专利名称:1、4-二氢吡啶-3、5-二羧酸的不对称酯的衍生物的制作方法
本发明涉及到1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸的新型衍生物，还涉及到生产这些衍生物的方法以及它们在医疗方面的应用。
以申请者公司名义申请的法国专利申请85-02412号中介绍了1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸的不对称杂环酯，其结构式如下
其中，尤其是，R1′为C1-C4烷基;n为整数1或2;X′和Y′各自代表O或S，但符号X′和Y′中至少有一个不是S;R2″和R3″各自代表氢原子、甲基或苯基或卤代苯基，或合在一起形成一个脂肪族螺环基。
这些产物都可用做血管舒张剂并区别于以前生产的已知产品，尤其在其抗高血压效果以及在心输出量、股动脉排出量和冠脉流量的效力方面。
申请者公司一直想使这些产物的药物学性质最优化，并且新近发现了一类新的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸衍生物，它们与上述申请中的那些产品不同，尤其是在其结构以及当口服后它们的活性上。
本发明的新衍生物选自以下一组化合物(ⅰ)相应于如下通式的酯
其中R1代表C1-C4烷基;R2代表C1-C4烷基、苯甲基、苯甲酰基或可被1个或多个C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基或三氟甲基，或可被一个或多个卤素原子任意取代的苯基;R3和R4各自代表氢原子、硝基或氯原子，它们相同或不相同;
(ⅱ)上述酯的光学异构体和非对映异构体;以及(ⅲ)相应的加成盐。
在上述R1和R2基团定义内的烷基和烷氧基中，特别可以举出的有CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3、OCH3、OCH2CH3、OCH(CH3)2和OC(CH3)3等基团。
根据本发明，适宜的卤素原子是氟原子、氯原子和溴原子，较好的卤原子是氯原子。
R3和R4与苯核键合所形成的基团中优选的是3-硝基苯基和2，3-二氯苯基。
按照本发明，式(Ⅰ)化合物可以用两种方法来制备方法A在于用式(Ⅱ)的苯亚甲基乙酰基乙酸酯与氨基巴豆酸酯(式Ⅲ)起反应，两种化合物的结构式如下
其中R1、R3和R4的定义同上;
其中R2的定义同上。反应是按照所谓的HANTZSCH反应进行。
比较好的做法是，把大约1摩尔的Ⅱ与大约1摩尔的Ⅲ都放入极性有机溶剂(尤其是C1-C4烷基醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇)中，使它们在室温(15-20℃)和反应介质的回流温度间反应1到24小时。
式Ⅱ化合物是已知的物质，可以按照所谓的KNOEVENAGEL反应进行制备，参见由G·JONES写的评述文章〔Organic Reactions，15，204(1975)〕。
式Ⅲ化合物是新产物，制备此化合物的较好方法如下1、将如下式的醇
(其中R2的定义同上)与如下式的乙酰化了的麦尔准氏酸(Meldrum′sacid)
放在芳香族化合物溶剂(尤其是苯、甲苯或二甲苯)中，在室温(15-20℃)和反应介质的回流温度之间，使反应进行0.2至4小时，得到一种新的酮酯，其结构式如下
其中R2的定义同上，以及2、将所得到的式Ⅵ衍生物放在氯化物类溶剂(尤其是CH2Cl2或CHCl3)中，用NH3处理1到24小时。
式Ⅲ和式Ⅳ化合物都可直接使用，不需事先纯化。不过最好是将它们纯化后再使用，纯化方法可用蒸馏方法(或重结晶方法)，或用快速层析法(在加压下柱层析)，该法根据的是W·C·STILL等人所介绍的技术，见J·Org·Chem.，43(No14)，2923(1978)。
用上述方法制得的式Ⅵ的酮酯和式Ⅲ的氨基巴豆酯可用于合成本发明化合物。下面的表Ⅰ和表Ⅱ中分别给出了这两类化合物的一些实例，但这两类化合物并不限于这些实例。
方法B在于进行缩酮化反应，即用保护了的或未保护的二醇(式Ⅶ)与哌啶酮(式Ⅷ)起反应。这两种化合物的结构式分别为
其中R1，R3和R4的定义同上;和
其中R2的定义同上。
式Ⅶ的二醇可以其保护形式使用，例如以取代的或未取代的甲基或乙基醚、甲硅烷基化了的醚、酯、碳酸酯、环原酸酯、缩醛等形式使用，例如二醇Ⅶ的两个羟基上的保护基有苯氨羰甲基、亚环戊基、亚环己基或苯亚甲基，等等。
最好把大约1摩尔的Ⅶ与大约1摩尔的Ⅷ放入极性有机溶剂(例如C1-C4的醇，芳香化合物溶剂，例如苯、二甲苯或甲苯，或它们的混合物)中，在无机酸(例如硫酸、盐酸)或有机酸(例如对甲苯磺酸或苯磺酸)存在下，在室温和反应介质的回流温度间使反应进行1到12小时。
式Ⅶ化合物可用已知方法来制备，特别是在酸性介质中打开下式化合物的二氧戊环
其中R1、R3和R4的定义同上，R2′和R3′各自代表H或C1-C4烷基。
在以下表3中列出了一些本发明的式Ⅰ化合物的具体例子，但式Ⅰ化合物并不限于这些例子。
表3
表3(续)
注(a)这些化合物没有很明显的熔点，而是在所述范围内熔化。
(b)泡沫状物。
由相应的外消旋混合物中分离对映体和非对映异构体，可使用已经知道的方法，特别是分步结晶法、拆分法或某些其它方法。
本发明的对映体还可以用下述方法来制备，该方法包括1、使如下式的二氢吡啶
(其中R1R3和R4的定义同上，标有“＊”的碳原子具有R构型或S构型)与羰基二咪唑起反应，以及2、不用分离所形成的中间体衍生物，使反应介质与式Ⅳ′的醇起反应
(其中R2的定义同上，标有“＊”的碳原子具有R构型或S构型)，得到下式的化合物
(其中R1、R2、R3和R4的定义同上，标有“＊”的碳原子具有R构型或S构型)，以及3、将式Ⅺ化合物放在酸介质中处理，得到下式化合物
其中R1、R2、R3和R4的定义同上，标有“＊”的碳原子具有R构型或S构型。
最好使用大约1摩尔的X与大约1摩尔的羰基二咪唑起反应，反应是在惰性有机溶剂(特别是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜)中，在室温(15-20℃)和大约80℃之间的温度下进行0.5到4小时，再加入大约1摩尔的Ⅳ′和大约1摩尔的强有机碱(特别是1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯或4-二甲基氨基吡啶)，在大约40℃到大约150℃间的温度下将反应介质加热1到10小时。用常规方法分离出式Ⅺ化合物，并在有机溶剂(特别是酮)中用强酸介质(特别是1N盐酸)对其进行处理，得到式Ⅰ′结构的有光学活性的化合物。
用本技术领域：
的熟练人员所熟悉的常规方法可将式Ⅰ化合物转变成盐。特别是，(式Ⅰ化合物)与生物学上可接受的强酸，例如盐酸、溴氢酸、甲磺酸、硝酸或硫酸等起反应所生成的盐是较好的加成盐。
根据本发明，可推荐使用的一种治疗剂中含有选自上述的式Ⅰ衍生物、式Ⅰ的对映体、非对映异构体以及它们的加成盐中的至少一种化合物以及药理上可接受的赋形剂。
当然，这类药剂中含有有效量的活性成分时才有疗效。
另外，根据本发明，推荐选取以下一组物质中的一种(ⅰ)式Ⅰ的衍生物，(ⅱ)它们的对映体和非对映异构体，以及(ⅲ)它们的无毒性的加成盐，来制造一种抗高血压药物，这种药物可用来治疗人的高血压和心脏机能不全等病症。
由以下的制备实施例和药理试验结果，可以更清楚地了解本发明的其它优点和特征。这些材料并不能限制本发明，而是用来说明本发明。在这些实施例中，R构型和S构型都是根据化学文摘的命名规则来表示的。
制备过程Ⅰ3-氧代丁酮酸-(8-氮杂-1，4-二氧杂-8-苯基螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲酯的制备将19克(7.66×10-2摩尔)(8-氮杂-1，4-二氧杂-8-苯基螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲醇、14.2克(7.66×10-2摩尔)的乙酰化了的麦尔准氏酸(式Ⅴ化合物)和200毫升甲苯三者的混合物加热回流3小时。蒸去溶剂，用快速层析法纯制所得到的粗产品，先使用甲苯/乙酸乙酯混合液(19∶1 V/V)洗脱，然后使用正己烷/丙酮混合液(19∶1 V/V)洗脱。由此得到19.8克(产率78%)所要的产物，为一黄色油状物。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.7-2(4H，m);2.26(3H，s);3.2-3.45(4H，m);3.5(2H，s);3.6-4.5(5H，m);6.7-7.3(5H，m)制备过程Ⅱ氨基巴豆酸-(8-氮杂-1，4-二氧杂-8-苯基螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲酯的制备将19.8克(5.96×10-2摩尔)在制备过程Ⅰ中得到的产物溶解于200毫升甲醇中。用经过氢氧化钾干燥的氨气向保持在0℃下的该溶液中通气2小时，再在室温下通气4小时。蒸除溶剂后用快速层析法纯制所得到的粗品，先用己烷/丙酮混合液(19∶1 V/V)进行洗脱，再用己烷/丙酮混合液(9∶1 V/V)进行洗脱。得到15克(产率75%)预期产物，为一浅黄色油状物。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.7-2(m)and1.89(s)(7H);3.2-3.45(4H，m);3.5-4.5(5H，m);4.55(1H，s);6.7-7(3H，m);7.2-7.3(2H，m)
制备过程Ⅲ1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-1，4-二氧杂-8-苯基螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯的制备实施例2将14.7克(4.44×10-2摩尔)由制备过程Ⅱ得到的产品和11克(4.44×10-2摩尔)3-硝基苯亚甲基乙酰乙酸甲酯的混合物放入300毫升叔丁醇中，在回流下加热4小时。蒸除溶剂后将粗产品用快速层析法纯化，先用己烷/丙酮混合液(19∶1 V/V)洗脱，再用甲苯/异丙醇混合液(100∶1 V/V)洗脱，最后用己烷/丙酮混合液(8∶2 V/V)进行洗脱。得到5.7克(产率25%)的黄色油，此黄色油固化成无定形泡沫状物，此物在89℃熔化。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.8(4H，m);2.36(6H，s);3.3(4H，m);3.5-4.3(8H，m);5.11(1H，s);5.8(1H，s);6.8-8.1(9H，m)制备过程Ⅳ1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-1，4-二氧杂-8-苯基螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯的制备实施例2将2.03克(0.5×10-2摩尔)1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-吡啶-3，5-二羧酸甲基1，2-二羟丙烷-3-基酯溶解于10毫升甲醇中，随后加入0.96克(0.55×10-2摩尔)N-苯基哌啶-4-酮、20毫升甲苯和0.3克对甲苯磺酸。在回流下加热混合物3小时，再将其冷却到室温，放入100毫升饱和碳酸氢钠水溶液中进行水解。然后用每次30毫升的乙酸乙酯将反应介质提取三次。合并所得到的有机相，并用水洗三次，每次用20毫升水。所得到的有机溶液用硫酸镁干燥，过滤后蒸去溶剂。得到的油用快速层析法纯制，用甲苯/异丙醇混合液(95∶5 V/V)进行洗脱。得到15.5克(产率55%)的预期产物，为一黄色泡沫状物，其特性和制备过程Ⅲ中所得到的产物相同。
制备过程Ⅴ1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-8-(4-氯苯基)-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯的制备实施例11将2.03克(0.5×10-2摩尔)1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基1，2-二羟丙烷-3-基酯溶解在10毫升甲醇中，然后加入1.15克(0.55×10-2摩尔)N-(4-氯苯基)哌啶-4-酮、20毫升甲苯和0.2克对甲苯磺酸。在回流下加热混合物3小时，然后将其冷却到室温，在100毫升碳酸氢钠饱和水溶液中进行水解。用乙酸乙酯提取反应介质三次，每次用30毫升。合并有机相并用水洗涤三次，每次20毫升，然后用硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂。用快速层析法纯化所得到的油，用甲苯/异丙醇混合液(95∶5 V/V)进行洗脱。得到1.7克预期产物(产率57%)，呈结晶粉末状，在145°-150℃熔化。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.8(4H，m);2.36-2.38(6H，2s);3.26(4H，m);3.5-4.4(m)including 3.64(s)and3.65(s)(8H);5.12(1H，s);5.85(1H，s);6.6-8.1(8H，m)制备过程Ⅵ3-氧代丁酸(8-氮杂-8-(4-氯苯基)-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯的制备将3.5克(0.0122摩尔)(8-氮杂-8-(4-氯苯基)-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲醇、2.95克(0.0159摩尔)乙酰化了的麦尔准氏酸和100毫升甲苯三者的混合物在回流下加热1小时。然后蒸去溶剂，用快速层析法纯化所得到的油，用甲苯/乙酸乙酯混合液(8∶2 V/V)进行洗脱。得到3.5克黄色固体(产率78%)，此固体在59℃熔化。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.65-2(4H，m);2.27(3H，s);3.1-3.4(4H，m);3.5(2H，s);3.6-4.5(5H，m);6.83(2H，d);7.2(2H，d)制备过程Ⅶ氨基巴豆酸(8-氮杂-8-(4-氯苯基)-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯的制备将经过氢氧化钾干燥的氨气通入3.5克(0.95×10-2摩尔)3-氧代丁酸(8-氮杂-8-(4-氯苯基)-1，4-二氧杂〔4，5〕癸烷-2-基)甲酯、100毫升干燥二氯甲烷和5克4
分子筛的混合物中，通氨气是在室温下进行6小时。再将反应介质搅拌12小时。过滤除去分子筛，蒸去溶剂。得到3.06克结晶态黄色产物，此产物在60℃熔化(产率88%)。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.7-2(m)and1.91(s)(7H);3.1-3.4(4H，m);3.6-4.5(5H，m);4.56(1H，s);6.75-6.90(2H，d);7.1-7.25(2H，d)制备过程Ⅷ1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-8-(4-氯苯基)-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯的制备实施例11将3.1克(0.85×10-2摩尔)氨基巴豆酸(8-氮杂-8-(4-氯苯基)-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯、2.1克(0.85×10-2摩尔)3-硝基苯亚甲基乙酰基乙酸甲酯和100毫升叔丁醇三者的混合物在回流下加热8小时。蒸去溶剂后，将得到的粗产品用快速层析法纯化，先用甲苯/异丙醇混合液(95∶5 V/V)洗脱，再用己烷/丙酮混合液(8∶2 V/V)洗脱。得到1.7克预期产物(产率35%)，其物理性质和在制备过程Ⅴ中所得到的产品相同。
制备过程Ⅸ
1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-1，4-二氧杂-8-苯基螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯的制备实施例2将0.22克(5×10-4摩尔)1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基〕甲基酯、0.26克(1.5×10-5摩尔)N-苯基哌啶-4-酮、8毫升甲苯和35毫克对甲苯磺酸四者的混合物在回流下加热6小时。将反应混合物放入饱和碳酸氢钠水溶液中进行水解。所得到的中间物(medium)用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂。得到的粗产品用快速层析法纯化，用甲苯/异丙醇混合液(98∶2 V/V)进行洗脱。得到0.07克预期产物(产率25%)，其物理性质和制备过程Ⅲ中所得产品的相同。
制备过程Ⅹ1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-1，4-二氧杂-8-(4-羟苯基)螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯的制备实施例14仿照制备过程Ⅳ中介绍的方法，将6克(0.015摩尔)1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基1，2-二羟基丙烷-3-基酯、1.9克(0.01摩尔)N-(4-羟苯基)哌啶-4-酮和0.5克对甲苯磺酸在30毫升丁醇和60毫升甲苯中的混合物在回流下加热11小时，当接连经过两次快速层析法纯化(用己烷/丙酮混合液(1∶1 V/V)洗脱)以后，可得到2.2克预期产物(产率38%)，呈海绵状。熔点102～114℃。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.7-2(4H，m);2.37(6H，s);3.0-3.3(4H，m);3.63 and 3.64(3H，ds);3.6-4.5(5H，m);5.12(1H，s);6.08(1H，s);6.70 and 6.88(4H，dd);7.25-8.15(4H，m)制备过程Ⅺ1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-1，4-二氧杂-8-(4-甲基苯基)螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯的制备实施例15按照制备过程Ⅳ中所介绍的方法，将2克(0.005摩尔)1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基1，2-二羟基丙烷-3-基酯、1.86克(0.01摩尔)的N-(4-甲基苯基)哌啶-4-酮和0.2克对甲苯磺酸在20毫升甲苯和10毫升丁醇中的混合物在回流下加热24小时，在接连两次使用快速层析法纯制(先用己烷/丙酮混合物(6∶4 V/V)洗脱，然后用乙醚洗脱)以后，可得到2.1克预期产物(产率70%)，熔点范围为75至85℃，为一泡沫状物。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)
1.7-1.95(4H，m);2.26(3H，s);2.35(6H，s);3.05-3.3(4H，m);3.63(3H，s);3.6-4.5(5H，m);5.12(1H，s);6.17(1H，s);6.8 and 7.07(4H，dd);7.2-8.15(4H，m)制备过程Ⅻ3-氧代丁酸(8-氮杂-1，4-二氧杂-8-(4-三氟甲基苯基)螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯的制备将4.75克(0.015摩尔)(8-氮杂-1，4-二氧杂-8-(4-三氟甲基苯基)螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲醇、3克(0.016摩尔)乙酰化了的麦尔准氏酸(式Ⅴ化合物)和50毫升甲苯三者的混合物在回流下加热2小时。然后让混合物冷至室温，加入水。滗出有机相，用水洗，直至洗涤液的pH达到中性值为止，再干燥之。得到6克油状物。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.5-2(4H，m);2.27(3H，s);3.3-4.6(m)+3.5(s)(6H);4-4.5(5H，m);6.8-6.95(2H，d);7.35-7.5(2H，d)制备过程ⅩⅢ氨基巴豆酸(8-氮杂-1，4-二氧杂-8-(4-三氟甲基苯基)螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲酯的制备将6克(0.015摩尔)按制备过程Ⅻ中制得的产物溶解于100毫升氯仿中。于所得溶液内鼓入氨气，通气时间为3小时，向反应介质中加入分子筛以后再通气8小时。把混合物过滤，蒸去有机相中的溶剂后，得到6克固体，此固体在122℃熔化。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.7-2(m)+1.9(s)(7H);3.25-3.6(4H，m);3.7-4.4(5H，m);4.56(1H，s);6.8-6.95(2H，d);7.35-7.5(2H，d)制备过程ⅩⅣ1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-1，4-二氧杂-8-(4-三氟甲基苯基)螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯的制备将6克(0.015摩尔)按制备过程ⅩⅢ制得的产物和3.7克(0.015摩尔)3-硝基苯亚甲基乙酰基乙酸甲酯在叔丁醇中的混合物在回流下加热1小时。蒸去溶剂，将粗产品接连两次使用快速层析法纯化，先用甲苯/异丙醇混合液(9∶1 V/V)洗脱，再用甲苯/异丙醇的混合液(19∶1 V/V)进行洗脱。得到2.3克油状物(产率25%)，它固化后形成无定形海绵状物，熔点范围为65至95℃。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.8(4H，m);2.36-2.38(6H，ds);3.4(4H，m);3.5-4.5(m)+3.64(s)+3.65(s)(8H);5.12(1H，s);5.76(1H，s);6.7-8.1(8H，m)制备过程ⅩⅤ1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-8-(2，4-二氯苯基)-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯的制备实施例16按照制备方法Ⅳ所介绍的步骤，从4.06克(10-2摩尔)1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基1，2-二羟基丙烷-3-基酯和2.44克(10-2摩尔)N-(2，4-二氯苯基)哌啶-4-酮开始，可得到5.6克预期产物(产率90%)，其熔点范围为80到95℃。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.87(4H，m);2.39(6H，s);3.05(4H，m);3.5-4.4(m) and 3.64(s)(8H);5.12(1H，s);5.99(1H，s);6.95-8.1(7H，m)制备过程ⅩⅥ1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基1，2-二羟基丙烷-3-基酯(即在上面的制备过程Ⅳ中所用的中间体)的制备将11.1克(2.48×10-2摩尔)的1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基酯、50毫升甲醇和50毫升1N HCl装入一个250毫升的圆底烧瓶中。将反应介质在15-20℃条件下搅拌1小时，然后用NaHCO3中和之。蒸去甲醇，残余物用100毫升乙酸乙酯提取。用水洗涤乙酸乙酯相，直至洗涤液的pH达中性值为止，然后干燥(用MgSO4)，过滤，减压蒸发滤液。收集蒸发后的残渣(9.2克;产率91%);此产物呈黄色海绵状，在90℃熔化，基本上由1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基1，2-二羟基丙烷-3-基酯所组成。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.73(1H，s);2.37(7H，s);3.5(2H，m);3.6(3H，s);3.8(1H，m);4.19(2H，m);5.1(1H，s);6.01(1H，s);7.3-8.03(4H，m)制备过程ⅩⅦ(R)-8-氮杂-1，4-二氧杂-8-(4-氯苯基)-2-(2-丙烯氧甲基)螺〔4，5〕癸烷的制备加热回流16克(0.075摩尔)N-(4-氯苯基)哌啶-4-酮、1.6克对甲苯磺酸和70毫升无水甲醇三者的混合物。当缩酮形成后，加入10克(0.075摩尔)(S)-3-(2-丙烯氧基)丙烷-1，2-二醇。然后将甲醇蒸出后换为甲苯。反应1小时后，让反应混合物冷却到室温。在碳酸氢钠的饱和水溶液中进行水解。用乙酸乙酯提取所得到的中间物。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥。过滤后蒸去溶剂。用快速层析法，用己烷/丙酮混合液(9∶1 V/V)进行洗脱，以纯化所得粗产品。制得16克纯品(产率75%)，它具有如下物理性质NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.7-2(4H，m);3.1-3.4(4H，m);3.5-4.5(7H，m);5.05-5.45(2H，m);5.75-6.2(1H，m);6.83(2H，d);7.2(2H，d)
旋光度C＝0.65克/100毫升(甲醇)〔α〕20D＝-8.2熔点40℃制备过程ⅩⅧ(S)-8-氮杂-1，4-二氧杂-8-(4-氯苯基)-2-(2-丙烯氧甲基)螺〔4，5〕癸烷的制备按照同上述制备方法相似的步骤，使(R)-3-(2-丙烯氧基)丙烷-1，2-二醇与缩酮起反应，可得到预期产物，其NMR谱和熔点都同上述制备过程中所得到的产物一致。
旋光度C＝0.65克/100毫升(甲醇)〔α〕20D＝+10.3制备过程ⅩⅨ(R)-8-氮杂-2-羟甲基-1，4-二氧杂-8-(4-氯苯基)螺〔4，5〕癸烷的制备将20.1克(0.062摩尔)在制备过程ⅩⅦ中制得到的产物溶解在450毫升丙酮与45毫升水的混合液中。在室温下逐滴加入15.7克氧化汞和18.5克氯化汞在110毫升丙酮/水混合液(10∶1 V/V)中的混合物。搅拌反应介质1小时，然后在沙氏漏斗(CeliteR)上过滤，并蒸去溶剂。将所得残余物溶于乙醚中，再用碘化钾水溶液洗涤，蒸去乙醚。用快速层析法〔用甲苯/乙酸乙酯混合液(8∶2 V/V)进行洗脱〕纯化得到的粗产品。得到16.3克预期产物(产率93%)，为白色结晶状。
旋光度C＝0.46克/100毫升(甲醇)〔α〕20D＝-4.0熔点125℃
制备过程ⅩⅩ(S)-8-氮杂-2-羟甲基-1，4-二氧杂-8-(4-氯苯基)螺〔4，5〕癸烷的制备按照和上述制备方法相同的步骤，从制备过程中ⅩⅧ得到的产物开始，可以制得预期产物。该产物具有以下物理性质旋光度C＝0.46克/100毫升(甲醇)〔α〕20D＝+4.9熔点130℃制备过程ⅩⅪN-(乙氧甲基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-8-(4-氯苯基)1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷-2-基〕甲基酯〔R-(R＊，S＊)〕的制备将2.925克(0.0075摩尔)(R)-N-(乙氧甲基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-3-甲氧羰基吡啶-5-羧酸和1.34克(0.0082摩尔)羰基二咪唑溶解在50毫升二甲基甲酰胺中。在40℃下加热混合物1小时。然后向反应介质中加入2.13克(0.0075摩尔)由制备过程ⅩⅩ得到的产物和1.12毫升(0.0075摩尔)1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯。把混合物加热至100℃。2小时以后，让混合物冷却，再将其倒入100毫升水中。用乙酸乙酯提取中间物(medium)三次，每次用30毫升。用水洗涤所得到的有机相两次，每次用10毫升。用硫酸镁干燥，过滤，再蒸去溶剂。用快速层析法纯化所得到的粗产品，洗脱是用甲苯/异丙醇的混合液(97∶3 V/V)进行。得到4.8克油状物(产率98%)。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.23(3H，t);1.65-2(4H，m);2.56(6H，s);3.05-3.35(4H，m);3.47(2H，q);3.69(3H，s，s);3.50-4.40(5H，m);4.86(2H，s);5.19(1H，s);6.83(2H，d);7.19(2H，d);7.25-7.75(2H，m);7.8-8.1(2H，m)制备过程ⅩⅫ1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-8-(4-氯苯基)-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯(R-(R＊，S＊))的制备实施例17将4.9克(0.0075摩尔)在制备过程ⅩⅪ中制得的产物溶解在120毫升丙酮、25毫升1N盐酸和10毫升水中。在室温下搅拌反应混合物8小时。然后把反应介质倒入200毫升碳酸氢钠水溶液中。用50毫升乙酸乙酯萃取三次。用20毫升水洗涤有机相两次，用硫酸镁干燥，再蒸除溶剂。所得粗产品用柱层析法纯化，用乙醚进行洗脱。得到3克预期产品(产率67%)，它在171℃熔化。
NMR谱500MHz TMS(CDCl3)1.82(4H，m);2.38(6H，d);3.26(4H，m);3.66(3H，s);3.73(1H，m);4.05(1H，m);4.10(2H，m);4.32(1H，m);5.11(1H，s);5.87(1H，s);6.85(2H，m);7.19(2H，m);7.37(1H，m);7.66(1H，m);8.00(1H，m);8.10(1H，m)
旋光度C＝0.5克/100毫升(甲醇)〔α〕20D＝+29.2制备过程ⅩⅩⅢ1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-8-(4-氯苯基)-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯(S-(R＊，R＊))的制备实施例18按照同制备过程ⅩⅪ和ⅩⅫ一样的步骤，以(R)-N-(乙氧甲基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-3-甲氧羰基吡啶-5-羧酸和在制备过程ⅩⅨ中得到的产物为原料，可制得预期产物，它在175℃熔化。
NMR谱500MHz TMS(CDCl3)1.80(4H，m);2.37(6H，d);3.25(4H，m);3.58(1H，m);3.64(3H，s);3.97(1H，m);4.10(2H，m);4.33(1H，m);5.10(1H，s);5.83(1H，s);6.85(2H，d);7.20(2H，d);7.38(1H，m);7.65(1H，m);8.00(1H，m);8.10(1H，m)旋光度C＝0.46克/100毫升(甲醇)〔α〕20D＝+14.6制备过程ⅩⅩⅣ
1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-8-(4-氯苯基)-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯(S-(R＊，S＊))的制备实施例19按照和制备过程ⅩⅪ和ⅩⅫ相同的步骤，以(S)-N-(乙氧甲基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-3-甲氧羰基吡啶-5-羧酸和制备过程ⅩⅨ中所得到的产物为原料，可制得预期产物，该产物在151-154℃熔化。
NMR谱500MHz TMS(CDCl3)1.81(4H，m);2.38(6H，d);3.26(4H，m);3.66(3H，s);3.73(1H，m);4.05(1H，m);4.10(1H，m);4.32(1H，m);5.11(1H，s);5.86(1H，s);6.84(2H，m);7.19(2H，m);7.37(1H，m);7.66(1H，m);7.99(1H，m);8.10(1H，m)旋光度C＝0.5克/100毫升(甲醇)〔α〕20D＝-23.0制备过程ⅩⅩⅤ1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-8-(4-氯苯基)-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯(R-(R＊，R＊))的制备实施例20按照同制备过程ⅩⅪ和ⅩⅫ一样的方法，以(S)-N-(乙氧甲基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-3-甲氧羰基吡啶-5-羧酸和由制备过程ⅩⅩ中所得到的产物为原料，可制得预期产物，该产物在176-179℃熔化。
NMR谱500MHz TMS(CDCl3)1.80(4H，m);2.37(6H，d);3.25(4H，m);3.59(1H，m);3.65(3H，s);3.97(1H，m);4.12(2H，m);4.33(1H，m);5.10(1H，s);5.87(1H，s);6.84(2H，m);7.17(2H，m);7.38(1H，m);8.00(1H，m);8.10(1H，m)旋光度C＝0.4克/100毫升(甲醇)〔α〕20D＝-10.9制备过程ⅩⅩⅥ1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)吡啶-3，5-二羧酸甲基(8-氮杂-8-(4-氯苯基)-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯的制备实施例21按照在制备过程Ⅷ中介绍的方法，将2.73克(0.01摩尔)的2，3-二氯代苯亚甲基乙酰基乙酸甲酯、3.66克(0.01摩尔)氨基巴豆酸(8-氮杂-8-(4-氯苯基)-1，4-二氧杂螺〔4，5〕癸烷-2-基)甲基酯和30毫升叔丁醇三者的混合物加热回流1小时，并且在第一次用快速层析法〔用乙醚/己烷的混合液(1∶1 V/V)洗脱〕纯化，再用快速层析法进行第二次纯化(用乙醚洗脱)，再用乙醇重结晶之后，可得到2.6克预期产物(产率42%)，熔点100℃。
NMR谱80MHz TMS(CDCl3)1.77(4H，m);2.31(6H，d);3.25(4H，m);3.40-4.40(5H，m);3.60(3H，s);5.44(1H，s);5.74(1H，s);6.80(2H，d);7.13(2H，d);7.00-7.40(3H，m)按照制备过程Ⅲ所介绍的方法得到的一些产物列表于下面的表3中。所使用的溶剂是叔丁醇，反应温度是反应介质的回流温度。表中给出了反应物的量、反应时间、使用的纯制方法、本发明的式Ⅰ产物的生成量、反应产率以及预期产物的核磁共振(NMR)谱数据。
本发明产物的抗高血压活性已由大鼠实验得到证明。对16至20周龄的患天然高血压的大鼠进行口服给药。用体积描记法测量收缩期的动脉压，由压迹得到心率。所研究的化合物都采用口服法给药。所得到的最大的抗高血压效应列表于下面的表5中。除另有说明外，都采用6只动物为一组。试验化合物的效果在24小时后的统计显著性表示在括号内，即，＊表示P＜0.05，＊＊表示P＜0.01，＊＊＊表示P＜0.001，所根据的是学生测试实验(Student t test)的多次分析结果。
对本发明的产物，以尼卡地平〔血管扩张药〕作为对照物，也用口服给药法在患有肾周高血压的狗的身上做了试验。使体重为20到25公斤的杂种狗或体重从10到15公斤的警犬变成有高血压的狗，方法是按照I.H.Page所介绍的技术(J.A.M.A.，Vol.113，№ 23，pp 2046-48，1939)，将两个肾脏封闭在一张胶膜内。在造成这种妨碍(intervention)以后十到十二星期并且在动物已习惯于测量以后，使用一个压电传感器和一个可膨胀的套垫(Apelex-BP记录仪)测量收缩期的动脉压和心律。用本发明的产物按3毫克/公斤的剂量口服给药，在服药0.5、1、2、4、6、8及24小时后测量参数。
举例来说，观察到实施例11的化合物能引起收缩期动脉压下降(44.3±4.8)%，此效应可持续24小时以上。尼卡地平引起的收缩期动脉压的下降为(25.8±17.6)%，而持续时间不超过6小时。
表5对患有天然高血压的大鼠的抗高血压活性(口服给药)
表5(续)
注(a)5只动物的平均数。
(b)4只动物的平均数。
权利要求
1.制备1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸的不对称杂环酯衍生物的方法，该衍生物选自如下一组物质(ⅰ)通式如下的酯类
其中R1是C1-C4烷基，R2是C1-C4烷基、苯甲基或苯甲酰基，或可被一个或几个C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、氰基、硝基、羟基、CF3基或被一个或多个卤原子任意取代的苯基，R3和R4可以相同或不同，各自代表H、NO2或Cl，(ⅱ)上述酯类的光学异构体和非对映异构体，以及(ⅲ)相应的加成盐，上述方法包括使式Ⅱ的苯亚甲基乙酰乙酸酯化合物与式Ⅲ的氨基巴豆酸酯反应，
其中R1、R3和R4的定义同上
其中R2的定义同上。
2.根据权利要求
1的方法，包括在极性有机溶剂中，特别是在C1-C4烷醇中，在室温和反应介质回流温度之间的温度下，使大约1摩尔的化合物Ⅱ与大约1摩尔的化合物Ⅲ反应1-24小时。
3.根据权利要求
1的方法，其中氨基巴豆酸酯化合物Ⅲ是这样制得的1°)使式(Ⅳ)的醇与式(Ⅴ)的乙酰化的麦尔准氏酸
其中R2的定义同上
在芳香族化合物溶剂中(尤其是苯、甲苯或二甲苯)，在室温和反应介质的回流温度之间的温度下反应0.2到4小时，得到下式的酮酯化合物
其中R2的定义同上，以及2°)将这样得到的上述的酮酯化合物(Ⅵ)放入氯化物类的溶剂(尤其是CH2Cl2，CHCl3)中用NH3处理1-24小时。
4.制备有权利要求
1中的式Ⅰ结构的不对称杂环酯衍生物的一种方法，该方法包括使式Ⅶ的二醇化合物与式Ⅷ的哌啶化合物起反应，
其中R1、R3和R4的定义同上
其中R2的定义同上。
5.根据权利要求
4的方法，其中上述二醇化合物Ⅶ的OH基已被保护。
6.根据权利要求
4的方法，其中是在有无机酸或有机酸存在的极性溶剂中，在室温和反应介质回流温度之间的温度下，使大约1摩尔上述二醇化合物Ⅶ与大约1摩尔上述哌啶酮化合物Ⅷ反应1-12小时。
7.根据权利要求
4的方法，其中，所说的二醇化合物Ⅶ是在酸性介质中使下式化合物的二氧戊环核开环而得到的
其中R1、R3和R4的定义同上，R2′和R3′可以相同或不同，各自代表H或C1-C4烷基。
8.制备权利要求
1中通式Ⅰ的不对称杂环酯衍生物的对映体的一种方法，包括1°)使下式的二氢吡啶化合物与羰基二咪唑起反应，
式中R1、R3和R4的定义同上，C＊原子具有R-或S-构型，2°)无须分离所生成的中间体化合物，使这样得到的反应介质在一种强有机碱存在下与下式的醇起反应
其中R2的定义同上，不对称碳原子(C＊)具有R-或S-构型，得到下式化合物
式中R1、R2、R3和R4的定义同上，两个不对称C原子(C＊)分别有R-或S-构型，3°)使用在有机溶剂中的强酸处理如此得到的化合物Ⅺ，以脱去化合物Ⅺ的二氢吡啶环中N原子上的保护基，得到下式的对映体
式中R1、R2、R3和R4的定义同上，两个不对称碳原子(C＊)有R-或S-构型。
9.根据权利要求
8的方法，其中，在步骤1°中，是使约1摩尔化合物X与约1摩尔羰基二咪唑在惰性溶剂中起反应，反应在温度为室温和约80℃之间进行0.5-4小时，而在步骤2°中，是使所得到的反应介质与约1摩尔强有机碱起反应，反应在40℃左右和150℃之间进行1-10小时。
专利摘要
本发明是关于由1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸产生的一类式I的新型不对称酯，式I中R
文档编号C07D211/90GK87102452SQ87102452
公开日1987年10月14日 申请日期1987年4月1日
发明者雅克·罗班, 迪迪埃·普律诺, 弗朗索瓦·贝拉米 申请人:工业研究公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan