一种药物传递球囊扩张导管的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种双层球囊结构药物传递球囊扩张导管，包括可充压无孔的内球囊和可渗透药物的微孔渗透膜的外球囊，与现有技术相比，其孔径均匀，具有非常高的孔隙率和机械强度。本发明还公开了双层球囊结构药物传递球囊扩张导管其制备方法，采用聚乙烯或尼龙12等材料，使用热致相分离法制备微孔渗透膜，制作工艺简单，适合规模化生产，制作成本低等优点。
【专利说明】一种药物传递球囊扩张导管
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种医疗器械，尤其是一种介入治疗血管疾病所使用的药物传递球囊扩张导管。
【背景技术】
[0002]传统的药物洗脱球囊作为金属支架血管成形术的一种有效补充，在支架药物完全释放后血管再狭窄过程中具有良好的应用，正逐渐显示出其优越性。但药物涂层球囊还存在着球囊表面的药物在介入过程中的大量损失以及在与病变组织接触的很短的过程中药物转载率低等问题。
[0003]为了解决上述问题，本领域技术人员对药物洗脱球囊的构造、组成和药物传递方式进行了一些的改进，例如，现有技术虽然公开了一些球囊表面含有微孔结构的球囊扩张导管，CN200951251A公开了一种双层球囊导管，其通过在普通的球囊导管外覆盖一层穿有微孔的球囊，所述外层球囊由PE、PC、PEBAX等材料制备，微孔的孔径为6~15 μ m，成孔率为5飞0%。其采用激光打孔或蚀刻技术制成微孔不但需要昂贵的仪器设备，同时制作工艺复杂，不适合规模化的工业生产。激光打孔精密度虽然高，但激光高温热融微孔过程容易在微孔周围产生微裂纹，进而引起微孔渗透膜破裂的潜在风险，而且采用激光打孔，孔隙率往往会受到限制，随着孔隙率增加微裂纹现象更为严重，机械强度也随之降低。蚀刻技术由于带电粒子的通过，使微孔周围分子发生电离，从而使聚合物链断裂，断裂处形成活性很高的新链段，化学稳定性差，容易被浸蚀扩大微孔直径。
[0004]此外，US5282785A公开的一种微孔膜、半透膜和选择性渗透膜的球囊导管，膜采用纤维、醋酸纤维、PVC、聚砜、聚丙烯腈、硅、聚脲等材料制成，膜微孔孔径大小为IOAlymJM只是简单公开了其微孔的制备方法同样有激光打孔或蚀刻技术，以及反相法、反热法。其中反相法不适合低温下不溶于任何溶剂的聚合物；而热致相分离法与反热法相比，进一步使用萃取剂，更利于溶剂的除去，而且热致相分离法的孔径大小和分布更容易控制。因此，本发明采用热致相分离法制备得到的一种药物传递球囊扩张导管，具有机械强度高和稳定性好等显著进步。
[0005]对于如何低成本制备微孔渗透膜，并且具有较高的孔隙率和机械强度，以及如何避免血管中的蛋白等生物大分子容易造成微孔渗透膜堵塞，一直是本领域的技术难题，需进一步研究开发。
【发明内容】
[0006]鉴于现有技术 药物涂层球囊导管药物容易流失，现有技术制备的微孔具有孔径不均匀，孔隙率低，机械强度差，工艺相对复杂，生产成本高，不适合规模化生产等局限性。
[0007]本发明根据现有技术存在的问题提供了一种药物传递球囊扩张导管及其制备方法，采用聚乙烯或尼龙12等材料，使用热致相分离法制备微孔渗透膜，与现有技术相比，其孔径均匀，具有非常高的孔隙率和机械强度，以及制作工艺简单，适合规模化生产，制作成本低等优异特点。
[0008]此外，与激光打孔或蚀刻技术制成微孔相比，热致相分离法具有许多优点，如膜的微孔结构更均匀和更容易控制，尤其适合低温下不溶于任何溶剂、只在高温下才能溶于部分溶剂的聚合物制膜。
[0009]本发明解决上述技术问题的具体技术方案:
一种药物传递球囊扩张导管，所述药物传递球囊扩张导管分为近端和远端，其远端含有内球囊5和外球囊6，其特征在于:所述球囊导管的内球囊5为可充压无孔球囊，所述球囊导管的外球囊6为可渗透药物的微孔渗透膜球囊，其中，孔隙率为50%~85%，径向拉伸强度范围15~40Mpa，轴向拉伸强度范围15~65Mpa。
[0010]优选孔隙率为60%~85%，径向拉伸强度范围25~40Mpa，轴向拉伸强度范围45飞5Mpa，在具有更高的孔隙率的同时，保证更好的拉伸强度。
[0011]其中，所述导管分为近端和远端，所述近端有充压口和注药口，所述远端含有内球囊5和外球囊6，构成的双层球囊，内球囊5通过充压导管3与近端的充压口相连，外球囊6通过输药导管4与近端的注药口相连。
[0012]所述药物传递球囊扩张导管中微孔渗透膜球囊的孔径优选为f 8 μ m，孔径分布均匀和集中，绝大多数微孔的孔径集中在3飞μ m之间，更易于各种药物的快速输送。
[0013]其中，优选所述外球囊6只在圆柱形部分2有微孔，在锥形部分I为无孔的结构。由于锥形部分I是不与血管壁接触的，其采用无孔结构，可以提高药物的生物利用度，避免药物流失在血液中。
[0014]所述药物传递球囊扩张导管使用步骤，首先，使用从充压口注射气体或液体，通过充压导管3充盈内球囊5并使狭窄的血管得到扩张；然后御放部分压力并使内球囊5和外球囊6之间形成空隙；最后从注药口注射药物，并通过输药导管4输送到微孔渗透膜制备得到的外球囊6，并通过外球囊6的微孔把药物渗透释放到血管内壁的病变位置。在较短时间阻隔血流的情况下可以反复注射多次，并通过微孔渗透释放药物。
[0015]本发明的另一目的在于提供一种制备前述药物传递球囊扩张导管的方法，所述微孔渗透膜采用热致相分离法制备，步骤主要包括:(1)将制备渗透膜球囊的聚合物材料与高沸点、低分子量的液态或固态稀释剂混合，在高温下形成均相溶液；(2)将混合物溶液通过模具制成所需要的球囊形状；(3)冷却溶液使其发生相分离；(4)使用萃取剂萃取稀释剂；(5)除去萃取剂相便得到微孔结构的渗透膜，即微孔渗透膜。
[0016]所述相分离是指液-液或固-液两相分离，高温为180°C _220°C，冷却可为室温慢慢冷却，或者液氮迅速冷却，冷却至出现相分离即可；萃取剂为甲醇、丙酮等有机溶剂。
[0017]发明人通过大量实验研究表明，通过热致相分离法制备的微孔渗透膜球囊与其它方法制备的微孔球囊相比，在拉伸强度和稳定性方面具有突出的实质性特点和显著的进步。因为激光打孔是通过高温热融膜材料而产生微孔，虽然是局部高温热融，但仍容易在微孔周围产生微裂纹，尤其是在孔隙率达到较高50%以上的时候，很容易造成微孔膜破裂，其径向或轴向拉伸强度都会大大降低。蚀刻技术由于带电粒子的通过，使微孔周围分子发生电离，从而使聚合物链断裂，断裂处形成活性很高的新链段，稳定性差，容易被浸蚀扩大微孔直径。热致相分离法制备的微孔具有拉伸强调高，稳定性好的优点，而且膜和微孔的结构都是一步到位直接成型，不用先加工成膜然后再间接制作微孔，相对其它制备方法，工艺更加简单。
[0018]为了解决上述问题，本发明拟采用以下步骤制备微孔渗透膜球囊，根据球囊尺寸要求将制备得到微孔渗透膜的管坯放进对应尺寸和形状的模具中，模具放在加热好的导热介质中，在吹胀球囊的同时拉伸管坯进而形成球囊。或是优选，将聚合物和稀释剂混合后加热形成均相溶液，注入到球囊的形状的模具中；待冷却后由于溶解能力下降和聚合物结晶因素诱发产生液-液或固-液两相分离，聚合物相与稀释剂相形成相间结构；再用萃取剂萃取稀释剂，最后除去萃取剂相，使聚合物和稀释剂混合物中的稀释剂所占空间变为微孔，即连贯形成微孔结构的球囊。最后，将制备好的用于充压无孔球囊与连接的导管插入到微孔渗透膜球囊里面，通过激光焊接的方式把微孔渗透膜球囊作为外球囊和无孔球囊作为内球囊，一起融合以达到粘结状态形成双层球囊结构。
[0019]所述热致相分离法采用的聚合物，选自聚乙烯、聚丙烯、聚偏氟乙烯、聚四氟乙烯、聚砜、壳聚糖、聚乳酸、聚己内酯、聚氨酯、尼龙12、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物的一种或其两种以上的共聚物。 [0020]所述热致相分离法采用的聚合物优选为亲水性材料，选自尼龙12、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物的一种。
[0021]现有技术采用纤维、醋酸纤维制备的微孔膜机械强度差，所制得的微孔膜容易破裂，尤其是在高孔隙率的时候。而采用亲水性差的材料PE、PVC、PC、PEBAX、聚砜、聚丙烯腈等，容易吸附蛋白等生物大分子堵塞微孔，进一步阻止外球囊里面的药物释放到血管内壁。而本发明进一步采用两性聚合物，尼龙12、乙烯-乙烯醇或乙烯-丙烯酸，既保持良好的机械强度避免微孔膜破裂，同时具有较好的亲水性利于药物释放到血管内壁。
[0022]所述热致相分离法采用的稀释剂，选自PEG聚乙二醇、植物油、动物油、矿物质油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、脂肪醇、脂肪胺、二苯醚的一种，稀释剂的用量优选为聚合物重量的60%~90%，可以保证高的孔隙率。
[0023]许多结晶的、带有强氢键作用的聚合物在室温下溶解性差，难有合适的溶剂。而通过使用高沸点、低挥发性的稀释剂在高温条件下溶解聚合物，可以扩大膜材料的范围。经过降温淬冷处理后的膜经过萃取剂脱除稀释剂，原来混合物中稀释剂占有的空间变成了微孔，所得到的膜孔径大小及孔隙率可调，制备过程可连续化。
[0024]所述热致相分离法还可以在步骤(1)中添加填充剂混合，高温下形成均相溶液，其中添加填充剂选自二氧化硅或淀粉中的一种。热致相分离法虽然有很多优点，如微孔膜机械强度和孔隙率高，以及成膜工艺容易控制等。然而，该方法制备微孔渗透膜仍存在一些缺点容易形成封闭的胞腔状孔结构。本发明通过实验研究发现，添加二氧化硅或淀粉可以克服此缺点，其中，填充剂二氧化硅或淀粉的用量为聚合物和稀释剂总重量为广20%。
[0025]为了进一步改善微孔表面的亲水性，所述微孔渗透膜的微孔进一步通过亲水极性单体接枝。所述接枝方法为紫外光接枝、等离子体接枝、辐射接枝、化学接枝。
[0026]所述亲水极性单体，选自丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯、醋酸乙烯酯或丙烯腈的中一种。
[0027]所述微孔渗透膜球囊导管，从外球囊内部渗透释放的药物，包括抗氧化药物、抗凝血类药物、抗癌类药物、抑制血管平滑肌细胞增生类药物、抗炎类药物、免疫抑制剂药物、以及与内皮细胞或其表面结合的单克隆抗体中的一种或几种。[0028]上述抗氧化药物包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、辅酶Q10、谷胱甘肽过氧化物酶等；抗凝血类药物包括阿司匹林、肝素、氯吡格雷等；抗癌类药物包括秋水仙碱、雷帕霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、他克莫司、依维莫司等；抑制血管平滑肌细胞增生类药物包括血管肽、皮质激素、韩离子拮抗剂等；抗炎类药物包括更生霉素、Depsidomycin、KanglemycinC、Spergualin、Mytiocin、Gllooxin等；免疫抑制剂药物包括环孢霉素A、环孢霉素C、布雷菲德菌素A等；与内皮细胞或其表面结合的单克隆抗体包括CD34抗体，含有Fab片段的抗体
坐寸。
[0029]名词解释:
孔隙率:渗透球囊孔面积/渗透球囊总面积X100%。
[0030]相分离:包括液-液或固-液两相分离。
[0031]亲水极性单体接枝:指将亲水性单体通过紫外光接枝、等离子体接枝、辐射接枝或化学接枝方法连接在微孔渗透膜聚合物表面。本发明相对于现有技术的有益效果:
本发明的提供的药物传递球囊扩张导管，其微孔渗透膜球囊的孔隙率为50%~85%，且径向拉伸强度范围15~40Mpa，轴向拉伸强度范围15飞5Mpa，与现有技术相比具有更好的药物释放效果和拉伸强度。保证了在如此高的孔隙率时，具有如此优异的机械强度，可以满足球囊反复扩张和收缩的需要，减少破裂的可能性，现有技术难以得到该孔隙率和拉伸强度的产品。
[0032]特别是当孔隙率为60%~85%，径向拉伸强度范围25~40Mpa，轴向拉伸强度范围45飞5Mpa，保证了药物释放效果和拉伸强度。此外，本发明得到的药物传递球囊扩张导管的孔径为f 8 μ m,孔径分布也更为均匀和集中，绝大多数微孔的孔径集中在3飞μ m之间，更易于各种药物的快速输送。
[0033]其中，所述外球囊6在圆柱形部分2有微孔，在锥形部分1为无孔的结构。由于锥形部分1是不与血管壁接触的，其采用无孔结构，可以提高药物的生物利用度，避免药物流失在血液中。
[0034]本发明的微孔渗透膜采用热致相分离法制备，与现有技术相比具有微孔的孔径及其分布更为均匀和更容易控制，孔隙率和机械强度高，以及制作工艺简单，适合规模化生产，制作成本低等突然的实质性特点和显著的进步。
[0035]本发明所述一种药物传递球囊扩张导管制备方法，充分避免微孔膜在热加工吹塑成型过程中造成微孔的孔径和分布的变化，而且膜和微孔的结构都是一步到位直接成型，不用先加工成膜然后再间接制作微孔，相对其它现有技术，工艺更加简单。
[0036]本发明制备微孔渗透膜的过程进一步添加了填充剂，选自二氧化硅或淀粉的一种，克服制备微孔渗透膜容易形成封闭的胞腔状孔结构的缺陷。
[0037]本发明进一步优选采用两性聚合物，尼龙12、乙烯-乙烯醇或乙烯-丙烯酸，既保持良好的机械强度避免微孔膜破裂，同时具有较好的亲水性利于药物释放到血管内壁。此外，本发明还可以通过亲水极性单体接枝，进一步改善其微孔表面的亲水性。
[0038]【专利附图】
【附图说明】
[0039]图1制作微孔渗透膜球囊模具结构图，其中，1锥形部分，2圆柱形部分。[0040]图2微孔渗透膜球囊结构图，其中，1锥形部分，2圆柱形部分，3充压导管，4输药导管，5内球囊，6外球囊。
[0041]图3各种制备微孔方法的孔径分布图，其中，曲线7对应实施例1，曲线8对应实施例2，曲线9对应实施例3，曲线10对应实施例4，曲线11对应激光打孔，曲线12对应蚀刻技术。
【具体实施方式】
[0042]实施例1 Nylonl2药物传递球囊扩张导管的制备
将lg Nylonl2和0.6g PEG混合，220°C下熔融形成均相溶液，注入到模具中(参见附图1 )，待适当温度下冷却固化后，用丙酮萃取出PEG3到4次，每次约6h ;在50°C真空烘箱中抽真空干燥14h后取出微孔膜球囊。最后，(参见附图2)将制备好的用于充压无孔内球囊5与连接的充压导管3插入到微孔渗透膜外球囊6里面，通过激光焊接的方式把微孔膜球囊作为外球囊6和无孔球囊作为内球囊5，一起融合以达到粘结状态形成双层球囊结构，再焊接导管近端部分形成球囊扩张导管。
[0043]孔隙率50.37%,平均孔径7.87 μ m。
[0044]实施例2乙烯-丙烯酸药物传递球囊扩张导管的制备:
将lg乙烯-丙烯酸(EEA)和0.9g 二苯醚(DPE)混合，180°C下熔融形成均相溶液，注入到模具中(参见附图1);待适当温度下冷却固化后，用甲醇对其萃取DPE 3到4次，每次约6h ;在50°C真空烘箱中抽真空干燥14h后取出微孔膜球囊。最后，(参见附图2)将制备好的用于充压无孔内球囊5与连接的充压导管3插入到微孔渗透膜外球囊6里面，通过激光焊接的方式把微孔膜球囊作为外球·囊6和无孔球囊作为内球囊5，一起融合以达到粘结状态形成双层球囊结构，再焊接导管近端部分形成球囊扩张导管。
[0045]孔隙率84.92%,平均孔径1.09 μ m。
[0046]实施例3乙烯-乙烯醇药物传递球囊扩张导管的制备:
将lg乙烯-乙烯醇和0.8g PEG混合，220°C下熔融形成均相溶液，注入到模具中(参见附图1);待冷却后产生相分离，聚合物相与稀释剂相形成相间结构；再用萃取剂丙酮脱除稀释剂PEG，混合物中原稀释剂所占空间变为微孔，即连贯形成微孔渗透膜结构的球囊。最后，(参见附图2)将制备好的用于充压无孔内球囊5与连接的充压导管3插入到微孔渗透膜外球囊6里面，通过激光焊接的方式把微孔膜球囊作为外球囊6和无孔球囊作为内球囊5，一起融合以达到粘结状态形成双层球囊结构，再焊接导管近端部分形成球囊扩张导管。
[0047]孔隙率60.45%,平均孔径3.83 μ m。
[0048]实施例4乙烯-乙烯醇药物传递球囊扩张导管的制备:
将lg乙烯-乙烯醇、0.85gPEG和0.135g 二氧化硅混合，220°C下熔融形成均相溶液，注入到模具中(参见附图1);待冷却后产生相分离，聚合物相与稀释剂相形成相间结构；再用萃取剂丙酮脱除稀释剂PEG，混合物中原稀释剂所占空间变为微孔，即连贯形成微孔结构的球囊。
[0049]将该球囊放入10wt% HF溶液中浸泡6h，再用纯水浸泡24h以除去生成的可溶性硅化合物，最后在真空烘箱中常温干燥24h得到微孔渗透膜球囊。
[0050]最后，(参见附图2)将制备好的用于充压无孔内球囊5与连接的充压导管3插入到微孔渗透膜外球囊6里面，通过激光焊接的方式把微孔膜球囊作为外球囊6和无孔球囊作为内球囊5，一起融合以达到粘结状态形成双层球囊结构，再焊接导管近端部分形成球囊扩张导管。
[0051] 孔隙率72.45%,平均孔径5.03 μ m。
[0052]实验研究表明填充剂二氧化硅的含量为f 20%，并未很大程度的改变聚合物与稀释剂之间的热力学相互作用参数，但相对于实施例1-3的方案未发现有明显形成封闭的胞腔状孔结构的现象，最有利于微孔膜孔连通性的提高，透水性能的提高最大。
[0053]同时，将填充剂替换为淀粉具有一致的结果。
[0054]实施例5亲水极性单体接枝
使用实施例2相同的方法，采用聚丙烯制备微孔渗透膜球囊，然后化学接枝改进其表面的亲水性。具体分为两步:首先在强氮气流保护下，把聚丙烯制备的微孔渗透膜球囊浸入过硫酸钾水溶液中处理，对其表面进行羟基化；其次，用硝酸铵作为引发剂引发丙烯酰胺在羟基化了的膜表面进行接枝聚合，接枝链水解后的羧基基团使亲水性大大提高。
[0055]实施例6蚀刻技术制备微孔球囊扩张导管
采用Nylonl2聚合物材料吹塑成型为球囊，然后把球囊扩张并置于暗室，由放射性同位素裂变而产生碎片撞击球囊表面形成细小的径迹，再将球囊浸入浸蚀剂中使细小径迹被腐蚀扩大成微孔结构。
[0056]孔隙率32%，平均孔径9.29 μ m。
[0057]实施例7激光打孔技术制备微孔球囊扩张导管
采用Nylonl2聚合物材料吹塑成型为球囊，然后把球囊内充盈气体扩张，由激光直接在球囊表面烧蚀打孔，即可得到微孔结构的球囊。
[0058]孔隙率35%，平均孔径10.02 μ m。
[0059]实施例8拉伸强度测试
取实施例1-4制备的球囊扩张导管和实施例6-7制备的球囊扩张导管各10个，孔隙率分别分布为50%~85%，把球囊主体节段剪裁成长方形，方向取径向和轴向两个方向，每个方向测试5个样品。对比球囊的拉伸强度并统计:
【权利要求】
1.一种药物传递球囊扩张导管，所述药物传递球囊扩张导管分为近端和远端，其远端含有内球囊(5)和外球囊(6)，其特征在于:所述球囊导管的内球囊(5)为可充压无孔球囊，所述球囊导管的外球囊(6)为可渗透药物的微孔渗透膜球囊，其中，孔隙率为50%~85%，径向拉伸强度范围15~40Mpa，轴向拉伸强度范围15飞5Mpa。
2.根据权利要求1所述药物传递球囊扩张导管，其特征在于:孔隙率为60%~85%，径向拉伸强度范围25~40Mpa，轴向拉伸强度范围45~65Mpa。
3.根据权利要求1或2所述药物传递球囊扩张导管，其特征在于:微孔渗透膜球囊的孔径为8 μ m。
4.根据权利要求1或2所述药物传递球囊扩张导管，其特征在于:所述外球囊(6)只在圆柱形部分(2)有微孔，在锥形部分(1)为无孔的结构。
5.一种制备权利要求1至4任一权利要求所述的药物传递球囊扩张导管方法，其特征在于:所述可渗透药物的微孔渗透膜球囊采用热致相分离法制备，步骤分为:(1)将制备渗透膜球囊的聚合物材料与高沸点、低分子量的液态或固态稀释剂混合，在高温下形成均相混合物溶液；(2)将混合物溶液制成所需要的球囊形状；(3)冷却溶液使其发生相分离；(4)使用萃取剂萃取稀释剂；(5)除去萃取剂相便得到微孔结构的渗透膜。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于:所述热致相分离法采用的聚合物为聚乙烯、聚丙烯、聚偏氟乙烯、聚四氟乙烯、聚砜、壳聚糖、聚乳酸、聚己内酯、聚氨酯、尼龙12、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-丙烯酸共聚物中的一种或其两种以上的共聚物；所述稀释剂为聚乙二醇、植物油、动物油、矿物质油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、脂肪醇、脂肪胺、二苯醚中的一种。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于:所述稀释剂的用量为聚合物重量的60%~90%。
8.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于:在所述步骤(1)中添加填充剂，其中所述填充剂为二氧化硅或淀粉的一种，填充剂的用量为聚合物和稀释剂总重量为广20%。
9.根据权利要求7所述方法，其特征在于:在所述步骤(1)中添加填充剂，其中所述填充剂为二氧化硅或淀粉的一种，填充剂的用量为聚合物和稀释剂总重量为广20%。
10.根据权利要求1至9任一权利要求所述方法，其特征在于:所述微孔渗透膜球囊的微孔渗透膜的微孔通过亲水极性单体接枝，所述亲水极性单体，为丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸羟乙酯、醋酸乙烯酯或丙烯腈中的一种。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于:所述接枝方法为紫外光接枝、等离子体接枝、辐射接枝或化学接枝。
【文档编号】A61M29/02GK103623497SQ201310535041
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年11月1日 优先权日:2013年11月1日
【发明者】申峰, 袁玲, 常恩泽 申请人:深圳市信立泰生物医疗工程有限公司