专利名称：用于掩盖药物味道的粉末状掩盖剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及必要时用于掩盖药物不良味道的粉末状掩盖剂。
传统上，当患者，特别是小孩，口服药物时，需使用用于掩盖药物不良味道的掩盖剂。可以使用不同类型的物质，通常作为赋形剂加入药剂中。例如，我们可以应用甜味剂，包括糖精及其衍生物。
关于该主题的大量研究更具体的目的在于发现和开发出新的物质，而不是研究这些物质可以用于最终药物组合物的途径。可以引证大量的专利，例如EP 0 351 566、EP 0 350 667和EP 0 351 567涉及来源于被称为仙茅甜蛋白的植物curculigo latifolia的味觉改进剂，或EP 0 753 296指出如何制备具有特别强苦味的抗炎甾体和布洛芬。
但是，主要问题不在于用于掩盖不良味道的新的化学物质，不管是天然的还是合成的，而在于开发出使用这些新的或已知的掩盖剂的方法。
从一个药物一次给药到另一次给药，掩盖作用应该是恒定的和均匀的，这非常重要，可能还不能保证对患者的所期望的效应。这恰是由于常规的掩盖剂或是统计学上分布于最终药物制剂的粉末，或是统计学的粉末混合物。
特别是当掩盖剂中含有作为调味剂的甜味剂和粒径相差很大的增效剂(增强剂)的情况，颗粒大小相当大的甜味剂粉末和非常细小粉末形式的增效剂混合。所述的提供甜味的甜味剂，通常为本身具有金属苦味的糖精钠和糖精钙，或有时为天然或合成来源的其它强效甜味剂。
甜味剂或更常规的调味剂的主要作用是消除最终药品中的不良药物味道。
增效剂(或增强剂，或改进剂)具有双重作用。第一，像从它的名字指出的那样，它有延长调味剂(它的停留时间太短)的感觉时间的作用。好的增效剂，如常规使用的那些，例如可以增加感觉时间，特别是甜味感觉时间(4-5倍)。增效剂的另一个相当重要的作用是掩藏甜味剂的第二或附加味道，例如，糖精或其钠盐或钙盐的苦味和金属味。
为了避免本文中使用术语的任何不明确，我们使用“掩盖剂”表示调味剂/增效剂的混合物(它是本发明的主题)，以及用作比较目的的常规相关产品，其中当掩盖剂本身分散到支持物中时，我们使用“掩盖制剂”“掩盖预混合物”来表达。
调味剂/增效剂类型的常规掩盖剂为一种或更多的甜味剂和一种或更多的增效剂的统计学上的混合物，其中如上所述，粒径相差很大，尽管仔细进行混合，也只能得到非常不均匀的混合物，因此在后面称其为“粗掩盖剂”。
通过本发明令人惊奇简单方法，可以解决上面出现的问题，本发明在于调味剂和增效剂均匀混合形式的粉末状药物味道掩盖剂。该混合物为基本上均一、调味剂/增效剂非统计学分布的均匀混合物的形式，其中在所有的微粒中，甜味剂和增效剂的比例基本上是一致的。
当提到“调味剂”或“增效剂”时，应该理解为这是要分别表示“至少一种调味剂”或“至少一种增效剂”。
按照本发明的粉末掩盖剂优选粒径在10-100μm之间，以高斯(gaussian)分布。调味剂/增效剂的比例优选在97/3和90/10之间，以重量份数表示。
如上面所指出和下面所看到的那样，因为颗粒之间调味剂和甜味剂的比例基本上是恒定的，在掩盖配方中颗粒之间是恒定的，其中掩盖制剂分散到支持剂中，随后分散到最终的药物中。这保证患者不仅获得可接受的味道，而且总的来说从一次药物给药和另一次给药之间具有恒定的味道。
按照本发明的一个优选实施方案，按照本发明的掩盖剂可以为具有高斯分布的粉末，平均粒径在10-100μm之间，每克含有65，000，000-85，000，000个微粒，例如大约75，000，000个微粒，相比之下，40-80目的糖精粒径在100-1000μm之间，每克含有50，000-70，000个微粒，平均大约60，000个微粒。
作为调味剂，可以使用甜味剂或其它物质，如甲基-、乙基-或羧基乙基(甲基)纤维素，果胶，carraghenate或海藻酸盐，它们都可以对味蕾产生作用。优选使用以下几种之一的甜味剂，例如上面已提到的糖精钠或糖精钙或糖精，以及其它甜味剂如天冬氨酰苯基丙氨酸，丁磺氨，和环已氨基磺酸盐(cyclamate)，和卡哈苡苷，其为一种天然来源的糖苷。
作为增效剂，可以使用thaumatin，其为一种植物来源的蛋白质，和糖苷如新橙皮苷二氢查尔酮(NHDC)，甘草甜，谷氨酸盐等，单独使用或使用它们的混合物。这些物质保证延长甜味的停留，和掩盖糖精及其盐的苦味或金属余味。
按照本发明的粉末掩盖剂还可以含有其它少量成分，如味觉改进剂，谷氨酸钠，核苷(肌苷酸钠和鸟苷酸)，麦芽酚，和乙基麦芽酚等。这些成分被概括为“微小成分”，可以包含在药物中间制剂或预混合物中，其还可以包括维生素，微量元素，甚至还可以包括预防性给药的药物。计算这些物质在最终药品中的存在量通常为75-150g/kg。
按照本发明的掩盖剂可以用于具有不良味觉的属于许多不同种类的大量药物和治疗性制品中，例如抗生素、镇痛药、镇咳药、抗疟药、抗炎药、止吐药、anti-asmathic、泻药、祛痰药、降低充血药、hypo-cholestoral、或抗组胺药等，或食用的营养品，药物或类似药物性质的产品，如食欲抑制剂、营养补充剂或维生素补充剂等。更详细地，参照上面引用的EP0 371 584，其提供了一长串、但不是没有遗漏的具有不良味觉需要掩盖的药品。
按照本发明的粉末掩盖剂可以按照人食品技术和产生味觉技术中的已知技术，非常容易地制备，如“微粉化”，即雾化和干燥液体混合物，在适当的装置中喷雾(喷雾干燥)。可以使用塔型装置，其中液体混合物从顶部的喷嘴或涡轮中进料，在一些情况下，如果必要，可以用惰性气体填充塔，以防止氧化现象。
为了应用按照本发明的粉末掩盖剂，应小心提供主要的活性物质和通常使用的赋型剂之间的均一的混合物。基于常规值，最终的药品中允许含有甜味剂的量为30-90g/kg，增效剂的量为1.5-6.3g/kg(基于活性药物20-70g/kg的平均剂量)，按照掩盖剂的组分和主要活性物质，这些值可以变化很大。应该理解，按照本发明作为掩盖剂优选均一的，并且掩盖剂的粒子大小足够小，这样获得掩盖剂和最终药品没有困难，其中以上两种都优选为均一的。
按照另一个实施方案，本发明涉及粉末型的、均匀混合物型的药物，其中调味剂/增效剂基本上为均匀地、非统计学的分布，其中调味剂相对于增效剂的比例基本上是恒定的，在所有的粉末粒子中都一样。
这些药物的制备通过混合调味剂和增效剂的溶液，随后通过喷雾干燥这些混合物，以制备粉末。
通过这种初始的药物，如果需要，应用常规技术，可以制备出颗粒剂、片剂、泡腾散剂、丸剂、锭剂、和咀嚼口胶、或糖浆形式的最终药物。
通过参照下面的非限制性实施例，可以更好地理解本发明。这些实施例同对照实施例同时进行，以突出本发明的以下优点-均匀的掩盖作用；-有可能加入相同量的辅料；-良好的保存稳定性，优于粗掩盖剂，粗掩盖剂组成的两种粉末，粒径大小相差非常大，并随时间有分离或沉积的倾向；-因为它的无定形结晶结构和它2-4％的相对湿度(和糖精钠5-15％相比)，按照本发明的掩盖剂可以自由流动；因此不必加入抗结块剂，如二氧化硅，并且因此它溶于水而没有残渣，瞬时溶解。
实施例1-9一种或更多甜味剂溶液的制备，通过在槽中加入900升水，然后加热至60℃。然后缓慢加入1000kg甜味剂，搅拌溶液30分钟，直至完全溶解(溶液变为澄清溶液)。
同时，在小槽中加入100升水，加热至70℃，缓慢加入增效剂，加入量对应于制备的掩盖剂中所需要的甜味剂/增效剂比例，然后让产物溶解30分钟。
当溶液变为澄清时，在一柱形装置中按以下条件进行喷雾干燥
溶液温度60℃进气温度190℃出气温度100℃喷雾涡轮转速15，000rpm-20，000rpm可以用喷雾喷嘴代替涡轮。
这样得到按照本发明的掩盖剂，其为良好的均匀粉末形式，粒径大小按高斯分布，范围在10-100μm之间，平均在48.5μm，每克含有大约75，000，000个微粒或颗粒。粉末为水溶性。
下面的粉末掩盖剂也按这样制备，甜味剂和增效剂比例按重量比如下所示
实施例10-12和对照实施例扑热息痛(一种解热镇痛药)的片剂和泡腾散剂具有苦味，通过干法混合制备。每个0.6g片剂中含有500mg扑热息痛，或每0.3g小袋中含有150mg泡腾散剂，分别应用上面实施例1、5和9掩盖剂，和40-80目的糖精钠。
然后将这些混合物溶在30ml水中，进行味觉测试。
实施例10-含有500mg扑热息痛+20mg掩盖剂。
实施例11-含有500mg扑热息痛+30mg掩盖剂。
实施例12-含有500mg扑热息痛+42mg掩盖剂。
对照实施例-含有500mg扑热息痛+20mg40-80目的糖精钠。
得到结果如下实施例10甜味，30秒后出现轻微的苦味，2分钟后消失；其后继续保持甜味，3分30秒后消失。
在该实施例中，每克含有大约75，000，000个微粒，因此0.6g的片剂中含有1，500，000个微粒，相对于主要活性微粒，这会产生非常大的“掩盖”作用。
实施例11接近于蔗糖的甜味，45秒后出现轻微的苦味，1分45秒后消失；其后继续保持甜味，3分6秒后消失。
在该实施例中，每克含有大约75，000，000个微粒，因此0.6g的片剂中含有2，250，000个微粒。
实施例12接近于蔗糖的甜味，80秒后出现轻微的苦味，1分40秒后消失；其后继续保持甜味，4分25秒后消失。
在该实施例中，每克含有大约75，000，000个微粒，因此0.6g的片剂中含有31，500，000个微粒。
对照实施例甜味和苦味，10秒后出现苦味，其后甜味1分钟后消失，苦味保持2分15秒。
在该实施例中，应用常规的掩盖剂，因此每克含有大约60，000个微粒，即0.6g的片剂中含有1，200个微粒，相对于主要活性微粒，产生弱的掩盖作用。
该对比明显地证明了按照本发明的掩盖剂和基于糖精钠的常规掩盖剂的区别。
实施例13按照前面实施例的程序，但改为奎宁氯水合物，应用基于扑热息痛实施例6的掩盖剂，制备含有奎宁氯水合物500mg和掩盖剂36.48mg的片剂。
进行味觉测试时，感觉到伴有甘草和焦糖味的甜味和轻微苦味；苦味减小，3分30秒后消失；甜味3分45秒后消失。
实施例14-20实施例10-12(和对照实施例)的混合物为统计学的混合物。为了获得非统计学混合物并获得最佳的掩盖效果，在开始加工中，应用按照本发明掩盖剂相同的制备技术，将这些混合物的所有成分(甜味剂、增效剂、主要成分)紧密结合在微粒中。
一种或更多甜味剂溶液的制备，通过在槽中加入900升水，然后加热至60℃。然后缓慢加入1000kg甜味剂，搅拌溶液30分钟，直至完全溶解(直到溶液变为澄清)。
同时，在小槽中加入100升水，加热至70℃，定量加入增效剂，加入量对应于制备的掩盖剂中所需要的甜味剂/增效剂比例，然后让产物溶解30分钟。
然后加入主要活性成分，预先用足够量的水溶解，然后在喷雾塔中按照与上面实施例中同样的条件喷雾混合物。
该过程使用奎宁氯水合物，一种具有非常强苦味的抗疟药。
含有实施例1掩盖剂的百分比在3.3-6.2之间。
含有实施例3掩盖剂的百分比在6.5-8.2之间。
含有实施例6掩盖剂的百分比在5.4-7.2之间。
然后将每中混合物溶于30ml水中，进行味觉测试程序。
实施例14-含有500mg的奎宁氯水合物+23.5mg的掩盖剂。
实施例15-含有500mg的奎宁氯水合物+36.65mg的掩盖剂。
实施例16-含有500mg的奎宁氯水合物+36.48mg的掩盖剂。
获得如下结果实施例14同时出现甜味和轻微苦味，其后3分45秒后苦味消失，而甜味延续直到4分25秒。
实施例15令人愉快的甜味和轻微苦味，其后苦味减小，2分30秒后消失，而甜味延续直到3分40秒。
实施例16伴有甘草和焦糖味的甜味和轻微苦味，比实施例13和14的味道更柔和，苦味减小，3分钟后消失，而甜味延续直到4分30秒。
再一次，对比明显地证明了按照本发明的掩盖效果。
用相同的程序研究右美沙芬，一种也是带有苦味的镇咳药。
含有4.2-6.5％实施例2的掩盖剂含有3.5-5.5％实施例4的掩盖剂含有3.2-5.0％实施例7的掩盖剂含有7.0-9.5％实施例8的掩盖剂不仅没有不良的苦味，含有该镇咳药的药物具有甜味，味道随每个实施例的不同而变化。
本发明通过实施例描述了掩盖苦味，苦味是最不好的感觉，并且最难于掩盖。它还可以用于掩盖其它更不刺激的味觉和嗅觉的感觉，如酸和盐的味道。
权利要求
1．一种用于掩盖药物味道的掩盖剂，其特征在于它含有调味剂和增效剂均匀混合形式的混合物，其中调味剂/增效剂的分布基本上为均匀的、非统计学的，其中甜味剂相对于增效剂的比例在所有的粉末微粒中基本上是恒定的，相同的。
2．按照权利要求1的掩盖剂，其特征在于其粒径在10-100μm之间，以高斯分布，和/或调味剂/增效剂的比例在97/3和90/10之间，以重量份数表示。
3．按照权利要求1的掩盖剂，其特征在于调味剂包括甜味剂。
4．按照权利要求1或3的掩盖剂，其特征在于甜味剂选自糖精钠或糖精钙、糖精、天冬氨酰苯基丙氨酸、丁磺氨、环己氨基磺酸盐(cyclamate)、和卡哈苡苷，以及它们的混合物，和/或增效剂选自thaumatin、新橙皮苷二氢查尔酮(NHDC)、甘草甜，以及它们的混合物。
5．一种制备上述任何一个权利要求所述的掩盖剂的方法，其特征在于，制备调味剂和增效剂混合溶液，随后通过喷雾干燥该混合物，制备粉末。
6．按照权利要求1-4中任意一个掩盖剂在掩盖药品的不良味道中的应用。
7．一种药物，其含有一种活性药物和按照权利要求1-5中任意一个的掩盖剂，和如果需要的药物可接受的赋型剂。
8．一种粉末类型的药物，其特征在于它为均匀混合物的形式，其中调味剂/增效剂的分布基本上为均匀的、非统计学的，其中在所有的粉末微粒中调味剂相对于增效剂的比例基本上是恒定的，相同的。
9．按照权利要求8的药物，其特征在于其粒径在10-100μm之间，以高斯分布，和/或调味剂/增效剂的比例在97/3和90/10之间，以重量份数表示。
10．按照权利要求8的药物，其特征在于调味剂包括甜味剂。
11．按照权利要求8或10的药物，其特征在于调味剂包括选自糖精钠或糖精钙、糖精、天冬氨酰苯基丙氨酸、丁磺氨、环己氨基磺酸盐(cyclamate)、和卡哈苡苷、以及它们的混合物的甜味剂，和/或选自thaumatin、新橙皮苷二氢查尔酮(NHDC)、甘草甜、以及它们的混合物的增效剂。
12．一种按照权利要求8制备粉末药物的方法，其特征在于，制备调味剂和增效剂混合溶液，随后通过喷雾干燥该混合物，制备粉末。
13．一种颗粒剂、片剂、泡腾片剂、丸剂、锭剂、和咀嚼口胶形式的药物，它是从按照权利要求7或8的药物制备的。
全文摘要
本发明涉及用于药物调味的粉末型掩盖剂,其含有调味剂和增效剂。所述的混合物为均匀混合物的形式,其中调味剂/增效剂的分布基本上为均匀的、非统计学的,甜味剂相对于增效剂的比例在所有的粉末微粒中基本上是恒定的,相同的。优选粒径范围在10—100μm之间,以高斯分布,实验中调味剂/增效剂的比例在97/3和90/10之间,以重量份数表示。
文档编号A61K9/20GK1285740SQ98813034
公开日2001年2月28日 申请日期1998年12月2日 优先权日1997年12月3日
发明者德尼·弗利萨, 伊万·雅基耶 申请人:潘柯斯玛生物化学产品工业股份有限公司