专利名称：治疗难治性肺结核空洞的凝胶组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，具体是一种用于治疗难治性肺结核空洞的凝胶组合物。
难治性肺结核空洞病程长，痰菌持续阳性，且多合并支气管内膜感染，难以耐受手术；空洞周围血管大部分已有血栓形成，影响药物渗入病灶，而长期用药后结核菌的耐药性也限制着内科治疗；同时，作为耐药菌株的传染源，严重威胁周围人群的健康。基于上述原因，国内外学者均对肺结核空洞的局部治疗极为重视。
1930年，Randi，Takata和Tmoer等在抗菌素出现之前曾将龙胆紫溶液、碘仿、碳酸樟脑和橄榄油的混合液、硝酸银溶液等经皮穿刺注入空洞，企图消灭空洞，均因疗效不佳、危险性大而放弃。随着链霉素的出现，1947年，Tanner氏用链霉素、对氨柳酸钠及氨硫尿等溶液行经皮穿刺空洞；Naruer氏用药物空洞棉塞法；Monaldi氏用空洞引流法及药物局部治疗法；1952年，Fellinger氏用链霉素纤维空洞填赛法，Lingman氏用氨硫尿空洞内吹粉法进行空洞治疗。出现了咯血、气胸、脓胸、蜂窝组织炎、空气栓塞等严重并发症而未能有效推广。
1950年，Prolo氏应用支气管内滴入法治疗支气管内膜结核取得一定疗效，Bernhard氏用氨硫尿，朱尔梅等应用链霉素或异烟肼和青霉素，经支气管直接滴注治疗，疗效明显而无穿刺所致的并发症继而广泛推广，但1960年以后因支气管选择性差出现支气管粘膜硬化等合并症而被放弃。
1989年，谢宝屿等应用超选择支气管造影技术行支气管滴注治疗空洞疗效满意，但因滴注液态药物，存留时间短，存在肺水肿等并发症隐患而不宜广泛推广。
本发明的目的在于提供一种用于治疗难治性肺结核空洞的凝胶组合物，并通过纤维支气管镜与介入器械的联合应用，使之达到空洞的引流支气管，一方面，该凝胶可机械闭塞空洞，另一方面，凝胶在空洞内缓慢释放，抑制结核杆菌生长，促使痰菌阴转及空洞闭合，有效控制其对周围人群的感染。
用于治疗难治性肺结核空洞的凝胶组合物由可药用的载体羧甲基纤维素钠0.80--1.20g、造影剂泛影葡胺9.00--13.00g、生理盐水11.00--17.00g及治疗结核药物0.30--1.20g组成。
供本发明使用的治疗药物用量为雷米封0.30--0.50g和(或)利福平0.50--0.70g和(或)链霉素0.80--1.20g。
供本发明使用的治疗药物优选用量为雷米封0.45g和(或)利福平0.60g和(或)链霉素1.00g。
凝胶组合物的制备方法将羧甲基纤维素钠、造影剂泛影葡胺，生理盐水、按所需重量混合、搅拌制成混合液，密封静置12--24小时；在115℃下，高压灭菌20分钟；再与所需治疗结核药物混合而成。配制而成的凝胶组合物可在X线下显影，且手推压力可通过6F-8F导管。
为把凝胶组合物准确无误地送至空洞内部，以纤维支气管镜为支架，以心导管为内芯，可以较容易地找到空洞引流支气管并进入空洞。纤维支气管镜很容易找到段支气管开口，通过镜体旁路将导管导入引流支气管并进入空洞，将凝胶注入空洞内以达到局部治疗目的。
使用本发明进行治疗的具体方法1纤维支气管镜常规；2插入纤维支气管镜至靶支气管段开口，X线监视下引入导丝、导管并插入空洞内；3退出导丝，保留导管，注入少量造影剂证实空洞；4注入凝胶并摄影；5退出导管及纤维支气管镜。
本发明的实验与临床
一实验室阶段
(一)可药用载体的优选名称羧甲基纤维素钠[4-7]；英文名CMC-Na；用途制剂上用作混悬液，片剂辅料和增稠剂等，用作亲水凝胶骨架材料，制备缓释制剂；药性解酸剂，人日允许摄取量规定为0-30mg/kg；毒性将CMC-Na的33％橄榄油混悬液作实验，大鼠口服LD50为27g/kg，大鼠数组每组雌雄各50只，分别喂以含CMC-Na0.1-10％的饲料进行两年饲养实验，死亡率、肿瘤发病率均与对照组无显著差异。
(二)高耐结核菌抑制浓度测定实验方法取30例临床培养的耐药菌株，并换代保留作培养+药敏，设空白组、高浓度组及实验组。结果(见图一)提高凝胶组合物的浓度，可有效控制高耐结核菌生长，而所需浓度远远低于凝胶组合物所含药之容许浓度(本发明不超过国际防痨及肺病联合会治疗委员会推荐的间歇剂量，且在本发明中选择常规一日剂量)。
二动物实验由天津市津南区实验动物饲养站提供成年杂种犬，体重11--14kg，雌雄兼用。
(一)凝胶组合物的动物皮下及肌肉埋藏实验1按所述制备方法配制凝胶组合物25ml，含雷米封(INH)20mg/ml，链霉素(SM)20mg/ml；2取动物(共两只)前肢静脉血验术前肝、肾功能；3动物全麻下(氯胺酮麻醉)行左后肢内侧皮肤切口约3cm，注入凝胶约5ml后缝合，右下肢内侧皮肤切口约3cm分离肌膜，在肌肉内注入凝胶约5ml，分层缝合后观察，同样重复另一只；4分别观察一周及二周；5取动物前肢静脉血验术前肝、肾功能；6将动物处死，分别取注入凝胶组合物的皮下及肌肉组织块送检病理。结果1动物术前、术后肝、肾功能正常。2病理正常皮下及肌肉组织，镜下见少量炎性细胞。
(二)动物的支气管内凝胶组合物灌注实验1按所述制备方法配制凝胶组合物25ml，含雷米封(INH)20mg/ml，链霉素(SM)40mg/ml；2取动物(共两只)前肢静脉血验术前肝、肾功能；3动物全麻下行气管插管，在X线透视监视下沿气道导入6F导管至动物第三级支气管，注入凝胶约10ml后退出导管观察，同样重复另一只；4分别观察一周及二周；5取动物前肢静脉血验术前肝、肾功能；6将动物处死，取凝胶组合物注入部位支气管组织块送病理。结果1动物术前、术后肝、肾功能正常。2病理正常支气管肺组织，镜下见少量炎性细胞。
(三)凝胶组合物动物口服及支气管内灌注的药代动力学实验实验方法取犬4只，2只支气管内注入凝胶组合物，2只饲料内混以等量凝胶组合物口服，分别于12小时内分14个点行药代动力学监测。1按所述制备方法配制凝胶组合物，准备60ml，含雷米封(INH)20mg/ml；2犬1、犬2全麻下行气管插管，在X线监视下沿气道导入6F导管至动物第三级支气管，分别注入凝胶组合物20ml；3凝胶组合物进入支气管后15min、30min、45min、60min、180min、360min、9h、12h、24h、36h、48h、60h、72h取动物前肢静脉血行药代动力学监测；4犬3、犬4分别在饲料内混以雷米封(INH)400mg，按支气管内灌注取血时间行药代动力学监测。结果(见图二)支气管内给予凝胶组合物，作用时间长达72小时，血药浓度呈低浓度稳态曲线，不会产生全身不良影响而口服作用时间短，血药浓度曲线较陡，全身副作用大。
三临床应用观察
(一)适应症
1结核空洞一年以上，内科保守治疗痰菌不能阴转或空洞持续存在病例。
2痰菌持续阳性并耐药的病例。
3当前无手术条件或不接受手术治疗者。
4无严重心、肾功能障碍，肝功能正常者。
(二)禁忌症
1心、肺功能衰竭。
2造影剂及相关药物过敏。
3近期大咳血。
4张力性空洞慎用。
(三)临床判定标准
按全国统一疗效判定标准。
(四)临床实验资料
收集我院符合适应症病例24例，男18例，女6例，年龄22-46岁，平均32.0岁，术前均经内科治疗1-3年，X线片有具体空洞，3例为双侧空洞，最小1.5*2.0cm，最大6.0*7.0cm，22例痰菌阳性。
(五)结果
本组24例，22例菌阳，治疗2个月，痰菌阴转率68.2％，6个月阴转率81.8％，27个空洞，满疗程观察一年，空洞闭合率25.9％，缩小率37.0％，除空洞注药溢至引流支气管，可出现轻微呛咳外，24例未出现严重并发症。耐药空洞阴转情况见图三。表一治疗后痰菌阴转变化情况表二治疗后X线变化
本发明实施例1可药用的载体羧甲基纤维素钠1.00g、生理盐水14.00g、造影剂泛影葡胺11.00g、及治疗结核药物雷米封0.45g、利福平0.60g、链霉素1.00g。
本发明实施例2可药用的载体羧甲基纤维素钠1.00g、生理盐水14.00g、造影剂泛影葡胺11.00g、及治疗结核药物雷米封0.45g、利福平0.60g。
实施例1--3的制备将羧甲基纤维素钠、生理盐水(浓度0.9％)、泛影葡胺(浓度70％)，按所需重量混合、搅拌制成混合液，密封静置12--24小时；在115℃下，高压灭菌20分钟；与所需治疗结核药物混合而成。
本发明基于肺结核空洞的病理解跑剖学基础之上，应用非血管性介入技术，将纤维支气管镜与介入器械联合应用，可以直至空洞的引流支气管继而插入空洞，在空洞内注入凝胶组合物，一方面，可机械闭塞空洞，另一方面，在空洞内长时间释放高浓度的抗痨药物，抑制或杀死结核杆菌，促使痰菌阴转、空洞缩小或闭合，并使病灶好转和吸收，有效治疗及控制对周围人群的传染。使用本发明，属无创伤性治疗，病变局部药物浓度高，维持时间长，而全身血药浓度低，全身副作用小，减少药物对肝脏的影响，特别适用于无法手术治疗而内科治疗效果不佳的患者。每次治疗350元左右，视痰菌情况治疗1-3次，易于接受，便于推广。
权利要求
1用于治疗难治性肺结核空洞的凝胶组合物，所述凝胶组合物由可药用的载体羧甲基纤维素钠0.80--1.20g、造影剂泛影葡胺9.00--13.00g、生理盐水11.00--17.00g、及治疗结核药物0.30--1.20g组成。
2如权利要求1所述的凝胶组合物，它由可药用的载体羧甲基纤维素钠1.00g、造影剂泛影葡胺11.00g、生理盐水14.00g、及治疗结核药物雷米封0.45g和(或)利福平0.60g和(或)链霉素1.00g组成。
全文摘要
本发明涉及用于治疗难治性肺结核空洞的凝胶组合物,它由羧甲基纤维素钠、造影剂泛影葡胺、生理盐水、及治疗结核药物混合配制而成。使用时通过纤维支气管镜与介入器械,将凝胶经空洞的引流支气管直接注入空洞,一方面,可机械闭塞空洞,另一方面,凝胶在空洞内缓慢释放,抑制结核杆菌生长,促使痰菌阴转及空洞闭合,并有效控制其对周围人群的感染。经临床试验,结核病人痰菌阴转率81.8%,空洞闭合率25.9%,缩小率37.0%。具有安全简便、价格低廉、减少结核病传染源、便于推广使用。
文档编号A61K31/7036GK1270033SQ9910573
公开日2000年10月18日 申请日期1999年4月14日 优先权日1999年4月14日
发明者范勇, 尹保全, 刘宝钗, 杜佰凤, 柳仓生, 由林, 刘钢 申请人:天津市肺科医院