1～约1.5∶1。
本发明的又另一些例示包括下列医药组合物，分别包含(1)化合物A、因地那韦、齐多夫定、拉米夫定和一种医药上可接受的载体；(2)化合物A、因地那韦、司他夫定、拉米夫定和一种医药上可接受的载体；(3)化合物A、因地那韦、DMP-266和一种医药上可接受的载体；(4)化合物A、因地那韦、地拉维定和一种医药上可接受的载体；和(5)化合物A、因地那韦、沙奎那韦和一种医药上可接受的载体。在上述组合物的一个进一步方面，一种医药上可接受的盐或酯可以用来代替这些化合物本身中任何一种或多种。在这些组合物又另一个方面，化合物A与因地那韦的重量比可以是以上提到的任何一个重量比。
例示本发明的是一种组合物，是通过组合化合物A和选自齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韦、奈非那韦、阿巴卡韦、因地那韦、141-W94、或地拉维定的一种或多种抗退行性病毒剂；和一种医药上可接受的盐或酯制成的。
也例示本发明的是一种组合物制作工艺，包含组合化合物A和选自齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韦、奈非那韦、阿巴卡韦、因地那韦、141-W94、或地拉维定的一种或多种抗退行性病毒剂；和一种医药上可接受的盐或酯。
也例示本发明的是一种组合物制作工艺，包含组合(a)化合物A或其医药上可接受的盐或酯和(b)因地那韦或其医药上可接受的盐或酯，其中，该组合物的化合物A与因地那韦的重量比范围为约15∶1～约1∶15。在本工艺的进一步方面，化合物A与因地那韦的重量比是约10∶1～约1∶10，或者约8∶1～约1∶8，或者约6∶1～约1∶6，或者约4∶1～约1∶4，或者约2∶1～约1∶2，或者约1.5∶1～约1∶1.5。
本发明的又一个例示是一种组合物制作工艺，包含组合(a)化合物A或其医药上可接受的盐或酯和(b)因地那韦或其医药上可接受的盐或酯，其中，该组合物的化合物A与因地那韦的重量比范围为约1∶1～约10∶1。在本工艺的进一步方面，化合物A与因地那韦的重量比是约1∶1～约8∶1，或者约1∶1～约6∶1，或者约1∶1～约5∶1，或者约1∶1～约4∶1(例如约3∶2～约3∶1)，或者约1∶1～约2∶1(例如约1.5∶1)，或者约1∶1～约1.5∶1。
发明详细说明本发明涉及某些化合物或其医药上可接受的盐的组合，用于抑制HIV蛋白酶、抑制HIV逆转录酶、预防或治疗HIV感染、和预防或治疗所形成的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。该组合定义如下化合物A和选自齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韦、奈非那韦、阿巴卡韦、因地那韦、141-W94、或地拉维定的一种或多种抗退行性病毒剂，或其医药上可接受的盐或酯。较好的是，该组合包含化合物A和这些抗退行性病毒剂中一种、两种、或三种。更好的是，该组合包含化合物A和这些抗退行性病毒剂中一种或两种。
该组合也包括化合物A、因地那韦和沙奎那韦，或者上述化合物中一种或多种的医药上可接受的盐或酯。
本发明的组合可以提供协同或其它意外的效果和效益。
本文中使用的“化合物A”这一术语是N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N＇-(叔丁基羧酰胺基)哌嗪基))戊酰胺，或其医药上可接受的盐， 化合物A及其作为一种HIV蛋白酶抑制剂的效用，详见1997年7月8日公布的美国专利No.5，646，148。化合物A是用美国专利No.5，646，148的实验方案或用本文中详细描述的程序合成的。
齐多夫定是3＇-叠氮基-3＇-脱氧胸苷，也称为AZT和RETROVIR_。 齐多夫定是当前用来治疗艾滋病的一种核苷逆转录酶抑制剂。它可作为RETROVIR_而购自Burroughs-Wellcome公司。
司他夫定(Stavudine)是2＇，3＇-二脱氢-3＇-脱氧胸苷，也称为2＇，3＇-二氢-3＇-脱氧胸苷、d4T、和ZERIT_。 是当前用来治疗艾滋病的一种核苷逆转录酶抑制剂。它可作为ZERIT_而购自Bristol-Myers Squibb(施贵宝)公司。
拉米夫定(Lamivudine)是(2R顺)-4-氨基-1-[2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基]-2(1H)-嘧啶酮，也称为(-)-1-[(2R，5S)-2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基]胞嘧啶、3TC、和EPIVIR_。 拉米夫定是当前用来治疗艾滋病的一种核苷逆转录酶抑制剂。它可作为EPIVIR_而购自Glaxo Wellcome公司。
DMP-266是(-)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮，也称为efavirenz或SUSTIVA_或STOCRIN_。 DMP-266是HIV的一种非核苷逆转录酶抑制剂。DMP-266及其作为一种HIV逆转录酶抑制剂的效用详见1996年5月21日公布的美国专利No.5，519，021，和1995年8月3日公布的对应PCT国际专利申请WO 95／20389。DMP-266可以用1997年5月27日公布的美国专利No.5，633，405的实验方案合成。此外，按照高对映体选择性炔化物加成和环化顺序进行的对映体苯并噁嗪酮的不对称合成，详见Thompson等人《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)1995，36，8937-40，以及1996年11月28日公布的PCT公报WO96/37457。
利托那韦是[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]-10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-二(苯基甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三烷-13-酸5-噻唑基甲酯，也称为[(aS)-a-[(1S，3S)-1-羟基-3-[(2S)-2-[3-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]-3-甲基脲基]-3-甲基丁酰胺基]-4-苯基丁基]苯乙基]氨基甲酸5-噻唑基甲酯和NORVIR_。 利托那韦是当前用来治疗艾滋病的一种HIV蛋白酶抑制剂。它可作为NORVIR_而购自Abbott公司。
奈非那韦是[3S-[2(2S*，3S*)，3a，4ab，8ab]]-N-(1，1-二甲基乙基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰)氨基]-4-(苯硫基)丁基]-3-异喹啉羧酰胺·一甲磺酸盐，也称为(3S，4aS，8aS)-N-叔丁基-2-[(2R，3R)-3-(3，2-甲酚酰胺基)-2-羟基-4-(苯硫基)丁基]十氢-3-异喹啉羧酰胺·一甲磺酸盐和VIRACEPT_。 奈非那韦是一种已经得到FDA(美国联邦食品和医药管理局)批准、用来治疗艾滋病的HIV蛋白酶抑制剂，可购自Agouron公司。
阿巴卡韦是(1S，4R)-顺式-4-[ 2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇，也称为1592U89。 阿巴卡韦是一种非核苷逆转录酶抑制剂，目前正在接受FDA调查。阿巴卡韦可以按照1991年6月26日公布的EP 0434450的实验方案制备。
因地那韦是N-(2(R)-羟基-1(S)-(2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N＇-(叔丁基羧酰胺基)哌嗪基))戊酰胺，也称为CRIXIVAN_。 因地那韦是当前用来治疗艾滋病的一种HIV蛋白酶抑制剂。因地那韦是CRIXIVAN_(因地那韦硫酸盐)中的活性剂，可购自Merck＆Co.公司。
141-W94是4-氨基-N-((2顺式，3S)-2-羟基-4-苯基-3-((S)-四氢呋喃-3-基氧羰氨基)丁基)-N-异丁基苯磺酰胺，也称为化合物168和安普那韦(amprenavir)。 141-W94是一种天冬氨酰蛋白酶抑制剂，可以按照1996年12月19日公布的美国专利No.5，585，397中所述的程序制备。
地拉维定是1-[ 3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶基]-4-[[5-[(甲基磺酰)氨基]-1H-吲哚-2-基[羰基]哌嗪，也称为U-90152。 地拉维定是一种非核苷逆转录酶抑制剂，可以按照1991年7月11日公布的PCT国际专利申请No.WO 91/09849中所述的程序制备。
沙奎那韦是N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺酰]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-羧酰胺，也称为INVIRASE_。沙奎那韦是FDA批准用于HIV感染治疗的一种HIV蛋白酶抑制剂。沙奎那韦可以按照1993年3月23日公布的US 5，196，438中公开的程序制备。INVIRASE_(沙奎那韦甲磺酰化物)可购自Roche实验室。
在本发明的治疗方法中，这里使用的“对象”这一术语系指成为治疗、观察或实验的客体的动物、较好哺乳动物、最好是人。
这里使用的“治疗有效量”这一术语，系指能在研究工作者、兽医、内科医生或其它临床医师正在寻觅的组织、系统、动物或人体中引起生物学反应或医药反应，包括所治疗疾病的症状缓解的活性化合物或医药剂数量。由于本发明系指包含两种或多种药剂的组合物，因而“治疗有效量”是这些药剂合在一起，使得其综合效果能引起预期生物学反应或医药反应的组合数量。例如，一种包含化合物A和DMP-266的组合物的治疗有效量，应是合在一起时有治疗上有效的综合效果的化合物A数量和DMP-266数量。
这里使用的“组合物”这一术语，涵盖一种以规定数量包含规定组分的产品，以及由规定组分以规定数量组合而直接或间接产生的任何一种产品。
本发明的医药上可接受的盐(呈水或油可溶或可分散产品的形式)包括诸如从无机的或有机的酸或碱生成的惯用无毒盐或季铵盐。这样的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、硫酸十二烷酯盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、pamoate、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、和十一碳烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐例如钠盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，与有机碱例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺的盐，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸的盐，等等。此外，碱性含氮基团也可以用如下药剂季铵化低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基、和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤，例如苄基和苯乙基的溴化物及其它。其它药物上可接受的盐包括硫酸乙酯盐和硫酸盐。
本发明的医药上可接受的盐包括其中各成分之一呈医药上可接受的盐形式的组合，其中各成分均呈医药上可接受的盐形式的组合，其中各成分中一种或多种呈医药上可接受的盐形式而这些成分中其余部分以游离碱形式使用的组合，或所组合成分的医药上可接受的盐(即该组合的盐)。在本发明的一种实施方案中，利用该组合的硫酸盐。
本发明中医药上可接受的酯系指无毒酯，较好是烷酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、或戊酯，其中较好的是甲酯。然而，其它酯例如苯基-C1-5烷酯，如果愿意也可以用。
醇类例如本发明的化合物A的酯化，是通过各种各样惯用程序进行的，其中包括使该醇基与适当的酐、羧酸或酰氯反应。这些反应，以及醇类酯化的其它方法，是熟练技术人员显而易见的。
该醇与适当酐的反应是在一种酰化催化剂例如4-DMAP(4-二甲胺基吡啶，也称为N，N-二甲基氨基吡啶)、吡啶、或1，8-二[二甲胺基]萘的存在下进行的。
该醇与适当羧酸的反应是在一种脱水剂和任选的一种酰化催化剂的存在下进行的。该脱水剂通过水的脱除起到推动该反应的作用，选自二环己基碳化二亚胺(DDC)、1-[3-二甲胺基丙基]-3-乙基碳化二亚胺(EDC)或其它水溶性脱水剂。
替而代之，该醇与适当羧酸的反应也可以导致酯化，只要改在三氟乙酸酐和任选的吡啶的存在下进行即可。一种进一步的变种是使该醇与适当羧酸在N，N-羰基二咪唑和吡啶的存在下反应。
该醇与酰氯的反应，是用一种酰化催化剂例如4-DMAP或吡啶进行的。
化合物A的选择性酯化是用熟练技术人员已知的各种各样方法进行的。在一种方法中，该醇先用一种三氯乙基衍生物(例如琥珀酸-三氯乙酯)酯化。在该较好的酯色谱分离后，该三氯乙基基团的还原性消除是通过在乙酸中与锌粉反应来进行的。替而代之，选择性酯化的另一种方法是该双酯的水解。
要理解的是，除非明确地指对立一方或本来从上下文就清楚的，否则，对用于本发明组合的一种化合物本身的提及就不言而喻地指游离化合物、其一种医药上可接受的盐，和/或其一种医药上可接受的酯。
本发明化合物的组合可用于抑制HIV蛋白酶、抑制HIV逆转录酶、预防或治疗人体免疫缺陷病毒(HIV)感染、和预防或治疗后果性病理学病症例如艾滋病。艾滋病治疗或者HIV感染的预防或治疗，定义为包括但不限于处理范围广泛的HIV感染状态艾滋病，ARC，有症状的和无症状的，以及实际或潜在暴露于HIV的。例如，本发明化合物可用于治疗在通过诸如血液输注、体液交换、叮咬、事故性针刺、或外科手术期间暴露于患者血液而对HIV的可疑既往暴露之后的HIV感染。
为了这些目的，本发明的这些组合可以经口、非经肠(包括皮下注射，静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术)、吸入喷雾、或经直肠，以含有惯用无毒且医药上可接受的载体、辅药和赋形剂的剂量单元配方给药。
因此，按照本发明，进一步提供的是HIV感染和艾滋病的治疗方法和治疗用医药组合物。该治疗包括对需要此类治疗的患者给药一种医药组合物，其中包含一种医药载体和治疗有效量的本发明组合中的每一种化合物。
这些医药组合物可以呈可经口给药悬浮液剂、胶囊剂或片剂，鼻喷雾剂，无菌可注射制剂例如无菌可注射水基或油基悬浮液剂或者栓剂的形式。
按照本发明的方法，该组合的各成分可以在治疗进程期间的不同时间分别给药，也可以以分份或单一组合形式同时给药。例如，在HIV蛋白酶抑制剂化合物A和非核苷HIV逆转录酶抑制剂DMP-266的双成分组合中，用DMP-266的治疗可以始于用化合物A的治疗开始之前、之后或同时。因此，本发明要理解为涵盖所有这样的同时治疗法或交替治疗法，而“给药”这一术语也要作相应解释。
在本发明的方法中，化合物A和因地那韦以及任选地与其余抗病毒化合物中一种或多种(例如沙奎那韦)的组合，较好以分份或单一组合形式同时给药。本发明方法的另一种较好实施方案是化合物A和因地那韦的组合随食品(例如高脂肪膳食)给药、较好同时给药。“随食品”这一术语，系指要么在化合物A与其余抗病毒化合物中一种或多种的组合给药期间要么在该给药之前或之后不多于约1小时吃饭。
当以悬浮液剂形式经口给药时，这些组合物是按照医药配方技术上众所周知的技术制备的，而且可以包含微晶纤维素以使之增量，藻酸或藻酸钠作为悬浮剂，甲基纤维素作为增粘剂，和增甜剂/矫味矫臭剂，这些都是技术上已知的。作为立即释放片剂，这些组合物可以含有技术上已知的微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其它赋形剂、粘结剂、增充剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
当经鼻喷雾或吸入给药时，这些组合物是按照医药配方技术上众所周知的技术制备的，而且可以采用苄醇或其它适用防腐剂、能提高生物利用率的吸收促进剂、氟烃、和/或技术上已知的其它增溶剂或分散剂，制备成食盐水溶液。
可注射溶液或悬浮液，可以利用适用、无毒、非经肠可接受的稀释剂或溶剂例如甘露醇、1，3-丁二醇、水、生理食盐水或等渗氯化钠溶液，或适用分散剂或湿润剂和悬浮剂，例如无菌、淡色的固定油，包括合成的甘油一酯或二酯，和脂肪酸，包括油酸，按照已知技术配制。
当以栓剂形式经直肠给药时，这些组合物可以通过使该药物与适用的非刺激性赋形剂，例如常温下是固体而在直肠腔中液化和/或溶解而释放该药物的可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇混合来制备。
一种包含化合物A和因地那韦，或其中任意一种或两者的医药上可接受的盐或酯的组合物的经口给药，是通过将适量的每一种粉末状化合物，也可以包括微细固体载体，均匀而充分地掺合在一起，并将该掺合物装入诸如一种硬明胶胶囊中来适当进行的。该固体载体可以包括一种或多种能充当粘结剂、润滑剂、崩解剂、着色剂等的物质。适用的固体载体包括诸如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
一种包含化合物A和因地那韦以适当比例组合的组合物的经口给药，也可以通过制备只含有所希望数量的化合物A、任选地掺合了上述固体载体的胶囊，和只含有所希望数量的因地那韦的胶囊(例如CRIXIVAN_胶囊)来进行。含有化合物A的压制片剂可以通过使有效成分与如上所述固体载体均匀而充分地混合，提供一种有必要压缩性能的混合物，然后在一台适用机器上压制成所希望的形状和尺寸来制备。模塑片剂可以通过在一台适用机器上模塑一种用惰性液体稀释剂加湿的粉末状化合物A的混合物来制作。经口给药也可以进行如下制备如刚才所述的、含有化合物A的压缩或模塑片剂，即有适合于插入标准胶囊(例如硬明胶胶囊)的尺寸的片剂，然后将该片剂插入含有适量因地那韦粉末的胶囊中。
本发明的化合物可以以每一种化合物特定的剂量范围对人体给药。化合物A或其医药上可接受的盐或酯，可用于治疗或预防以上所指病症的剂量水平为0.02～5.0或10.0克/日左右(例如0.1～10.0克/日左右)，口服剂量要高2～5倍。例如，通过给药1.0～50mg化合物A/kg体重、每日给药1～4次，能有效治疗HIV感染。作为另一个实例，通过给药2～200mg化合物A/kg体重、每日给药1～4次，就能有效治疗HIV感染。在一种较好治疗方案中，对每位患者经口给药100～800mg/6小时的剂量。齐多夫定或其医药上可接受的盐，是以约2.0～15.0mg/kg的剂量范围、每日2～4次经口给药的。较好，齐多夫定或其医药上可接受的盐或酯是以约300mg每日2次或者醒着时每4小时100mg的剂量经口给药的。司他夫定或其医药上可接受的盐，是以约0.3～0.7mg/kg的剂量每日2～4次经口给药的。较好，司他夫定或其医药上可接受的盐，当患者体重为60kg或更大时是以约40mg的剂量每日2次对每位患者经口给药的。若患者的体重低于60kg，则司他夫定是以约30mg的剂量每日2次经口给药的。拉米夫定或其医药上可接受的盐，是以约2.0～10.0mg/kg的剂量每日2～4次对每位患者经口给药的。较好，拉米夫定或其医药上可接受的盐，是以约150mg的剂量每日2次对每位患者经口给药的。DMP-266或其医药上可接受的盐，是以约1～100mg/kg体重的剂量范围以分剂量方式对每位患者经口给药的。较好，DMP-266或其医药上可接受的盐是以400～800mg的剂量每日一次或100～500mg的剂量每日2次对每位患者经口给药的。利托那韦或其医药上可接受的盐，是以约200mg～1000mg的剂量每日3次经口给药的。较好，利托那韦或其医药上可接受的盐，是以约600mg的剂量每日2次经口给药的。奈非那韦或其医药上可接受的盐或酯，是以约0.01mg/kg～约50mg/kg体重的水平以单一剂量或分剂量给药的。较好，日剂量是约0.05mg/kg～约20mg/kg体重。更好的是，它是以约750mg的剂量每日3次对每位患者经口给药的。阿巴卡韦或其医药上可接受的盐，是以约3～约120mg/kg体重/日的剂量范围、每日2个、3个或4个分剂量对每位患者经口给药的。较好，阿巴卡韦或其医药上可接受的盐或酯，是以6～90mg/kg体重/日的范围、更好以15～60mg/kg体重/日的范围、每日分2次、3次或4次给药的。因地那韦或其医药上可接受的盐或酯，是以约1.0～50mg/kg体重的剂量范围每日1～4次对每位患者经口给药的。较好，它是每6小时以约400～600mg给药的，最好是每8小时以约800mg的剂量给药的。141-W94或其医药上可接受的盐或酯，是以1000-1400mg的剂量范围每日2次或以600～1000mg的剂量范围每日3次对每位患者经口给药的。地拉维定或其医药上可接受的盐或酯，是以200～600mg的剂量范围每日3次对每位患者给药。沙奎那韦或其医药上可接受的盐，是以约200mg～1000mg的剂量范围每日3次经口给药的。较好，它是每6小时以约400～800mg给药的，最好是每8小时以约600mg的剂量给药的。
当化合物A和因地那韦组合给药时，化合物A与因地那韦的重量比适当地在约15∶1～约1∶15、典型地在约10∶1～约1∶10、更典型地在约8∶1～约1∶8的范围内。也有用的是化合物A与因地那韦的重量比范围为约6∶1～约1∶6，或约4∶1～约1∶4(例如约3∶1～约1∶2)，或约2∶1～约1∶2，或约1.5∶1～约1∶1.5。在一个方面，化合物A的量(重量)等于或大于因地那韦的量，其中，化合物A与因地那韦的重量比适当地在约1∶1～约15∶1、典型地在约1∶1～约10∶1、更典型地在约1∶1～约8∶1的范围内。也有用的是化合物A与因地那韦的重量比范围为约1∶1～约6∶1、或约1∶1～约5∶1、或约1∶1～约4∶1(例如约3∶2～约3∶1)、或约1∶1～约2∶1(例如约1.5∶1)、或约1∶1～约1.5∶1。
在一种实施方案中，化合物A和因地那韦是每日2次经口联合给药的，其中，每剂量的化合物A数量是约150～约1500mg，每剂量的因地那韦数量是450～约1500mg。在另一种实施方案中，一日两次经口联合给药的每剂量的数量是约200～1000mg化合物A和约600～约1200mg因地那韦。在又一个实施方案中，一日两次经口联合给药的每剂量的数量是约400～约800mg化合物A和约600～约1200mg因地那韦。一日两次剂量的化合物A(mg)/因地那韦(mg)组合实例包括200/600，400/600，600/600，800/600，1000/600，200/666，400/666，600/666，800/666，1000/666，1200/666，200/800，400/800，600/800，800/800，1000/800，1200/800，200/1200，400/1200，600/1200，800/1200，1000/1200，和1200/1200。
在另一个实施方案中，化合物A和因地那韦是每日一次经口联合给药的，其中，每剂量的化合物A数量是约200～约1600mg，每剂量的因地那韦数量是200～约1600mg。另一种实施方案是一日一次经口联合给药约400～约1600mg化合物A和约400～约1600mg因地那韦。化合物A(mg)/因地那韦(mg)的一日一次剂量组合实例包括200/600，400/600，600/600，800/600，1000/600，1200/600，1400/600，1600/600，200/666，400/666，600/666，800/666，1000/666，1200/666，1400/666，1600/666，200/800，400/800，600/800，800/800，1000/800，1200/800，1400/800，1600/800，200/1200，400/1200，600/1200，800/1200，1000/1200，1200/1200，1400/1200，1600/1200，200/1600，400/1600，600/1600，800/1600，1000/1600，1200/1600，1400/1600，和1600/1600。
然而，要理解的是，对任何特定患者的特定剂量水平和剂量频率可能是不同的，并将取决于各种各样的因素，包括所采用特定化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间长度，年龄、体重、一般健康情况、性别、食谱、给药方式和时间、排泄速度、药物组合、特定病症的严重性、和遭遇治疗的宿主。
本说明书、尤其各方案和各实例中使用缩略语如下Aq=水(的)Ac=乙酰(基)EtOH=乙醇IPAc=乙酸异丙酯t-Bu=叔丁基HPLC=高性能液体色谱ECG=心电图提供下列实例以进一步界定本发明，然而不将本发明限定于这些实例的特定情况。
实例1 含有前末端基中间体的IPAc/甲醇(乙酸异丙酯中约20％甲醇)溶液(70.7L，8.66mol，4.53kg)，边添加新鲜IPAc边以约20L恒体积真空浓缩(25～46℃，100mmHg)，进行从甲醇/IPAc混合物向IPAc的恒体积溶剂切换。得到最终体积为44L，水的KF(卡尔·费歇尔)滴定为994 mg／L。NMR(核磁共振)谱表明无可检测的甲醇。在22～23℃一批添加苯并呋喃-2-甲醛(1.49kg，9.70mol)，并添加500mLIPAc漂洗。在常温用10～15分钟时间以固体形式一批加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.90kg，13.0mol)，随后用500mL IPAc冲洗。在27-28℃添加冰乙酸(495mL)，混合物在20-21℃老化2.5小时。通过添加8L 13.8％KHCO3水溶液使反应终止，观察气体(氢)的释放。把合并的物料添加到萃取器中，添加额外的KHCO3水溶液(16L)和IPAc(15L)。混合物搅拌、分层，IPAc相用额外的KHCO3水溶液(24L)洗涤，然后用3×24L去离子水洗涤。然后，将洗涤的粗化合物A游离碱溶液与相同规模物料平行加工产生的类似溶液合并，在15～18英寸Hg压和55-62℃物料温度进行52L恒体积蒸馏，最终KF为330mg/L。得到的粘稠浆状物用4小时时间从60℃冷却到3℃，用23英寸滤锅分离固体；滤饼用10℃冷IPAc(共10L)洗涤，湿固体在20℃、25～28英寸Hg的真空烘箱中干燥，用氮气吹扫，得到化合物A游离碱。
实例2苯并呋喃-2-甲醇的制备 方法A苯并呋喃-2-甲醛(10.0g，68mmol)溶解在甲醇(90mL)中。添加5％Pd/C(0.500g)，反应混合物以40psi H2加氢4.5小时。用薄层色谱(tlc)(4∶1己烷／EtOAc)判断反应完成，溶液过滤以除去Pd/C，真空浓缩以提供油状苯并-2-甲醇。
方法B苯并呋喃-2-甲醛(10.0g，68mmol)溶解在甲醇(70mL)中，冷却到5℃。在5℃分批添加硼氢化钠(2.58g，68mmol)。物料在5℃老化40分钟，并使之回升到室温(22℃)。用薄层色谱(4∶1己烷/EtOAc)判断反应完成，让反应混合物冷却到5℃。添加去离子水(20mL)，溶液真空浓缩。添加EtOAc(80mL)，溶液用去离子水(2×20mL)洗涤。EtOAc层真空浓缩，提供油状苯并呋喃-2-甲醇。
实例3苯并呋喃-2-甲醇的制备 2-碘苯酚(500mg，2.27mmol)、炔丙醇(265μl，4.54mmol)、Pd(OAc)2(5.1mg，0.03mmol)、三苯膦(12mg，0.046mmol)、正丁胺(450μL，4.5mmol)和CuI(8.6mg，0.045mmol)合并于4.5mL四氢呋喃(THF)中，混合物在氮气下于40℃加热36小时。混合物冷却到室温，溶剂真空脱除，残留物用有100g硅胶的SiO2柱色谱法、以己烷中20％乙酸乙酯洗脱纯化。将含有产品的级分浓缩，得到2-(羟甲基)苯并呋喃。[Kudu，N.G.；Pal，M.；Mahanty，J.S.；Dasgupta，F.K.JCS Chem.Com.1992，41]实例4苯并呋喃-2-甲基氯的制备 方法A苯并呋喃-2-甲醇(10.38g，68.4mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中并冷却到5℃。用5分钟时间添加亚硫酰二氯(5.49mL，75.2mmol)，反应混合物在5℃老化30分钟，使之回升到22℃。反应混合物在22℃老化4小时。二氯甲烷物料用去离子水(4×60mL)洗涤，通过硅胶柱过滤。溶液真空浓缩，冷却时提供一种固体。粗固体溶解在己烷(120mL)中，用Darco G-60(1.0g)处理。浆状物过滤，溶液真空浓缩，提供固体状苯并呋喃-2-甲基氯。
实例5 分离的前末端基固体(13.1g，25mmol)与IPAc(60mL)、水(20mL)、KHCO3(4.25g，42.5mmol)、碘化钠(1.88g，12.5mmol)和溴化四丁铵(600mg，1.86mmol)合并，混合物在氮气氛围下加热到45℃。添加2-(氯甲基)苯并呋喃(4.6g，27.5mmol)，得到的混合物在5小时内加热到59～61℃。让混合物冷却到室温，用IPAc(100mL)稀释，将水层分离。有机层用3×50mL水洗涤，然后用50mL食盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，滤液真空浓缩，用100mL IPAc冲洗，常压浓缩到80mL，冷却到25℃，加晶种，在搅拌下老化2小时。将固体过滤、用冷IPAc(2×15mL)洗涤，给出化合物A游离碱。
实例6 化合物A游离碱(25g，38.3mmol)溶解在22℃的绝对乙醇(150mL)中。物料通过5μm过滤器过滤，过滤器用绝对乙醇(50mL)冲洗。在＜5℃，以温度保持在＜5℃的速度向绝对乙醇(50mL)的冷却溶液(＜5℃)中添加浓硫酸(3.91g，38.3mmol)。把一份酸溶液(10mL，20％体积)添加到22℃的化合物A物料溶液中。该化合物A物料此时可以在22℃接种也可以不接种化合物A·硫酸盐·乙醇化物(500mg)。理想的是，化合物A物料是接种(即加晶种)的，因为接种缓解了结晶期间的过饱和。浆状物在20～25℃老化30分钟。将该酸溶液的其余部分用60分钟时间经由套管添加该物料中。添加期间物料温度保持在20～25℃(注该酸溶液保持在＜5℃)。最终物料浆状物在20～25℃老化60分钟、过滤。滤饼用绝对乙醇(2×25mL)洗涤，真空干燥(25″Hg，20℃)18小时，用氮气渗料，给出化合物A硫酸盐。硫酸盐是用一条差示扫描量热法(DSC)曲线表征的，加热速度为10℃/分钟，在通氮下用一个开杯进行，显示出吸热，其外推起始温度为约190℃，峰值温度为约193℃，缔合热为约120J/g。根据TG和TG-FTIR的结果，该吸热是由于乙醇损失和分解融熔的综合结果。X-射线粉末衍射图的特征是d间隔为11.72，5.56，5.20，5.00，4.60，4.50，4.40，4.26，4.17，4.08，3.90，3.81，3.69，3.24和3.33_。
实例7作为经口组合物的一个特定实施方案，将100mg实例6化合物和50mg DMP-266用足够的微细乳糖配制，提供总量为580～590mg，以灌装0号硬胶囊。
实例8化合物A和DMP-266组合疗法的药物动力学评估实验方案这是一种固定顺序、随机化、两时期的平行实验方案，以测定DMP-266对化合物A，即一种HIV-1蛋白酶抑制剂，在血清阴性患者中的药物动力学、安全性和可耐受性的影响。化合物A的单一600mg经口剂量的药物动力学和安全性，是在DMP-266以一天一次600mg或一天两次300mg(或一种替代DMP-266的安慰剂)给药后的基线期(时期Ⅰ)和重复期(时期Ⅱ)测定的，为期6天。研究设计详见表中。化合物A的血浆中浓度是在给药后0、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10和12小时测定的。实验室安全性是在给药前、和第1天化合物A给药后12小时测定的。
化合物A的总血浆廓清率是以该剂量除以血浆浓度-时间曲线之下从零到无穷的总面积来计算的。从用最小二乘法与log血浆浓度-时间曲线-拟合的末端期斜率估计表观半衰期。血浆或血浆滤液中化合物A的浓度是通过HPLC分析、在220nm吸收监测确定的。
表1时期Ⅰ(第0日)时期Ⅰ(第1日) 化合物A单一600mg剂量化合物A药物动力学 血浆中分布(12小时)时期Ⅰ～Ⅱ中期处理DMP-266每日600mg(第2～7日)实例9化合物A和DMP-266组合疗法的实验方案本实验方案显示在HIV血清阴性对象中用DMP-266给出的化合物A一种给药方案的抗病毒活性，其中，化合物A的给药剂量为1200mg一日2次，DMP-266的给药剂量为300mg一日2次。抗病毒活性是在组合疗法之前和期间，通过测定HIV p24抗原的血清水平、HIV RNA的血清水平、和CD4淋巴细胞计数来测定的。
实例10健康男人中化合物A的药物动力学研究在健康成年男人中，在禁食状态下，对化合物A进行一种双盲、单一递增剂量、交替两组、四时期、安慰剂对照研究。化合物A的硫酸盐形式在无菌水中的经口悬浮液剂，以20、50、100、200、400、800和1200mg化合物A或安慰剂的单一剂量给药。在交替组中，在四个处理时期的每一个期间，每位对象都得到递增单一经口剂量的化合物A或安慰剂。A组剂量水平是20、100、400mg，和400mg与食品。B组剂量水平是50、200、800和1200mg。每一个时期，都有6位对象得到化合物A和2位对象得到安慰剂，由一个随机化时间表分配。在A组中，得到400mg化合物A的对象也得到400mg化合物A与食品。对象的安全性是在给药前和给药后，通过临床有害事件报告、重要征兆测量、体检、血液和尿液实验室安全性试验、和心电图(ECG)来监测的。化合物A的血浆中浓度是在每个时期的给药前和每个单一剂量给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、10、12、24、36和48小时，利用有荧光检测的逆相HPLC柱切换方法测定的。该研究期间测定的药物动力学参数列于下表。
表2
Cmax表示化合物A的最大血浆浓度。
C8hrs和C12hrs分别表示给药后8小时和12小时血浆中化合物A的浓度。
AUC表示血浆浓度-时间曲线之下的面积。
Cmax、Tmax、AUC、C8hrs和C12hrs的每一个报告值均为6对象的算术平均。括号内的值以百分率指出变异系数。
“-”表示数值无法测定，因为血浆浓度降低到试验量化极限以下。
20mg剂量的数值没有列出，因为血浆浓度降低到试验量化极限以下。
实例11化合物A单独及其与因地那韦组合在健康男人中的药物动力学研究在健康成年男人中，在禁食状态下，对化合物A及其与因地那韦的组合，进行一种双盲、单一递增剂量、交替两组、四时期、安慰剂对照研究。在A组中，每一位对象在第一时期得到1600mg化合物A或安慰剂的经口剂量；随后在下一时期得到200mg单一经口剂量的化合物A或安慰剂，并与单一800mg经口剂量的因地那韦联合给药；随后在第三时期得到400mg化合物A或安慰剂，加上800mg因地那韦；然后在第四时期得到200mg化合物A或安慰剂，加上1200mg因地那韦。在B组中，每一位对象在第一时期得到2000mg化合物A或安慰剂的经口剂量；随后，在下一时期，得到600mg单一经口剂量的化合物A或安慰剂；然后，在第三时期，得到600mg化合物A或安慰剂，加上800mg因地那韦；然后在第四时期，得到600mg化合物A或安慰剂。化合物A剂量全部以化合物A硫酸盐形式给药。化合物A剂量全部是硫酸盐形式在无菌水中的经口悬浮液，例外的是，在第四阶段对B组给药的600mg剂量是片剂。因地那韦是以CRIXIVAN_胶囊形式给药的。这些对象的安全性是在给药之前和之后，通过临床有害事件报告、重要征兆测量、体检、血液和尿液实验室安全性试验、和心电图(ECG)来监测的。化合物A的血浆中浓度是在每个时期的给药前和每个单一剂量给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20、24、30、36和48小时，利用有荧光检测的逆相HPLC柱切换方法测定的。该研究期间测定的药物动力学参数列于下表。
表3
IDV表示因地那韦。
n是对象数目。
Cmax表示化合物A的最大血浆浓度。
C8hrs、C12hrs、和C24hrs分别表示给药后8、12、和24小时血浆中化合物A的浓度。
AUC表示血浆浓度-时间曲线之下的面积。
Cmax、Tmax、AUC、C8hrs、C12hrs、和C24hrs的每一个报告值均为算术平均。括号内的值以百分率指出变异系数。
表2和表3中结果的比较显示，因地那韦与化合物A联合给药实质性地提高了化合物A血浆水平。化合物A的AUC，相对于200mg化合物A单独给药而言，对于200mg化合物A和800mg因地那韦联合给药来说，高出约30倍。Cmax和C8hrs实质上也提高了，即分别高出约19倍和46倍。在得到600mg化合物A和800mg因地那韦的组合的那一组中，AUC比化合物A单独给药的那一组高出约18倍。除提高化合物A在血浆中的水平外，与因地那韦联合给药也降低了化合物A水平的变异率。表2中AUC的变异系数范围是54～124％，而对表3中的组合疗法，该范围是8～30％。
实例12化合物A与因地那韦组合在禁食和无禁食健康男人中的药物动力学研究作为一种双盲、安慰剂对照研究的一部分，一个有10名健康成年男人的试验组的8名成员中每位都得到经口600mg(3×200mg片剂)化合物A与经口666mg(2×333mg胶囊剂)因地那韦的组合，其余2名成员每一位都得到一份化合物A的安慰剂和666mg因地那韦的组合。试验对象全部得到一次禁食状态给药和一次有高脂肪早餐的给药。这两个单一剂量处理(禁食、进食)是间隔一周的随机化交换方式给药的。对于有食品的处理，在不超过15分钟内吃一顿早餐，其组成为2枚鸡蛋、与2小勺(2×12.5g)奶油一起烘烤的两片咸猪肉、120g炸土豆和240ml全脂牛奶，并在早餐吃完后5分钟内给药试验药剂。
因地那韦的剂量全部以两个333.3mg Crixivan_胶囊的形式给药。化合物A的剂量全部以化合物A的硫酸盐形式给药。化合物A剂量全部是含200mg化合物A的片剂。片剂中的其它组分包括微晶纤维素(Avicel PH 101)、甘露糖醇SD 200、交联羧甲纤维素钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。这些片剂用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和二氧化钛的悬浮液进行薄膜包衣。
这些对象的安全性是在给药前和给药后，通过临床有害事件报告、重要征兆测量、体检、血液和尿液实验室安全性试验、和心电图(ECG)来监测的。化合物A的血浆中浓度是在每个时期的给药前和每个单一剂量给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20、24、30、36和48小时，利用有荧光检测的逆相HPLC柱切换方法测定的。该研究期间测定的药物动力学参数列于下表。
表4
IDV表示因地那韦。
n是对象数目。
Cmax表示化合物A的最大血浆浓度。
C8hrs、C12hrs、和C24hrs分别表示给药后8、12、和24小时血浆中化合物A的浓度。
AUC表示血浆浓度-时间曲线之下的面积。
Cmax、Tmax、AUC、C8hrs、C12hrs、和C24hrs的每一个报告值均为算术平均。括号内的值以百分率指出变异系数。
表4中的结果意外地显示，化合物A与因地那韦以及食品(即进食状态)联合给药，同化合物A与因地那韦而无食品(即禁食状态)的联合给药相比，能提供更高的化合物A血浆水平。
权利要求
1．一种组合物，包含下式的化合物A 和一种或多种抗退行性病毒剂，所述抗退行性病毒剂选自齐多夫定、拉米夫定、司他夫定(Stavudine)、DMP-266、利托那韦(Ritonavir)、奈非那韦(Nelfinavir)、阿巴卡韦(Abacavir)、因地那韦(Indinavir)、141-W94、或地拉维定(Delavirdine)；及其医药上可接受的盐或酯。
2．权利要求1的组合物，包含化合物A和所述抗退行性病毒剂中一种、两种或三种。
3．权利要求2的组合物，包含化合物A和所述抗退行性病毒剂中一种或两种。
4．权利要求3的组合物，包含化合物A和所述抗退行性病毒剂之一。
5．权利要求3的组合物，包含化合物A、齐多夫定、和拉米夫定。
6．权利要求3的组合物，包含化合物A、司他夫定、和拉米夫定。
7．权利要求4的组合物，包含化合物A和DMP-266。
8．权利要求4的组合物，包含化合物A和利托那韦。
9．权利要求4的组合物，包含化合物A和奈非那韦。
10．权利要求4的组合物，包含化合物A和阿巴卡韦。
11．权利要求4的组合物，包含化合物A和141-W94。
12．权利要求4的组合物，包含化合物A和地拉维定。
13．HIV感染的一种治疗方法，包含对有该需要的对象给药某一治疗有效量的化合物A和一种或多种抗退行性病毒剂，所述抗退行性病毒剂选自齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韦、奈非那韦、阿巴卡韦、因地那韦、141-W94、或地拉维定；及其医药上可接受的盐或酯。
14．艾滋病(AIDS)的一种治疗方法，包含对有该需要的对象给药某一治疗有效量的化合物A和一种或多种抗退行性病毒剂，所述抗退行性病毒剂选自齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韦、奈非那韦、阿巴卡韦、因地那韦、141-W94、或地拉维定；及其医药上可接受的盐或酯。
15．权利要求13的方法，包含化合物A、齐多夫定、和拉米夫定，及其医药上可接受的盐或酯。
16．权利要求14的方法，包含化合物A、齐多夫定、和拉米夫定，及其医药上可接受的盐或酯。
17．权利要求13的方法，包含化合物A和DMP-266，及其医药上可接受的盐或酯。
18．权利要求14的方法，包含化合物A和DMP-266，及其医药上可接受的盐或酯。
19．一种医药组合物，包含权利要求1的组合物，和一种医药上可接受的载体。
20．一种组合物，它是通过组合下式的化合物A 和选自齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韦、奈非那韦、阿巴卡韦、因地那韦、141-W94、或地拉维定中的一种或多种抗退行性病毒剂；及其医药上可接受的盐或酯制作而成。
21．一种组合物制造工艺，包含组合化合物A和选自齐多夫定、拉米夫定、司他夫定、DMP-266、利托那韦、奈非那韦、阿巴卡韦、因地那韦、141-W94、或地拉维定中的一种或多种抗退行性病毒剂；及其医药上可接受的盐或酯。
22．一种组合物，包含(a)下式的化合物A 或其医药上可接受的盐或酯和(b)选自因地那韦、利托那韦、奈非那韦、地拉维定、141-W94、及其医药上可接受的盐或酯组成的一组中的一种化合物。
23．权利要求22的组合物，其中，化合物(b)选自因地那韦、利托那韦、及其医药上可接受的盐或酯组成的一组。
24．权利要求23的组合物，其中，化合物(b)是因地那韦或其医药上可接受的盐或酯。
25．权利要求24的组合物，其中，(a)是化合物A的硫酸盐，且(b)是因地那韦的硫酸盐。
26．权利要求24的组合物，其化合物A与因地那韦的重量比为约2∶1～约1∶2。
27．权利要求24的组合物，其化合物A与因地那韦的重量比为约1∶1～约2∶1。
28．权利要求24的组合物，进一步包含(c)齐多夫定或其医药上可接受的盐或酯和(d)拉米夫定或其医药上可接受的盐或酯。
29．权利要求24的组合物，进一步包含(c)司他夫定或其医药上可接受的盐或酯和(d)拉米夫定或其医药上可接受的盐或酯。
30．权利要求24的组合物，进一步包含(c)DMP-266或其医药上可接受的盐或酯。
31．权利要求24的组合物，进一步包含(c)地拉维定或其医药上可接受的盐或酯。
32．权利要求24的组合物，进一步包含(c)沙奎那韦或其医药上可接受的盐或酯。
33．权利要求28～32中任何一项的组合物，其化合物A与因地那韦的重量比为约2∶1～约1∶2。
34．权利要求28～32中任何一项的组合物，其化合物A与因地那韦的重量比为约1∶1～约2∶1。
35．一种HIV感染治疗方法，该方法包含对有该需要的对象给药某一治疗有效量的权利要求24的组合物。
36．权利要求35的方法，其中，化合物A与因地那韦的重量比为约2∶1～约1∶2。
37．权利要求35的方法，其中，化合物A与因地那韦的重量比为约1∶1～约2∶1。
38．一种艾滋病治疗方法，该方法包含对有该需要的对象给药某一治疗有效量的权利要求24的组合物。
39．权利要求38的方法，其中，化合物A与因地那韦的重量比为约2∶1～约1∶2。
40．权利要求38的方法，其中，化合物A与因地那韦的重量比为约1∶1～约2∶1。
41．一种医药组合物，包含权利要求24的组合物和一种医药上可接受的载体。
42．权利要求41的医药组合物，其中，化合物A与因地那韦的重量比为约2∶1～约1∶2。
43．权利要求41的医药组合物，其中，化合物A与因地那韦的重量比为约1∶1～约2∶1。
44．一种组合物，它是通过组合(a)下式的化合物A 或其医药上可接受的盐或酯和(b)因地那韦或其医药上可接受的盐或酯制备而成。
全文摘要
HIV蛋白酶抑制剂化合物A和一种或多种核苷逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、或蛋白酶抑制剂的组合,可作为化合物、医药上可接受的盐或酯、医药组合物成分,无论是否与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗组合,用于抑制HIV蛋白酶、抑制HIV逆转录酶、预防或治疗艾滋病(AIDS)。也描述了艾滋病治疗方法,和HIV感染的预防或治疗方法。
文档编号A61K31/496GK1285747SQ98813077
公开日2001年2月28日 申请日期1998年11月12日 优先权日1997年11月13日
发明者J·P·瓦卡, J·H·林, K·C·耶, J·A·乔达克维茨, P·J·多伊奇, W·D·居 申请人:麦克公司