专利名称：含帕罗西丁的新制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新制剂以及所述制剂在治疗和/或预防某些疾病上的用途。
美国专利第4007196号描述了具有抗抑郁活性的某些化合物。在这个专利中提到的一种具体化合物被称为帕罗西丁，其结构式如下 该化合物已经被证明可用于人，并且以其盐酸盐的形式在世界许多国家作为抗抑郁药出售。
到目前为止所有帕罗西丁盐酸盐均以包含半水合物的口吞服片剂的形式出售，如EP-0223403中所述。曾经报导帕罗西丁盐酸盐也以无水合物的形式存在。WO 96/24595描述四种不同的多形无水合物(A、B、C和D型)的制备以及物理性质。
WO 95/16448公开了帕罗西丁容易变成粉红色，除非它采用无水的制剂方法配制成片剂，如直接干压帕罗西丁或对帕罗西丁进行干法造粒，随后压制成片剂。术语“干燥”是指基本干燥，与在以前采用的湿法造粒中加入大量水相反。
令人惊奇地发现，即使在相对较干的条件下，无水帕罗西丁盐酸盐在压片过程中至少部分容易转化为半水合物。尽管没有危险，但这带来了建立和维持用于管理和质量控制目的的参照标准的困难。
因此本发明提供帕罗西丁盐酸盐(不是半水合物形式)，在一定的条件下它被配制成片剂，在压片过程中没有明显地转变为半水合物。
所述帕罗西丁可以如以无定形或以无水晶体的形式存在。
它可通过如采用基本无水的赋形剂来获得。也就是说，它们含有低于2％，更具体为低于1.5％，优选低于1％的水。
已经发现如无水磷酸氢钙可以用于与无水帕罗西丁盐酸盐形成口吞服片剂，在压片过程中没有出现不希望地转化为半水合物的情况。
所述压片过程可以包括如直接干压帕罗西丁或对帕罗西丁进行干法造粒，随后压成片剂。优选随后将片剂与干燥剂一起包装以防止在贮存时无水合物转化为半水合物。
因此，本发明也提供无明显半水合物的无水帕罗西丁盐酸盐片剂的制备方法，其特征为采用一定的条件，使得在压片过程的条件下无水合物没有明显地转变为半水合物。这些条件可以通过采用基本无水的赋形剂来获得。压片也可有利地在相对较低湿度的条件下进行。
适用于直接压制的、含水量必须低的赋形剂的实例包括以下物质无水磷酸氢钙、无水直接压制乳糖、单糖如甘露醇、二糖如乳糖醇、粉末纤维素、预胶凝淀粉及相似物质。无水磷酸氢钙以药学可接受级的形式如A-TAB(Rhone Poulenc)获得商业供应。无水直接压制乳糖以药学可接受级的形式如无水直接压片(Quest InternationalInc)获得商业供应。此外，以直接压制级形式供应的某些含水量低的糖如甘露醇和乳糖醇可以通过掩盖帕罗西丁的苦味来改进所述制剂的适口性。直接压制乳糖醇可获得药学可接受级如Finlac DC(Xyrofin)的商业供应。
在本发明的具体方法中，在合适的掺合机中，使无水帕罗西丁盐酸盐和无水磷酸氢钙，和/或无水直接压制级的乳糖，和/或微晶纤维素(具体为A-TAB，直接压片的无水乳糖以及干燥至0.8-1.5％含水量的Avicel PH112)进行混合。也可加入其它药学可接受的赋形剂如崩解剂如羟基乙酸淀粉钠、croscarmellose sodium和胶体二氧化硅(具体分别为Explotab(干燥至含水量小于2％)、Ac-Di-Sol和Syloid 244)、润滑剂如硬脂酸镁和glidants如胶体二氧化硅以及滑石粉。
随后采用标准药学方法混合并压制本组合物。作为使这个产品免受水分的有害影响的其它手段，可以对片剂进行薄膜包衣。标准的含水薄膜包衣不适用于这种对水敏感的产品；然而所述片剂可以用疏水的包衣材料如山萮酸甘油酯，采用热熔包衣技术进行包衣。在本发明的具体方法中，片剂的芯材用2％(重量/重量)的山萮酸甘油酯(尤其Compritol 888)进行包衣。2％浓度的山萮酸甘油酯不会对该剂型在胃环境中的溶出产生副作用。山萮酸甘油酯可获得药学可接受级如Compritol 888(Gattefosse)的商业供应。也可采用使用OpadryAMB(含水防潮层)改进的含水薄膜包衣法。在本发明的具体方法中，用2％(重量/重量)的Opadry AMB对片剂芯材进行包衣。可以获得药学可接受级的Opadry AMB如Opadry OY-B-31006(Colorcon)的商业供应。
随后将包衣片剂装入标准药学容器/封闭物品中。任选干燥剂。
关键赋形剂的典型组成范围(重量/重量)为润滑剂量的优选范围为0.5-2.0％，最优选为0.5-1.0％。崩解剂量的范围控制在0.5-8.0％，最优选2.0-4.0％。无水稀释剂量的范围优选控制在50.0-95.0％。要稀释剂的混合物可以用于改进所述制剂的流动和压制特性。薄膜包衣量的范围优选控制在1.0-3.0％，最优选在2.0％。
调节所用帕罗西丁的量以使单元剂量含有治疗有效量的帕罗西丁。单元剂量优选含有10-100mg帕罗西丁(根据游离碱测量)。单元剂量中的帕罗西丁量更优选为10mg、20mg、30mg、40mg或50mg。单元剂量中的帕罗西丁的最优选量为20mg。用于所述制剂的帕罗西丁为无水盐酸盐的形式，其可以根据WO 96/24595所述的方法进行制备。制备帕罗西丁的适用方法包括在美国专利第4009196、4902801、4861893和5039803号以及PCT/GB 93/00721中所提及的方法。
已经提到帕罗西丁尤其用于治疗抑郁症；帕罗西丁也可用于治疗混合的焦虑和抑郁症、强迫性障碍症、恐慌症、疼痛、肥胖症、老年性痴呆、偏头痛、贪食症、厌食症、社会恐怖症(social phobia)以及由于经前期紧张和青春期产生的抑郁症。
因此本发明也提供治疗或预防以上疾病的方法，它包括给予根据本发明制备的口吞服片剂的有效量或预防量。
以下实施例对本发明进行说明
权利要求
1.非半水合物形式的帕罗西丁盐酸盐，在一定条件下将其配制成片剂，使得在压片过程中没有明显地转化为半水合物。
2.根据权利要求1的帕罗西丁盐酸盐，其为无定形或无水晶体形式。
3.制备无明显半水合物的帕罗西丁盐酸盐片剂的方法，其特征在于所用条件使得在压片过程中没有明显地转化为半水合物。
4.根据权利要求3的方法，其包括直接压制帕罗西丁或对帕罗西丁进行干法造粒，随后压制成片剂。
5.根据权利要求3或4的方法，其采用基本无水的赋形剂。
6.根据权利要求5的方法，其中所述赋形剂选自无水磷酸氢钙、无水直接压制乳糖、单糖、二糖、粉末纤维素和预胶凝淀粉。
7.根据权利要求3-6中任一项的方法，它在较低湿度的条件下进行。
8.根据权利要求3-7中任一项的方法，进一步包括采用无水薄膜包衣。
9.包括根据权利要求1或2或由权利要求3-8中任一项的方法得到的片剂，以及干燥剂的一套组分。
全文摘要
非半水合物形式的帕罗西丁盐酸盐,在一定条件下将其配制成片剂,因而在压片过程中没有明显地转化为半水合物。
文档编号A61K31/4525GK1308521SQ9980832
公开日2001年8月15日 申请日期1999年5月13日 优先权日1998年5月13日
发明者D·P·埃尔德尔, G·S·莱安纳德 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司