专利名称：增强外周及中心不透射线性的导管的制作方法
技术领域：
本发明一般地涉及医用植入体(medical implants)，更具体地说，涉及包括用于导管、移植片固定模和其它装置的医用管的医用植入体。
在某些医疗方法中，需要在体内放置医用植入体。这些植入体包括插入到身体通道、脉管或腔洞(cavity)的导管，用于通过流体、引流、进行检查。移植片固定模是另一类型的医用植入体，用于在植皮期间维持人体孔口或腔洞，或在例如吻合手术期间或之后对管性结构提供支撑。
通常希望这些医用植入体，如导管和移植片固定模，在放射照片上是不透明的，以便能够通过X射线探测出它们在宿主体内的精确位置。此外，这些医用植入体光学或视觉透明亦是有利的，以便可以观察到流经它们的流体的流动情形。
许多管状的医用植入体，如导管和移植片固定模是由聚合物基体制作的。适用的聚合物是那些能够制成管状的聚合物，特别对于导管而言，其柔韧性应足以按规定的路线进到或曲折延伸到身体的某个部位。对于末端插入的中心导管(PICC)的情形，例如，在一种情形下，导管的管体通过病人手臂或颈静脉进到或曲折延伸到病人心脏的上腔静脉。管体应该足够柔软，以便在采用这种方式按照规定路线延伸时不使病人损伤。选定作为医用植入体的聚合物在制成管体时还应该具有足够的强度，以便管腔在通道或孔口不塌陷。再有，管体应该抗弯曲或扭结以便确保通道连续。基于聚氨酯的聚合物是用于医用植入体聚合物的普遍选择，因为某些聚氨酯具有上述有利特性。
通常聚氨酯是二异氰酸酯(有双官能团的异氰酸酯化合物)与软嵌段(soft-block)多元醇之间反应的缩合产物。一般说来，聚氨酯与作为增链剂的低分子量脂族或芳族二醇或二胺结合以获得柔软性、强度和抗扭结的有用的性质。低分子量二醇包括丁二醇、戊二醇、己二醇、庚二醇、苯二甲醇、氢醌二乙醇和乙二醇。二胺增链剂的加入形成一类通常称之为聚氨酯-脲的聚氨酯。适用的二胺包括乙二胺、丁二胺、丙二胺和戊二胺。带有二醇或二胺增链剂的聚氨酯的附加特性是由这些材料制成的导管或医用植入体一般是光学透明或视觉透明的，使这些聚合物基体成为用于医用植入体的优良化合物。不过，这些聚氨酯通常不是不透射线的(radiopaque)。
包括不透射线的聚氨酯的不透过射线的医用植入体(如导管)已经开发出来了。这些不透射线的聚合物的结构通常有二种形式。第一种形式的不透射线聚合物加入不透射线的填料或颜料。典型的填充材料包括硫酸钡(BaSO4)、碱式碳酸铋，或某些金属，如钨(W)。其它不透射线填料是用于加到聚合物管中的颜料，包括氯氧化铋和如碱式硝酸铋以及氧化铋的其他铋盐(见美国专利US 3618 614)。加到聚合物中的填料的一个缺点是，尽管这些聚合物是不透射线的，但填料容易使聚合物不透明。
用于医用植入体的不透射线聚合物的第二种形式是将卤化增链剂加入到聚合物基体中。这种类型的聚合物的例子在美国专利US 4 722 344、US 5 177 170和US 5 346 981中做了描述。在这些专利中优选的卤素是溴(Br)。将溴化增链剂加到聚合物基体里的聚合物中，制成的管子一般是不透射线的和光学或视觉透明的。
为了赋予有用的不透射线性，卤化增链的聚合物，如溴化增链的聚合物，必须有一个最小的卤素(例如溴)含量，以赋予聚合物射线不透性。试验研究表明，溴的最小含量，例如在用作导管的以聚氨酯为基的聚合物中，大约是15％。小于这个含量容易使管子难以用X射线探测到。
卤化增链聚合物的第二个问题是可以加入到聚合物中的卤素的最大含量是有限制的。试验研究表明，如果聚合物具有例如大于30％的溴浓度，用作医用植入体如导管使用就太硬了。因此，导管的射线不透性受到可以加入到聚合物基体而不降低由这样的聚合物制成的管子的性能的溴含量的限制。
如上所述，某些卤化增链聚合物既提供了射线不透性又提供了光学透明性。但是，为了保持含有非卤化增链剂的传统的热塑性聚氨酯弹性体所表现出来的优异性能，卤素含量必须严格限制。在某些情形中，希望得到不受加入到聚合物基体内的溴含量所限制的，具有射线不透性的卤化增链聚合物。人们所需要的是使植入体的射线不透性达到最大，同时使聚合物的卤素浓度不超过将对医用植入体的物理性质产生不利影响的浓度。
本发明提供增大聚合物的射线不透性，同时保持所需的柔性和刚性的方法和装置。在一实施方案中，制备了一种医用植入体(如管体)，其含有视觉透明、不透射线的聚合物和含有不透射线组分的不透射线填充材料。
图1、2、3和4是本发明的各个实施方案的管体的横截面。
在制作医用植入体、导管、移植片固定模、血管移植物等时，重要的是尽量保持组合物的射线不透性、光学透明性以及柔软或柔顺性之间的平衡，以形成一种有用的材料。从技术背景和现有技术看，这些性质的一方增加的同时另一方趋于削弱的零和特征是明显的，表现出显著的局限性。
本发明涉及可用作医用植入体(如导管、移植片固定模、血管移植物等)、含有视觉透明、不透射线的聚合物，和不透射线的填充材料的不透射线的管体。在一个实施方案中，视觉透明、不透射线的聚合物含有包括二异氰酸酯、多元醇和含有溴浓度在10～30％(重量)之间的增链剂的聚氨酯。这种填充材料含有例如硫酸钡、碱式碳酸铋、钨或其它材料的射线不透剂。
在一个实施方案中，填充材料是通过将其在管子中与聚合物结合，并在单一管子(unitary tubing)内挤出它们而与不透射线聚合物结合的。图1显示管子的横截面，其中不透射线的聚合物与填充材料的混合物环状放置，形成限定了空腔30的管子20。在一个实施例中，填充材料是例如给最终装置(例如管体)提供射线不透性的硫酸钡或碱式碳酸铋。制作医用植入体如医用管体的一种方法是将粉末状的填料与透明的不透射线聚合物屑片混合并通过双螺杆挤出机加工该混合物以制成颗粒。然后这些颗粒按照传统的挤出技术挤出以形成示于图1的医用植入体。
在另一个实施方案中，填充材料含有填料和聚合物(例如热塑性聚氨酯)并且与一定量的视觉透明的不透射线聚合物共挤出。图1的管体可以由含有填充材料(填充聚合物)的聚合物颗粒和含有视觉透明的不透射线聚合物的聚合物颗粒使用一个挤出机来挤出。要制作填充材料的聚合物颗粒，填料(例如硫酸钡、碱式碳酸铋等)可以以粉料的形式与聚合物屑片一起加入，并通过一台双螺杆挤出机加工制成填充的聚合物颗粒。
在提供了射线不透性显著增加的优点的同时，在与聚合物结合时，在制成的本发明的管体中的填充材料会趋于限制聚合物的光学透明性。这可以通过提供至少一个视觉透明不透射线聚合物的窗口的各种实施例来克服，其中视觉透明不透射线聚合物没有填充材料，经共挤出而形成管体的光学或视觉透明的横截区段。图2～4显示通过将视觉透明不透射线聚合物(如溴化聚氨酯)与填充聚合物(例如填充的热塑性聚氨酯和/或填充的溴化聚氨酯)的填充材料相结合的不同实施方案。
图2显示填充材料(填充聚合物)遍及管体20分布的管体的横断面。视觉透明不透射线聚合物窗口是共挤出的区段10，允许用肉眼观察管腔30内部流体流动。在其它实施方案中，可以在需要的地方添加多个窗口，沿管子横断面圆周间隔开，但仍纵向延伸，平行于腔内总的流动方向。这样的多窗口组成物的实例示于图3。
图2和图3显示的每个实施方案可以使用两个挤出机共挤出，一个挤出机用于视觉透明不透射线聚合物，而第二个挤出机用于填充材料，后者在这些实施方案中是填充聚合物。在图3中，这个特定的挤出过程可以分段进行，以形成纵向看好象是沿管体长度方向的条纹的多个窗口。各种窗口设置的其它实施方案在本发明的范围和构想之中是不言自明的。
图4显示经由没有填充材料的视觉透明不透射线聚合物与填充材料(填充聚合物)共挤出所得到的实施方案。在图4中，填充材料(填充聚合物)相隔较远(largely isolated)，并集中在视觉透明的例如溴化聚合物10的管子内的一个或多个区段40处。当沿着纵向看这个管子时，填充材料的区段40有趋势形成大体上沿管子纵向延伸(在某种程度上)的一个或多个不同尺寸的条纹，基本上平行于腔30内的流动方向。这个实施例允许不透射线但有可能光学阻挡性区段部分(填充聚合物)的特别配置，以便能够观察流体流动同时保持这些区段优越的射线不透性，看起来好象这些条纹在管体内，其中所述区段内分布了高含量的填充材料。如同图3实施方案的情形一样，使用两个具有分流挤出作用的挤出机共挤出可以形成这种条纹图案。
视觉透明不透射线的聚合物按照本领域已知的聚合方法制备。在某些实施方案中，聚合物是按照在美国专利US 5 346 981、5 177 170和4 722 344所描述的方法制备的溴化聚氨酯。一种适用的聚氨酯的实例包含二异氰酸酯、多元醇和溴化增链剂。适用的二异氰酸酯包括，但不限于，反-1，4-二异氰酸环己酯、亚甲基双-二异氰酸二苯酯，以及亚甲基双-二异氰酸二环己酯。适用的多元醇包括，但不限于，聚四氢呋喃、聚乙二醇、乙二酮-b-丙二醇-b-乙二醇(ethyleneglycol-b-proyleneglycol-b-ethyleneglycol)、聚酯二醇(polyesterdiol)和聚酯碳酸酯二醇(polyestercarbonate diol)。
适用的溴化增链剂包括，但不限于，溴双酚A-二乙醇(如四溴双酚A-二乙醇)、溴化氢醌二乙醇、溴化苯二乙醇和溴化二苯氧基二乙醇。其中视觉透明不透射线聚合物是一种聚氨酯，由于溴的更高含量对聚合物可能的影响，以及由于往聚合物中另加入溴的可能的化学计量限制，聚合物中的溴含量一般小于约30％(以聚合物重量计)。
适合用于本发明医用植入体的填充材料的填料包括，但不限于，硫酸钡、包括碱式碳酸铋和氯氧化铋的某些铋化合物，以及某些有射线不透性的金属，包括钨。如上所述，适用的填料可以直接与视觉透明不透射线的聚合物(如含有溴增链剂的热塑性聚氨酯)结合以形成示于例如图1的管体。另一种方法是，适用的填料可以与不透射线的或非不透射线的聚合物结合以形成填充聚合物。填充聚合物然后可以与视觉透明不透射线聚合物结合以形成示于例如图1～4的管体。适合用于填充材料的非不透射线聚合物包括，但不限于，上述具有所希望的高弹性的热塑性聚氨酯(例如，分别用低分子量二醇或二胺增链的聚氨酯，或聚氨酯-脲)。适用的不透射线聚合物包括，但不限于，有溴化增链剂的聚氨酯类，例如上述关于视觉透明不透射线聚合物的那些。
在视觉透明不透射线聚合物是溴化聚氨酯，并与填充的不透射线或非不透射线聚氨酯的填充材料结合的具体实施方案中，制成的医用植入体(管体)的填充材料(即填充聚氨酯)的重量百分比在35～65％之间。溴化聚氨酯与填充聚氨酯典型的重量比包括50∶50、55∶45、60∶40、65∶35。可以理解，除了其它的条件之外，重量比将依照制成的医用植入体的射线不透性的程度和填充聚合物是否由不透射线聚合物构成而变动。
不透射线填料(不论是单独作为视觉透明不透射线聚合物的填料还是作为与不透射线或非不透射线聚合物结合的填料)的加入显著地增加制成的导管的X-射线的强度而不影响聚合物的性质。其柔软性和其它高弹体的性质基本上保持。所使用填料的比例依具体的类型而变化。例如，对于碱式碳酸铋，当与聚氨酯聚合物混合时，填料与整个管体的重量百分比在15～30％之间。硫酸钡可以以18～35％之间的含量使用，不过在某些共挤出工艺中，这个比例可以增大至45％。钨不透射线填充材料通常使用的百分比浓度(以管体重量计)在15～25％之间。
上面详细的描述集中于聚合物和填充材料的结合上。可以理解，其它的聚合物或添加剂也可以与此聚合物和填充材料结合，以便在某些情形中进一步提高含有最终合成物(包括医用植入体)的性能。例如，聚氨酯可以与其它医疗级聚合物如聚醚酰胺、聚醚酯和非基于尿烷的热塑性弹性体结合。
在上面的详细描述中，本发明用具体的实施方案进行了说明。但是，很明显，可以对它们作出各种改进和变动而不背离如权利要求所规定的主要的精神和范围。因此，说明书和附图与其认为是限定性的，不如认为是描述性的。
权利要求
1.一种医用植入体，其含有视觉透明不透射线的聚合物；和有不透射线组分的填充材料。
2.如权利要求1所述的医用植入体，其中视觉透明不透射线的聚合物是第一聚合物而不透射线填充材料含有第二聚合物。
3.如权利要求2所述的医用植入体，其中第二聚合物是被溴化的。
4.如权利要求1所述的医用植入体，其中填充材料含有选自于硫酸钡、碱式碳酸铋和钨的填料。
5.如权利要求1所述的医用植入体，其中聚合物是聚氨酯。
6.如权利要求1所述的医用植入体，其中聚合物含有多元醇。
7.如权利要求1所述的医用植入体，其中聚合物含有异氰酸酯反应性溴化增链剂。
8.如权利要求7所述的医用植入体，其中溴含量在约10～30％之间，以医用植入体重量计。
9.如权利要求1所述的医用植入体，其中填充材料是约18～45％的硫酸钡，以医用植入体重量计。
10.如权利要求1所述的医用植入体，其中填充材料不透射线组分是范围在约15～30％之间的铋化合物，以医用植入体重量计。
11.如权利要求1所述的医用植入体，其中填充材料不透射线组分是范围在约15～25％之间的钨，以医用植入体重量计。
12.一种管体，其含有视觉透明不透射线聚合物；和有不透射线组分的射线不透性填充材料。
13.如权利要求12所述的管体，其中视觉透明不透射线的聚合物是第一聚合物而不透射线填充材料含有第二聚合物。
14.如权利要求13所述的管体，其中第二聚合物是被溴化的。
15.如权利要求12所述的管体，其中填充材料含有选自于硫酸钡、碱式碳酸铋和钨的填料。
16.如权利要求12所述的管体，其中聚合物是聚氨酯。
17.如权利要求12所述的管体，其中聚合物含有多元醇。
18.如权利要求12所述的管体，其中聚合物含有异氰酸酯反应性溴化增链剂。
19.如权利要求18所述的管体，其中溴含量在约10～30％之间，以管体重量计。
20.如权利要求12所述的管体，其中填充材料是范围在约18～45％之间的硫酸钡，以管体重量计。
21.如权利要求12所述的管体，其中填充材料不透射线组分是范围在约15～30％之间的铋化合物，以管体重量计。
22.如权利要求12所述的管体，其中填充材料不透射线组分是范围在约15～25％之间的钨，以管体重量计。
23.一种方法，其包括将视觉透明不透射线的聚合物与不透射线填充材料相结合；并且将这种结合物制成医用植入体。
24.权利要求23所述的方法，其中视觉透明不透射线的聚合物是第一聚合物而不透射线填充材料含有第二聚合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中第二聚合物是被溴化的。
26.如权利要求23所述的方法，其中视觉透明不透射线的聚合物是溴化的不透射线聚氨酯。
27.如权利要求23所述的方法，其中聚合物是第一部分而这个方法还包括共挤出聚合物的第二部分。
28.如权利要求23所述的方法，其中聚合物是第一部分而这个方法还包括共挤出聚合物的第二部分，以便在聚合物内基本上隔离并包围至少一个聚合物-填充材料结合物区段。
29.权利要求27的所述方法，其中共挤出的步骤还包括形成管体，其中聚合物-填料结合物在管体的一部分纵向配置。
30.权利要求29所述的方法，其中第一部分聚合物-填料结合物的纵向配制形成了与管体一部分共同延伸的条纹。
全文摘要
一种对导管、移植片固定模、血管移植物和其它管形植入体提供增强的X射线探测强度的医用植入体、管体和方法。在一个方面这种医用植入体包括视觉透明不透射线的聚合物和有不透射线组分的填充材料。
文档编号A61L29/00GK1260211SQ9912788
公开日2000年7月19日 申请日期1999年12月30日 优先权日1998年12月31日
发明者D·D·索罗蒙, F·C·安乌梅雷 申请人:伊西康公司