专利名称：在薄膜结构上含有以水杨酸衍生物为基础的组合物的活性剂给药系统及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种将活性剂释放到皮肤中的系统，它包括一种在薄膜结构上的以水杨酸衍生物为基础的组合物，此组合物不含有微粒状的水溶性活性剂，该给药系统通过皮肤使用，释放水杨酸衍生物进入表皮。本发明还涉及上述系统在皮肤美容治疗中，特别是在痤疮治疗中的用途。
在美容术和皮肤病学中，需求具有角质溶解活性和/或粉刺消除活性的化合物，特别是在治疗角质化疾病如牛皮癣、鳞癣、湿疹、光化性角化病和脂溢性皮炎中，以及在治疗疣和溃疡使用的。虽然使用角质溶解产品如水杨酸对治疗痤疮也是有效的，但是还需要同时产生抗菌和/或激素作用，能够作用于导致毛囊炎症的病原菌和/或作用于引起皮脂过度产生的内源性激素，特别是雄性激素。
因此，在WO-A-97/48387中描述了一种贴剂形式的装置，是局部使用的抗痤疮制剂，它含有至少二种有效剂量的选自至少二个不同种类活性剂的活性成分，所述活性剂选自角质溶解剂如水杨酸，抗刺激剂，防腐剂，抗微生物剂，激素以及激素激动剂和拮抗剂。
但是，这种类型的贴剂不能足够迅速地对小丘疹起作用。特别是它的干涸作用和24小时抗炎症活性不足。满意的结果只有通过组合至少三种作用于痤疮全部组成部分的活性成分才能得到。即角质溶解，抗菌和抗炎剂，但是，这种类型的几种活性剂组合，增加了对此产品不能够耐受的危险性，并增加了它的生产成本。
FR-A-2,581,542公开了以酰基取代的水杨酸衍生物，在较低的浓度下，它具有比水杨酸更高的角质溶解活性，以及对于导致痤疮的某些细菌具有特异的有效的抑菌活性。这类水杨酸衍生物可用于打算局部使用的美容组合物或皮肤病组合物。
在FR-A-2,732,595中曾提议，在含有这类水杨酸衍生物的美容组合物中加入一种形成薄膜的聚合物如硅胶或氯化聚合物，以便降低这些化合物可能对皮肤引起的刺激作用。
但是，并不是如设想的那样，把这类水杨酸衍生物掺入到一种如面膜或贴剂的装置中就能对皮肤使用一段长时间如过夜。
现在已经发现，当它们以不含有水溶性活性剂微粒的面膜或贴剂形式，更好地以例如乳膏或洗剂的形式使用时，上述的酰化水杨酸衍生物更有效，并且对它们的给药和剂量可较好地控制。而且还发现，就它们能把角质溶解，抗菌和消炎特性组合进入单一活性剂而言，这类水杨酸衍生物使之可能克服现有技术的抗痤疮贴剂的缺点，因而缩短了治疗的持续时间，并增加了治疗效果，同时仍可以非常好地被耐受。
因此，本发明的目的是一种用于给予皮肤活性剂的系统，它包括在薄膜结构上的，以能满足如下结构式(I)的水杨酸衍生物为基础的组合物
其中-R代表具有3-11个碳原子的直链，支链或环状的饱和脂族链，或者是具有一个或多个共轭或非共轭双链的3-17个碳原子的不饱和链，这些不同的取代基可能被下列基团取代一个或多个卤素原子，一个或多个游离形式的或者被具有1-6个碳原子的酸酯化形式的三氟甲基，或者是游离的羧基功能基，或者被具有1-6个碳原子的低级醇酯化的羧基功能基，以及-R′代表一种羟基功能基或者是包含2-16个碳原子的饱和或不饱和链的酯功能基。
所述的组合物不含有微粒形式的水溶性活性剂，其特征为该薄膜结构由天然或合成的，织造或非织造的纤维材料组成，或者包含这种材料；或者是一片塑料，上面附着一个含有该水杨酸衍生物的聚合物层。
根据优选的实施方案，R′是羟基功能基，R代表具有3-11个碳原子的饱和脂肪族链。这种水杨酸衍生物有利地选自5-(正-己酰基)-水杨酸、5-(正-辛酰基)-水杨酸、5-(正-癸酰基)-水杨酸和5-(正-十二烷酰基)水杨酸。
这些化合物可以按照FR-A-2,581,542中所述的方法制备。
总的来说，本发明的活性剂给药系统可用于美容的目的，或者用于治疗皮肤疾病，上面所定义的水杨酸衍生物作为角质溶解剂和/或抗菌剂和/或消炎剂时对这些皮肤疾病有活性。
因此，本发明的活性剂给药系统可用于制造打算治疗角质化疾病的药品，如牛皮癣、鳞癣、湿疹、光化性角化病，和脂溢性皮炎，以及打算治疗痤疮，疣，溃疡或皮肤高色素沉着的药品，而尤其是用于制造打算治疗痤疮的药品。
作为一种变化形式，较低浓度的活性剂时，这种活性剂可用于皮肤去除色素的目的，而不引起脱皮，如在专利EP 747,043中所述。因而使之有利于治疗由于黑素细胞活性过高引起的区域性高色素沉着如自发性黑斑病，是在妊娠期间发生的(“妊娠面具”或褐黄斑)或者在雌激素-黄体酮避孕中发生的，由于黑素细胞活性过高和良性增生引起的局部高色素沉着如被称为光化性雀斑的老年性色素斑，偶见的高色素沉着如光敏化作用和损伤性的瘢痕形成，以及某些类型的皮斑病如白癜风。
本发明的活性剂给药系统还可用于治疗多脂性皮肤和/或年轻皮肤疾患和/或黑头粉刺，以及/或者用于皮肤干燥和/或清洁。
本发明的活性剂给药系统包括一种薄膜结构，它可由天然的或合成的，织造的或非织造的纤维材料组成，或者包含这种材料；或者是由如下材料组成的塑料膜片例如高密度或低密度的聚乙烯、聚丙烯、聚(氯乙烯)，聚(乙烯对苯二酸酯)，乙烯乙酸乙烯酯或聚氨基甲酸乙酯；以及类似的材料。这种薄膜结构可以是透气性的，或者是广泛闭塞的，也就是说由对此水杨酸衍生物不可渗透的材料组成，这样可防止水杨酸衍生物蒸发，并使此活性剂容易透入表皮。
因此，在优选的实施方案中，本发明的活性剂给药系统可以是常规结构的贴剂，它包括按如下顺序的几个连续层称为支持层的第一层，它是由本发明的薄膜结构形成的，由塑料膜片组成；称为聚合物层的第二层，连接于支持层，包含水杨酸衍生物，这层可能直接与皮肤接触；可有可无的第三层，由粘性材料组成，它处于聚合物层的表面，对活性化合物是可渗透性的；最后是可有可无的可剥离的保护层，以密封的方式覆盖聚合物层或粘性层，以便在贴剂被使用之前的保存期间，防止它受到任何外来的污染。
支持层不仅具有支持聚合物层的功能，而且还对它起防护外罩的作用。它可以是与聚合物层同样大小，或者向处延伸超过聚合物层，这样使之有可能在聚合物层的四周加上粘合剂。
按照第一种变化形式，聚合物层可以由粘性聚合物组成，或者含有粘性聚合物，这样第三层就是多余的。例如，它可以是聚(丙烯酸)如丙烯酸/乙酸乙烯酯的共聚物，它们可能从National Starch获得，商标名为DURO-TAK。从而可获得所谓的基质型(matrix-type)贴剂，例如在US-A-5,232,707，WO 96/14822和WO 97/48387中公开的贴剂。
按照第二种变化形式，在聚合物层内，水杨酸衍生物可以溶解于一种溶剂和胶凝剂中。那么，本发明的活性剂给药系统将包括作为第三层的，对所述水杨酸衍生物可渗透的粘性层。可以有一片调节膜置于所述聚合物层和所述粘性层之间。这样可获得一种储存层型(reservoir-type)贴剂，例如在FR-A-2,738,744中所述的。
当通过可剥离的保护层保护聚合物层或粘性层时，使用时应把此保护层除去。保护层可由任何对于该活性化合物，以及聚合物基质中存在的任何其它成分不渗透的材料组成。在可使用的材料中，优选提到由硅化的纸片或热塑性塑料片制备的，并用例如清漆处理了，以便使之没有粘性。这种可剥离性保护层优选地由聚乙烯组成。
本发明的活性剂给药系统，与应用的目的相对应，可以是任何需要的形状和大小。因而，当打算应用于单个小脓疱或黑头粉刺，或者用于色素斑点时，可以是小面积的，而以面膜的形式应用时可以是较大面积的。
以满足于上述通式(I)的水杨酸衍生物为基础的组合物，位于本发明活性剂给药系统的薄膜结构上。为了获得所需的角质溶解和/或消炎和/或抗菌效果，这种组合物包含有效剂量的该水杨酸衍生物。例如，为治疗痤疮，此组合物可含有例如相对于此组合物总重量的约0.1％-2％水杨酸衍生物，优选地含有约0.1％-1％(重量比)，更好地是含有约0.5％。这样，本发明的活性剂给药系统，对于每cm2被治疗的并且每天使用1-2次的皮肤来说，可释放约0.01-0.5mg的水杨酸衍生物。
如前所述，这些水杨酸衍生物本身作为单一活性剂，在本发明的活性剂给药系统中使用是十分有效的。但是，如果需要，当然如果有可能，可加入其它活性剂，例如其它的角质溶解和/或抗菌剂(如Octopirox，三氯生等)，和/或消炎剂和/或抗刺激剂(如β-甘草次酸，α-红没药醇等)，和/或抗皮脂溢剂和/或结瘢剂，还可能有其它遗漏的项目。
而且，按照已知的方式，还可能在此水杨酸衍生物中加入一些化妆品或皮肤病学范围内的常规添加剂，例如乳化剂，亲水或亲脂的胶凝剂，亲水或亲脂的活性剂，防腐剂，抗氧化剂，香料，填充剂，过滤剂和着色物质。这些不同添加剂的含量是用于化妆品和/或皮肤病领域的常规量，例如是含有该水杨酸衍生物的组合物总重量的0.01％-20％。当然，对于本领域的技术人员显然明了，任选地在该水杨酸衍生物中加入的化合物，不论是活性剂或者是非活性剂，都应选择使之不与本发明的预定目标相抵触的。
下面将提供制造本发明活性剂给药系统的非限制性的实施例。实施例1通过向在乙酸乙酯中形成50％溶液的97.5g丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物中加入0.5g 5-(正-辛酰基)水杨酸和2g脱水山梨糖醇单油酸酯来制备基质型贴剂。
在室温下搅拌此混合物，直至所有的成分溶解为止。除去气泡之后，借助于常规的涂布装置将此混合物涂布在硅化的聚酯膜上，然后在75-80℃由烤箱内加热约15分钟，以便使乙酸乙酯蒸发。下一步是将由聚苯乙烯制成的可剥性防护层施加于含有5-(正-辛酰基)水杨酸的粘合层上，然后将这样得到的膜片切割成圆盘形贴剂，具有大约1cm2的面积。
这种贴剂对单个的小脓疱和黑头粉刺在夜间使用有效。实施例2按照与实施例1相同的方法制备基质型贴剂，不同的是以1g 5-(正-癸酰基)水杨酸代替5-(正-辛酰基)水杨酸，并且将丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物的量减少至97g。
这种贴剂对治疗疣和牛皮癣是有效的。
权利要求
1.用于在皮肤上释放活性剂的系统，包括一种在薄膜结构上的，以如下结构式(I)的水杨酸衍生物为基础的组合物
其中-R代表具有3-11个碳原子的直链，支链或环状的饱和脂族链，或者是具有3-17个碳原子携带有一个或多个共轭或非共轭双链的不饱和链，这些不同的取代基可能被如下基团取代一个或多个卤素原子；一个或多个游离形式的，或者被具有1-6个碳原子的酸酯化形式的三氟甲基；或者游离的羧基功能基，或者被具有1-6个碳原子的低级醇酯化的羧基功能基，以及-R′代表一个羟基功能基，或者是包含具有2-16个碳原子的饱和或不饱和链的酯功能基，所述的组合物不含有微粒形式的水溶性活性剂，其特征为该薄膜结构由天然或合成的，织造或非织造的纤维材料组成，或者包含这种材料，或者是一片塑料，上面附着一含有该水杨酸衍生物的聚合物层。
2.权利要求1的活性剂给药系统，其特征在于R′是羟基功能基，R代表具有3-11个碳原子的饱和脂肪族链。
3.权利要求2的活性剂给药系统，其特征在于，所述水杨酸衍生物选自5-(正-己酰基)水杨酸、5-(正-辛酰基)水杨酸、5-(正-癸酰基)水杨酸和5-(正-十二烷酰基)水杨酸。
4.权利要求1-3的任一活性剂给药系统，其特征在于，所述聚合物层由粘性聚合物组成。
5.权利要求4的活性剂给药系统，其特征在于，所述粘性聚合物是丙烯酸/乙酸乙烯酯共聚物。
6.权利要求1-3的任一活性剂给药系统，其特征在于，该水杨酸衍生物在聚合物层内，溶解于一种溶剂和胶凝剂中，而且该系统还包括水杨酸衍生物可渗透的粘合层，并且，有一片调节膜置于聚合物层和粘合层之间。
7.权利要求1-6的任一活性剂给药系统在制造打算用于治疗如下疾病的药物中的应用，所述疾病为牛皮癣、鳞癣、湿疹、光化性角化病、脂溢性皮炎、痤疮、疣、或溃疡，或者皮肤高色素沉着。
8.权利要求1-6的任一活性剂给药系统的应用，是用于多脂性皮肤，年轻皮肤疾患或黑头粉刺的美容处理，以及/或者用于皮肤干燥或清洁，和/或用于治疗痤疮。
9.权利要求1-6的任一活性剂给药系统的应用，是用于皮肤除色素的目的，而不引起脱皮。
10.一种美容处理方法，是对皮肤使用权利要求1-6的任一活性剂给药系统。
全文摘要
本发明涉及一种将活性剂释放到皮肤上的系统,它包含一种薄膜结构,其上有以水杨酸衍生物为基础的组合物,此衍生物优选5－(正－链烷酰基)水杨酸。这种活性剂给药系统通常具有面膜或贴剂的外形,可用于需要角质溶解剂和/或抗菌剂和/或消炎剂的所有应用场合,特别是用于治疗痤疮。
文档编号A61K8/00GK1249177SQ9912023
公开日2000年4月5日 申请日期1999年9月23日 优先权日1998年9月23日
发明者J·P·洛日耶, L·阿亚什 申请人:莱雅公司