专利名称：一种治疗湿疹的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗湿疹的药物--蛇床子素及其制备方法。
众所周知湿疹是易诊断难治疗的皮肤科常见疾病。目前，治疗湿疹的药物主要为激素类药物。激素类药物对于并发细菌及病毒感染者，必须与抗菌药物合用。而激素类药物能通过皮肤吸收，对患部面积大或长期使用者，，可能产生副作用。特别是易诱发感染，抗菌药物不能控制的细菌或真菌感染激素类药物又属于禁用，因而激素类药物在治疗皮肤病中受到限制。且激素类药物治疗湿疹易复发，致使不病人长期处于无良药可选的境地；有的患者病程长达数年或十年以上。
蛇床子素(osthol)由伞形科植物蛇床的果实提取，化学名7-甲氧基-8-异戊烯基香豆素，目前尚无其在临床药用方面的报道及其制备方法的报道。
本发明的目的之一在于提供一种治疗湿疹的药物，即给出蛇床子素在治疗皮肤湿疹上作为药用的新用途。
本发明的目的之二在于提供一种用乙醇提取、分离、精制蛇床子素的工艺方法。
本发明目的之一是这样实现的即采用结构式为(I)的化合物作活性成分，与多种药学上可以接受的赋形剂或/和载体结合，采用混合等已知工艺制备成液态或膏状或固态形式制剂，其中，结构式(I)的化学分子式C15H16O3，结构式表示如下
本发明的目的之二是这样实现的即采用乙醇提取、分离、精制的工艺提取蛇床子素，其提取工艺流程参见附图
。
附图为本发明的工艺流程图。
参见附图蛇床子素的提取、分离、精制具体构成如下提取称取蛇床子100Kg拣选，粉碎成10目粗粉，以95％乙醇润湿后，置渗漉器中，加乙醇按渗漉法提取至渗出液呈淡绿色为止，合并渗漉液，回收乙醇，提取液浓缩至约30升备用。
分离将上述提取浓缩液30升放置10℃以下静置结晶，减压抽滤或离心分离得粗制结晶，取出母液，在10℃以下静置再结晶，同法结晶分离二、三次，母液供以后集中处理，收集结晶体备用。
精制将上述粗晶体置于布瓷漏斗中，加适量乙醇及时减压抽洗四、五次(所洗醇液浓缩后再结晶)除去油脂杂质，得绿色或淡绿色晶体，置烧瓶中，加适量乙醇加热溶解，加入3％活性炭加热回流20分钟脱色，趁热过滤，滤液静置结晶，滤出晶体，再用热醇重结晶二、三次，即可得无色柱状结晶--蛇床子素。
母液的处理收集各次的母液，加20％氢氧化钠溶液使其与其中的脂肪、挥发油等皂化，加水稀释搅拌后静置，减压过滤，分取沉淀，用蒸馏水抽洗数次，加前法在热乙醇中溶解，加活性炭脱色，重结晶二、三次，即可得无色柱状结晶--蛇床子素。
根据上述工艺，蛇床子素总收得率为生药量的0.7％以上，乙醇消耗量约为250升。
本品经薄层斑点测试与蛇床子素标准品完全一致。
本品熔点82～84℃。
本品与蛇床子素标准品作对照用紫外分光法进行含量测定，含蛇床子素在96％以上。经薄层鉴定为单一的化学成分。熔点为82～84。水份测定、重金属测定等均符合中国药典1995年版的要求。长期保存质量稳定无改变。
将蛇床子素配制成软膏剂，在重庆市急救医疗中心皮肤科、重庆医科大学附一院皮肤科、重庆市第一人民医院皮肤科进行临床预试，疗效观察总结如下临床研究治疗湿疹临床观察95例，总结如下
以上病例的病程为2周～10年，平均病程2.12年的患者在使用期间无明显副作用发生，以上证明该药是一个安全有效的药物，尤其是对亚急性湿疹及慢性湿疹疗效显著。
在临床安全有效的基础上，又进行了药效与毒理的研究、工艺研究、质量分析研究等。
药效与毒理的研究在制剂中含蛇床子素高、中、低剂量对巴豆油所致小鼠耳肿胀、透明质酸酶所致大鼠足肿胀均有显著的抑制作用(P＜0.05～0.01)；对组织胺所致小鼠毛细血管渗透性增高有非常显著的抑制作用(P＜0.01)；对DNCB诱发豚鼠过敏性接触性皮类，制剂中含蛇床子素高、中、低剂量均有非常显著的抑制作用(P＜0.01)，对DNCB所致小鼠皮肤过敏反应(伊文思兰比色法)，蛇床子素高剂量组有非常显著的抑制作用(P＜0.01)；制剂中蛇床子素高、中、低剂量均能提高磷酸组胺致痒阈(P＜0.05-0.01)。制剂对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、绿脓杆菌、淋病奈瑟氏菌、白色念珠菌均有一定抑制作用。
动物急性毒性试验高剂量制剂(含蛇床子素为该制剂两倍)，临床用制剂给豚鼠破损皮肤按1g/只/次，一日2次给药，未见毒性反应，观察七日，各组动物均健存，体重均有增加。
皮肤刺激试验用制剂给家兔破损皮肤按1g/只/日连续给药7天后观察7天，未见皮肤刺激反应。
皮肤过敏试验本方剂对豚鼠过敏试验，不产生致敏作用。
动物长期性试验豚鼠于破损皮肤涂制剂中蛇床子素高剂量/只/天，临床制剂/只/天，每天1次，连续28天，逐日观察一般状况，给药期满活杀一半动物取血检查血液及血生化6项指标，肉眼观察心、肝、脾、肺、肾等器官组织并称湿重计算脏器系数，并作心、肝、脾、肾及涂药部位的皮肤的病理组织学检查。停药观察两周后，再活杀剩余动物进行上述测定和组织学检查。
实验结果表明在本实验条件下，各组动物一般状况良好，药物组豚鼠破损皮肤逐日好光洁。整个给药期及恢复期药物组与对照组比较，体重变化基本一致。给药期结束，血常规、血生化及脏器系数检查结果表明，药物组与对照组比较无显著差异。肉眼观察各脏器组织，未发现有任何病变。心、肝、脾、肺、肾及涂药皮肤病理组织学检查均未见明显病理改变。观察期结束检查上述指标，均无明显延迟性毒性反应。
工艺研究有完善的工艺研究，从生药蛇床子中提取的有效成分—蛇床子素总收得率为生药量的0.7％以上。
质量分杆研究原料蛇床子素及制剂均有严格的质量标准，经分批检查，结果均符合所订的质量标准。
综上所述，蛇床子素(osthol)是一种中药有效成分的精品，配制成制剂临床实践证明，疗效突出，无明显的毒副作用，而中药蛇床子药源广易得，提取、分离、精制工艺不复杂，总收得率不低，质量稳定，值得进一步研究开发，
权利要求
1.一种治疗湿疹的药物，其特征在于采用结构式为(I)的化合物作活性成分，与多种药学上可以接受的赋形剂或/和载体结合，采用混合等已知工艺制备成液态或膏状或固态形式制剂，其中，结构式(I)的化学分子式C15H16O3，结构式表示如下
2.一种制备如权利要求1所述药物的方法，其特征在于按以下的工艺步骤a.提取称取蛇床子100Kg拣选，粉碎成10目粗粉，以95％乙醇润湿后，置渗漉器中，加乙醇按渗漉法提取至渗出液呈淡绿色为止，合并渗漉液，回收乙醇，提取液浓缩至约30升备用；b.分离将上述提取浓缩液30升放置10℃以下静置结晶，减压抽滤或离心分离得粗制结晶，取出母液，在10℃以下静置再结晶，同法结晶分离二、三次，母液供以后集中处理，收集结晶体备用；c.精制将上述粗晶体置于布瓷漏斗中，加适量乙醇及时减压抽洗四、五次(所洗醇液浓缩后再结晶)除去油脂杂质，得绿色或淡绿色晶体，置烧瓶中，加适量乙醇加热溶解，加入3％活性炭加热回流20分钟脱色，趁热过滤，滤液静置结晶，滤出晶体，再用热醇重结晶二、三次，即可得无色柱状结晶--蛇床子素；母液的处理收集各次的母液，加20％氢氧化钠溶液使其与其中的脂肪、挥发油等皂化，加水稀释搅拌后静置，减压过滤，分取沉淀，用蒸馏水抽洗数次，加前法在热乙醇中溶解，加活性炭脱色，重结晶二、三次，即可得无色柱状结晶--蛇床子素。
全文摘要
本发明公开一种治疗湿疹的药物——蛇床子素,以其为活性成分,与多种药学上可以接受的赋形剂或/和载体结合,采用混合等已知工艺制备成液态或膏状或固态形式制剂,疗效显著、配制简单、无任何副作用。本发明同时公开了一种用乙醇提取、分离、精制蛇床子素的工艺方法。
文档编号A61K31/352GK1263764SQ99127838
公开日2000年8月23日 申请日期1999年12月30日 优先权日1999年12月30日
发明者曾庆通 申请人:曾庆通