专利名称:阴道栓的生产方法
本发明涉及一种生产阴道栓的方法。更具体蒂说，本发明涉及一种生产含药用脱氢表雄甾酮硫酸盐(下简称DHAS)的阴道栓的方法。
DHAS地药用盐具有促进在晚期姙娠时子宫颈成熟的活性，还能增强子宫平滑肌对催产素的反应性。在日本，临床上常选用它的钠盐注射液作为分娩前指征的治疗药(美国专利U.S.P.No4，005，200和No4，061，744)。
本发明的目的在于提供一种生产阴道栓的方法，这种阴道栓适于阴道内给药，给药较简便且稳定性较好。
本发明人对可能作为这种含药用DHAS盐阴道栓基质的各种亲脂和亲水化合物进行了探索性评价。结果表明，采用羟基值少于50的硬脂肪为基质制造的阴道栓，其稳定性好，且对孕妇的分娩前状况有明显改善。本发明就是以上述的发现为依据。本发明的特点是采用羟基值少于50的硬脂肪作为栓剂基质。这里所指的“硬脂肪”是指含8～18碳原子的直链饱和脂肪酸的单甘油酯、双甘油酯和三甘油酯的混合物。这类混合物的例子在文献中均有叙述，例如马丁代尔大药典第28版，1067页(Martindale The Extra Pharmacopoeia 28th edition editedby.James，EF.Reynotds，P1067，The Pharmaceufcial Press，London，1982)和日本药向方外标准，1986.10.1第1239页(Standards of Ingredients of Drugs not in the Japanese Pharmacopoeia，edited by Pharmaceutical Affairs Bureau，Ministry of Health and Welfare in Japan P1239 Oct.1.1986，Yakugyo Jiho Co.，Ltd.Tokyo，Japan)。在本发明中，采用的就是这种羟基值少于50的硬脂肪。这种羟基值少于50的硬脂肪容易获得，市售的商品有Dynamit Nobel公司生产的Witepsol H-35，H-5，H-15和W-35，日本油脂(Nippon Oil & Fats)公司生产的Nissan Pharmasol B-115。用羟基值高于50的硬脂肪制造的任何阴道栓，其稳定性都较低，且在贮存和运输时会变色。此外DHAS药用盐会降解主要生成DHA。
上述的DHAS药用盐可以是各种DHAS的金属盐如钠盐，钾盐，锂盐，镁盐等。还可以是铵盐。
本发明提出的方法如下所述将羟基值少于50的硬脂肪加热熔化，然后与DHAS的药用盐均匀混合，混合物按预先规定的数量注入模型内，经冷却即得本发明的阴道栓。
DHAS的药用盐最好用结晶粉末，平均粒径在3～20微米之间，若平均粒径大于20微米，则DHAS盐不易均匀地分散于硬脂肪中，这样在各个栓剂之间，甚至在每个栓剂内DHAS的含量都会有差异。
上述硬脂肪与上述DHAS药用盐的比例，一般为每1～20份重量硬脂肪含一份盐。
按照本发明方法制得的阴道栓，可给予姙娠第37～39周的孕妇，剂量通常为100～1500毫克DHAS药用盐，每日1～3次。
按照本发明方法可保证获得稳定性好的阴道栓。当采用亲水基质或羟基值大于50的硬脂肪时，在温度为35℃的贮存条件下，DHAS药用盐会部分地分解成DHA，同时栓剂会变色。对比之下，按本发明方法制成的阴道栓在类似情况下不会分解，也不会变色，这将在下述的试验实施例1中看到。
此外，按本发明方法制得的阴道栓能明显地加速子宫颈成熟(试验实施例2)，并且毒性低(试验实施3)。因此，根据本发明方法制得的阴道栓，可用作为改善孕妇分娩前状况的药物。
显然，本发明的生产方法可用于制造稳定性好，并且对孕妇分娩前状况有明显改善作用的阴道栓。
下述的试验例是试图说明根据本发明方法制得的阴道的用途。
试验实施例1
稳定性试验
1.样品
将按本发明方法制得的6个阴道栓(每个含DHAS双水合物钠盐)和5个不同的对照栓剂作为样品。每个样品中DHAS双水合物钠盐与基质的重量比均为1∶9(例6除外，其比例为2∶8)。
例1的阴道栓(基质羟基值为2.3的硬脂肪)
例2的阴道栓(基质羟基值为3.0的硬脂肪)
例3的阴道栓(基质羟基值为11.6的硬脂肪)
例4的阴道栓(基质羟基值为12.3的硬脂肪)
例5的阴道栓(基质羟基值为46.0的硬脂肪)
例6的阴道栓(基质羟基值为11.6的硬脂肪)
对照例1的阴道栓(基质羟基值为53.5的硬脂肪)
对照例2的阴道栓(基质羟基值为54.3的硬脂肪)
对照例3的阴道栓(基质羟基值为64.1的硬脂肪)
对照例4的阴道栓(基质亲水性基质＝4∶5(重量/重量)
Macrogol 4000和Macrogol 1540的混合物)
对照例5的阴道栓(基质亲水性基质＝聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇)。
2.方法
将每10只栓试验样品在制备后立即置入温度为35℃的保温箱中，贮存2和6个月后，观察每只样品的外观及检查DHAS钠盐的分解产物(DHA)。分解产物的检测采用薄层色谱法。每批阴道栓随机取出3个样品，在加入60毫升乙醇后，将混合物在约50℃加热并剧烈搅拌，然后于水浴中冷却30分钟。离心分离，取出上层清液按10微升一份，点样于硅胶板上(硅胶60F254，0.25毫米厚，Merck出品)。色谱是用混合溶媒(氯仿∶甲醇∶水＝75∶22∶3，体积/体积)展开距理约10厘米。待硅胶板在空气中干燥后，均匀喷上浓硫酸∶乙醇(1∶1体积/体积)，并于80℃加热5分钟。DHAS的钠盐及其分解产物均显斑点。根据上述条件，DHAS钠盐在Rf约0.2处为紫红色斑点，分解产物DHA在Rf约0.73处为浅红色斑点。
3.结果
上述试验结果列于表1
按本发明方法，用羟基值少于50的硬脂肪制得的阴道栓没有变色，且甚至在贮存较长时间后，没有发现分解产物。
另一方面，用羟基值大于50的硬脂肪制得的阴道栓，在放置过程中会变色。用薄层色谱对这些栓剂分析时，发现在Rf约0.73处有一浅红色斑点，证实此分解物为DHA。
表1
稳定性试验
阴道栓 2个月 6个月
样品 栓剂基质 颜色 分解产物 颜色 分解产物
例1 羟基值＝2.3的硬脂肪 白色 无 白色 无
例2 羟基值＝3.0的硬脂肪 白色 无 白色 无
例3 羟基值＝11.6的硬脂肪 白色 无 白色 无
例4 羟基值＝12.3的硬脂肪 白色 无 白色 无
例5 羟基值＝46.0的硬脂肪 白色 无 白色 无
例6＊ 羟基值＝11.6的硬脂肪 白色 无 白色 无
对照例1 羟基值＝53.5的硬脂肪 浅棕黄色 有 棕黄色 有
对照例2 羟基值＝54.3的硬脂肪 浅棕黄色 有 棕黄色 有
对照例3 羟基值＝64.1的硬脂肪 浅棕黄色 有 棕黄色 有
对照例4 Macrogol 4000和1540 白色 无 棕黄色 有
(4∶5)
对照例5 聚氧乙烯-聚氧丙烯 棕黄色 有 棕黄色 有
＊DHAS双水合物钠盐与基质的重量比，在此例中为2∶8;所有其它例子的比例为1∶9。
试验例2
子宫颈伸展性试验
1.样品
按本发明方法制得的阴道栓(阴道栓的组分与例6的相同，制成直径为4毫米的园柱)
2.试验动物
初产的雌性韦斯泰(Wistar)大鼠(13周龄，每组6只动物)
3.方法
从姙娠第12日开始，每天一次阴道内给予大鼠100毫克样品，连续5天。对照组大鼠每天给一次与试验药中所用的同样的基质(Witopsol H-15，Dyramit Nobel公司出品)，剂量100毫克。在姙娠第17天，将大鼠断头处死，分离出子宫颈。在离宫颈和阴道穹窿连接处3毫米的地方将子宫颈剖割开，用这段子宫颈测定它的伸展性。将二根钢棒平行地分别插入离体子宫颈的两个子宫颈管内。将其中一根钢棒按预定的速度牵拉。因作用于宫颈张力的变化而引起子宫颈的伸展，可通过与另一根钢棒连接的力位移换能器(Nihon Kohden有限公司出品)记录在笔录示波器上(Nihon Kohden有限公司出品)。以子宫颈伸展的长度为横轴，张力为纵轴作图。
4.结果
表2表示在所用张力为5～25克时，子宫颈伸展的长度。
表2
伸展长度(毫米)
平均±标准误差
用本发明方法制得的 1.8±0.29＊
阴道栓处理的大鼠
对照组 1.0±0.19
＊P＜0.05(t-试验)
虽然，用本发明方法制得的阴道栓，有利于子宫颈的伸展。换句话说，用本发明方法制得的阴道栓能提高子宫颈的伸展性和促进它的成熟。
试验例3
急性毒性试验
1.样品
将羟基值为11.6的硬脂肪(Witepsol H-15 Dyramit Nobel有限公司出品)加热熔化，然后加入同样重量的DHAS双水合物钠盐(平均粒径为7微米)。彻底混合后，将混合物注入模型内，冷却后即得直径3或4毫米的园柱形栓剂。
2.动物试验
雌性SD大鼠(6周龄，体重149～168克，每组5只动物)
雌性ICR小鼠(6周龄，体重24.7～27.1克每组5只动物)
3.方法
采用上述栓剂，阴道内给予大、小鼠剂量为500毫克/公斤的DHAS双水合物钠盐。大小鼠均可自由摄取食物和水。给予大鼠的栓剂直径为4毫米，给予小鼠的直径为3毫米。
4.结果
给药后，对动物观察14天，未发现死亡或全身情况的改变。
拟用下述的例子和对照例更详尽地对本发明加以说明。
实施例1
于不锈钢烧杯内，加入900克羟基值为2.3的硬脂肪(Witepsol H-35，Dynamit Nobel有限公司出品)，于40～42℃熔化后，加入100克粉碎的DHAS双水合物钠盐(平均粒径为7微米)，混合均匀。混合物于37～38℃注入纺锤形模子内，每份1克。冷却后即得每粒含100毫克DHAS双水合物钠盐的阴道栓。
实施例2～5
重复实施例1的条件，但分别用羟基值为3.0，11.6，12.3和46.0的硬脂肪代替羟基值为2.3的硬脂肪。所得的阴道栓每粒含100毫克DHAS双水合物钠盐。
硬脂肪
实施例2 Wilepsol
H-5，(OH值＝3.0)(Dynamit Nobel Co)
实施例3 Witepsol
H-15(OH值＝11.6)(Dynamit Nobel Co)
实施例4 Nissan Pharmasol
B-115(OH值＝12.3)
日本油脂有限公司(Nippon Oil & Fat Co.，Ltd)实
施例5 Witepsol
H-35(OH值＝46.0)
(Dynamit Nobel Co.)
实施例6
按实施例1的方法，将800克羟基值为11.6的硬脂肪(Witepsol H-15，Dynamit Nobel公司出品)和200克DHAS双水合物钠盐(平均粒径为5微米)均匀混合，然后以每份一克的量注入模内，冷却后即得每粒含200毫克DHAS双水合物钠盐的阴道栓。
对照例1～3
重复实施例1的条件，但分别用羟基值为53.5，54.3或64.1的硬脂肪代替羟基值为2.3的硬脂肪。所得的阴道栓每粒含100毫克DHAS双水合物钠盐。
硬脂肪
对照例1 Witepsol
S-55(OH值＝53.5)(Dynamit Nobel Co)
对照例2 Nissan Pharmasol
T-115(OH值＝54.3)
日本油脂有限公司(Nippon Oil & Fats Co.，Ltd)
对照例3 Witepsol
S-58(OH值＝64.1)
(Dynamit Nobel Co.)
对照例4
将400克Macrogol 4000和500克Macrogot 1540放入不锈钢烧杯内，于50～60℃熔化后，加入粉碎的DHAS双水合物钠盐(平均粒径为7微米)100克，混合好，混合物以每份1克的数量注入纺锤形模子内，冷却后即得每粒含100毫克DHAS双水合物钠盐的阴道栓。
对照例5
将900克聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇(Unilub 70DP-950B，日本油脂有限公司Nippon Oil & Fats Co.，Ltd)放入不锈钢烧杯内，于55～60℃熔化后，加入100克粉碎的DHAS双水合物钠盐(平均粒径为7微米)，混合好后，以每份1克的数量注入纺锤形模子内，冷却后即得每粒含100毫克DHAS双水合物钠盐的阴道栓。
权利要求
1、一种生产阴道栓的方法。此法包括将一种羟基值少于50的硬脂肪加热熔化，然后与硫酸脱氢表雄甾酮的药用盐混合，将混合物模铸并冷却成形。
专利摘要
一种生产阴道栓的方法。此法包括将一种羟基值少于50的硬脂肪加热熔化，然后与硫酸脱氢表雄甾酮的药用盐混合，将混合物模铸，并冷却成型。这种阴道栓可用于改善孕妇分娩前的状况，其特点是稳定性好。
文档编号A61K31/565GK87102641SQ87102641
公开日1988年5月4日 申请日期1987年4月9日
发明者杉本功, ∴弘幸 申请人:钟纺株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan