作为血管紧张肽和内皮肽受体双重拮抗剂的联苯基磺酰胺的制作方法

专利名称：作为血管紧张肽和内皮肽受体双重拮抗剂的联苯基磺酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及兼为血管紧张肽和内皮肽受体拮抗剂的联苯基磺酰胺化合物，使用这类化合物治疗例如高血压和其它疾病的方法，以及含有这类化合物的药物组合物。
发明概要本发明提供了下式I的联苯基磺酰胺化合物及其盐 其中R1是 R2是氢、卤素、-CHO、烷基、卤代烷基、(环烷基)烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、硝基、-CH(OR13)(OR14)、-(CH2)wY；条件是，当R1是B时，R2不是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、硝基、-(CH2)wNR19R20或NHSO2R22；R3是杂芳基；R4和R5各自独立地是烷基、环烷基或烷氧基烷基，或者R4和R5一起形成一个环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环；R6是烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R7是-CO2R15、-(C＝O)NR16R17、-CH2OH、四唑基、噁二唑基或三唑基，其中该四唑基、噁二唑基或三唑基可以任选地被氢、烷基或卤素取代；R8、R9、R10和R12各自独立地是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷硫基烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R11和R11a各自独立地是氢、烷氧基，或者合起来形成羰基；R13和R14是烷基，或者合起来形成5至6元环；R15、R16和R17各自独立地是氢、烷基、环烷基或芳基，或者R16与R17可以合起来形成一个4至6元的杂环；n是1或2；w是0、1或2；
Y是-COOH、-COOR18、-NR19R20、-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22、-SO2R22、Q、R或S；Q是 R是 S是 R18、R19、R20、R21和R22各自独立地为氢、烷基、环烷基，或者R19和R20可以合起来形成一个4至7元的杂环；R23和R24各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者可以合起来形成一个3至7元的环烷基环；Z是氧， x是2、3或4；R25、R26和R27各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者R26和R27可以合起来形成一个3至7元的环烷基环；其中的各环、单独的或作为另一基团一部分的芳基、或者单独的或作为另一基团一部分的杂芳基，均可任选地被一个或多个氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基或三氟甲基取代。
式I化合物及其盐可以作为兼用的内皮肽和血管紧张肽受体拮抗剂使用。
优选的化合物式I化合物及其盐中的一个或多个、特别是所有的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11a、R12、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、n、w、Y、Q、Z和x是选自以下定义的那些化合物是本发明的优选化合物R1是 R2是烷基、卤代烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟烷基或-(CH2)wY；R3是异噁唑基、哒嗪基(pyridizinyl)、吡嗪基或嘧啶基，它们均可任选地被1-3个以下基团取代氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基；R4和R5各自独立地是烷基、环烷基，或者R4与R5合起来形成一个环丁基、环戊基或环己基环；R6是烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧基；R7是-CO2R15、-(C＝O)NR16R17或-CH2OH；R8、R9、R10和R12各自独立地是氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R11和R11a各自独立地是氢、烷氧基，或者合起来形成羰基；R15、R16和R17各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者R16与R17可以合起来形成一个4-6元杂环；n是1或2；w是0、1或2；
Y是-COOR18、-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22、-SO2R22或Q；Q是 R18、R19、R20、R21和R22各自独立地为氢、烷基、环烷基，或者R19和R20可以合起来形成一个4-7元的杂环；R23和R24各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者可以合起来形成一个3-7元的环烷基环；Z是氧， x是2、3或4；R25、R26和R27各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者R26和R27可以合起来形成一个3-7元的环烷基环；式I化合物及其盐中的一个或多个、特别是所有的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R11a、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、n、w、Y、Q、Z和x是选自以下定义的那些化合物是本发明的更优选的化合物
R1是 R2是烷基、卤代烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基、羟烷基或-(CH2)wY；R3是异噁唑基、它可任选地被一或二个以下取代基取代氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基；R4和R5各自独立地是烷基、环烷基，或者R4与R5合起来形成一个环丁基、环戊基或环己基环；R6是烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧基；R7是-CO2R15或-(C＝O)NR16R17；R8、R9和R10各自独立地是氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R11和R11a合起来形成羰基；R15、R16和R17各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者R16与R17可以合起来形成一个4-6元杂环；n是2；w是0、1或2；Y是-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22、-SO2R22或Q；
Q是 R18、R19、R20、R21和R22各自独立地为氢、烷基、环烷基，或者R19和R20可以合起来形成一个4-7元的杂环；R23和R24各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者可以合起来形成一个3-7元的环烷基环；Z是氧， x是2、3或4；R25、R26和R27各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者R26与R27可以合起来形成一个3-7元的环烷基环；式I化合物及其盐中的一个或多个、特别是所有的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R10、R11、R11a、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、w、Y、Q、Z和x是选自以下定义的那些化合物是本发明的最优选的化合物R1是 R2是烷基、卤代烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟烷基或-(CH2)wY；R3是异噁唑-5-基或异噁唑-3-基，它们独立地被两个以下取代基取代烷基或卤素；R4和R5彼此独立地是烷基、环烷基，或者R4和R5合起来形成一个环丁基、环戊基或环己基环；R6是烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧基；R7是-CO2R15或-(C＝O)NR16R17；R8和R10独立地是H、烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基；n是2；w是0、1或2；Y是-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22或Q；Q是 R18、R19、R20、R21和R22各自独立地是氢、烷基、环烷基，或者R19和R20可以合起来形成一个4-7元的杂环；R23和R24各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者可以合起来形成一个3-7元的环烷基环；Z是 x是2；R25、R26和R27各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者R26和R27可以合起来形成一个3-7元的环烷基环。
发明详述以下是本申请书中使用的术语的定义。除非另外说明，对于本文中的基团或术语所提供的原始定义都适用于整个申请书中的基团或术语，不管它们是独立的或是作为其它基团的一部分。
术语“烷”或“烷基”指有1-12个碳原子、优选1-8个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基，即，1-4个碳原子的烷基，是最优选的。
术语“烷氧基”指通过氧(-O-)键合的烷基。
术语“芳”或“芳基”指苯基、萘基和联苯基。苯基是优选的芳基。芳基可以任选地被一个或多个(例如1-3个)以下取代基取代氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基或三氟甲基。
术语“环烷基”指有3-8个环碳原子的完全饱合的环状烃基。
术语“卤素”和“卤”指氟、氯、溴和碘。卤代烷基是指被1-3个卤原子取代的烷基链。
术语“杂芳基”指呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，它们均可选在适当场合被一或多个(例如1-3个)以下基团取代氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基或三氟甲基。
术语“杂环”是指任选取代的非芳族环基，例如4-7元单环、7-11元双环或10-15元三环体系，它在至少一个含碳原子的环上有至少一个杂原子。杂环基的含杂原子的各个环可以有选自氮原子、氧原子和/或硫原子的1、2、3或4个杂原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮杂原子可以任选地季铵化。该杂环基可以在环或环系的任何杂原子或碳原子处连接。
单环杂环基的实例包括氮杂环丁基、吡咯烷基、氧杂环丁基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂_基、氮杂_基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜、1，3-二氧杂环戊烷和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。
术语“环”包括碳环(在用于本文时，即所有环原子都是碳)或“杂环”(在用于本文时，即，环原子包括碳和1-4个选自N、O和/或S的杂原子，参见杂环)，在用于本文时，它们(碳环或杂环)均可是饱和的或是部分或完全不饱和的(例如杂芳基)，而且它们(碳环或杂环)均可任选地被一或多个(例如1-3个)氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基或三氟甲基取代。
在整个说明书中，可以选择基团及其取代基以形成稳定的部分和化合物。
式I化合物形成的盐也属于本发明的范围。除非另外指明，本文中提到的式I化合物应理解为包括其盐。这里所用的术语“盐”表示与无机和/或有机酸及碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，当式I化合物既含碱性部分、又含酸性部分时，可以形成两性离子(“内盐”)，它也包括在这里所用的术语“盐”之内。优选可药用的(即，无毒性，生理上可接受的)盐，但其它的盐也可用于例如操作期间可能用到的分离或纯化步骤。式I化合物的盐可以通过例如式I化合物与一定数量(例如等当量)的酸或碱在盐于其中会沉淀的介质中反应或者在水介质中反应后冷冻干燥来形成。
含碱性部分的本发明化合物可以与多种有机和无机酸形成盐。酸加成盐的实例包括乙酸盐(例如与乙酸或三卤代乙酸如三氟乙酸形成的盐)、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成的盐)、氢溴酸盐(与溴化氢形成的盐)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成的盐)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成的盐)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的盐)、磺酸盐(例如本文所述的那些盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
含酸性部分的式I化合物可以与多种有机和无机碱形成盐。碱式盐的实例包括铵盐，碱金属盐如钠、锂和钾盐，碱土金属盐如钙和镁盐，与有机碱(例如有机胺)如双苄基乙二胺、二环己基胺、哈胺(与N，N-二(脱氢枞酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁胺形成的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。含氮碱性基团可以用例如以下试剂季铵化低级烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(如苄基和苯乙基溴化物)及其它。
本发明化合物的前药和溶剂化物也考虑在内。本文所用的术语“前药”是指治疗对象在服用后经过代谢过程或化学过程的化学转化生成式I化合物的那种化合物或其盐和/或溶剂化物。式I化合物的溶剂化物优选是水合物。任何可能存在的互变异构体也都被考虑作为本发明的一部分。
本发明化合物的所有立体异构体，例如由于R取代基上的不对称碳而可能存在的立体异构体，包括对映体形式(它甚至在没有不对称碳时也可能存在)和非对映体形式，都被认为属于本发明的范围。本发明的各个立体异构体可以是例如基本上不含其它异构体，或者可以是混合成为外消旋体或与其它所有各种或选定的立体异构体混合。本发明化合物的手性中心可以象IUPAC 1974建议用法定义的一样，具有S或R构型。
本发明可广泛地用于血管紧张肽领域的现有技术，以得到对内皮肽和血管紧张肽受体都具有有效拮抗剂活性的另外的新化合物。具体地说，在不偏离本发明范围的条件下许多基团(已知适用于血管紧张肽受体拮抗剂领域)可取代在式I的R1位置上。下表概述了这些额外适用的R1基团的实例。
专利号 R1JP 09291078取代的咪唑JP 09301956取代的咪唑JP 09323991羧亚甲基芳庚并咪唑WO 97/40040吡啶-4-酮US 5674879 氢咪唑并吡啶WO 97/30036N-乙酰氨基乙酸衍生物
JP 09110691咪唑并四氢吡啶JP 08208640苯并咪唑JP 08165292嘌呤衍生物JP 08143552芳庚并咪唑JP 08113572咪唑并吡啶WO 96/10559脲EP 708103 咪唑酮WO 96/08476嘧啶酮JP 08041053嘧啶JP 08034780芳庚并咪唑WO 96/05195萘并稠合内酰胺WO 96/04273吡唑EP 696583 苯并咪唑JP 07316055嘧啶WO 95/34564吡啶基咪唑JP 073098711，2-亚肼基三唑WO 95/32198吡啶基咪唑AU 95/16257咪唑并吡啶WO 95/24902咪唑DE 4407488 吡啶酮WO 95/22543咪唑WO 95/21838吡啶基咪唑JP 07157485稠合的嘧啶酮US 5411980 N-芳基取代的-1，2，4-三唑酮WO 95/16677嘧啶/嘧啶酮WO 95/16675苯并氮杂_-3-基脲WO 95/16692苯并氮杂_-3-基脲US 5426105 二氢咪唑并吡啶US 5424450 咪唑酮DE 4341453 4-氧代咪唑并吡啶JP 07112975氨基唑DE 4339868 4-氧代咪唑并哒嗪WO 95/12598苯并氮杂_基脲大环EP 648763 咪唑WO 95/09632苯并氮杂_-3-基脲EP 647627 吡啶酮JP 07048357氨基酸WO 95/03290苯并稠合内酰胺DE 4342724 2-氧代-1，2-二氢吡啶WO 93/17023吡唑并嘧啶US 5385894 6-氨基喹唑啉
JP 07002776 N-芳基甲基吡啶JP 06340668 吡唑三唑US 5380719喹喔啉及其N-氧化物GB 2280438羧亚甲基芳庚并咪唑WO/95/00517 咪唑US 5378704苯并和吡啶并-1，2，4-噻二嗪JP 06287182 烷基甘氨酸EP 623610 吡啶和吡啶酮US 5358947吡唑并三嗪酮WO 94/22838 吡唑EP 621276 2，3，6-取代的喹唑啉酮衍生物WO 94/21629 1-苯基咪唑-2-酮JP 06211814 硫脲EP 618207 5，8-二氢-6H-吡啶并嘧啶-7-酮DE 4305279三唑并嘧啶WO 94/17069 吡唑WO 94/17067 嘧啶酮US 53387362，3，6-取代的喹唑啉酮衍生物JP 06184086 硫脲DE 43009121-苄基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-2-酮或有关的类似物US 5330987吡啶并嘧啶酮EP 607077 4-嘧啶酮WO 94/13675 吡唑并三唑US 5326776含1-4个N或2个N与1个O并含0-2个双键的5元杂环EP 602521 咪唑并吡啶WO 94/11379 吡啶并噁嗪酮WO 94/11012 二肽类似物EP 591891 苯并咪唑US 5315013吡唑JP 06100541 吡唑啉酮WO 94/04516 含1-4个杂原子的5元杂环JP 06087833 乙烯基咪唑EP 594022 2-吡啶酮EP 594019 2-吡啶酮JP 06073008 烷氧基吡啶JP 06072985 脲及硫脲DE 4233590苯并咪唑JP 06065236 二氢苯并咪唑酮
JP 06056826 喹喔啉EP 589665 4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺JP 06041122 喹喔啉DE 4230464咪唑基苯并咪唑US 52964802-烷基-5，6，7，8-四氢吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-酮US 5294617喹唑啉酮US 5294611喹唑啉酮US 5292734喹唑啉酮JP 06032782 吡唑US 5290780喹唑啉酮JP 06025250 噻吩并[3，4-d]咪唑JP 06025229 咪唑WO 94/03453 吡唑并[4，3-c]吡啶WO 94/03449 咪唑WO 94/03435 咪唑-5-羧酸US 5288720喹唑啉酮JP 06016661 咪唑US 5284853喹唑啉酮US 5284852喹唑啉酮JP 06009638 吡唑并嘧啶WO 94/02467 咪唑US 5281604喹唑啉酮US 5281603喹唑啉酮US 5281602吡啶并嘧啶DE 4224133苯并咪唑US 5276048咪唑GB 2268743吡啶/吡嗪/嘧啶JP 05310696 吡啶EP 574846 咪唑并吡啶DE 4237656苯并咪唑FR 2690442吡唑并嘧啶GB 2267089芳庚并咪唑EP 573218 咪唑WO 93/23391 吲哚，7-氮杂吲哚US 5260325N-联酰氨或硫酰胺DE 4212748苯并咪唑EP 566020 苯并咪唑DE 4212250苯并咪唑US 5250548氨基吡啶
GB 2265900 吡唑EP 562936 咪唑啉WO 93/18035氮杂苯邻二甲酰亚胺WO 93/17682双环杂环WO 93/176815元杂环EP 561252 2-氧代喹啉JP 05201994哒嗪酮GB 2264709 咪唑并吡啶JP 051944182-氨基嘧啶WO 93/160494-氧代二氢吡啶JP 05178836吡啶EP 556080 吡唑并[1，5-a]吡啶或咪唑并[1，5-a]吡啶US 5231094 三唑并嘧啶EP 554107 1，2，4-三唑EP 554098 咪唑并[4，5-b]吡啶WO 93/140861-异喹啉酮EP 552765 苯并咪唑JP 05155884苯并吡嗪或吡啶并吡嗪WO 93/13077与咪唑连接的乙内酰脲US 5225408 噁二嗪酮JP 05140152喹唑啉二酮EP 550313 吡唑酮和嘧啶酮US 5219856 咪唑EP 547514 咪唑并吡啶US 5218125 咪唑GB 2262096 4-氨基嘧啶US 5214153 咪唑US 5212195 吲哚，氮杂吲哚EP 543263 苯并咪唑DE 4221583 吡啶酮US 5208234 咪唑膦酸WO 93/08193咪唑并四氢哒嗪WO 93/08171嘧啶并环烷烃WO 93/08169氨基嘧啶EP 539086 嘧啶并内酰胺EP 537937 吡唑并嘧啶酮DE 4132632 咪唑基丙烯酸EP 535465 咪唑基丙烯酸EP 535463 咪唑基丙烯酸EP 535420 咪唑EP 534706 喹唑啉酮或吡啶并嘧啶酮
WO 93/05044吡唑并三嗪W0 93/05025吡唑WO 93/04059咪唑WO 93/04045咪唑啉酮JP 05032661咪唑啉酮EP 532410 咪唑啉酮和更大的环类似物EP 531876 咪唑并中氮茚EP 531874 4，5，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸EP 530702 1，2-二氢-2-氧代吡啶WO 93/03040噻吩并嘧啶-4-酮WO 93/03033咪唑并[4，5-d]哒嗪WO 93/03018嘧啶US 5187168 喹唑啉衍生物JP 05017480噻吩并咪唑US 5185340 羟嘧啶US 5182288 内酰胺FR 2677016 酰氨基酸衍生物WO 93/00341咪唑WO 92/225334-氨基喹啉US 5124335 稠合的吡咯EP 490820 酰氨基衍生物EP 490587 吡唑并嘧啶及咪唑并哒嗪衍生物EP 495626 羟吡啶、羟喹啉及咪唑EP 497150 3-喹啉-4-酮EP 497121 咪唑EP 498721 1，4-二氢喹啉-4-酮US 5132216 咪唑并吡啶EP 499416 羟吡啶EP 499415 氨基吡啶EP 499414 稠合的羟吡啶EP 500409 4-嘧啶酮EP 500297 2-吡啶酮和2-嘧啶酮EP 502725 稠合的嘧啶酮EP 502575 1-(2H)-异喹啉酮EP 502314 苯并咪唑EP 505098 咪唑EP 503785 咪唑JP 042306837-氮杂和4-氮杂苯并咪唑(即，咪唑并吡啶)EP 507594 喹啉
JP 04235988咪唑并哒嗪二酮EP 505893 咪唑并吡啶FR 2672891 吡唑酮US 5145699 吡啶并嘧啶EP 515265 嘧啶衍生物EP 511791 吡咯并吡啶JP 04257564苯并咪唑，咪唑并吡啶，咪唑并吡嗪WO 92/16524苯并稠合内酰胺EP 516392 氮杂二萘酮和吡啶并[c，b]吡咯烷酮WO 92/19211咪唑并苯醌JP 04295478咪唑并[4，5-b]吡啶EP 5212768 三唑并嘧啶WO 92/21666噻唑衍生物EP 518033 咪唑并[4，5-c]吡啶-4-羧酸酯及其它杂环US 5087702 3H-咪唑并[4，5-b]吡啶US 5087634 N-取代咪唑-2-酮WO 92/00977咪唑EP 475206 各种6元杂环WO 92/02508羟喹啉WO 92/04343四氢苄唑WO 92/043351H-1，2，4-三唑EP 475898 氮杂环状化合物包括咪唑啉酮EP 481448 二氢嘧啶QO 92/051611，3，5-三取代的1，2，4-三唑WO 92/07852黄嘌呤衍生物JP 04120072嘧啶衍生物EP 487252 喹啉和1，5-二氮杂萘衍生物EP 483683 噻吩并咪唑EP 470543 稠合的咪唑EP 468470 稠合的咪唑EP 467207 嘌呤WO 91/19715咪唑并[4，5-d]哒嗪WO 91/19697吡啶EP 465368 咪唑EP 465323 嘧啶WO 91/18888三唑酮EP 461039 苯并咪唑US 5066586 吡啶并咪唑EP 459136 苯并咪唑
WO 91/17148 三唑EP 456510吡啶并咪唑EP 456442喹啉WO 91/15479 咪唑，噁唑，噻唑WO 91/15209 嘧啶EP 453210吡啶WO 91/14679 咪唑啉酮或嘧啶酮US 5053329 咪唑并吡啶US 5049565 共轭的咪唑并吡啶EP 449699吡唑EP 446062吡唑EP 445811吡啶-4-酮和嘧啶-4-酮EP 443983酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯EP 443568噻吩并吡啶-4-酮，噻吩并嘧啶-2，4-二酮EP 442473嘧啶-2，4-二酮EP 435827嘧啶酮EP 434038稠合的咪唑EP 432737芳庚并咪唑酮WO 91/07404 氮杂喹啉EP 430300黄嘌呤EP 426021稠合的咪唑EP 425921苯并咪唑EP 424317嘧啶EP 420237稠合的咪唑EP 419048嘧啶酮EP 415886稠合的咪唑EP 412848羟喹啉EP 412594三唑啉酮EP 411766喹唑啉酮EP 411507吡唑-3-羧酸酯WO 91/00281 咪唑WO 91/00277 咪唑EP 409332三唑EP 407342嘧啶二酮EP 407102稠合的咪唑EP 401030稠合的咪唑EP 400974稠合的咪唑EP 400835苯并咪唑EP 399732苯并咪唑EP 399731稠合的咪唑EP 392317苯并咪唑
EP 890719 咪唑EP 323841 吡咯，吡唑和三唑EP 291969 联苯基四唑EP 253310 咪唑WO 95/28419 吲唑EP 638572 稠合的咪唑DE 4320432氨基吡啶基，咪唑稠合咪唑JP 06279437 咪唑EP 624583 吡啶酮EP 623611 吡啶或2-吡啶酮US 5348955二酰基哌嗪WO 94/07486 苯并稠合内酰胺JP 06128256 咪唑并吡啶US 5298517咪唑US 5286729喹唑啉酮DE 4203872咪唑并[1，2-a]吡啶GB 2263637稠合咪唑US 5177097咪唑酮EP 519831 咪唑和嘧啶US 5153347膦酸酯或亚膦酸酯DE 4034728噻吩并咪唑DE 4032522噻吩并咪唑EP 461040 稠合咪唑DE 4006693苯并咪唑US 4916129咪唑US 4880804苯并咪唑WO 97/15556 3-螺吲哚满-2-酮US 5266583咪唑EP 573218 咪唑US 5264447咪唑EP 569794 苯并吡啶酮或吡啶并吡啶酮US 5091390稠合咪唑US 5256658吗啉，哌啶，哌嗪，硫代吗啉EP 546358 苯并咪唑制备方法本发明化合物可以用例如示于以下方案I至XIII中的方法制备。溶剂、温度、压力和其它反应条件可以由本领域普通技术人员选择。起始物是可市购的或者容易由本领域普通技术人员制备。
以下是从方案I至XIII中使用的符号的定义AA 氢、卤素(氯、溴、碘)或-OSO2CF3；BB 合适的氮保护基，实例有甲氧基甲基-[MOM]、苄氧基甲基-[BOM]、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基-[SEM]、甲氧基乙氧基甲基-[MEM]，或叔丁基；DD Sn2或Sn1离去基团，实例为卤素(Cl、Br、I)和磺酸基(-OSO2-芳基，如-OSO2Ph或-OSO2PhCH3，或者-OSO2-烷基，如-OSO2CH3或-OSO2CF3)；EE 卤素(氯、溴、碘)或-OSO2CF3；GG 烃基硼酸酯或烃基硼酸，或三烷基锡烷；HH 作为过渡金属介导的芳基-芳基偶合反应的中间体使用的有机金属化合物的一部分的金属离子，如锡、锌、镁或锂；JJ -CN、-CHO或-CO2R20，其中R20是氢或C1-C3烷基。
形成和除去合适的氮保护基团的示例性条件可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的有机合成中的保护基团(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，309-405页查到。本领域技术人员还会认识到，本发明化合物中的杂芳基磺酰胺-NH还具有羧酸特性，因此，用于保护羧酸的方法可以用来保护本发明中磺酰胺的氮NH，这包括从中间体到式I化合物。形成和除去合适的羧酸保护基团的示例性条件可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的有机合成中的保护基团(Protecting Groups inOrganic Synthesis)，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，175-276页中查到。
方案I 式I化合物可以由式II化合物去保护制得，其中BB是合适的氮保护基团。关于去保护的条件及氮保护基团的实例可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的有机合成中的保护基团，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，309-405页中查到。优选的氮保护基团是甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)。
式II化合物可以通过式III化合物与式VIII化合物在合适的碱存在下于惰性溶剂中进行钯催化的偶合反应得到。钯催化剂的实例包括四(三苯膦)合钯(O)、氯化钯(II)或乙酸钯(II)。优选的钯催化剂是四(三苯膦)合钯(O)。碱的实例包括叔胺，例如但不限于三乙胺或碳酸钾、钠或铯水溶液。优选的碱是碳酸钠水溶液。溶剂的实例包括四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、甲苯、苯或直链醇，或它们的混合物。优选的溶剂是甲苯与乙醇的混合物。典型的反应温度是约25-125℃，优选约65-110℃。
式III化合物可以由式IV化合物通过在碱存在下于惰性溶剂中用化合物R1-H的共轭碱置换离去基团(DD)来制备，其中R1同先前的定义。碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾或烷基锂。优选的碱是氢化钠。惰性溶剂的实例包括醚(四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙醚)或N，N-二甲基甲酰胺。优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。典型的反应温度为约0-154℃，优选为约65-110℃。
式III化合物也可以通过式VI化合物和共轭酸R1-H，优选用膦和氧化剂，在惰性溶剂中发生Mitsunobu反应来制备。典型的膦包括三烷基膦、三芳基膦和聚合物承载的三芳基膦。优选的膦是三苯膦。典型的氧化剂包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或四溴化碳。优选的氧化剂是偶氮二羧酸二乙酯。典型的惰性溶剂包括醚(四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙醚)、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。典型的反应温度为约0-154℃，优选约20-65℃。
式IV化合物(尤其是其中DD为-OSO2Ph、-OSO2PhCH3、-OSO2CH3、-OSO2CF3)可以通过式VI化合物与ClSO2Ph、ClSO2PhCH3、ClSO2CH3或(CF3SO2)2O在碱存在下于惰性溶剂中反应来制备。
式VI化合物可以通过在惰性溶剂中用合适的还原剂还原式VII化合物来制备。
式VII化合物或是有市售品，或是可用本领域技术人员已知的方法制备。
式VIII化合物可以通过将式IX化合物(其中AA是氢或卤素如氟、溴、碘)锂化并使形成的芳基锂与合适的硼酸盐衍生物反应来制得。
式IX化合物可以通过将式XI化合物中的氮进行保护制得。典型的氮保护基团和保护氮的方法与保护胺的类似，例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的有机合成中的保护基团，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991中所述的那些。
式XI化合物可以通过式XII化合物与化合物R3-NH2反应制得。
式XII化合物或是有市售品，或是可用本领域技术人员已知的方法制备。
方案II 式I化合物可以如方案I所述通过式II化合物的去保护制备。
式II化合物可以在碱存在下于惰性溶剂中通过用化合物R1-H的共轭碱置换离去基团(DD)，由式XIV化合物制备，其中R1如先前的定义。典型的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾或烷基锂。优选的碱是氢化钠。典型的惰性溶剂包括醚(四氢呋喃，1，4-二噁烷，乙醚)可N，N-二甲基甲酰胺。优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。典型的反应温度为约0-154℃，优选为约25-110℃。
式II化合物也可以通过式XV化合物和共轭酸R1-H在惰性溶剂中于膦和氧化剂存在下发生Mitsunobu反应制备。典型的膦包括三烷基膦、三芳基膦和聚合物承载的三芳基膦。优选的膦是三苯膦。典型的氧化剂包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或四溴化碳。优选的氧化剂是偶氮二羧酸二乙酯。典型的惰性溶剂包括醚(四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙醚)、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。典型的反应温度为约0-154℃，优选约20-65℃。
式XIV化合物可以用本领域已知的方法由式XV化合物制备。例如，式XIV化合物(DD＝Br)可以通过在合适的溶剂如甲苯或四氢呋喃中用四溴化碳和三苯膦处理化合物XV来制备。
式XV化合物可以通过在惰性溶剂中用合适的还原剂还原式XVI化合物制备。在此操作中R2最好不是酰胺、酯、羧酸或醛。
式XVI化合物可以通过式VII化合物与式IX化合物在如方案I中所述的合适的碱和惰性溶剂存在下进行钯催化的偶合反应得到。
式VII化合物可用本领域技术人员已知的方法得到。
方案III 式XVII化合物(它是式I化合物，其中R2为R2a，而R2a是-CH2N(R21)(C＝O)N(R19)R20、-CH2N(R21)(C＝O)OR18或-CH2N(R21)(C＝O)R22)可以由式XVIII化合物(也是式I化合物，其中R2是-CH2NHR21)通过式XVIII化合物与一种活性酯(即，在合适的偶合剂如二环己基碳化二亚胺(DCC)存在下得自羧酸如R22COOH)或与酰基氯(即R22(C＝O)Cl)或者异氰酸酯(即R19N＝C＝O)，或氯甲酸酯(即R18O(C＝O)Cl)；在合适的碱(如三乙胺)和催化剂(如4-二甲基氨基吡啶)存在下于惰性溶剂中反应制得。这一步骤可以例如以组合方式进行，生成这类化合物的化合物库。
式XVIII化合物可以通过在惰性溶剂中和合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下用伯胺(如R21NH2)对式XIX化合物(式I化合物，其中R2是-CHO)进行还原性胺化来制备。
式XIX化合物可以通过式XX化合物的去保护制备，其中BB是如方案I中所述的合适的氮保护基。
式XX化合物可以通过式XXI化合物与式VIII化合物在如方案I中所述的合适碱和惰性溶剂中进行钯催化的偶合反应制备。
式XXI化合物可以分两步由式XXII化合物制备，首先如方案I中所述用合适的碱在惰性溶剂中以化合物R1-H的共轭碱置换离去基团(DD)，其中R1同先前的定义，得到式XXII化合物。随后利用本领域已知的方法将式XXII化合物中的缩醛去保护，得到式XXI化合物。
式XXII化合物也可以通过式XXIV化合物和共轭酸R1-H在惰性溶剂中于膦和氧化剂存在下进行Mitsunobu反应制备。典型的膦包括三烷基膦、三芳基膦和聚合物承载的三芳基膦。典型的氧化剂包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或四溴化碳。典型的惰性溶剂包括醚(四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙醚)、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
式XXIII化合物可以利用本领域公知的方法由式XXIV化合物制备。例如，式XXIII化合物(DD＝Br)可以通过在合适的溶剂(如甲苯或四氢呋喃)中用四溴化碳和三苯膦处理化合物XXIV制备。
式XXIV化合物可以分两步由化合物XXV制备，首先用合适的还原剂如氢化二异丁基铝将化合物XXV部分还原，使腈基还原为醛，然后用例如硼氢化钠等试剂将醛还原为羟甲基。
制备化合物XXV和XXVI的方法是本领域已知的[H.Y.Zhang等，四面体(Tetrahedron)，50，11339-11362(1994)]。
方案IV 式XXIV化合物(它是式I化合物，其中R2是-CH2Y)可以由式XXX化合物像方案I中所述地去保护制得。
式XXX化合物可以由式XXXI化合物通过在惰性溶剂中和碱存在下用化合物Y-H的共轭碱顶替离去基团(DD)来制备，其中Y同先前的定义。碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾或烷基锂。优选的碱是氢化钠。
式XXXI化合物可以利用本领域公知的方法由式XX化合物制备。例如，式XXXI化合物(DD＝Br)可以由式XX化合物分两步制备先用合适的还原剂如硼氢化钠将醛还原为羟甲基基团，随后在合适的溶剂如甲苯或四氢呋喃中用四溴化碳和三苯膦将羟甲基转化为溴甲基。
方案V
式XXXII化合物(它们可用于例如前述各方案的方法)可以通过在正酯XXXIV存在下用催化数量的弱酸(如乙酸)将式XXXIII化合物环化来制备。典型的反应温度为约25-154℃，优选约60-110℃。
式XXXIII化合物(例如，其中的R13和R14与它们所键合的原子合起来形成一个五元环 )可以由式XXXVI化合物分两步制备(1)在合适的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中于合适的偶合剂(如二环己基碳化二亚胺(DCC)或(苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷合鏻六氟磷酸酯(PyBOP))存在下用N-保护的氨基酸将化合物XXXVI酰化，和(2)除去保护基。合适的条件和合适的氮保护基以及相应的去保护条件可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts“有机合成中的保护基团”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，309-405页查到。
式XXXVI化合物可以通过在合适的溶剂如四氢呋喃中用合适的还原剂(如乙硼烷或氢化锂铝)还原式XXXVII化合物得到。
式XXXVII化合物可以如方案II中所述地由式XXXVIII化合物得到。
式XXXVIII化合物可以用本领域已知的方法制备。
方案VI 式I化合物可以如方案I中所述，由式II化合物去保护制备。
式II化合物可以由式IX化合物(如方案I中所述，其中AA是-OSO2CF3或卤素(氯、溴或碘，优选溴或碘))与式XXXIXa化合物(其中GG是烃基硼酸或酯)在如方案I所述的碱和惰性溶剂存在下进行钯催化的偶合反应来制备。
式II化合物也可以通过式IX化合物(如方案I中所述，其中AA是卤素(氯、溴或碘；优选溴或碘))与式XXXIXb化合物(其中HH是带有合适配体的合适金属原子)进行钯或镍催化的偶合反应来制备。典型的金属原子包括锡、锌、镁和锂。典型的催化剂包括四(三苯膦)合钯(O)和二氯双(三苯膦)合镍(II)。
式XXXIXa或XXXIXb化合物可以制备如下将其中EE是卤素(氯、溴或碘，优选溴或碘)的化合物III锂化，然后将生成的芳基锂与合适的硼酸酯衍生物或与合适的锌、锡或镁试剂反应。
式III化合物可以用方案I中所述方法制备。
方案VII 式I化合物可以利用式XL化合物与式R3-X化合物(其中X是卤素，如氟、氯、溴或碘)在碱和惰性溶剂存在下进行热反应来制备。典型的碱包括氢化钠、碳酸钾、氢化钾和双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾，优选氢化钠。溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺。典型的反应温度为约80-150℃，优选110-130℃。
式I化合物也可以通过式XL化合物与式R3-X的杂环化合物(其中X为卤素，如氯、溴或碘)在钯催化剂、膦配体、碱和惰性溶剂存在下反应来制备。钯催化剂的实例包括乙酸钯和三(双亚苄基丙酮)合钯(O)，优选的钯催化剂是乙酸钯。优选的膦配体是2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘。典型的碱包括氢化钠和叔丁醇钠。优选的碱是氢化钠。典型的反应温度为约20-110℃，优选85-110℃。
式XL化合物可以通过式XLI化合物去保护后得到，其中BB是合适的氮保护基团。用于氮官能基的保护和去保护的典型条件可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“有机合成中的保护基团”，John Wiley& Sons，Inc.，New York，1991，309-405页查到。对于方案VII，优选的保护基团是叔丁基。典型的去保护条件包括使用酸，例如三氟乙酸。
式XLI化合物可以通过式III化合物(如方案I中所述，其中EE是卤素如氯、溴或碘，优选是溴或碘)与其中GG是烃基硼酸或酯的式XLII化合物在如方案I所述的碱和惰性溶剂存在下反应制得。
式XLII化合物可以通过式XLIII化合物在惰性溶剂中锂化，随后使生成的芳基锂与合适的硼酸酯衍生物反应来制备。用于锂化反应的试剂实例包括正丁基锂和叔丁基锂。溶剂的实例包括醚，例如四氢呋喃，它可以单独使用或与烃类溶剂如己烷混合使用。优选的溶剂是四氢呋喃和己烷的混合物。
式XLIII化合物或是有市售商品，或是可以用本领域技术人员已知的方法得到。
方案VIII 式XXIX化合物(它们是其中R2为-CH2Y的某种式I化合物，如方案IV中所述)可以用两步法由式XIX化合物(如方案III中所述，它是其中R1为-CHO的式I化合物)制备1)在伯胺R30NH2(其中R30是羧烷基、烷氧羰基烷基、羟烷基或氨基烷基)存在下，用合适的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)将化合物XIX还原性氨基化，得到中间体胺；2)随后用合适的环化剂环化，得到式XXIX化合物。当R30是羧烷基时，合适的环化剂包括碳化二亚胺，例如，二异丙基碳化二亚胺。当R30是羟烷基或氨基烷基时，合适的环化剂包括光气和1，1’-羰基二咪唑。当R30是烷氧羰基烷基时，合适的环化剂包括叔胺碱，例如三乙胺和N，N-二异丙基乙胺。
式XIX化合物可以如方案III中所述通过式XX化合物去保护来制备。
式XXIX化合物也可以通过式XXX化合物如方案I中所述地去保护来制备。
式XXX化合物可以由式XX化合物利用上面对于由式XIX化合物形成式XXIX化合物所述的两步法制备。
方案IX 式XLIV化合物(它是式I化合物，其中R1是对式I所定义的D)可以由式XLV化合物如方案I中所述地去保护制得。
式XLV化合物可以通过式XLVI化合物的酰化制得，该酰化反应可使用羧酸(如R6COOH)在合适的偶合剂(如二环己基碳化二亚胺)存在下进行，或者用相应的酰基氯或酸酐在合适的碱(如三乙胺)存在下进行。
式XLVI化合物可以通过在伯胺(如N2NCHR7R9)和合适的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下将式VLVII化合物还原来制备。
式XLVII化合物可以通过方案II中所述的式XVI化合物用本领域技术人员已知的方法还原得到，其中JJ是-CN或-CO2R20，R20是氢或C1-C3烷基。
式XLVII化合物也可以通过方案II中定义的式XV化合物经本领域技术人员已知的方法氧化得到。
方案X 式XLIV化合物(是式I化合物，其中R1是对式I定义的D)可以通过式LXI化合物的酰化制备，该酰化反应可以用羧酸(如R6COOH)在合适的偶合剂(如二环己基碳化二亚胺)存在下进行，或者用相应的酰基氯或酸酐在合适的碱(如三乙胺)存在下进行。
式LXI化合物可以通过在伯胺(如N2NCHR7R9)和合适的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)存在下还原式LXII化合物得到。
式LXII化合物可以如方案I中所述，通过式LXIII化合物(其中JJ是CHO的式XVI化合物)的去保护来制备。
方案XI
式LXIV化合物(其中R2是-N(R19)R20的式I化合物)可以通过式LXV化合物在脂族、芳族或杂芳族醛存在下用合适的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)还原式LXV化合物制备。
式LXV化合物(其中R2是-NHR19的式I化合物)可以类似地通过在脂族、芳族或杂芳族醛存在下用合适的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)还原式LXVI化合物制备。
式LXVI化合物(其中R2是-NH2的式I化合物)可以通过在合适的溶剂(如乙酸乙酯)中用合适的还原剂(如氯化锡(II)二水合物)还原式LXVII化合物制备。
式LXVII化合物(其中R2是-NO2的式I化合物)可以通过式LXVIII化合物如方案I中所述进行去保护制得。
式LXVIII化合物(其中R2是-NO2的式II化合物)可以利用方案I和II中所述的制备化合物II的方法制备。
方案XII 式LXIX化合物(式I化合物，其中R2是-N(R21)(C＝O)R22)可以通过式LXVa化合物(按照方案XI中对化合物LXV所述制得)的酰化制备，该酰化反应可以用羧酸(如R22COOH)在合适的偶合剂(如二环己基碳化二亚胺)存在下进行，或者用相应的酰基氯或酸酐在合适的碱(如三乙胺)存在下进行。
式LXX化合物(其中R2是-N(R21)SO2R22的式I化合物)可以通过在合适的碱(如三乙胺)存在下用磺酰氯(如R22SO2Cl)或相应的磺酸酐将式LXVa化合物磺酰化来制备。
方案XIII 式LXXI化合物(其中R2是-CH2N(R21)(SO2R22)的式I化合物)可以通过在合适的碱(如三乙胺)存在下用磺酰氯(如R22SO2Cl)或相应的磺酸酐将式XVIII化合物(按方案III中所述制得)磺化制备。
本发明还提供了以下的新化合物，它们可以在式I化合物及其盐的制备中作为中间体使用 其中R2和R3同对于式I化合物的定义，R50是羟基、氯、溴、碘、-OSO2-烷基或-OSO2-芳基，R51是氢、-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2Si(CH3)3、-CH2OCH3、-CH2OCH2-芳基或其它合适的氮保护基团； 其中R1、R2和R3同式I化合物的定义，BB是-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2Si(CH3)3、-CH2OCH3、-CH2O-CH2-芳基或其它合适的氮保护基；和 其中R1和R2同对于式I化合物的定义，R52是氯、溴、碘或-OSO2CF3。
本发明还提供了用于制备式I化合物或其盐的以下新方法，其中该方法的步骤包括a)利用Mitsunobu反应或Sn1或Sn2置换反应，藉助化合物R1-H的阴离子，由式(LV)化合物 顶替掉离去基团R50，其中R1、R2和R3与对于式I化合物的定义相同，R50是羟基、氯、溴、碘、-OSO2-烷基或-OSO2-芳基，R51是氢或合适的氮保护基团，适当时除掉该氮保护基团；b)由式LVI化合物中除去氮保护基 其中R1、R2和R3同对于式I化合物的定义，R51是合适的氮保护基团；
c)式LVII化合物 与式LIX化合物 进行有机金属偶合，其中R1、R2和R3同对于式I化合物的定义，R51是合适的氮保护基团；当R52是氯、溴、碘或-OSO2CF3时，R54是烃基硼酸、烃基硼酸酯或锡烷衍生物；当R52是烃基硼酸、烃基硼酸酯或锡烷衍生物时，R54是氯、溴、碘或-OSO2CF3；d)使用化学式为R55-(C＝O)R22、R19N＝C＝O，R55-CO2R18、R55SO2R22的酰化剂将式LX化合物酰化 其中R18、R19和R22同对于式I化合物的定义，R55是酸的活化剂或由酸的活化剂制得，式LX中的R1和R3同对于式I化合物的定义，R51是氢或合适的氮保护基团，适当时除去该保护基团；或e)用式LXII的胺 其中R23、R24和X同对于式I化合物的定义，将式LXI化合物还原性氨基化 其中R1和R3同对于式I化合物的定义，R51是氢或合适的氮保护基团，适当时除掉该氮保护基团。
用途式I化合物及其盐是内皮肽(尤其是ET-1)和血管紧张肽II(尤其是AT1亚型)两者受体的拮抗剂(“血管紧张肽和内皮肽双受体拮抗剂”)可用于治疗与ET水平和/或血管紧张肽水平增高有关的病症和所有内皮肽依赖性或血管紧张肽II依赖性疾病。它们因此可作为抗高血压药使用。通过服用含本发明化合物之一(或混合物)的组合物，高血压的哺乳动物(如人)主体的血压降低。它们也可用于门脉高血压，用促红细胞生成素治疗后继发的高血压和低肾素性高血压。
本发明化合物也可用于治疗与肾、肾小球和肾小球膜细胞功能有关的疾病，包括急性(如缺血性、肾中毒性或血管球形肾炎)和慢性(如糖尿病、高血压或免疫介导的)肾衰竭、肾小球损伤、老年或渗析引起的肾损伤、肾硬化(尤其是高血压性肾硬化)、肾中毒(包括与造影和反差增强剂及环孢菌素有关的肾中毒)、肾缺血、初级膀胱-输尿管反射、肾小球硬化症等。本发明化合物还可用于治疗与旁分泌和内分泌功能有关的病症。
本发明化合物也可用于治疗内毒素血休克或内毒素休克以及出血性休克。
本发明化合物还可用于缺氧性和缺血性疾病，以及作为抗缺血剂用于治疗例如心脏、肾和大脑局部缺血和再灌注(例如在心肺外血液循环手术后发生的)、冠状动脉血栓形成和脑血管痉挛等。
此外，本发明化合物也可用来作为抗心律失常剂、抗心绞痛剂、抗纤颤剂、抗哮喘剂、抗动脉粥样硬化剂和抗动脉硬化剂、心肺外血液循环用的心脏停跳液的添加剂、血栓溶解剂中的辅剂，以及抗腹泻剂。本发明化合物可用于心肌梗塞的治疗；外周血管病的治疗(例如雷诺病和主动脉弓综合症)；心脏肥大症(如肥大性心脏病)的治疗；成人和新生儿中原发性肺部高血压(如丛原性和栓塞性高血压)及心力衰竭继发的肺高血压的治疗；辐射和化学治疗的损伤或其它损伤；中枢神经系统血管病的治疗，如中风、偏头痛和蛛网膜下出血；中枢神经系统行为障碍的治疗；胃肠道疾病如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、胃粘膜损伤、溃疡和缺血性肠病的治疗；胆囊胰腺炎或基于胆管的疾病(如胆管炎)的治疗；胰腺炎的治疗；调节细胞生长；治疗良性前列腺肥大；血管成形术或包括器管移植在内的任何手术后的再狭窄；治疗充血性心力衰竭，包括抑制纤颤；抑制左心室扩张、再造和机能障碍；以及治疗肝中毒和猝死综合症。本发明化合物可用于治疗镰状红细胞疾病，包括这种疾病造成的剧痛的发生和/或发展；治疗产生ET的肿瘤的有害后果，如由血管外皮细管瘤造成的高血压；治疗早期和晚期肝病和损伤，包括并发症(例如肝中毒、纤维化和肝硬化)；治疗尿道和/或膀胱的痉挛性疾病；治疗肝肾综合症；治疗与血管炎有关的免疫学疾病，例如狼疮、全身性硬化病、混合性冷球蛋白血症；以及治疗与肾功能障碍和中毒有关的纤维化。本发明化合物可用于治疗代谢性和神经性疾病，癌症，胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性糖尿病，神经疾病，视网膜病，母体呼吸窘迫综合症，痛经、癫痫，出血和缺血性中风，骨再造，牛皮癣，以及各种慢性炎症如类风湿性关节炎、骨关节炎、肉样瘤病和湿疹性皮炎(所有类型的皮炎)。
本发明化合物通过改善向生殖器，尤其是海棉体的血液流动，还可用于治疗男性性机能障碍(例如，由糖尿病、脊髓损伤、前列腺全切除、精神性病因或任何其它原因引起的勃起机能障碍)和女性性机能障碍。
因此，本发明提供了治疗所有内皮肽依赖性或血管紧张肽II依赖性疾病的方法，其中包括向需要治疗的对象施用有效数量的至少一种式I化合物的步骤。其它的治疗药剂，例如下面叙述的药剂，可以在本发明方法中与本发明化合物一起使用。在本发明方法中，这些其它的药剂可以在本发明化合物服用之前、同时或之后服用。
本发明化合物的有效数量可以由本领域普通技术人员确定，对于人的典型数量是每天约0.1-100mg/kg，优选约0.2-50mg/kg，更优选约0.5-25mg/kg体重(或约1-2500mg，优选约5-500mg)活性化合物，该化合物可以单剂量服用，或以各个分剂量服用，例如每天1-4次。应该理解对于任何特定的对象，具体的剂量水平和服药频率可以变化，这将取决于各种各样的因素，包括所用的具体化合物的活性，化合物的代谢稳定性和作用时间长短，治疗对象的物种、年龄、体重、一般健康情况、性别和饮食，服药的方式和时间，排泄次数，药物的组合，以及具体病症的严重程度。优选的治疗对象包括动物，最优选患有内皮肽依赖性或血管紧张肽II依赖性疾病的哺乳动物，例如人，以及家畜，例如狗、猫等。
本发明还提供了药物组合物，其中含有有效数量的至少一种能治疗内皮肽依赖性或血管紧张肽II依赖性疾病的式I化合物，以及可药用的载体或稀释剂。本发明组合物可以含有以下叙述的治疗药剂，并且可以按照药物配制领域中公知的或者合格的药物实践中所需要的技术，使用常规的固体或液体载体或稀释剂以及适合于所要求的用药方式的药物添加剂(如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、风味剂等)进行配制。
式I化合物可以用任何合适的方式作为含无毒的可药用载体或稀释剂的剂量单位制剂给药，例如，口服，如以片剂、胶囊、粒剂或粉剂的形式；舌下含服；经颊服用；肠道外用药，如皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注法(如，以可注射的水基或非水基溶液或悬浮液的形式)；经鼻给药，例如吸入喷雾法；局部给药，例如以霜剂或膏剂的形式；或直肠给药，例如以栓剂的形式。本发明化合物可以例如以适合立即释放或延长释放的形式给药。立即释放或延长释放可以通过使用含本发明化合物的合适的药物组合物来实现，或者，特别是在延长释放的情形，使用例如皮下植入体或渗透泵等装置。本发明化合物也可以以脂质体形式给药。例如，活性物质可以以例如片剂、胶囊剂、溶液或悬浮液等组合物的形式使用，其中每单位剂量含约5-500mg化合物或式I化合物的混合物；或以用于伤口愈合的局部药剂形式使用(0.01-5％重量的式I化合物，每天治疗1-5次)。它们可以以常规方式与生理上可接受的载液或载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、风味剂等混合，或与一种局部用的载体混合。式I化合物也可以配制成组合物，例如用于胃肠外给药的灭菌的溶液或悬浮液。可以将约0.1-500mg的式I化合物与生理上可接受的载液、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂等以通用的药学实践所需要的单位剂量形式混合。活性化合物在这些组合物或制剂中的数量最好是能得到在所述范围内的合适剂量。
用于口服的组合物实例包括悬浮剂，其中可含有例如作为填充剂的微晶纤维素，作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠，作为增粘剂的甲基纤维素，以及甜味剂或风味剂，例如本领域中已知的那些；立即释放的片剂，其中可含有例如微晶纤维素、磷酸氢二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖以及/或其它的赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领域已知的那些。模制的片剂、压制的片剂或冷冻干燥的片剂是可以使用的典型形式。组合物实例包括将本发明化合物与快速溶解的稀释剂(如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精)配制形成的组合物。这类制剂中还可以包含高分子量的赋形剂，例如纤维素(avicel)或聚乙二醇(PEG)。这些制剂还可包含一种有助于粘附粘膜的赋形剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酸酐共聚物(如Gantrez)，以及控制释放的试剂，例如聚丙烯酸共聚物(如Carbopol 934)。还可以加入润滑剂、滑动剂、风味剂、着色剂和稳定剂以便使制造和使用变得容易。
鼻用气溶胶或吸入给药的组合物实例包括在盐水中的溶液，其中可含有例如苯甲醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂和/或其它的增溶剂或分散剂，例如本领域已知的那些。
用于胃肠外给药的组合物实例包括可注射的溶液或悬浮液，其中可含有例如合适的无毒、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、Ringer溶液、等渗的氯化钠溶液，或其它合适的分散剂或润湿和悬浮剂，包括合成的甘油单酯或二酯，以及脂肪酸，包括油酸。
直肠给药的典型组合物包括栓剂，其中可以含有例如合适的无刺激性赋形剂，如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但在直肠腔中将会液化和/或溶解以释放出药物。
典型的局部用药的组合物包括局部用载体，例如plastibase(用聚乙烯胶凝的矿物油)。例如，本发明化合物可以局部给药以治疗外周血管疾病，并因此可以配制成霜剂或膏剂。
本发明化合物可以单独使用或者彼此组合和/或与可用于治疗内皮肽依赖性或血管紧张肽II依赖性疾病的其它合适的治疗药剂组合使用。例如，本发明化合物可以与以下药剂组合配制内皮肽转化酶(ECE)抑制剂，如磷酰二肽；血栓烷受体拮抗剂；钾通道开通剂；凝血酶抑制剂(例如，水蛭素等)；生长因子抑制剂，例如PDGF活性调制剂，血小板活化因子(PAF)拮抗剂；肾素抑制剂；血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，例如卡托普利、佐芬普利、福森普利、西那普利、阿拉普利、依那普利、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利和这些化合物的盐；中性内肽酶(NEP)抑制剂；双功能NEP-ACE抑制剂；HMG CoA还原酶抑制剂，如帕伐他丁和洛伐他丁；角鲨烯合成酶抑制剂；胆酸螯合剂，如消胆胺；钙通道封闭剂；钾通道活化剂；α-肾上腺素能药物，β-肾上腺素能药物；抗心律失常剂；利尿剂，例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪或苯并噻嗪，以及利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利和螺内酯，以及这些化合物的盐；溶栓剂，例如组织纤溶酶原激活物(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和苯甲醚化的血纤蛋白溶酶原链激酶激活剂络合物(APSAC)；以及PDEV抑制剂，例如Sildenafile。如果配制成固定的剂量，则这种组合产物使用下述剂量范围内的本发明化合物和在批准的剂量范围内的其它药物活性剂。本发明化合物也可以与两性霉素B、环孢菌素等抗真菌剂和免疫抑制剂一起配制或配合使用，以抵消由这些化合物引起的肾小球收缩和肾中毒。本发明化合物还可以与血液透析配合使用。
以上的其它治疗药物，在与本发明化合物组合使用时，可以以例如在医师必备参考书(physicians’Desk Reference，PDR)中说明的数量使用，或者由本领域普通技术人员确定。
以下测定可以用来确定化合物(“药物”)作为内皮肽和血管紧张肽II受体拮抗剂的活性。以下实施例中所述的化合物已在这些测定中进行了试验并显示出活性。ETA/B附着细胞结合性测定将表达人内皮肽A或内皮肽B受体的CHO-K1细胞在含有10％胎牛血清(Hyclone)并补加300μg/mL遗传霉素Geneticin(G-418 GibcoBRL Products，Grand ISland，NY)的Ham F12培养基(Gibco/BRL，Grand Island，NY)中于保持37℃并含5％CO2的加湿培养箱中培养。测定前24小时用0.25％胰蛋白酶-EDTA处理细胞，并以1.8×104细胞/孔的密度接种在Falcon 96孔组织培养板中(测定当天单层应达到80-90％融合)在附着细胞测定中，从各孔吸走培养基，用50μl pBS(无Mg++、Ca++)洗各单层。在由测试缓冲液(50mM Tris，pH7.4，含1％ BSA和2μM膦酰二肽)和25μl 500nM ET-1(用于确定非特性结合)或竞争药物构成的总体积125μl中进行结合性测定。加入25μl0.25nM[125I]-ET-1(New England Nuclear)开始反应。在4℃和柔和的轨道式摇动下温育，4小时达到平衡。抽吸出反应缓冲液并用冷PBS(无Mg++、Ca++)连续洗两次以终止反应。加入100μl 0.5N NaOH使细胞解离，随后培养40分钟。然后将样品由96孔板转移到管子中以便在Cobra γ-射线计数仪(Packard)上计数。利用Sigma图以曲线拟合软件分析数据。RASMC结合性测定在96孔微量滴定板中于总体积250μl中进行测定。培养混合物中含50μl[125]I-Sar-Ile-血管紧张肽II(0.2nM)、25μl溶于DMSO中的药物或用于确定非特异结合的血管紧张肽II(1μM)。与大鼠主动脉平滑肌细胞(RASMC)的结合在含0.1％BSA的RPMI培养基(GibcoBRL Products，Grand Island，NY)中于室温和连续摇荡下进行2小时。从孔中洗掉未结合的放射性配体。用含1％Triton X和0.1％BSA的蒸馏水在室温和连续摇荡下将结合了放射性配体的RASMC裂解15分钟。将各孔中的溶液转移到管中并放入γ-射线计数仪中。
本发明范围内的优选化合物是对于[125]I-Sar-Ile-血管紧张肽II或[125I]-ET-1中的一个或二者，最好是对于两种配体，其IC50浓度小于5μM的化合物。本发明范围内更优选的化合物是对于[125]I-Sar-Ile-血管紧张肽II或[125I]-ET-1中的一个或二者，最好是对于两种配体，其IC50浓度小于1μM的化合物。
本说明书中提到的所有文献都全文引用作为参考。
以下实施例说明了本发明的实施方案，它们并非是对权利要求的范围的限制。使用的缩写定义如下。实施例中的化合物用它们于其中被制备的实施例和步骤表示(例如，“1A”代表实施例1步骤A的标题化合物)，或者在化合物是某实施例的标题化合物时用实施例表示(例如，“4”代表实施例4的标题化合物)。作为合成中间体使用而制备的化合物用它们于其中出现的制备实施例号及步骤表示，前面加字母“p”。例如，“PIA”代表在制备例1的步骤A中生成的化合物，而“P1”代表制备例1的标题化合物。缩写Ac＝乙酰基(S)-BINAP＝(S)-(-)2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘BOC＝叔丁氧羰基n-Bu＝正丁基BSA＝牛血清白蛋白CDI＝1，1’-羰基二咪唑d＝天数DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯DIBAL-H＝二异丁基氢化铝DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亚砜EDCI＝1-乙基-3-{3-(二甲基氨基)丙基}碳化二亚胺盐酸盐EDTA＝乙二胺四乙酸eq＝当量Et＝乙基ET＝内皮肽ET-1＝内皮肽-1EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇h＝小时Me＝甲基MEM＝甲氧基乙氧基甲基MeOH＝甲醇min＝分钟
mp＝熔点Ms＝甲磺酰基NBS＝N-溴丁二酰亚胺PBS＝磷酸盐缓冲盐水ph＝苯基n-Pr＝正丙基SEM＝2-(三甲基甲硅烷氧基)乙氧基甲基Rochelle盐＝酒石酸钠钾四水合物RT＝室温TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃一般方法在制备例和实施例中使用以下一般方法。一般方法1芳基溴化物与芳基硼酸的Suzuki偶合
R＝H，烷基将1.0当量的芳基硼酸(或酯)和适当的芳基溴(1.0当量)在2∶1的甲苯∶乙醇中的溶液(每种试剂0.1M浓度)用氮气吹洗15分。加入四(三苯膦)合钯(O)(0.05当量)和2M碳酸钠水溶液(3当量)，并将该混合物在氮气氛下于85℃下加热3小时。将混合物冷却，加入乙酸乙酯和水。有机层用饱和碳酸钠水溶液洗一次，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂层析，得到二芳基产物。
使用的芳基硼酸[2-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[(2-甲氧基乙氧基)甲基]氨基]磺酰基]苯基]硼酸(或相应的SEM-保护的化合物，它们都按照美国专利5,612,359中所述制备)；[2-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[(2-甲氧基乙氧基)甲基]氨基]磺酰基]苯基]硼酸(按照美国专利5,612,359和1998年1月27日提交的美国专利申请09/013,952中所述制备)；[2-(N-叔丁基氨磺酰)苯基]硼酸(按照Chang.L.L等，医药化学杂志(J.Med.Chem.)，38，3741-3758(1995)中所述制备)。
所用的芳基硼酸酯N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(按WO 97/29747中所述制备)。
一般方法2伯醇转化成烷基溴RCH2OH→RCH2Br在0℃下向该醇在DMF中的0.2M溶液加入四溴化碳(1.5eq)，随后加入三苯膦(1.5eq)。将混合物在0℃搅拌4小时，用10份21的己烷/乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗。将溶液用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行层析，得到烷基溴产物。一般方法3伯醇转化为甲磺酸烷基酯RCH2OH→RCH2OMS在0℃下向该醇在二氯甲烷中的0.15M溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(1.5eq)，随后加入甲磺酰氯(1.1eq)。将该混合物在0℃下搅拌1-3小时，然后用10％的硫酸氢钾水溶液处理。水层用二氯甲烷萃取一次，合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的甲磺酸烷基酯。一般方法4杂环或脂族醇的烷基化
X＝Br，OMS
在0℃下向合适的杂环或醇(1.5eq)在DMF中的1.0M溶液加入氢化钠(60％的矿物油悬浮液，1.2eq)。令混合物温热至室温，搅拌20分，然后冷却回到0℃。向该杂环混合物中加入适当的烷基溴或甲磺酸烷基酯(1.0eq)在最小量DMF中的溶液。将形成的混合物温热至室温，搅拌16-24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂层析，得到烷基化产物。
使用的杂环 一般方法5还原性氨基化向芳香醛(1.0eq)和伯胺(1.2eq)在二氯甲烷(0.1M醛浓度)的混合物中加入4_分子筛(每mmol醛5g)[或者是，可以用伯胺盐酸盐(1.2eq)和三乙胺(1.2eq)代替伯胺游离碱]。将混合物激烈搅拌1小时，然后加入四乙酰氧基硼氢化钠(1.5eq)。将混合物在室温下激烈搅拌，在此期间用HPLC监测反应进程。如果反应在几小时内未完全，则另加三乙酰氧基硼氢化钠(1.0eq)并继续监测。反应完成后，混合物经硅藻土过滤，向滤液中加入碳酸氢钠水溶液，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸发。粗口残余物不作进一步纯化。
通常，用4-氨基丁酸进行还原性氨基化形成内酰胺产物。在少数情形，用1.0eq二异丙基碳化二亚胺在室温下处理该氨基酸粗产物在二氯甲烷中的0.1M溶液1小时会有利于成环。一般方法6胺的酰化 在室温下用酰基氯(1.5eq)处理伯胺或仲胺(1.0eq)和N，N-二异丙基乙胺(2.0eq)在二氯甲烷中的0.15M溶液。1.5小时后加入甲醇(10eq)，随后加碳酸钠水溶液。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上层析，得到产物叔酰胺。一般方法7SEM或MEM磺酰胺保护基团用盐酸/乙醇水解 R＝MEM，SEM向SEM-或MEM-保护的N-杂芳基磺酰胺在一定体积的95％EtOH中的0.1M溶液中加入等体积的6N盐酸，将形成的溶液加热回流1小时。将反应混合物浓缩，用碳酸氢钠水溶液将溶液的pH调节至pH8。然后用冰乙酸将其重新酸化至pH5。该混合物用三份乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗，用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用反相制备型HPLC纯化，或用硅胶层析法纯化，以氯仿/甲醇或己烷/丙酮作为洗脱剂。一般方法8SEM或MEM磺酰胺保护基用氯化氢在二噁烷/醇中水解 R＝MEM，SEMSEM-或MEM-保护的N-杂芳基磺酰胺在一定体积的无水甲醇或乙醇中的溶液用两倍体积的4N氯化氢/二噁烷溶液(最终的基质浓度0.05M)处理。形成的溶液在55℃下加热16小时，然后浓缩。残余物用反相制备型HPLC纯化，或者用乙酸乙酯自调节到pH5-6的磷酸钾水溶液中萃取，然后用硅胶层析法纯化。一般方法9SEM或MEM磺酰胺保护基用三甲基碘硅烷裂解 R＝MEM，SEM向SEM-或MEM-保护的N-杂芳基磺酰胺在乙腈中的0.1M溶液依次加入三甲基氯硅烷(8eq)和碘化钠(8eq)。将混合物在室温下搅拌30分，然后倒入水和乙酸乙酯中。有机层用饱和亚硫酸钠溶液和盐水洗，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用反相制备型HPLC或硅胶层析法纯化。一般方法10SEM磺酰胺保护基用氟化四丁铵裂解 向SEM-保护的N-杂芳基磺酰胺在THF中的0.05M溶液加入刚活化的4_分子筛(每mmol磺酰胺用20g)，接着加入氟化四丁铵(1.0MTHF溶液，3eq)。将混合物在55℃加热1-2小时，然后冷却，经硅藻土过滤。滤饼用甲醇冲洗，然后向滤液中加入磷酸二氢钾水溶液，将混合物部分浓缩。残余物用稀盐酸调节至pH4-5，混合物用两份乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用反相制备型HPLC或硅胶层析法纯化。一般方法11用硼氢化钠还原芳基醛成苄基醇在0℃下向芳香醛在无水乙醇或甲醇中的0.2M溶液加入硼氢化钠(0.5eq)。将混合物温热至室温并搅拌1-2小时。加入磷酸二氢钾水溶液(或稀盐酸)，将混合物再搅拌15分。将混合物部分浓缩，残余物分配在乙酸乙酯和水中。水层用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。粗制的苄基醇或直接使用，或用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析纯化。一般方法12用1，1’-羰基二咪唑形成酰胺 向合适的羧酸(1.0eq)在THF中的0.1M溶液或悬浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(2.0eq)。该混合物在50℃加热1小时，然后冷却至室温。加入适当的胺(5-10eq)，室温下搅拌混合物12小时。加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用反相制备型HPLC或硅胶层析法纯化。一般方法13用N-溴丁二酰亚胺进行苄基溴化向甲基取代的芳族化合物在四氯化碳中的0.4M溶液加入N-溴丁二酰亚胺(1.05eq)和过氧化苯甲酰(0.03eq)，将混合物加热回流8-16小时。混合物经冷却和过滤后，将滤液浓缩。残余物利用与3∶1己烷/乙酸乙酯研磨纯化，或者以己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂用硅胶层析法纯化，得到一溴化产物。一般方法14用DIBAL-H将芳族腈还原成芳族醛ArCN→ArCHO在0℃下向芳族腈(1.0eq)在甲苯中或9∶1的甲苯/二氯甲烷中的0.5M溶液滴加DIBAL-H(甲苯中的1.5M溶液，1.5eq)。将溶液在0℃搅拌1-4小时，然后用过量甲醇处理。15分后加入2N盐酸，将混合物再激烈搅拌15分。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的醛，将其直接使用或者以己烷/乙酸乙酯作洗脱剂用硅胶层析法纯化。一般方法15用氢氧化锂使酯水解RCOOR’→RCOOH在室温下用氢氧化锂水合物(1.5eq)处理烷基酯在1∶1THF/水中的0.25M溶液。将混合物搅拌8-16小时后用稀盐酸酯化。产物或是用直接过滤法从反产混合物中分离，或是用乙酸乙酯萃取后用硫酸钠将有机层干燥、浓缩并以甲醇/氯仿或己烷/丙酮作为洗脱剂在硅胶上层析。一般方法16用氰化物置换苄基溴或甲磺酸酯
X＝Br，OMS室温下向苄基溴或甲磺酸酯的1.0M DMF溶液中加入氰化钠(1.2eq)。将混合物在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并加入碳酸氢钠水溶液进行萃取。有机层用硫酸钠干燥和浓缩，残余物用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析，得到腈类产物。一般方法17苄基醇经Swern氧化形成芳基醛向-78℃的DMSO(2.0eq)/二氯甲烷溶液中滴加草酰氯(1.5eq)。5分钟后加入苄基醇基质(1.0eq)的二氯甲烷溶液，混合物在-78℃搅拌15分(基质最终浓度0.2M)。加入三乙胺(4.0eq)，搅拌混合物并温热至室温。加入碳酸氢钠水溶液，分离各层，水层用一份二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，残余物用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂经硅胶层析法纯化。一般方法18用氯化锡(II)二水合物将芳族硝基还原成芳族胺ArNO2→ArNH2向芳族硝基化合物的0.05M乙酸乙酯溶液中加入氯化锡(II)二水合物(4.0eq)，将形成的混合物在70℃加热45分钟。将混合物冷却，加入半饱和的碳酸钠水溶液，分离各层。水层用乙酸乙酯萃取一次，合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析，得到产物芳族胺。一般方法192-芳基-1.3-二氧戊环水解成芳族醛 0.2M的2-芳基-1，3-二氧戊环(1.0eq)/THF溶液用1N盐酸(1.5eq)处理，形成的溶液在55℃加热16小时。将混合物冷却并用碳酸氢钠水溶液中和，然后用三份乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，该粗制醛不经进一步纯化直接使用。一般方法20用1，1’-羰基二咪唑和DBU形成酯 向适当的羧酸(1.0eq)在THF中的0.1M溶液或悬浮液中加入1，1’-羰基二咪唑(2.0eq)。混合物在50℃加热1小时。加入适当的醇(3.0eq)，随后加DBU(3.0eq)。将混合物在50℃加热16小时后冷却。加入乙酸乙酯和35％柠檬酸水溶液，有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用反相制备型HPLC或硅胶层析法纯化。一般方法21咪唑的相转移烷基化 X＝Br，OMs合适的0.1M咪唑/甲苯溶液用50％氢氧化钠水溶液(每mmol咪唑用0.5ml)、硫酸氢化四丁铵(0.05eq)和合适的苄型烷基溴或甲磺酸酯(0.95eq)处理。混合物在40℃激烈搅拌24小时，然后冷却和过滤。加水，水层用两份乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到的粗产物或是用硅胶层析法纯化，或是不作处理。所用的咪唑2-丙基-4，5，6，7-四氢-8-氧代芳庚并咪唑(yanagisawa)，T等，生物有机和药物化学快报(Biorg.Med，Chem.Lett.)1993，3，1559-1564)。一般方法22咪唑或酚的烷基化 合适的咪唑/DMF溶液(0.5M)在室温下用碳酸钾(2.0eq)和苄型烷基溴或甲磺酯(1.0eq)处理。该混合物在室温下搅拌16-24小时。将溶剂蒸发，残余物分配在乙酸乙酯和水之中。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其用硅胶层析法纯化，或不作处理。若得到的是N-1和N-3烷基化产物的混合物，则用NOESY光谱法测定烷基化的区域化学结构。
使用的咪唑 一般方法23用氟化铯将SEM磺酰胺保护基裂解 向SEM-保护的N-杂芳基磺酰胺在DMF中的0.05M溶液加入氟化铯(5.0eq)，形成的混合物在130℃加热3小时。将反应混合物冷却，蒸发溶剂。加入磷酸二氢钾水溶液(pH4-5)混合物用三份乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用反相制备型HPLC或硅胶层析法纯化。一般方法24芳族胺的磺酰化ArNH2→ArNHSO2R在-30℃下向0.1M的芳香胺(1.0eq)/二氯甲烷溶液中加入三乙胺(2.6eq)，随后加磺酰氯(1.4eq)。将混合物在3小时内温热至室温。加入硫酸氢钠水溶液(最终pH5)，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗，然后用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用二氯甲烷/甲醇作洗脱剂在硅胶上层析。一般方法25芳族醛氧化成羧酸ArCHO→ArCOOH芳族醛在1∶1的THF/水中的0.1M溶液于0℃下用氨基磺酸(1.5eq)和氯化钠(1.5eq)处理。1小时后加入硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物。合并的有机萃取液用盐水洗，用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物羧酸，不经进一步纯化直接使用。一般步骤用阴离子交换色谱法纯化阴离子交换色谱法在Varian SAX柱(乙酸酯形式，1.5-3g)或United Chemical Technologies CUQAX 13M6-AC柱(乙酸酯形式，3g)上进行。经甲醇冲洗后，向柱中装入粗产物的二氯甲烷溶液。杂质用二氯甲烷洗脱，随后用1-3％的TFA在二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇中的溶液洗脱所要的产物，得到纯化的产物。一般步骤用相制备型HPLC纯化反相制备型HPLC是用Shimadzu 8A液相色谱仪和YMC S5 ODS柱(2×100，20×250或30×250mm)进行。用甲醇/水混合物在0.1％TFA存在下进行梯度洗脱。在某些情形，以TFA盐的形式洗脱下的产物随后自碳酸氢钠或碳酸钠水溶液中用萃取法转化成相应的游离碱。在实施例鉴定中使用的分析HPLC方法分析用HPLC是在使用以下方法的Shimadzu LC 10AS液相色谱仪上进行的A.0-100％溶剂B的线性梯度4分钟，100％B保持1分钟；在220nm紫外显色柱YMC S5 ODS Ballistic 4.6×50mm流速4ml/分溶剂A0.1％三氟乙酸，90％水，10％甲醇溶剂B0.1％三氟乙酸，90％甲醇，10％水B.0-100％溶剂B的线性梯度30分钟，100％B保持5分钟。
在254nm紫外显色柱YMC S3 ODS 6×150mm流速1.5ml/分溶剂A0.2％磷酸，90％水，10％甲醇溶剂B0.2％磷酸，90％甲醇，10％水C.0-100％溶剂B的线性梯度4分钟，100％B保持1分钟。
在220nm紫外显色柱YMC S5 oDS Ballistic 4.6×50mm流速4ml/分溶剂A0.2％磷酸，90％水，10％甲醇溶剂B0.2％磷酸，90％甲醇，10％水D.45-100％溶剂B线性梯度2分钟，保持100％B 1分钟。
220nm紫外显色柱Phenomenex Primesphere 4.6×30mm流速5ml/分溶剂A0.2％磷酸，90％水，10％甲醇溶剂B0.2％磷酸，90％甲醇，10％水E.与(B)条件相同，但采用40-100％溶剂B线性梯度30分，100％B保持5分钟F.与(B)条件相同，但采用70-100％溶剂B线性梯度30分，100％B保持5分钟。
G.与(D)条件相同，但采用40-100％溶剂B线性梯度2分，100％B保持1分钟。
H.0-100％溶剂B线性梯度2分钟，保持100％B 1分钟。
220nm紫外显色柱Phenomenex Primesphere 4.6×30mm流速5ml/分溶剂A0.1％三氟乙酸，90％水，10％甲醇溶剂B0.1％三氟乙酸，90％甲醇，10％水I.与(B)条件相同，但采用50-100％溶剂B线性梯度30分，在100％B保持5分钟J.与(C)条件相同，但采用0-100％溶剂B线性梯度8分钟，在100％B保持1分钟。
K.与(D)条件相同，但采用0-100％溶剂B线性梯度2分钟，在100％B保持1分钟。
制备例制备例1N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-甲酰基-2’-(羟甲基)-N-[(2-三甲基甲硅烷氧基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4-溴-3-(溴甲基)苯甲腈此产物按照一般方法13由12.0g 4-溴-3-甲基苯甲腈出发制备。粗产物用3∶1的己烷/乙酸乙酯研制进行部分纯化，得到7.3g淡黄色固体，它沾染有约20mol％起始物。B.4-溴-3-(乙酰氧基甲基)苯甲腈将PIA(7.3g)、乙酸钾(3.4g)和DMF(10ml)的混合物在室温下搅拌16小时。加入乙酸乙酯，混合物用4份水洗，随后用1份盐水洗。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩。固体残余物自乙酸乙酯中结晶以部分纯化，得到4.5g浅黄色固体。C.4-溴-3-(羟甲基)苯甲醛按照一般方法14，用DIBAL-H处理PIB(4.4g)，但是还原剂的用量由1.5eq改为3.5eq。粗产物为橙色油(4.8g)，经’H NMR断定纯度为约75％重量。D.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-甲酰基-2’-(羟甲基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺)按照一般方法1使PIC(4.7g)进行Suzuki偶合反应，进行硅胶层析(2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱剂)后得到7.6g橙色油状产物。
制备例2N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-溴甲基-2′-(甲氧基甲基)-N-〔(2-甲氧基乙氧基)甲基〕〔1，1′-联苯基〕-2-磺酰胺 A.4-溴-3-(溴甲基)苯甲腈此产物按照一般方法13由19.6g 4-溴-3-甲基苯甲腈出发制备。冷却后将混合物过滤，滤液用水和盐水洗、干燥并浓缩。残余物在硅胶上层析，先用100∶3、然后用100∶10的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到P2A(16g，58％)。Rf＝0.15，硅胶，10∶1己烷/乙酸乙酯。
B.4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲腈向P2A(6.95g，25.28mmol)在10ml DMF中的溶液逐滴加入NaOMe(25％重量甲醇溶液，6.94ml，30.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯(100ml)和己烷(50ml)，混合物用水洗二次，盐水洗一次。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶柱上层析，用100∶6的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到P2B(4.70g，82％)。Rf＝0.5，硅胶，5∶1己烷/乙酸乙酯。
C.4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲醛P2B(7.0g)按照一般方法14用DIBAL-H处理，但用THF代替甲苯作为溶剂。粗产物用11∶1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂经硅胶层析纯化，得到6.2g P2C，为无色胶状物。Rf＝0.4，硅胶，5∶1己烷/乙酸乙酯。
D.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-甲酰基-2′-(甲氧基甲基)-N-〔(2-甲氧基乙氧基)甲基〕〔1，1′-联苯基〕-2-磺酰胺按照一般方法1使P2C(6.2g)进行Suzuki偶合反应，经硅胶层析后以83％的产率得到油状的P2D。
E.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-羟甲基-2′-(甲氧基甲基)-N-〔(2-甲氧基乙氧基)甲基〕〔1，1′-联苯基〕-2-磺酰胺P2D(2.8g)按照一般方法11用硼氢化钠还原，得到2.8g P2E。
F.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-溴甲基-2′-(甲氧基甲基)-N-〔(2-甲氧基乙氧基)甲基〕〔1，1′-联苯基〕-2-磺酰胺P2E(2.8g)按照一般方法2用三苯膦和四溴化碳处理，得到标题化合物(2.3g)，产率72％。
制备例32′-氰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(羟甲基)-N-〔(2-三甲基甲硅烷氧基)乙氧基甲基〕〔1，1′-联苯基〕-2-磺酰胺 A.4′-(乙酰氧基甲基)-N-(3，4-甲基-5-异噁唑基)-2′-甲酰-N-〔(2-三甲基甲硅烷氧基)乙氧基甲基〕〔1，1′-联苯基〕-2-磺酰胺丙酮肟向7.0g P4在20ml吡啶中的溶液加入羟胺盐酸盐(1.13g)并将混合物在室温下搅拌2小时。加入乙酸酐(5.1ml)，混合物在室温下搅拌1小时。加入乙醇(5ml)，将混合物减压浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，用0.1N盐酸洗二次，半饱和的碳酸钠水溶液洗二次，盐水洗一次。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到橙色油状的P3A。
B.4′-(乙酰氧基甲基)-2′-氰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-〔(2-三甲基甲硅烷氧基)乙氧基甲基〕〔1，1′-联苯基〕-2-磺酰胺将P3A溶在75ml乙腈中，加入4.0ml DBU，混合物在室温下搅拌14小时。将混合物浓缩，残余物溶于乙酸乙酯中，用0.1N盐酸洗2次，用半饱和的碳酸钠水溶液洗一次。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，浓缩，得到橙色油状P3B。
C.2′-氰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-(羟甲基)-N-〔(2-三甲基甲硅烷氧基)乙氧基甲基〕〔1，1′-联苯基〕-2-磺酰胺将P3B溶于150ml甲醇中，加入碳酸钾(1.5g)，混合物在室温下搅拌2小时。加入2N盐酸(5.5ml)，将混合物浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，加入碳酸氢钠水溶液进行萃取。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到5.7g粗制的标题化合物，不经进一步纯化直接使用。
制备例4至22是采用一般方法完成的，列在下表中。
利用一般方法完成的制备例
实施例实施例14′-〔(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基〕-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)〔1，1′-联苯基〕-2-磺酰胺 A.N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4′-(羟甲基)-N-〔(2-甲氧基乙氧基)甲基〕〔1，1′-联苯基〕-2-磺酰胺4-溴苄基醇(750mg，4.0mmol)和[2-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)〔(2-甲氧基乙氧基)甲基]氨基]磺酰基]苯基〕硼酸(1.0g，2.7mmol)按照一般方法1偶合。粗制的残余物在硅胶上用3∶4的己烷/乙酸乙酯层析，得到无色胶状物1A(730mg，60％)Rf＝0.26，硅胶，2∶3己烷/乙酸乙酯。
B.4′-溴甲基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-〔(2-甲氧基乙氧基)甲基〕〔1，1′-联苯基〕-2-磺酰胺1A(730mg，1.64mmol)按照一般方法2转化成相应的溴化物。粗制的残余物在硅胶上用4∶1的己烷/乙酸乙酯层析，得到1B(750mg，90％)，为无色胶状物Rf＝0.66，硅胶，1∶1己烷/乙酸乙酯。
C.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺1B(255mg，0.5mmol)与2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐按照一般方法4反应。粗制的残余物在硅胶上层析，用3∶4的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到胶状的1CRf＝0.32，硅胶，1∶1己烷/乙酸乙酯。
D.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按一般方法7将1C去保护，粗制的残余物用制备型HPLC纯化，得到白色固体标题化合物(130mg，49％对于两步)mp 77-81℃.元素分析C29H34N4O4S·1.0H2O理论值C，63.02；H，6.57；N，10.14；S，5.80.实验值C，62.75；H，6.16；N，9.85；S，5.54.
实施例24′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2′-[(甲氨基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 A.4-溴-3-甲酰基苄腈向4-溴-3-甲基苄腈(14.0g，71.4mmol)的四氯化碳(200ml)溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(13.98g，78.55mmol)和过氧化苯甲酰(700mg)，将混合物加热回流8小时，同时用太阳灯照射溶液。将混合物冷却并过滤。将滤液浓缩得到浅黄色固体(21g)，它不经进一步纯化直接用于下一步骤。
在氩气下向以上得到的粗制化合物(21g)的无水DMSO(30ml)溶液中加入无水的三甲胺N-氧化物(6.97g，按照Soderquist等在四面体快报(Tetrahedron letters)27，3961(1986)中所述制得)，混合物在55℃下搅拌48小时。然后将混合物冷却，加到冰/水(150ml)中，形成的含水混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并的有机萃取液用盐水洗一次(100ml)，干燥和蒸发。残余物在硅胶上用8∶1的己烷/乙酸乙酯层析，得到白色固体状2A(6.1g，两步为47％)。
B.4′-氰基-2′-甲酰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺2A(3.0g，14mmol)与N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺按照一般方法1进行Suzuki偶合反应。粗制的残余物在硅胶上用2∶1己烷/乙酸乙酯进行层析，得到无色胶状物3B(4.5g，68％)。
C.4′-氰基-2′-(N-甲基氨基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺向在47ml CH2Cl2中的2B(2.2g，4.69mmol)、MeNH2(8.03M乙醇溶液2.33ml，18.74mmol)和3A分子筛依次加入冰乙酸(1.13g，18.74mmol)和NaB(AcO)3H(3.98g，18.74mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释后经硅藻土过滤。滤液用水稀释，干燥并浓缩。残余物在硅胶上用100∶5的CH2Cl2/MeOH层析，得到无色胶状的2C(1.24g，55％)Rf＝0.2，硅胶，100∶5 CH2Cl2/MeOH。
D.2′-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基甲基)-4′-氰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺向2C(1.3g，2.68mmol)、三乙胺(434mg，4.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(33mg，0.27mmol)在THF(10ml)中的溶液逐滴加入二碳酸二叔丁酯(703mg，3.22mmol)的THF(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时，加入10％NH4Cl水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗萃取液，干燥并浓缩。残余物在硅胶上用7∶4的己烷/乙酸乙酯层析，得到无色胶状物2D(1.1g，70％)Rf＝0.57，硅胶，2∶3己烷/乙酸乙酯。
E.2′-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-甲酰基-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺向2D(1.03g，17.6mmol)的THF(18ml)溶液中滴加二异丁基氢化铝(1M CH2Cl2溶液，5.29ml，5.29mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时。加入20ml甲醇，将混合物搅拌20分，然后加入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用水和盐水洗，干燥和浓缩。残余物在硅胶上用5∶6的己烷/乙酸乙酯层析，得到2E(325mg，31％)，为无色胶状物Rf＝0.37，硅胶，1∶1己烷/乙酸乙酯。
F.2′-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基甲基)-4′-羟甲基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法11用硼氢化钠将2E还原，得到2F，不经进一步纯化直接用于下一步骤。
G.4′-溴甲基-2′-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法2，用四溴化碳和三苯膦处理2F，得到2G，产率78％。
H.2′-(N-叔丁氧羰基-N-甲基氨基甲基)-4′-[2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺用2-正丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐按照一般方法4处理2G，得到2H，产率79％。
I.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2′-[(甲氨基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法7将2H(170mg，0.22mmol)去保护，得到标题化合物，产率67％Rf＝0.39，硅胶，10∶1CH2Cl2/MeOH；mp194-200℃；LRMS(m/z)578(MH+)。
实施例34′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲酰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 A.4′-氰基-2′-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺将2B(1.28g，2.73mmol)、乙二醇(1.69g，27.3mmol)和对甲苯磺酸(38mg)在甲苯(30ml)中的混合物于130℃加热5小时，同时使用Dean-Stark分水器。冷却后用乙酸乙酯稀释该混合物。分离出有机液体，用水和盐水洗，干燥并浓缩。残余物在硅胶上用5∶4的己烷/乙酸乙酯层析，得到无色胶状物3A(1.1g，79％)Rf＝0.57，硅胶，1∶2己烷/乙酸乙酯。
B.2′-(1，3-二氧戊环-2-基)-4′-甲酰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺在0℃下向3A(1.1g，2.14mmol)的THF(21ml)溶液中逐滴加入DIBAL-H(1M CH2Cl2溶液，4.28ml，4.28mmol)。室温下搅拌过夜，加入20ml甲醇，将反应混合物搅拌5分钟后倒入冷的0.1N盐酸(150ml)中，摇荡5分钟，随后用3∶1的乙酸乙酯/己烷萃取。合并的有机萃取液用水和盐水洗，干燥并浓缩。残余物在硅胶上用3∶4己烷/乙酸乙酯层析，得到3B(710mg，64％)，为无色胶状物Rf＝0.45，硅胶，2∶3己烷/乙酸乙酯。
C.2′-(1，3-二氧戊环-2-基)-4′-羟甲基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺3B(710mg，1.4mmol)按照一般方法11用硼氢化钠还原，得到3C，它不作进一步纯化直接用于下一步反应。
D.4′-溴甲基-2′-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法2，用四溴化碳和三苯膦处理3C。粗制的残余物在硅胶上用3∶2的己烷/乙酸乙酯层析，得到无色胶状物3D(750mg，94％)Rf＝0.74，硅胶，1∶2己烷/乙酸乙酯。
E.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用2-正丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐(387mg，1.68mmol)处理3D(750mg，1.3mmol)。粗制的残余物在硅胶上用100∶1.7的CH2Cl2/MeOH层析，得到胶状的3E(830mg，93％)Rf＝0.40，硅胶，100∶5 CH2Cl2/MeOH。
F.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲酰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法7，将3E(830mg，1.20mmol)去保护。粗制的残余物在硅胶上依次用100∶1.5和100∶4的CH2Cl2/MeOH层析，得到胶状的标题化合物(480mg，72％)Rf＝0.16，硅胶，100∶5 CH2Cl2/MeOH。
实施例44′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺
向3F(110mg，0.20mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入4-氨基-2，2-二甲基丁酸盐酸盐(98mg，0.59mmol)[Scheinmann等，化学研究杂志(J.Chem.Research(S))，414-415(1993)]和3_分子筛，再依次加入冰乙酸(35mg，0.59mmol)和乙酸钠(48mg，0.59mmol)。将混合物搅拌8分钟，然后加NaB(AcO)3H(124mg，0.59mmol)。室温下搅拌反应混合物2小时，用乙酸乙酯稀释后经硅藻土过滤。滤液用水和盐水洗，干燥并浓缩。将此物质溶于6ml CH2Cl2中，加入1，3-二异丙基碳化二亚胺(32mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗，干燥和浓缩。残余物用制备型HPLC纯化，得到白色固体状标题化合物(40mg，两步产率31％)mp104-110℃。
元素分析 C36H45N5O5S·0.8 H2O理论值C，64.13；H，6.97；N，10.39；S，4,75.实验值C，64.18；H，6.60；N，10.23；S，4.50.
实施例54′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲酰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺(3F的另一制备例)A.2-[(2′-溴-5′-甲酰基)苯基)]-1，3-二氧戊环将DIBAL-H(1.0M甲苯溶液，445ml，445mmol，1.1eq)于30分内加到-78℃的2-[(2′-溴-5′-氰基)苯基)]-1，3-二氧戊环(103g，404mmol，1.0eq)[Zhang，H.Y等，四面体(Tetrahedron)，50，11339-11362(1994)]在甲苯(2.0L)中的溶液里。将溶液温热至0℃。1小时后，加入Rochelle盐(125g)的水(200ml)溶液，将此混合物温热至室温并激烈搅拌16小时。将有机层浓缩，残余物分配在乙酸乙酯(1L)和1N盐酸(800ml)之中。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(800ml)洗，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到黄色固体状的5A粗品70.5g，不作进一步纯化直接使用。
B.2-[(2′-溴-5′-羟甲基)苯基)]-1，3-二氧戊环在0℃下向5A粗品(49.7g，约193mmol，1.0eq)的无水乙醇(1300ml)溶液加入硼氢化钠(3.66g，96.7mmol，0.5eq)。2小时后加入10％的磷酸二氢钠水溶液(50ml)，将混合物搅拌并温热至室温。将混合物浓缩后分配在乙酸乙酯(800ml)和碳酸氢钠饱和水溶液(500ml)之中。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到49.0g 5B粗品，为黄色油状物，它不作进一步纯化直接使用。
C.2-[(2′-溴-5′-溴甲基)苯基)]-1，3-二氧戊环在15分钟内和0℃下，向5B粗品(49.0g，约189mmol，1.0eq)和四溴化碳(69.0g，208mmol，1.1eq)在THF中的溶液分批加入三苯膦(52.7g，199mmol，1.05eq)。2小时后加入碳酸氢钠饱和水溶液(20ml)，将混合物温热至室温，然后浓缩。加入500ml乙醚，将形成的混合物过滤。滤液用硫酸镁干燥并浓缩。残余物在硅胶上层析(8∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂)，得到白色固体5C(31.1g，由2-[(2′-溴-5′-氰基)苯基)]-1，3-二氧戊环算起的产率为51％)。
D.2-(1，3-二氧戊环-2-基)-4-[(2-正丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]溴苯在15分钟内和0℃下，向2-正丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐(18.7g，96.5mmol，1.0eq)在DMF(400ml)中的混合物分批加入氢化钠(60％矿物油分散体，9.65g，241mmol，2.5eq)。将混合物搅拌并于15分钟内温热至室温。向此混合物中通过导管加入5C(31.1g，96.5mmol，1.0eq)的DMF(100ml)溶液。14小时后，将混合物减压浓缩，分配在乙酸乙酯(500ml)和10％磷酸二氢钠水溶液(300ml)。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到橙色油状的5D粗品(42.7g)，不作进一步纯化直接使用。
E.4-[(2-正丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-甲酰基溴苯将5D粗品(6.0g，约13.6mmol，1.0eq)在THF(180ml)和1N盐酸(30ml)中的溶液在65℃加热1.5小时。将混合物冷却，然后用碳酸钠饱和水溶液(75ml)和乙酸乙酯(200ml)处理。移出有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，然后与甲苯一起共沸干燥，得到黄色油状的5E粗品(8.2g)，其中含少量甲苯。此物质使用前不作进一步纯化。
F.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲酰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法1，进行5E和[2-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[(2-甲氧乙氧基)甲基]氨基]磺酰基]苯基]硼酸的钯催化的Suzuki偶合反应，以60％产率得到5F。
G.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲酰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法7将5F去保护，得到标题化合物(5G＝3F)，产率73％Rf＝0.2(硅胶，用CH2Cl2/MeOH[100∶5])。
实施例64′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-′[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺(4的另一制备例)标题化合物(6＝4)是由5G用与实施例4中所述相似的步骤制得，为白色固体(945mg，35％)mp 104-110℃.元素分析 C36H45N5O5S·0.8H2O理论值C，64.13；H，6.97；N，10.39；S，4,75.实验值C，64.18；H，6.60；N，10.23；S，4.50.
实施例74′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2′-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 A.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧乙氧基甲基)-2′-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺向0.3g(0.46mmol)5F的CH2Cl2(15ml)溶液中加入3_分子筛(1ml)、N-甲基乙二胺(0.051g，0.69mmol)和冰乙酸(0.828g，1.38mmol)，形成的混合物在氩气下搅拌15分钟。向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.292g，1.38mmol)，在室温下搅拌3小时。然后将溶液经硅藻土过滤，用CH2Cl2(25ml)洗硅藻土。合并的滤液用水洗(2×50ml)、干燥和蒸发，得到无色胶状物(0.32g)。将该胶状物重新溶于CH2Cl2(10ml)中，加入羰基二咪唑(0.112g，0.69mmol)。形成的混合物在室温下搅拌24小时。然后用水(15ml)洗该混合物，干燥和蒸发后得到无色胶状物。在硅胶上用1∶1的己烷∶乙酸乙酯纯化，得到无色胶状的7A(0.17g，50％)。
B.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2′-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺向7A(0.165g，0.225mmol)在95％乙醇(2ml)中的溶液加入6N盐酸(2ml)，将形成的溶液加热回流1小时。用碳酸氢钠水溶液将该混合物中和至pH6，随后用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的有机萃取液用水洗一次，干燥并蒸发。残余物在硅胶上用5％的MeOH/CH2Cl2纯化，得到标题化合物(0.13g，89％)，为浅黄色固体
1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7.0Hz，3H)，1.26-1.60(m，4H)，1.87(s，3H)，1.97(m，8H)，2.16(s，3H)，2.35(t，J＝7.6Hz，2H)，2.72(s，3H)，3.29(br s，4H)，4.10(s，2H)，4.72(m，2H)，7.13-7.92(m，7H).
实施例84′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(2-吡嗪基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 A.N-叔丁基-4′-[(2-正丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲酰基[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺5E粗品(8.3g，约13.6mmol)按照一般方法1与[2-(N-叔丁基氨磺酰)苯基]硼酸进行Suzuki偶合反应。粗制的残余物在三乙胺去活的硅胶上层析(1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱剂)，得到橙色油状物8A(由5C算起，产率71％)。
B.N-叔丁基-4′-[(2-正丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺将8A(2.0g，3.81mmol，1.0eq)，4-氨基-2，2-二甲基丁酸盐酸盐(1.28g，7.64mmol，2.0当量)、刚活化的3_分子筛(5.0g)及甲醇(35ml)的混合物在室温下搅拌。加入固态的85％KOH(225mg)将pH调节到6.5。1.5小时后加入氰基硼氢化钠(120mg，1.91mmol，1.5eq)，将混合物再搅拌2小时。加入固态的85％KOH(640mg)，过滤该混合物，将滤液浓缩。向残余物中加入无水二氯甲烷(35ml)和EDCI(1.10g，5.72mmol，1.5eq)，混合物在室温下搅拌17小时。加入饱和碳酸钠水溶液(100ml)，水层用二氯甲烷萃取(3×150ml)。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，浓缩后得到8B(2.50g)，为黄色油状粗品，不作进一步纯化直接使用。
C.4′-[(2-正丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺将8B粗品(2.50g)溶于三氟乙酸(16ml)中，形成的溶液在室温下搅拌7小时。将形成的混合物浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。该混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物进行硅胶层析(5％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂)，得到8C(0.98g，自8A起产率45％)，为黄色固体。
D.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(2-吡嗪基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺8C(110mg，0.19mmol，1.0eq)的DMF(2.5ml)溶液在室温下用氢化钠(60％矿物油分散体，17mg，0.43mmol，2.2eq)处理。10分钟后，用注射器加入2-氯吡嗪(68μl，0.76mmol，4.0eq)，将混合物在120℃加热2小时，130℃下加热6小时。蒸发溶剂，残余物用制备型反相HPLC部分纯化。将含产物的级分蒸发，残余物分配在二氯甲烷和10％磷酸二氢钠水溶液中。将水相调节至pH5，再用二氯甲烷萃取二次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，蒸发，残余物在硅胶上层析(3％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂)，得到仍然不纯的产物(70mg)。将该物质进行离子交换色谱分离，冷冻干燥后得到白色粉状的纯标题化合物
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.52(s，1H)，8.29(dd，J＝1和8Hz，1H)，8.16(d，J＝3Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.60(dt，J＝1和7Hz，1H)，7.55(dt，J＝1和7Hz，1H)，7.20(dd，J＝1和7Hz，1H)，7.01(s，2H)，6.96(s，1H)，4.60(AB四重峰，J＝16Hz，2H)，4.15(AB四重峰.，J＝16Hz，2H)，3.16(m，2H)，2.34(dd，J＝7和8Hz，2H)，1.97(m，6H)，1.87(t，J＝7Hz，2H)，1.82(m，2H)，1.61(m，2H)，1.36(sextet，J＝7Hz，2H)，1.17(s，3H)，1.16(s，3H)，0.90(t，J＝7Hz，3H)；LRMSm/z 643(ESI+模式).
实施例94′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3-氯-2-吡嗪基)-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 8C(100mg，0.18mmol，1.0eq)的DMF(1.8ml)溶液在室温下用氢化钠(60％矿物油分散体，8.5mg，0.21mmol，1.2eq)处理。10分钟后，通过注射器加入2，3-二氯吡嗪(75mg，0.53mmol，3.0eq)，将混合物在60℃加热3小时，然后在85℃加热14小时，120℃5小时。按照实施例8中所述进行后处理和纯化，冷冻干燥后得到白色粉末状标题化合物(7.4mg，10％)
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.40(dd，J＝1和8Hz，1H)，8.0(m，2H)，7.68(dt，J＝1和7Hz，1H)，7.61(dt，J＝1和7Hz，1H)，7.22(dd，J＝1和7Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，6.85(br s，2H)，4.87(AB四重峰，J＝16Hz，2H)，4.31(d，J＝16Hz，1H)，4.15(d，J＝16Hz，1H)，3.16(m，2H)，2.82(t，J＝7Hz，2H)，1.90-2.20(m，8H)，1.82(m，2H)，1.66(m，2H)，1.38(sextet，J＝7Hz，2H)，1.22(s，3H)，1.14(s，3H)，0.92(t，J＝7Hz，3H)ppm；LRMS m/z 677，679(ESI+模式)；m/z 675，677(ESI-模式).
实施例104′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2′-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 此标题化合物按照实施例4中所述，由3F和4-氨基丁酸出发制备，为白色固体，产率51％mp 95-100℃；1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.61(m，2H)，1.82-2.10(m，15H)，2.17(s，3H)，2.36(m，2H)，3.41(m，2H)，4.20(m，2H)，4.72(s，2H)，7.00-7.90(m，7H).
实施例114′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3，6-二甲基-2-吡嗪基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 8C(200mg，0.36mmol，1.0eq)、乙酸钯(4mg，0.02mmol，0.05eq)、(S)-BINAP(2.5mg，0.02mmol，0.05eq)和甲苯(5ml)的混合物用氮气吹洗10分钟。通过注射器加入2-氯-3，6-二甲基吡嗪(83μL，0.71mmol，2.0eq)，随后加入氢化钠(60％矿物油分散体，28mg，0.71mmol，2.0eq)。将混合物在80℃加热15小时。冷却后，用乙酸乙酯将混合物稀释，分配在乙酸乙酯和调节到pH5-6的10％磷酸钠水溶液中，水层再用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，浓缩并蒸发，得到黄色油状物，在硅胶上层析(1∶3己烷/乙酸乙酯作洗脱剂)，得到灰白色固体的标题化合物(50mg，21％)1H NMR(CD3OD，400MHz)δ8.14(d，J＝7Hz.1H)，7.75(br s，1H)，7.49(m，2H)，7.11(dd，J＝1和7Hz，1H)，6.87(s，2H)，6.70(s，1H)，4.65(br s，2H)，4.11(s，2H)，3.95(m，2H)，2.92(m，2H)，2.29(br s，2H)，2.17(s，3H)，2.06(s，3H)，1.79(m，6H)，1.68(m，2H)，1.65(m，2H)，1.41(m，2H)，1.17(m，2H)，1.03(s，3H)，1.00(s，3H)，0.72(t，J＝7Hz，3H)；LRMS m/z 671(ESI+模式)；m/z 669(ESI-模式).
实施例12N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]甲基]-N，N′，N′-三甲基脲 向2I(34.7mg，0.06mmol)在CH2Cl2(0.6ml)和DMF(0.15ml)中的溶液依次加入二甲基氨甲酰氯(6.5mg，0.06mmol)和三乙胺(6.7mg，0.066mmol)。形成的混合物在室温下搅拌2天。将该混合物用阴离子交换色谱法纯化，得到标题化合物(90％)。鉴定结果见实施例73。
实施例13N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]甲基]-N′-(1，1-二甲基乙基)-N-甲脲 向2I(34.7mg，0.06mmol)在CH2Cl2(0.6ml)和DMF(0.15ml)中的溶液加入异氰酸叔丁酯(6.0mg，0.06mmol)形成的混合物在室温下搅拌2天。将该混合物用阴离子交换色谱法纯化，得到标题化合物(90％)。鉴定结果见实施例74。
实施例14[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]甲基]甲基氨基甲酸乙酯 此标题化合物与实施例12中所述的相似步骤由化合物2I和氯甲酸乙酯制备(90％)、鉴定结果见实施例75。
实施例15[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-2-基]甲基氨基甲酸-2-甲基丙基酯 此标题化合物由2I和氯甲酸异丁酯按照与实施例12中所述的类似步骤制备(90％)。鉴定结果见实施例76。
实施例164′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 此标题化合物由8c(486mg，0.86mmol)和2-氯-3-甲氧基吡嗪(250mg，1.72mmol)[Uchimaru.F等，化学与药学通报(Chem.Pharm.Bull.)，20，2204-2208(1972)]采用与实施例9中所述的类似步骤制备。粗产物经萃取处理后用相制备型HPLC纯化，冷冻干燥后得到灰白色固体的标题化合物(24mg，4％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.8(br s，2H)，8.36(dd，J＝1和8Hz，1H)，7.50-7.65(m，4H)，7.19(dd，J＝1和 7Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.01(s，2H)，4.92(AB四重峰，J＝16Hz，2H)，4.20(AB四重峰，J＝16Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.18(m，2H)，2.82(m，2H)，2.18(m，4H)，1.96(m，4H)，1.82(m，2H)，1.63(m，2H)，1.32(m，2H)，1.21(s，3H)，1.12(s，3H)，0.87(t，3H，J＝7Hz，3H)；LRMS m/z 673(ESI+模式)；m/z 671(ESI-模式)；HPLC 保留时间25.52分(方法 B).
实施例174′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲酰基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 A.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲酰基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-(2-甲氧乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法1进行5E和[2-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[(2-甲氧乙氧基)甲基]氨基]磺酰基]苯基]硼酸的钯催化Suzuki偶合反应，经硅胶层析后得到17A(81％)。
B.4′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2′-甲酰基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法7，用6N盐酸处理17A，得到标题化合物(85％)Rf＝0.38，5％MeOH/二氯甲烷实施例184′-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2′-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 此标题化合物用17B和4-氨基丁酸按着实施例4中所述得到，为白色固体(25％)mp 97-103℃；1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.62(m，2H)，1.80-2.10(m，13H)，2.26(s，3H)，2.39(m，4H)，3.31(m，2H)，4.20(s，2H)，4.73(s，2H)，7.05-8.10(m，7H).
实施例19(S)-N-[[2′-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-N-[2-甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]戊酰胺 A.(S)-5-(1-氨基-2-甲基丙基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑将BOC-L-缬氨酸(4.34g，20.0mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却到0℃并滴加二氯己基碳化二亚胺(2.06g，10.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。1小时后，过滤除掉形成的白色固体，将滤液减压浓缩。残余物溶于吡啶(15ml)中，用乙酰胺肟(488mg，6.6mmol)在吡啶(5ml)中处理。将混合物加热回流1小时。减压蒸除吡啶，残余物分配在乙酸乙酯和水之中。有机相用水洗几次，用硫酸镁干燥并浓缩。残余物在硅胶上用10％的乙酸乙酯/己烷层析以洗脱出产物(0.62g，25％)，为白色固体。
将以上产物在3M盐酸(10ml)中的溶液于室温下搅拌1小时，减压将混合物蒸发至干，然后与甲苯共沸蒸馏。这样得到白色固体状的19A(100％)。
B.2′-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-甲醛P17(0.35g，0.79mmol)按照一般方法7去保护。萃取和浓缩后得到200mg(71％)19B，为黄色固体，不经纯化直接使用。
C.(S)[[1-[2′-[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-基甲氨基]-2-甲基丙基]-3-甲基]-1，2，4-噁二唑19B(100mg，0.28mmol)和19A(53mg，0.28mmol)在二氯乙烷(8ml)中的混合物用一次加入的三乙酰氧基硼氢化钠(74mg，0.35mmol)进行处理，将该混合物在室温和氩气下搅拌。1小时后向混合物中再加三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)，再搅拌45分，用碳酸氢钠饱和溶液将混合物的pH调至6。将混合物用50ml二氯甲烷稀释，有机相用水洗，用硫酸镁干燥，浓缩，得到19C粗品(110mg，79％)，不经纯化直接用于下一步骤。
D.(S)-N-[[2′-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-基]-甲基]-N-[2-甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]戊酰胺19C(100mg，0.20mmol)、二氯甲烷(5ml)和三乙胺(70ml，0.5mmol)的混合物用戊酰氯(60mg，0.5mmol)处理，将混合物在氩气下处理16小时。反应混合物在减压下浓缩，残余物用2M氢氧化钠(1ml)和2-丙醇(2ml)处理，在室温下搅拌1.5小时。加入柠檬酸将pH调节至5-6，混合物用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到的残余物在硅胶上层析，用30-50％的乙酸乙酯/己烷洗脱标题产物(73mg，63％)，为白色泡沫状物ESIMS(NH3)m/z 580(MH+100)，597(M+NH4+，20)，1176(2M+NH4+，10)；HRMS 理论值C30H37N5O5S(MH+)580.2593，实验值580.2619.
实施例20N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 A.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4′-羟甲基-N-(2-甲氧乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺制备例P21(4.25g，9.0mmol)按照一般方法5与4-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯盐酸盐(2.13g，10.9mmol)反应。粗制的残余物在硅胶上层析(5％甲醇/二氯甲烷作洗脱液)，得到橙色油状的20A 3.05g(59％)。
B.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-N-(2-甲氧乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺20A(500mg，0.87mmol，1.0eq)、三苯膦(344mg，1.3mmol，1.5eq)和2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(184mg，1.1mmol，1.2eq)在四氢呋喃(5ml)中的溶液于0℃下用偶氮二羧酸二乙酯(206μl，1.3mmol，1.5eq)处理。将混合物温热至室温，搅拌16小时后浓缩。残余物在硅胶上层析(3∶2己烷/丙酮作洗脱剂)，得到320mg含20B和2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(重量比约3∶1)的混合物。
C.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2′-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法8将20B(320mg)去保护(乙醇)。粗制的残余物用反相制备型HPLC纯化，随后用乙酸乙酯(3×50ml)将产物自用盐酸调节到pH4的盐水中萃取出来，冷冻干燥后得到135mg标题化合物(自20A起产率24％)，为白色固体；mp95-104℃；MS m/e 641(ESI+模式)；MS m/e 639(ESI-模式)；HPLC保留时间3.43分(方法C)实施例21N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-[2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 A.1-[(3-甲氧基-1-氧丙基)氨基]环戊烷-1-羧酸甲酯在室温下向EDCI(1.77g，9.24mmol，1.1eq)、三乙胺(3.5ml，25.2mmol，3.0eq)、4-二甲基氨基吡啶(20mg，0.18mmol，0.02eq)和二氯甲烷(100ml)的混合物中加入3-甲氧基丙酸(1.65ml，17.6mmol，2.1eq)。5分钟后加入1-氨基环戊烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(1.50g，8.4mmol，1.0eq)，混合物在室温下搅拌18小时。加入1N盐酸使反应混合物分配在两相之中，水相用二氯甲烷萃取一次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶层析(洗脱剂为1∶3己烷/乙酸乙酯)，得到1.30g 21A(67％)，为无色油状物。B.1-[(3-甲氧基-1-氧丙基)氨基]环戊烷-1-羧酸将21A(1.25g，5.5mmol，1.0eq)、氢氧化锂水合物(300mg，7.1mmol，1.3eq)、THF(10ml)和水(10ml)的混合物在室温下搅拌5.5小时。加入1N盐酸(10ml)，将混合物用固体氯化钠饱和，然后用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到0.95g21B(80％)，为白色固体。
C.1-[(3-甲氧基-1-氧丙基)氨基]环戊烷-1-甲酰胺21B(0.95g，4.4mmol，1.0eq)在THF(20ml)中的悬浮液在室温下用1，1′-羰基二咪唑(930mg，5.7mmol，1.3eq)处理。30分钟后，将混合物冷却到-78℃并引入氨气。将形成的不均匀混合物温热至室温，搅拌16小时。蒸除溶剂，向残余物中加入用氯化钠饱和的1N盐酸。用乙酸乙酯(6×50ml)萃取该水基混合物，合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到500mg 21C(53％)，为白色固体。
D.2-(2-甲氧基乙基)-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮将21C(460mg，2.15mmol，1.0eq)和氢氧化钾(288mg，4.30mmol，2.0eq)的甲醇(15ml)溶液加热回流20小时。将混合物冷却，加入固体氯化铵，蒸除溶剂。加水，混合物用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，浓缩，残余物在硅胶上层析(4％的甲醇/二氯甲烷作洗脱剂)，得到琥珀色油状的21D 162mg(38％)。
E.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-[2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照通用方法4，用P18(195mg，0.38mmol，1.0eq)将21D(75mg，0.38mmol，1.0eq)烷基化。将形成的橙色油状物粗品溶于甲醇(7ml)中，加入浓盐酸(7ml)，将溶液在55℃加热14小时。将反应混合物浓缩，然后分配在乙酸乙酯和pH5的磷酸钠缓冲液中。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制的残余物。经硅胶层析(4％甲醇/氯仿作洗脱剂)、制备型反相HPLC和冷冻干燥后得到白色粉状的标题化合物(7mg，3％产率)MS m/e 537(ESI+模式)；MS m/e 535(ESI-模式)；HPLC保留时间3.35分(方法A)。
实施例22N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-[2-(2-乙氧基甲基)-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 A.1-[(2-乙氧乙酰基)氨基环戊烷-1-羧酸甲酯室温下向EDCI(3.38g，18mmol，1.1eq)、三乙胺(7.0ml，50mmol，3.0eq)、4-二甲基氨基吡啶(20mg，0.18mmol，0.01eq)和二氯甲烷(100ml)的混合物中加入2-乙氧基乙酸(3.3ml，35mmol，2.1eq)。5分钟后加入1-氨基戊烷-1-羧基甲酯盐酸盐(3.0g，17mmol，1.0eq)，将混合物于室温下搅拌18小时。蒸除溶剂，残余物分配在乙醚和1N盐酸之中。有机层用1N盐酸洗1次，饱和碳酸氢钠水溶液洗2次，盐水洗1次。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到2.0g 22A(52％)，为粉红色油状物。
B.2-(2-乙氧基甲基)-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮将22A(2.0g，8.7mmol，1.0eq)、氢氧化锂水合物(440mg，10.5mmol，1.2eq)、THF(10ml)和水(3ml)的混合物在室温下搅拌16小时。加入2N盐酸(6ml)，蒸除溶剂。残余物与甲苯共沸干燥，然后溶于THF(15ml)中，室温下用1，1′-羰基二咪唑(2.8g，17.3mmol，2.1eq)处理。2小时后将混合物冷却到-78℃，引入氨气。将形成的混合物温热至室温，搅拌16小时，然后蒸除溶剂。将残余物悬浮在15ml甲醇中，加入固体氢氧化钾(2.9g，43mmol，5eq)，将混合物回流加热72小时。冷却后用固体氯化铵处理该混合物，蒸除溶剂。加水，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取该混合物。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，浓缩，残余物在硅胶上层析(4％甲醇/氯仿作洗脱剂)，得到370mg 22B(22％)，为橙色油状物。
C.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-[2-(2-乙氧基甲基)-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺此标题化合物由22B(80mg，0.41mmol)和P18(209mg，0.41mmol)按照实施例61步骤E中所述步骤制备，但在去保护反应中用乙醇代替甲醇。残余物粗品在硅胶上层析两次(4％甲醇/氯仿作洗脱剂，随后用25∶75∶1的己烷/乙酸乙酯/乙酸作洗脱剂)，然后进一步用反相制备型HPLC纯化，冷冻干燥后得到42mg标题化合物(19％)，为白色固体；MS m/e 537(ESI+模式)；MS m/e 535(ESI-模式)；HPLC保留时间3.51分(方法A)。
实施例234′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2′-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 A.2′-甲酰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4′-[(甲磺酰基)氧]-N-(2-甲氧乙氧基甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法3将P21(2.4g)转化成相应的甲磺酸酯。粗产物(2.7g)不作进一步纯化。
B.4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2′-甲酰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用23A(2.7g)使2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑[4，5-b]吡啶烷基化。粗产物在硅胶上层析，用1∶3的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到1.8g 23B，为无色油状物。
C.4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2′-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧甲基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法5，用4-氨基丁酸乙酯盐酸盐将22B(1.5g)还原性氨基化。将反应混合物搅拌24小时以便有时间将氨基酯环化形成相应的内酰胺。经后处理的粗产物用硅胶层析法纯化(1∶1己烷/丙酮洗脱剂)，得到黄色油状的23C(0.50g)。
D.4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2′-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法8，用HCl/二噁烷/乙醇将23C(0.50g)进行磺酰胺去保护。粗产物用硅胶层析法纯化(90∶9∶1的二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵作洗脱剂)，纯化过的产物分配在乙酸乙酯和pH 5磷酸钾缓冲液之中。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到310mg标题化合物，为白色固体；熔点98-102℃；MS m/e 613(ESI+模式)；HPLC保留时间3.09分(方法A)；HPLC纯度97％。
实施例244′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2′-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺 A.4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2′-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧甲基)[1.1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法5，用N-甲基乙二胺将23B(2.0g)还原性氨基化。经萃取处理的粗产物溶于二氯甲烷(25ml)中，用CDI(0.77g)处理。将混合物在室温下搅拌24小时，然后用水洗一次，用盐水洗一次。将二氯甲烷层用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶上层析，用95∶5的氯仿/甲醇作为洗脱剂，得到浅黄色油状物24A(0.53g)。
B.4′-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2′-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法8将24A(0.50g)进行磺酰胺去保护。粗产物用反相制备型HPLC纯化，冷冻干燥后得140mg白色固体标题化合物MS m/e628(ESI+模式)；HPLC保留时间3.03分(方法A)；HPLC纯度97％。
实施例25(S)-2-[N-[2′-[[N-(3-甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁酰胺 A.N-(3-甲基-5-异噁唑基)-2-溴苯磺酰胺将5-氨基-3-甲基异噁唑(3.84g)于室温下分批加到2-溴苯磺酰氯(10.0g)的吡啶(40ml)溶液中。将混合物在60℃加热16小时，然后蒸除溶剂。残余物溶于乙酸乙酯中，用1N盐酸洗3次。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到8.8g 25A。
B.N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-N-(3-甲基-5-异噁唑基)-2-溴苯磺酰胺在0℃下向25A(8.8g)、碳酸钾(7.7g)和DMF(40ml的混合物中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(5.2ml)。将混合物温热至室温，然后搅拌16小时。蒸除溶剂，残余物溶在乙酸乙酯中，用水和盐水洗。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用硅胶层析法纯化，以3∶2的己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到油状的25B(6.6g)。
C.4′-甲酰基-N-(3-甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧甲基][1，1′-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法1使25B(2.0g)和4-甲酰苯基硼酸(1.5g)进行Suzuki偶合反应。粗产物在硅胶上层析，用9∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到0.75g 25C，为无色油状物。
D.(S)-2-[N-[2′-[ [N-(3-甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-基]甲基]氨基]-3，N-二甲基丁酰胺按照一般方法5，用L-缬氨酸N-甲基酰胺盐酸盐将25C(0.75g)还原性氨基化。得到25D粗品(0.93g)，为橙色油状物。
E.(S)-2-[N-[[2′-[[N-(3-甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]氨基]磺酰基][1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁酰胺按照一般方法6，用戊酰氯将25D(0.93g)酰化。粗产物用2∶3的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析，得到0.78g 25E，为无色油状物。
F.(s)-2-[N-[2’-[[N-(3-甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁酰胺按照一般方法8，用HCl/甲醇将25E(0.78g)去保护。粗产物用3∶7的己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上层析纯化，得到的白色固体标题化合物(210mg)，MS m/e 541(ESI+模式)；HPLC保留时间31.32分(方法B)；HPLC纯度＞98％。
实施例26(s)-2-[N-[2’-[[N-(4-溴-3-甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁酰胺 室温下用NBS(25mg)处理25(75mg)的氯仿(1.5ml)溶液。1小时后，用二氯甲烷稀释该混合物并加水进行萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上层析，用3∶7的己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到白色固体标题化合物(25mg)；MS m/e 619，621(ESI+模式)；HPLC保留时间31.83分(方法B)；HPLC纯度＞99％。
实施例274’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-丙基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4-溴-3-(1-丙烯-1-基)苄腈在-15℃下向乙基三苯基溴化鏻(6.42g，17.3mmol)在100 ml 1∶1THF/乙醚中的溶液逐滴加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，7.6ml，19mmol)。室温下搅拌混合物3小时，然后冷却至-50℃。加入化合物2A(4.0g，19.0mmol)的THF(10ml)溶液，将混合物温热至室温并搅拌16小时。将混合物加到水中并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的有机萃取液用水洗，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用95∶5的己烷/乙酸乙酯在硅胶上层析，得到27A，为E/Z混合物(3.5g，83％)。
B.4-溴-3-丙基苄腈将27A(1.5g)和150mg PtO2在40ml乙醇中的混合物于35psi下氢化40分。过滤和浓缩后得到1.44g 27B(85％)。
C.4-溴-3-丙基苯甲醛按照一般方法14将化合物27B(1.44g)用DIBAL-H处理，得到27C粗品(1.4g，97％)，为油状物。
D.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-甲酰基-2’-丙基-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法1使27C(1.4g)进行Suzuki偶合，得到油状的27D(27％)。
E.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-羟甲基-2’-丙基-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法11，用硼氢化钠在甲醇中将27D(810mg)还原，得到27E(32％)，为油状物。
F.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-(甲磺酰基)氧甲基-2’-丙基-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法3，将27E(250mg)转化成相应的甲磺酸酯，得到油状物27F(68％)。
G.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-丙基-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(3，4-2二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用27F(100mg)将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。得到油状的27G(100mg，85％)。
H.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-丙基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法7将27G(100mg)去保护。粗产物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物固体(57mg，66％)；MS m/e 577(ESI+模式)；HPLC保留时间29.11分(方法B)；HPLC纯度＞98％。
实施例284’[(7-甲氧羰基-2-乙氧基苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.N-(2-甲氧羰基-6-硝基苯基)-4-溴苄基胺将三乙胺(5.2ml，37mmol)加到2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(3.2g，15mmol)和4-溴苄胺盐酸盐(3.4g，15mmol)在乙腈(75ml)中的混合物里。将混合物加热回流48小时后冷却并浓缩。加入10％磷酸二氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，将残余物自乙酸乙酯中结晶，得到28A(3.2g)，为黄色固体。
B.4’-[(2-甲氧羰基-6-硝基苯基)氨甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-三甲基硅氧烷甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法1将28A(3.5g，9.6mmol)进行Su Zuki偶合反应，在用5∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂进行硅胶层析后，得到黄色油状的28B(3.1g)。
C.4’-[(2-甲氧羰基-6-氨基苯基)氨甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-三甲基硅氧烷甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法18，用氯化锡(II)二水合物(3.3g)在乙酸乙酯(80ml)中处理28B(2.4g，3.6mmol)。粗产物用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析纯化，得到28C(1.3g)，为浅黄色油。
D.4’-[(7-甲氧羰基-2-乙氧基苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-三甲基甲硅烷氧甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺将28C(1.3g)、原碳酸四乙酯(6ml)和乙酸(0.2ml)于氮气氛下在70℃加热2小时。将混合物冷却并浓缩，残余物在硅胶上层析，用1∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到28D(1.1g)，为棕色油。
E.4’-[(7-甲氧羰基-2-乙氧基苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法10，在THF中用TBAF将28D(1.1g)去保护。粗产物用2∶1己烷/丙酮作洗脱剂在硅胶上层析纯化，得到0.75g标题化合物，为白色固体；mp 105-110℃；MS m/e 561(ESI+模式)；HPLC保留时间3.96分(方法A)；HPLC纯度96％。
实施例294’-[(7-羧基-2-乙氧基苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 按照一般方法15将化合物28(0.70g)进行酯水解，得到粗产物0.66g。一部分用反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(9mg，白色固体)；MS m/e 547(ESI+模式)；HPLC保留时间3.79分(方法A)；HPLC纯度91％。
实施例304’-[(7-甲氧羰基-2-乙基苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 28C(3.8g，5.9mmol)和三乙胺(1.7ml，12mmol)在二氮甲烷(25ml)中的溶液于0℃下用丙酰氯(0.67ml，10mmol)处理，将混合物温热至室温。2.5小时后，向混合物中加入碳酸氢钠水溶液，水层用二氯甲烷萃取2次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到橙色油状物。
向此残余物加入HCL/甲醇(由100ml甲醇和11ml(200mmol)乙酰氯制备)，形成的溶液在50℃加热16小时。将混合物冷却和浓缩，残余物用乙酸乙酯自调节到pH 4的磷酸钠缓冲液中萃取2次。合并的乙酸乙酯萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶上层析，用1∶2的己烷/丙酮作洗脱剂，得到标题化合物(2.6g)，为浅橙色固体；MSm/e 545(ESI+模式)；HPLC保留时间3.32分(方法C)；HPLC纯度95％。
实施例314’-[(7-羧基-2-乙基苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 按照一般方法15将化合物30(2.6g，4.8mmol)进行酯水解。蒸除THF，残余物用6ml 2N盐酸处理，形成白色固体沉淀。过滤收集该固体，用水淋洗，干燥后得2.4g标题化合物；MS m/e 531(ESI+模式)；HPLC保留时间2.94分(方法A)；HPLC纯度95％。
实施例322’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-乙氧基-7-(甲氧羰基)苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.2-[(5’-氨甲基-2’-溴)苯基)]-1，3-二氧戊环在0℃下将甲硼烷·THF(100ml的1.0M THF溶液，100mmol)加到2-[(2’-溴-5’-氰基)苯基)]-1.3-二氧戊环[Zhang，H.Y等，四面体(Tetrahedron)，50，11339-11362(1994)](10.8g，43mmol)在25ml THF中的溶液里。将混合物温热至室温，搅拌18小时。冷却到0℃后，小心地用10ml甲醇处理该混合物，然后蒸除溶剂。残余物溶于150ml乙酸乙酯中用1N氢氧化钠水溶液洗，随后用水和盐水洗。有机层用硫酸镁干燥，浓缩，得到32A粗品(11.0g)，为琥珀色油状物，HPLC估计纯度为80％。
B.N-(2-甲氧羰基-6-硝基苯基)-4-溴-3-(1，3-二氧戊环-2-基)苄胺向2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(4.9g，23mmol)和32A(5.9g纯度69％的混合物，15mmol)在乙腈(150ml)中的混合物加入三乙胺(4.8ml，34mmol)。将混合物加热回流24小时，然后冷却和浓缩。加入乙酸乙酯，溶液用10％的磷酸二氢钾水溶液洗2次，用碳酸氢钠水溶液洗一次。将有机层浓缩，残余物用硅胶柱层析法纯化，用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，随后用3∶1的己烷/乙酸乙酯研制。32B为黄色固体(6.6g)。
C.N-(2-甲氧羰基-6-硝基苯基)-4-溴-3-(甲酰基)苄胺按照一般方法19使32B(6.6g，15mmol)进行缩醛水解，经萃取处理后得到32C粗品，为黄色固体。
D.2’-甲酰基-4’-[(2-甲氧羰基-6-硝基苯基)氨甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-三甲基甲硅烷氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法1，使32C粗品进行Suzuki偶合，在用2∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，得到黄色油状的32D(5.9g)。
E.2’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-甲氧羰基-6-硝基苯基)氨甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-三甲基甲硅烷氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺32D(4.3g)按照一般方法5用4-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯盐酸盐进行还原性氨基化。将反应混合物在室温下搅拌60小时以便有时间使氨基酯环化形成相应的内酰胺。经后处理的粗产物以3∶2的己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂用硅胶层析法纯化，得到32E(2.8g)，为黄色油状物。
F.2’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-甲氧羰基-6-氨基苯基)氨甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-三甲基甲硅烷氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法18，用氯化锡(II)二水合物(3.2g)在乙酸乙酯(200ml)中处理32E(2.8g，3.6mmol)。粗产物(3.5g)不作进一步纯化直接使用。
G.2’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[((7-甲氧羰基)苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-三甲基甲硅烷氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺将32F(1.5g，2.0mmol)、原碳酸四乙酯(6ml)和乙酸(1.5ml)的混合物在70℃于氮气氛下加热2小时。将混合物冷却和浓缩，残余物在硅胶上用1∶2己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行层析，得到黄色油状的32G(0.80g)。
H.2’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-乙氧基-7-(甲氧羰基)苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法10，用TBAF在THF中将32G(0.80g)进行磺酰胺去保护。粗产物用硅胶层析法纯化，以3∶2己烷/丙酮作洗脱剂，得到0.55g白色固体标题化合物；mp 101-103℃(分解)；MS m/e 686(ESI+模式)；HPLC保留时间3.91分(方法A)；HPLC纯度＞98％。
实施例332’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-乙氧基-7-(羧基)苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 32(0.31g)按照一般方法15进行酯水解。用反相制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(14mg)，为白色固体；MS m/e 672(ESI+模式)；HPLC保留时间3.61分(方法A)；HPLC纯度82％。
实施例342’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-乙氧基-7-(N-甲基氨基甲酰)苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 33(80mg)按照一般方法12用甲胺作为胺组分形成酰胺。产物用反相制备型HPLC纯化，得到白色固体(7mg)；MS m/e 685(ESI+模式)；HPLC保留时间3.39分(方法A)；HPLC纯度81％实施例352’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-乙氧基-7-(N，N-二甲基氨甲酰)苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 33(80mg)按照一般方法12用二甲基胺作为胺组分形成酰胺。粗产物经反相制备型HPLC得到标题化合物，为白色固体(6mg)；MS m/e699(ESI+模式)；HPLC保留时间3.46分(方法A)；HPLC纯度66％[污染物(34％)是相应的咪唑啉-2-酮]。
实施例364’-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4-[(4-溴苯基)甲氧基]-2-乙基喹啉将2-乙基-4-喹诺酮(1.0g，5.8mmol)，4-溴苄基溴(1.7g，6.9mmol)、碳酸钾(1.6g，11.6mmol)和DMF(10ml)的混合物在室温下搅拌16小时，加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水洗4次，用盐水洗1次。有机层用硫酸钠干燥并蒸发，残余物用1∶1的己烷/乙酸乙酯研制，得到1.6g 36A，为白色固体。
B.4-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-N-(叔丁基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺36 A(1.5g，4.4mmol)和[2-(N-叔丁基氨磺酰)苯基]硼酸(2.3g，8.7mmol)的混合物按照一般方法1进行Suzuki偶合。粗产物在硅胶上层析，用1∶1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到黄色固体的36B(1.8g)。
C.4’-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺将36 B(1.8g，3.8mmol)在4ml二氯甲烷和8ml TFA中的溶液于室温下搅拌14小时，然后加热回流8小时。蒸除溶剂，残余物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之中。有少量的固体沉淀保留在有机层中。将有机层用水洗2次，然后浓缩。粗产物自1∶1的甲苯/乙酸乙酯中结晶，得到黄色固体状36 C(1.2g)。
D.4’-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酸36 C(1.1g，2.7mmol)在25ml乙腈中的悬浮液于0℃下用三氟硼酸亚硝鎓(370mg，3.2mmol)处理。30分钟后将混合物温热至室温，搅拌4小时。将混合物浓缩，得到粗制的固体36D(1.2g)。
E.4’-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺36 D(100mg，0.24mmol)在亚硫酰氯(4ml)中的悬浮液用DMF(10μl)处理。形成的悬浮液回流45分，然后蒸除溶剂。将残余物溶于甲苯中并蒸发至干两次。加入吡啶(2.5ml)和4-氨基-1，3，5-三甲基吡唑(90mg，0.72mmol)，将混合物在室温下搅拌14小时，然后蒸除溶剂。残余物先后经硅胶层析法(100∶1氯仿/甲醇作洗脱剂)和硅胶薄层色谱法(1∶1己烷/丙酮洗脱剂)纯化，得到标题化合物(24mg)，为无定形白色固体mp 212-215℃(分解)MS m/e 527(ESI+模式)；HPLC保留时间3.18分(方法C)；HPLC纯度94％。
实施例374’-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-N-(3-甲基异噁唑-5-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 将36D产物(370mg，0.88mmol)的悬浮液按实施例36步骤E处理，但以5-氨基-3-甲基异噁唑作为胺组分。粗产物用反相制备型HPLC纯化，得到无定形棕色固体标题化合物(8mg)MS m/e 500(ESI+模式)；HPLC保留时间3.32分(方法A)；HPLC纯度＞98％。
实施例384’-[(5-乙酰基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.5-(1-羟乙基)-2-正丙基-4-氯咪唑在0℃下向2-正丙基-4-氯咪唑-5-甲醛(Watson，S.P.合成通讯(Synth.Comm)，1992，22，2971-2977)(1.5g，8.7mmol)在THF(50ml)中的悬浮液滴加溴化甲基镁(8.7ml的3.0M乙醚溶液)。加完后将混合物温热至室温，搅拌2小时。将混合物再冷却到0℃，加入1N盐酸使反应停止。加入磷酸氢二钾水溶液将混合物pH调节至8-9，然后加乙酸乙酯进行萃取。收集乙酸乙酯层及伴生的沉淀，蒸除溶剂，得到38A(1.6g)，为浅黄色固体。
B.5-乙酰基-4-氯-2-正丙基咪唑将38A(1.6g)、活化的二氧化锰(5.7g)和二噁烷(20ml)的混合物在55℃加热48小时。将混合物冷却，经硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗。将合并的滤液蒸发，残余物在硅胶上用3∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行层析。产物通过用9∶1的己烷/乙酸乙酯研制进一步纯化，得到0.6g 38B，为橙色固体。
C.4’-[(5-乙酰基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-三甲基甲硅烷氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法22，用P19(300mg，0.53mmol)将38B(148mg，0.79mmol)烷基化。粗产物用硅胶层析法纯化，以2∶1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到38C(89mg)，为黄色油状物。
D.4’-[(5-乙酰基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法8将38C(60mg)去保护，随后用1∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行制备型薄层色谱分离，得到白色固体标题化合物MS m/e 528(ESI+模式)；HPLC保留时间3.75分(方法A)；HPLC纯度98％。
实施例394’-[(5-甲氧羰基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4’-[(5-甲酰基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-三甲基甲硅烷氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法22，用P19(300mg)将2-正丙基-4-氯咪唑-5-甲醛烷基化。粗产物在硅胶上层析，用4∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到黄色油状39A(200mg)。
B.4’-[(5-羧基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-三甲基甲硅烷氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺在0℃下向39A(90mg，0.14mmol)和氨基磺酸(20mg，0.21mmol)在1∶1 THF/水(8ml)中的混合物加入氯化钠(19mg，0.21mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入饱和硫酸氢钾溶液。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液用盐水洗1次，然后用硫酸钠干燥并浓缩，得到39B(62mg)，为黄色油状物。
C.4’-[(5-羧基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法8将39 B(62mg)去保护，但是用水代替醇作为助溶剂。粗品39C(54mg)是黄色油状物。
D.4’-[(5-甲氧羰基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法20使39C(54mg)进行酯形成反应。反相制备型HPLC得到白色固体标题化合物(9mg)MS m/e 544(ESI+模式)；HPLC保留时间3.94分(方法A)；HPLC纯度＞98％。
实施例404’-[(5-(N，N-二甲基氨甲酰)-2-正丙基-4-氯咪唑基-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4’-[(5-乙氧羰基-2-正丙基-4-乙基咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(2-甲氧基乙氧甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法22，用P18(380mg，0.37mmol)将2-正丙基-4-乙基咪唑-5-羧酸乙酯(94mg，0.45mmol)烷基化，得到粗品40A，为N-1和N-3区域异构烷基化产物的3∶1混合物。
R.4’-[(5-羧基-2-正丙基-4-乙基咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺将40A(0.45g)在二噁烷(3ml)与6N盐酸(3ml)中的溶液于70℃加热2小时。将混合物冷却至室温，加入氢氧化钾的45％水溶液使呈碱性(pH＞14)。再加入二噁烷和水以形成透明的溶液，将混合物在室温下搅拌16小时，随后于70℃加热3小时。加6N盐酸和固体磷酸钠将pH调节到pH为2-3，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸发，得到40B(0.33g)，为粗制的油状物。C.4’-[(5-(N，N-二甲基氨甲酰)-2-正丙基-4-乙基咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法12，用二甲胺作为胺组分，使40B(110mg)形成酰胺。粗产物进行反相制备型HPLC分离，得到白色固体标题化合物(19mg)MS m/e 550(ESI+模式)；HPLC保留时间19.54分(方法B)；HPLC纯度74％。污染物(24％)是步骤A中咪唑的N-3烷基化造成的异构化产物(HPLC保留时间19.77分)。
实施例414’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-羟甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基]-2’-羟甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用P14(243mg，0.41mmol)进行2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯盐酸盐的烷基化。用1∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，分离出浅黄色油状物41A(100mg，35％产率)。
B.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-羟甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法8(乙醇)将41A(100mg，0.14mmol)去保护，在硅胶层析(96∶4甲醇/氯仿作洗脱剂)后，以46％的产率得到标题化合物MS m/e 565(ESI+模式)；HPLC保留时间3.21分(方法A)；HPLC纯度＞98％。
实施例424’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2’-羟甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺室温下向5F(960mg，1.5mmol)在15ml二氯甲烷中的溶液加入三乙基硅烷(6ml)和TFA(6ml)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将粗产物溶于乙酸乙酯中，依次用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶上层析，用100∶2的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到42A(740mg，77％)，为无色胶状物。Rf＝0.13，硅胶，100∶5二氯甲烷/甲醇。
B.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2’-乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺将42A(100mg，0.15mmol)、碘乙烷(960mg，6.1mmol)和氧化银(I)(180mg，0.77mmol)在0.7ml DMF中的混合物于40℃加热16小时。再加磺乙烷(190mg，1.2mmol)和碘化银(I)(71mg，0.31mmol)，反应混合物在40℃再加热4小时。将反应混合物用1∶4的己烷/乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗。有机层用硫酸钠干燥后浓缩。残余物在硅胶上层析，用200∶3的二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，得到42B(51mg，49％)，为无色胶状物。Rf＝0.35，硅胶，100∶5二氯甲烷/甲醇。
C.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-乙氧基甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法7将42B(51mg)去保护，经制备型反相HPLC纯化后得到标题化合物，产率80％白色固体；m.p.74-80℃(无定形)；1H NMR(CDCl3)δ0.87(tr，J＝7Hz，3H)，0.99(tr，J＝7Hz，3H)，1.32(m，2H)，1.59(m，2H)，1.75-2.02(m，11H)，2.16(s，3H)，2.35(m，2H)，3.38(m，2H)，4.23(m，2H)，4.73(s，2H)，7.11-7.85(m，7H)；MS m/e 593(ESI+模式)；HPLC保留时间18.22min.(方法E)；HPLC纯度 ＞97％.
实施例434’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-丙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(2-甲氧基乙烯基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照实施例27步骤A中使用的步骤，用甲氧基甲基三苯基溴化鏻处理5F。产物(34％)为E和Z型异构体的混合物。
B.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-甲氧基乙基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺43A(18mg)按照实施例42步骤B的步骤用三乙基硅烷和TFA处理，得到油状的标题化合物(6mg，45％)MS m/e 593(ESI+模式)；HPLC保留时间24.74分(方法B)；HPLC纯度＞98％。
实施例444’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-2-溴苯磺酰胺2-氨基-3-甲氧基-5-甲基吡嗪(1.50g，10.8 mmol)；按照Bradbury，R.H等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1997，40，966-1004合成)和2-溴苯磺酰氯(2.80g，11.0mmol)按照实施例25步骤A进行反应。44A是粉红色固体，2.0g(52％)。
B.N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-2-溴苯磺酰胺44A(2.0g)与2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.15ml)按照实施例25步骤B的方法反应。粗品残余物在硅胶上用4∶1己烷/乙酸乙酯层析，得到44B(2.37g，86％)，为黄色油状物。
C.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(1，3-二氧戊环-2-基)-N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基]-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺5E(2.0g，4.6mmol)的乙醚(45ml)溶液在-78℃下用叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，5.9ml，10.1mmol)处理。在-78℃搅拌10分钟后，该混合物用硼酸三甲酯(1.3ml，11.5mmol)处理，然后温热至室温。将混合物浓缩，残余物与甲醇共沸两次，得到浅黄色固体(3.5g)。
此固体粗品按照一般方法1与44B(2.37g)进行Suzuki偶合。用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析，得到1.45g 44C(39％)，为黄色油状物。
D.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-甲酰基-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺
44C(1.45g，1.9mmol)在室温下用2M硫酸(11ml)和乙醇(11ml)处理。加入碳酸氢钠水溶液(最终pH7)，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到44D粗品(0.91g)，为灰白色固体。
E.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺44D(0.91g)按照一般方法5与4-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯盐酸盐反应。粗品残余物用1∶3己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，得到黄色固体标题化合物(230mg，两步总产率18％)MS m/e687(ESI+模式；HPLC保留时间3.58分(方法A))；HPLC纯度95％。
实施例454’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4-溴-3-甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-噁-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.N-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(3-甲基-5-异噁唑基)-2-溴苯磺酰胺25A(10.0g，31.5mmol)与甲氧基乙氧基甲基氯按照实施例25步骤B的方法反应。残余物粗品在硅胶上用2∶1己烷/乙酸乙酯层析，得到4.8g 45A(38％)，为黄色油状物。
B.[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)[(2-甲氧基乙氧基)甲基]氨基]磺酰基]苯基]硼酸在5分钟内向-90℃的45A(4.8g，12mmol)的0.2M THF溶液中逐滴加入正丁基锂(1.35M己烷溶液，9.7ml，13mmol)。10分钟后加入硼酸三甲酯(1.6ml，14mmol)，将混合物温热至室温并搅拌30分。将混合物冷却至0℃，用21ml 3N盐酯处理，随后在30分钟内将其温热至室温。加入盐水，混合物用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状45B(5.3g)。
C.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(2-甲氧基乙氧基甲基)-N-(3-甲基-5-异噁唑基)-2’-甲酰基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺45B(4.5g)按照一般方法1与5E进行Suzuki偶合。用1∶2己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析，得到45C(1.30g，17％)，为黄色油状物。
D.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3-甲基-5-异噁唑基)-N-[2-甲氧基乙氧基)甲基]-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照与实施例8步骤B相似的方法，45C(420mg，0.66mmol)与4-氨基-2，2-二甲基丁酸乙酯盐酸盐反应。残余物粗品用1∶3己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上层析，得到45D(150mg)，为黄色油状物。
E.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3-甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺45D(110mg)按照一般方法7去保护。残余物粗品用95∶5氯仿/甲醇作为洗脱剂在硅胶上层析，得到45E(50mg)，为白色固体。
F.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4-溴-3-甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照实施例26中的步骤，用NBS将45E(33mg)溴化。残余物粗品经制备型TLC得到标题化合物(4mg)，为白色粉末MS m/e 724，726(ESI+模式)；HPLC保留时间3.53分(方法A)；HPLC纯度98％。
实施例46-97以下化合物46-97是利用溶液相组合化学方法由2I及相应的羧酸在二异丙基碳化二亚胺存在下制备。产物按照一般方法用离子交换色谱纯化。HPLC保留时间用HPLC方法C测定。
以下实施例按照一般方法的组合进行合成。
实施例2294’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(3，3，3-三氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.3-溴-4-甲氧基苯甲醛缩二甲醇3-溴-4-甲氧基苯甲醛(19.2g，89mmol)和原甲酸三甲酯(14.8ml，140mmol)在150ml甲醇中的溶液于室温下用浓硫酸(10μl)处理。搅拌16小时后，该混合物用碳酸钾(70mg)处理，蒸除溶剂。残余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到229A(22.6g)，为棕色油状物，它不作进一步纯化直接使用。
B.4-甲氧基-3-(3，3，3-三氟丙基)苯甲醛缩二甲醇室温下向镁屑(4.1g，170mmol)加入229A(15.8g，60mmol)的无水THF(120ml)溶液。将混合物在60℃加热5分钟，开始了放热反应。撤除加热浴，令混合物缓慢地回流。在反应平静之后(约5分钟)，将混合物再回流加热20分，然后冷却至室温。将透明的绿色上清液用导管与多余的镁分开并在氮气氛下转移到装有碘化铜(I)(575mg，3.0mmol)的另一烧瓶中。向此混合物中加入1-碘-3，3，3-三氟丙烷(15g，67mmol)，形成的混合物搅拌16小时，在此期间形成了粘稠的白色沉淀。加入氯化铵水溶液、乙酸乙酯和己烷，有机层用硫酸钠干燥。蒸发后将残余物用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析，得到7.7g流动性的浅黄色油状物，经核磁共振H谱测定，它是229B和4-甲氧基苯甲醛缩二甲醇的6∶1(摩尔比)混合物。该混合物使用前不作进一步纯化。
C.4-甲氧基-3-(3，3，3-三氟丙基)苯甲醛按照一般方法19，用盐酸使229B混合物(7.7g)水解。形成的黄色油粗品(8.0g)是229C和4-甲氧基苯甲醛的6∶1混合物(摩尔比)，使用前不作进一步纯化。
D.4-羟基-3-(3，3，3-三氟丙基)苯甲醛将229C混合物(8.0g，35mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液在0℃下用三溴化硼(55ml的1.0M二氯甲烷溶液)处理。将混合物温热至室温并搅拌2小时。加入10％的磷酸氢二钾溶液，水层用两份二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并蒸发。残余物在硅胶上层析，用3∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到2.0g 229D，为橙色固体(污染物4-羟基苯甲醛)。
E.4-(三氟甲磺酰氧基)-3-(3，3，3-三氟丙基)苯甲醛229 D混合物(2.0g，9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.4ml，14mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液于-78℃下用三氟甲磺酸酐(1.9ml，11mmol)逐滴处理。加完后将混合物在该温度下搅拌15分。加入碳酸氢钠水溶液，将混合物搅拌并温热至室温。分离出各层，水层用两份二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，蒸发，残余物在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，先得到回收的229D(540mg)，然后是产物级分(380mg)，为橙色油状物。用核磁共振氢谱测得，产物级分是229E和4-(三氟甲磺酰氧基)苯甲醛的2∶1混合物(摩尔比)。
F.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-甲酰基-2’-(3，3，3-三氟丙基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺将229E(380mg，1，1mmol)和[2-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基]氨基]磺酰基]苯基]硼酸(925mg，2.2mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液用氮气吹洗15分。加入四(三苯膦)合钯(O)(130mg，0.11mmol)，随后加入磷酸钾粉末(460mg，2.2mmol)。将该混合物在85℃加热5小时，然后蒸除溶剂。残余物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂层析，得到橙色油状的产物级分(550mg)。由NMR氢谱断定，产物级分是229F和相应的2’-H产物的2∶1混合物(摩尔比)。
G.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-羟甲基-2’-(3，3，3-三氟丙基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法14，用硼氢化钠还原229F混合物(550mg，0.9mmol)。残余物粗品直接在硅胶上层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到琥珀色油状的产物级分(355mg)。由NMR氢谱断定，该产物级分是229G和相应的2’-H混合物的2∶1混合物(摩尔比)。
H.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-(甲磺酰氧基)甲基-2’-(3，3，3-三氟丙基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法3，将229G混合物(350mg，0.63mmol)转化成相应的甲磺酸酯。全部粗产物229H都直接用于下一步骤。
I.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(3，3，3-三氟丙基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用229H将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。残余物粗品在硅胶上用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行层析，得到浅橙色油状的产物级分(370mg)。产物级分由NMR氢谱确定为229I与相应的2’-H产物的2∶1(摩尔比)混合物。
J.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑基-5-基)-2’-(3，3，3-三氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法8将229I混合物去保护。粗产物(其中含2’-H污染物)用反相制备型HPLC纯化，随后用乙酸乙酯自pH 8的磷酸钾缓冲液中萃取。最后，用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析，得到标题化合物(120mg)，为白色泡沫体；LRMS m/z 631(ESI+模式)；HPLC保留时间3.78分(方法C)；HPLC纯度＞98％。
实施例2304’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(3-氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.3-(2-丙烯基)-4-(三氟甲磺酰氧基)苯甲酸甲酯按照实施例229步骤E的方法，用三氟甲磺酸酐处理4-羟基-3-(2-丙烯基)苯甲酸甲酯(12.0g，62.4mmol，按照W.J.Greenlee等的WO 91/11999制备)。粗产物在硅胶上层析，用3∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到17.4g 230A，为黄色油状物。
B.3-(3-羟丙基)-4-(三氟甲磺酰氧基)苯甲酸甲酯在0℃下向230A(8.5g，26mmol)的THF溶液中加入甲硼烷-THF复合物(1.0M THF溶液，32ml，32mmol)。混合物在室温下搅拌16小时，然后冷却到0℃。加入1.0M磷酸钠/钾缓冲液(pH7，50ml)，随后加30％过氧化氢水溶液(9.0ml)。将混合物温热至室温，然后加水和乙酸乙酯。有机层用硫酸钠干燥并蒸发。粗产物在硅胶上层析，用1∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到4.3g 230B，为黄色油状物。
C.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(3-羟丙基)-4’-(甲氧羰基)-N-[ (2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺230B(1.3g，3.8mmol)按照实施例229步骤F进行Suzuki偶合，用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，得到230 C(750mg)，为橙色油状物。
D.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(3-氟丙基)-4’-(甲氧基羰基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺230 C(750mg，1.3mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液在-78℃下用三氟化(二乙基氨基)硫(0.21ml，1.6mmol)处理。将该混合物温热至室温。15分后加水，水层用两份二氯甲烷萃取。有机萃取液用硫酸钠干燥，浓缩，残余物在硅胶上层析，用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到黄色油状的230D(175mg)。
E.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(3-氟丙基)-4’-(羟甲基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺在-78℃用DIBAL-H(0.53ml 1.5M甲苯溶液，0.8mmol)处理230 D(175mg，0.3mmol)的THF(5ml)溶液。将温度升至-25℃，搅拌该混合物2小时。加水(2ml)和乙醚(10ml)，室温下搅拌2小时。将混合物过滤，滤液浓缩，得到粗产物230 E(110mg)，为无色油状物。
F.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(3-氟丙基)-4’-(甲磺酰氧基)甲基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法3，将230E(110mg.0.2mmol)转化成相应的甲磺酸酯。全部粗产物230F都直接用于下一步骤。
G.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(3-氟丙基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用230F将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化，得到230G(124mg)，为无色油状物，不作进一步纯化直接使用。
H.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(3-氟苯基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法8(EtoH)将230G(124mg，0.2mmol)去保护。粗产物用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂经硅胶层折纯化，得到标题化合物，为白色泡沫体；LRMS m/Z 595(ESI+模式)；HPLC保留时间2.10分(方法D)；HPLC纯度＞98％。
实施例2314’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(1，1-二氟乙基)-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.5-溴-2-(三氟甲磺酰氧基)乙酰苯按照实施例229步骤E，用三氟甲磺酸酐处理5-溴-2-羟基乙酰苯(3.3g，15mmol)。残余物粗品溶于乙醚中，用10％磷酸二氢钾水溶液洗2次，用盐水洗1次。该醚溶液用硫酸镁干燥，溶缩，得到橙色油状的231A粗品(4.7g)，不作进一步纯化直接使用。
B.3-(1，1-二氟乙基)-4-(三氟甲磺酰氧基)溴苯231A(4，4g，13mmol)在室温下用不含溶剂的三氟(二乙氨基)硫(2.5ml，19mmol)处理，形成的溶液在室温下搅拌40小时。将混合物倒在冰上，加入碳酸氢钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取3次。合并的萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上层析，用5∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到橙色油状231B(4.0g)。
C.3-(1，1-二氟乙基)-4-(三氟甲磺酰氧基)苯甲醛在-78℃向231B(3.8g，10mmol)和DMF(1.2ml，15mmol)在无水THF(60ml)中的溶液逐滴加入正丁基锂(5.0ml的2.5M己烷溶液，13mmol)。加10％磷酸二氢钾水溶液，形成的混合物温热至室温。加入1∶1己烷/乙酸乙酯和盐水，收集有机层，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物在硅胶上层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，依次得到231B(1.4g)和橙色油状的231C(1.0g)。
D.2’-(1，1-二氟乙基)-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-4’-甲酰基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’联苯基]-2-磺酰胺按照实施例229步骤F使231C(1.0g，3.2mmol)进行Suzuki偶合，在用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，得到橙色油状的231D(640g)。
231D(640mg，1.2mmol)按照一般方法14用硼氢化钠还原。残余物粗品在硅胶上层析，用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到棕色油状的231E(550mg)。
F.2’-(1，1-二氟乙基)-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-4’-(甲磺酰氧基)甲基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺231E(360mg，0.7mmol)按照一般方法3转化成相应的甲磺酸酯。全部粗产物231F都直接用于下一步骤。
G.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(1，1-二氟乙基)-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用231F将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。残余物粗品在硅胶上用1∶1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂层析，得到231G(170mg)，为黄色油状物。
H.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(1，1-二氟乙基)-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-[1，1-联苯基]-2-磺酰胺231G(150mg，0.2mmol)按照一般方法8(EtoH)去保护。粗产物在硅胶上用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行层析，得到白色泡沫状标题化合物(36mg)；LRMS m/z 599(ESI+模式)；HPLC保留时间3.58分(方法A)；HPLC纯度＞98％。
实施例2324’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(2，2，2-三氟乙基)-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯按照一般方法13将4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(20g，87mmol)溴化。粗制的橙色固体与4∶1己烷/乙酸乙酯一起研磨，得到白色固体232A(14.7g)。
B.4-溴-3-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酸甲酯将2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(3.1ml，25mmol)于氮气氛下加到232A(7.0g，22mmol)和碘化酮(I)(420mg，2.2mmol)在DMF(45ml)中的混合物中。将混合物在85℃加热16小时。冷却至室温后蒸除溶剂。加入己烷和盐水，有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色固体(6.0g)，其中含232A和232B。
将该固体溶于DMF(15ml)中并在室温下与乙酸钾(1.0g，10mmol)一起搅拌3小时。蒸除溶剂，残余物分配在乙酸乙酯和水之中。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上用4∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行层析，得到232B(3.4g)，为白色固体。
C.N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-4’-(甲氧羰基)-2’-(2，2，2-三氟乙基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺232B(1.8g，5.9mmol)按照实施例229步骤F进行Suzuki偶合，在用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后得到232C(1.3g)，为黄色固体。
D.N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-4’-羟甲基-2’-(2，2，2-三氟乙基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺232C(1.3g，2.2mmol)按照实施例230步骤E的方法用DIBAL-H处理，在用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，得到油状的232D(650mg)。
E.N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-4’-(甲磺酰氧基)甲基-2’-(2，2，2-三氟乙基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法3将232D(650mg，1.1mmol)转化成相应的甲磺酸酯。全部粗产物232E都直接用于下一步骤。
F.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(2，2，2-三氟乙基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用232E将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。残余物粗品在硅胶上层析，用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到黄色油状232F(440mg)。
G.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(2，2，2-三氟乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法8(EtoH)将232F去保护。粗产物用反相制备型HPLC纯化，随后用乙酸乙酯自pH5的磷酸钠缓冲液中萃取，得到白色泡沫状标题化合物(78mg)；LRMS m/z 617(ESI+模式)；HPLC保留时间1.69分(方法H)；HPLC纯度＞98％。
实施例2334’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’[(2-甲基)丙氧基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.2-溴-5-甲基酚在搅拌下将亚硝酸钠(2.8g，41mmol)的水(5ml)，溶液快速加到6-氨基间甲酚(5.0g，41mmol)和48％氢溴酸(17ml，100mmol)的冰冷混合物中。通过加入碎冰使温度保持低于10℃。然后在30分内将该重氮化盐溶液分批加到溴化酮(I)(6.4g，22mmol)和48％氢溴酸(5ml)的沸腾混合物中。将形成的混合物再回流30分，然后冷却并用乙醚(2×100ml)萃取。合并的有机萃取液用水洗，用硫酸镁干燥，蒸发。残余物在硅胶上层析，用98∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到233A(1.6g，20％)，为油状物。
B.4-溴-3-(2-甲基丙氧基)甲苯向233A(800mg，4.3mmol)、碳酸钾(1.2g，8.5mmol)和DMF(2ml)的混合物中加入异丁基溴(0.70ml，6.4mmol)。将混合物在45℃搅拌36小时，然后冷却并减压浓缩。残余物加到水中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机萃取液用水洗，用硫酸钠干燥，得到233B(960mg，93％)，为油状物。
C.4-溴甲基-2-(2-甲基丙氧基)-1-溴苯233B(960mg，3.9mmol)按照一般方法13进行NBS溴化。粗制的233C(1.1g，86％)不经纯化直接使用。
D.4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-[2-甲基丙氧基]-1-溴苯按照一般方法4，用233C(1，1g，3.4mmol)将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。残余物粗品在硅胶上层析，用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到233D(550mg，40％)，为油状物。
E.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-[(2-甲基)丙氧基]-N-[(2-三甲苯甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺233D(550mg，1.3mmol)按照一般方法1进行Suzuki偶合，在用2∶3己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，得到油状的233E(660mg，60％)。
F.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-[(2-甲基)丙氧基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法8(EtoH)将233E(660mg)去保护。向残余物粗品中加水，混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并的有机萃取液用水洗，干燥，蒸发。残余物在硅胶上用1∶1的己烷/乙酸乙酯层析，得到白色固体标题化合物(270mg，60％)，mP58-61℃；LRMS m/e 607(ESI+模式)；HPLC保留时间26.32分(方法B)；HPLC纯度＞98％。
实施例234
4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(2-甲氧基乙氧基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)甲苯按照实施例233步骤B，用1-溴-2-甲氧基乙烷(0.89g，6.4mmol)将233A(800mg，4，2mmol)烷基化，得到油状的234A(840mg，82％)。
B.4-溴甲基-2-(2-甲氧基乙氧基)-1-溴苯按照一般方法13将234A(840mg，3.4mmol)进行NBS溴化。粗产物234B(510mg，46％)使用前不作进一步纯化。
C.4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2-(2-甲氧乙氧基)-1-溴苯按照一般方法4，用234B(510mg，1.6mmol)将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。粗品残余物在硅胶上用4∶1己烷/乙酸作洗脱剂进行层析，得到油状的234C(600g，88％)。
D.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(2-甲氧基乙氧基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1 ’-联苯基]-2-磺酰胺234C(600mg，1.4mmol)按照一般方法1进行Suzuki偶合，在用2∶3己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析之后，得到油状的234D(550mg，54％)。
E.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(2-甲氧乙氧基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺234D(550mg，0.8mmol)按照一般方法8(EtoH)去保护。向粗品残余物中加水，混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的有机萃取液用水洗，干燥，蒸发。残余物用相制备型HPLC纯化，得到白色固体标题化合物(125mg，30％)，为白色固体，mp 55-58℃；MS m/e609(ESI+模式)；HPLC保留时间22.75分(方法B)；HPLC纯度＞98％。
实施例2354’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-丁基-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4-溴-3-(1-丁烯基)苄腈按照实施例27步骤A的方法使2A(4.0g，19mmol)与丙基三苯基溴化鏻反应。粗品残余物在硅胶上用9∶1己烷/乙酸乙酯层析，得到235A(2.2g，49％)，为E/Z混合物。
B.4-溴-3-丁基苄腈235A(2.2g，9.3mmol)和210mg PtO2在40ml EtoH中的混合物在35Psi下氢化40分钟。过滤和浓缩后得到1.4g 235B(62％)。
C.4-溴-3-丁基苯甲醛235B(1.4g，5.8mmol)按照一般方法14用DIBAL-H处理，得到油状的粗品235C(1.2g，90％)。
D.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-丁基-4’-甲酰基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺235C(1.2g，5.1mmol)按照一般方法1进行Suzuki偶合，得到235D，为粗制的油状物。
E.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-丁基-4’-羟甲基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺235D(全部样品)按照一般方法11在甲醇中用硼氢化钠还原，得到235E(1.4g，自235C起产率为50％)，为油状物。
F.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-(甲磺酰基)氧甲基-2’-丁基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺235E(1.4g，2.5mmol)按照一般方法3转化成相应的甲磺酸酯，得到油状的235F(1.4g，90％)。
G.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-丁基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用235F(1.3g，2.1mmol)将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化，得到油状的235G(1.3g，85％)。
H.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-丁基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法7将235G(1.2g，1.7mmol)去保护。粗产物用反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物固体(620mg，62％)，mp 58-61℃；MS m/e 591(ESI+模式)；HPLC保留时间26.67分(方法B)；HPLC纯度＞98％。
实施例2364’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3-甲基异噁唑-5-基)-2’-三氟甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺
A.[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)[[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]氨基]磺酰基]苯基]硼酸按照实施例45步骤B将25B(14g，31mmol)转化成相应的烃基硼酸。粗产物236A(16.5g，估计纯度60％)为琥珀色油，不作进一步纯化直接使用。
B.4’-甲酰基-N-(3-甲基-5-异噁唑基)-2’-三氟甲基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺236A(8.0g，20mmol)按照一般方法1与P6进行Suzuki偶合。用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析，得到236B与度高晶化的杂质的混合物(1.8g)。与2∶1的己烷/乙酸乙酯一起研磨以除去该杂质，得到橙色油状的236B(1.0g)。
C.4’-羟甲基-N-(3-甲基-5-异噁唑基)-2’-三氟甲基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺236B(880mg，1.6mmol)按照一般方法11在乙醇中用硼氢化钠(0.3当量)还原。粗品残余物在硅胶上层析，用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到黄色油状的236C(450mg)。
D.4’-(甲磺酰氧基)甲基-N-(3-甲基-5-异噁唑基)-2’-三氟甲基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺236C(450mg)按照一般方法3转化成相应的甲磺酸酯。全部粗产物236D都用于下一反应步骤。
E.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]N-(3-甲基-5-异噁唑基)-2’-三氟甲基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用236D将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。粗制的残余物在硅胶上层析，用2∶1己烷/丙酮作洗脱剂，得到黄色油状物236E(170mg)。
F.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]N-(3-甲基-5-异噁唑基)-2’-三氟甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺236E(100mg)按照一般方法8(乙醇)去保护，得到盐酸盐形式的标题化合物(77mg)，它无需进一步纯化MS m/e 589(ESI+模式)；HPLC保留时间3.72分(方法C)；HPLC纯度97％。
实施例237N-(4-溴-3-甲基-5-异噁唑基)-4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-三氟甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 室温下向236(53mg，0.09mmol)和乙酸钠(35mg，0.42mmol)的乙酸(4ml)溶液中分批加入溴(33mg/ml的乙酸溶液，18mg，0.11mmol)。蒸除溶剂，加入磷酸钾溶液，调节pH至8。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥。将残余物用1∶3的己烷/丙酮作洗脱剂在硅胶上层析，经冷冻干燥后得到白色粉末状标题化合物(31mg)MS m/e 667，669(ESI+模式)；HPLC保留时间3.83分(方法C)；HPLC纯度94％。
实施例2384’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)-2’-三氟甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺
室温下向236(32mg，0.054mmol)的THF(2ml)溶液中分批加入Clorox漂白剂(5.25％次氯酸钠溶液，225μl)。将溶剂蒸除，残余物用反相制备型HPLC纯化，随后用10％甲醇/二氯甲烷作洗脱剂进行制备型薄层硅胶色谱分离，冷冻干燥后得到白色粉状标题化合物(1.0mg)MS m/e 624(ESI+模式)；HPLC保留时间3.53分(方法A)；HPLC纯度95％。
实施例2394’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(N-甲氧基-N-甲氨基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-羟甲基-2’-(N-甲氧基-N-甲氨基甲基)-N-[(2-甲氧乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺P21(230mg，0.48mmol)按照一般方法5用N-甲氧基-N-甲胺进行还原性氨基化，得到油状的239A(169mg，69％)。
B.4’-溴甲基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(N-甲氧基-N-甲氨基甲基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法2将239A(165mg，0.33mmol)转化成相应的溴化物，在用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，得到239B(174mg，92％)。
C.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(N-甲氧基-N-甲基氨甲基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1’联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用239B(170mg，0.30mmol)将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。粗产物用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析，得到黄色油状的239C(155mg，72％)。
D.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(N-甲氧基-N-甲基氨甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺239C(150mg)按照一般方法7去保护。粗产物用反相制备型HPLC纯化，得到白色固体状标题化合物(117mg，89％)MS m/e 608(ESI+模式)；HPLC保留时间17.75分(方法E)；HPLC纯度＞97％。
实施例2404’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(2，2-二氟乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4-溴-3-(羟甲基)苯甲酸甲酯将4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(168g，735mmol)、N-溴丁二酰亚胺(141g，792mmol)、过氧化苯甲酰(3.5g，15mmol)和四氯化碳(900ml)的混合物回流17小时。将混合物冷却和过滤，滤液用水洗一次，用盐水洗一次，然后用硫酸钠干燥并浓缩，得到橙色油状物(261g)，经1H NMR断定为约70mol％的4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯。
将橙色的油状物粗品(261g)溶于400ml DMF中并在0℃下用乙酸钾(74g，750mmol)处理。将混合物温热至室温，搅拌54小时。蒸除溶剂，残余物溶于1∶1己烷/乙酸乙酯中，用半饱和的盐水洗两次，然后用饱和盐水洗一次。有机层用硫酸钠干燥，浓缩，得到新的橙色油状物(208g)，它被确定含有约70mol％4-溴-3-(乙酰氧基甲基)苯甲酸甲酯。
将该乙酸酯粗品混合物(208g)溶于甲醇(11)中并于0℃下用氨基甲酸钾(12g，87mmol)处理。将混合物温热至室温并搅拌18小时，蒸除溶剂，残余物用130ml 1N盐酸在0℃下处理。混合物用1∶3己烷/乙酸乙酯萃取1次，用1∶1己烷/乙酸乙酯萃取1次，用乙酸乙酯萃取1次。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上用2∶1己烷/乙酸乙酯层析。合并含产物的级分，蒸发，用1∶1己烷/乙酸乙酯研制，得到白色固体状240A(120g)。
B.4-溴-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧甲基]苯甲酸甲酯在0℃下向240A(10g，41mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(10g，120mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液加入对甲苯磺酸水合物(50mg)。1小时后加入碳酸氢钠水溶液，分离各层，有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到240B粗品(16g)，为浅黄色油状物。
C.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-甲氧羰基-2’-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧甲基]-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’联苯基]-2-磺酰胺240B粗品(10g，约25mmol)按照一般方法1进行Suzuki偶合。用3∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析，得到浅黄色油状240C(14g)。
D.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-羟甲基-2’-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧甲基]-N-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺240C(10.5g，17mmol)的THF(200ml)溶液在-78℃下用DIBAL-H(23.4ml 1.5M甲苯溶液，35mmol)处理。将温度升至-25℃，搅拌混合物2小时。加水(10ml)和乙醚(100ml)，室温下搅拌该混合物2小时。加入乙酸乙酯和己烷，用碳酸氢钠水溶液洗该混合物3次。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到240D粗品(9g)，为深褐红色油状物。
E.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-(甲磺酰氧基)甲基-2’-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧甲基]-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺240D(4.5g，7.5mmol)按照一般方法3转化成相应的甲磺酸酯。全部粗产物240E都用于下一反应步骤中。
F.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧甲基]-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用240E使2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。粗品残余物用3∶2己烷/乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析，得到浅黄色油状物240F(6.0g)。
G.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-羟甲基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺将240F(6.0g，7.7mmol)和2N盐酸(6ml，12mmol)在甲醇(150ml)中的溶液于室温下搅拌16小时。该混合物用碳酸氢钠水溶液中和，蒸除甲醇。加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取该混合物2次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到240G(5.0g)，为橙色油粗品。
H.2’-溴甲基-4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺240G(590mg，0.85mmol)按照一般方法2转化成相应的溴化物，在用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，得到黄色油状240H(373mg，58％)。
I.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-2’-(2，2-二氟乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺用240H(370mg，0.49mmol)按照一般方法4将2，2-二氟乙醇烷基化。在用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，得到黄色油状的240I(209mg，56％)。
J.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-2’-(2，2-二氟乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法7将240I(205mg，0.27mmol)去保护。粗产物用反相制备型HPLC纯化，得到白色固体标题化合物(104mg，60％)MSm/e 629(ESI+模式)；HPLC保留时间17.18分(方法E)；HPLC纯度＞97％。
实施例2414’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(2-氟乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.3-(2-羟乙基)-4-(三氟甲磺酰氧基)苯甲酸甲酯在-78℃下向230A(8.3g，26mmol)的甲醇(100ml)溶液中鼓入臭氧/氧混合物，直到浅蓝色不再褪色。用氮吹洗该溶液以除去多余的臭氧，然后分批加入三苯膦(10g，38mmol)。撤除冷却浴，将混合物温热至室温，然后浓缩。向残余物中加100ml乙醇，将形成的混合物冷却到0℃。加入硼氢化钠(1.9g，51mmol)。1小时后，将混合物温热至室温，蒸除溶剂。残余物溶在10％的磷酸二氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，残余物在硅胶上用1∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂层析，得到无色油状的241A(4.5g)。
B.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(2-羟乙基)-4’-(甲氧羰基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺241A(4.5g，14mmol)按照实施例229步骤F进行Suzuki偶合，在用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，得到黄色固体241B(4.1g)。
C.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(2-氟乙基)-4’-(甲氧羰基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’联苯基]-2-磺酰胺将241B(1.0g，1.8mmol)和三氟化(二乙基氨基)硫(0.71ml，5.4mmol)于室温下搅拌20小时。将混合物倒在冰上。加入碳酸氢钠水溶液，混合物用2份二氯甲烷萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥，浓缩，残余物用1∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析，得到241C(230mg)，为黄色油状物。
D.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(2-氟乙基)-4’-(羟甲基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’联苯基]-2-磺酰胺按照实施例230步骤E，用DIBAL-H处理241C(230mg，0.41mmol)，得到黄色油状的241D(320mg)。
E.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(2-氟乙基)-4’-(甲磺酰氧基)甲基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’联苯基]-2-磺酰胺241D(320mg)按照一般方法3转化成相应的甲磺酸酯。全部粗产物241E都直接用于下一步骤。
F.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(2-氟乙基)-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用241E将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化，得到241F(300mg)，为黄色油状物，它在使用前不再纯化。
G.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(2-氟乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺241F粗品(300mg)按照一般方法8(乙醇)去保护。粗产物用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂经硅胶层析法纯化，得到棕黄色固体标题化合物(16mg)；LRMS m/z 581(ESI+模式)；HPLC保留时间2.05分(方法H)；HPLC纯度97％。
实施例2424’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(2-羟乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-甲氧羰基-2’-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]乙基]-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺在0℃下向241B(1.0g，1.8mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(0.48ml，5.4mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(2mg)。48小时后加入碳酸氢钠水溶液，分开各层，有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用2∶1己烷/乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析，得到浅黄色油状物242A(320mg)。
B.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-(羟甲基)-2’-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]乙基]-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺242A(320mg，0.50mmol)按照实施例230步骤E用DIBAL-H处理，得到黄色油状粗品242B(250mg)。
C.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-(甲磺酰氧基)甲基-2’-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]乙基]-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺242B(250mg)按照一般方法3转化成相应的甲磺酸酯。全部粗产物242C都用于下一反应步骤中。
D.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]乙基]-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用242C将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。粗品242D使用前不经纯化。
E.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(2-羟乙基)[1，1’联苯基]-2-磺酰胺242D按照一般方法8(乙醇)去保护。粗产物用3％的甲醇/二氯甲烷作洗脱剂经硅胶层析法纯化，冷冻干燥后得标题化合物(45mg)，为白色固体MS m/e 579(ESI+模式)；HPLC保留时间1.42分(方法H)；HPLC纯度＞98％。
实施例2434’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(3-甲基丁基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4-溴-3-(3-甲基-1-丁烯基)苄腈2A(2.0g，9.5mmol)与异丁基三苯基溴化鏻按照实施例27步骤A反应。粗产物用9∶1的己烷/乙酸乙酯在硅胶上层析，得到243A(2，2g，91％)，为E/Z混合物。
B.4-溴-3-(3-甲基丁基)苄腈243A(2.2g)和220mg Pt02在30ml EtOH中的混合物于35 PSI下氢化20分钟。过滤和浓缩后得到1.9g 243B(86％)。
C.4-溴-3-(3-甲基丁基)苯甲醛243B(1.9g)用DIBAL-H按照一般方法14处理，得到油状的243C(810mg，43％)。
D.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-甲酰基-2’-(3-甲基丁基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1’联苯基]-2-磺酰胺243C(810mg)按照一般方法1进行Suzuki偶合，得到油状粗品243D。
E.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-羟甲基-2’-(3-甲基丁基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1’联苯基]-2-磺酰胺243D按照一般方法11用硼氢化钠在甲醇中还原，在用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂经硅胶层析后，得到243E(490mg，由243C起30％)，为油状物。
F.4’-溴甲基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(3-甲基丁基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1’联苯基]-2-磺酰胺243E(490mg)按照一般方法2转化成相应的溴化物，在用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，得到243F(430mg，78％)，为油状物。
G.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(3-甲基丁基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用243F(430mg)将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。在用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，得到油状的243G(300mg，58％)。
H.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(3-甲基丁基)[1，1’联苯基]-2-磺酰胺243G按照一般方法7去保护。粗产物用反相制备型HPLC纯化，得到白色固体标题化合物(165mg，63％)mp 50-53℃；MS m/e 605(ESI+模式)；HPLC保留时间27.42分(方法B)；HPLC纯度＞97％。
实施例2444’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(2-甲基丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4-[(2-甲基-2-丙烯基)氧]苄腈4-氰基苯酚(9.0g，75mmol)、碳酸钾(21g，150mmol)和DMF(50ml)的混合物在0℃下用甲基溴(7.8ml，77mmol)处理。将混合物在室温下搅拌16小时，然后加到水中，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机萃取液用水洗，干燥和蒸发，得到油状的244A(13g，99％)。
B.4-氰基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯酚将244A(13g，75mmol)和BHT(165mg)在1，2，4-三氯苯(40ml)中的溶液于200℃加热5天。将混合物冷却并用乙酸乙酯稀释，然后用10％NaOH溶液(3×200ml)萃取有机层。用盐酸使水层呈酸性，用乙醚(3×100ml)萃取。合并的醚萃取液用水洗，干燥和蒸发。残余物用9∶1的己烷/乙酸乙酯进行硅胶层析，得到244C(5.8g，45％)固体。
C.4-氰基-2-(2-甲基丙基)苯酚将244B(1.1g)和110mg PtO2在20ml EtOH中的混合物于35Psi下氢化15分钟。过滤和浓缩后得到0.73g 244C(66％)。
D.4-羟基-3-(2-甲基丙基)苯甲醛244C(0.73g)按照一般方法14用DIBAL-H处理，得到油状的粗品244D(530mg，72％)。
E.3-(2-甲基丙基)-4-(三氟甲磺酰氧基)苯甲醛按照实施例229步骤E，将244D(530mg)转化成相应的三氟甲磺酸酯。残余物用4∶1己烷/乙酸乙酯在硅胶上层析，得到油状244E(295mg，33％)。
F.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-甲酰基-2’-(2-甲基丙基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺-磺酰胺244E(295mg)按照实施例229步骤F进行Suzuki偶合，在用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，得到黄色固体244F(170mg，36％)。
G.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-羟甲基-2’-(2-甲基丙基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法11，将244F(170mg)在甲醇中用硼氢化钠还原，得到油状的244G(67mg，39％)H.4’-溴甲基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(2-甲基丙基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺244G(67mg)按照一般方法2转化成相应的溴化物，得到油状的244H(42mg，56％)。
I.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-2’-(2-甲基丙基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺244H(42mg)按照一般方法4将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。在用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，得到油状的244I(36mg，45％)。
J.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)-甲基]-2’-(2-甲基丙基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺244I(36mg)按照一般方法7去保护。粗产物用反相制备型HPLC纯化，得到白色固体标题化合物(25mg，86％)mp 58-61℃；MS m/e591(ESI+模式)；HPLC保留时间28∶21分(方法B)；HPLC纯度＞98％。
实施例2454’-[[2-(3，3-二氟丁基)-4-氧代-1，3-二氯杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(乙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.1-[(3，3-二氟丁酰基)氨基]环戊烷-1-羧酸甲酯室温下将4，4-二氟戊酸(600mg，4.4mmol，按照Larsson，U；Carlson，R；Leroy，J斯堪的那维亚化学学报(Acta Chem.Scand.)1993，47，380-390制备)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用草酰氯(4.4ml的2.0M二氯甲烷溶液，8.8mmol)和DMF(10μl)处理。20分钟后将混合物蒸发，加入10ml新鲜的二氯甲烷。将混合物冷却到0℃，加入1-氨基环戊烷-1-羧酸甲酯盐酸盐(1.6g，8.8mmol)，随后加三乙胺(3.6ml，26mmol)和DMAP(10mg)。将该混合物在室温下搅拌3小时。加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用1∶2的己烷/乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析，得到245A(520mg，46％)，为橙色油状物。
B.2-(3，3-二氟丁基)-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮245A(520mg，2.0mmol)按照实施例22步骤B的方法处理。粗品残余物用1∶3己烷/乙酸乙酯作洗脱剂在硅胶上层析，得到245B(150mg，33％)，为黄色油状物。
C.4’-[[2-(3，3-二氟丁基)-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(乙氧基甲基)-N-(2-甲氧乙氧基)甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用4’-溴甲基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-乙氧基甲基-N-(2-甲氧乙氧基)甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺(按实施例226中所述制备)将245B烷基化。粗品245C(220mg)不作进一步纯化直接使用。
D.4’-[[2-(3，3-二氟丁基)-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(乙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺245C(220mg)按照一般方法8(乙醇)去保护。粗产物用1∶1己烷/丙酮以制备型薄层硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(57mg)，为白色的冷冻干燥粉末；MS m/e 629(ESI+模式)；HPLC保留时间3.79分(方法A)；HPLC纯度96％。
实施例246N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(3，3，3-三氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(3，3，3-三氟丙基)-N-[[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法22，用229H(400mg，0.60mmol)将3-甲氧基-2，6-二甲基-4-(4H)-吡啶酮烷基化。粗产物用1∶2己烷/乙酸乙酯作洗脱剂以硅胶层析法纯化，得到浅黄色油状的246A(130mg)。
B.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(3，3，3-三氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺246A(130mg，0.18mmol)按照一般方法8(EtOH)去保护。粗产物用硅胶层析法纯化，以5％甲醇/氯仿作为洗脱剂，得到标题化合物，冷冻干燥后为浅橙色粉末(82mg)；MS m/e 590(ESI+模式)；HPLC保留时间3.35分(方法A)；HPLC纯度97％。
实施例247
4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-[1，1-二甲基乙氧基]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺 A.4-溴-3-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]苯甲酸甲酯向240A(4.90g，20mmol)在40ml环己烷和20ml二氯甲烷中的溶液里依次加入2，2，2-三氯乙酰亚氨酸叔丁酯(4.81g，22mmol)和0.4ml三氟化硼乙醚配合物。将该混合物在室温下搅拌4小时。加入1g固体碳酸氢钠，将混合物搅拌10分钟。该混合物在硅胶上直接层析，用20∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到化合物247A，为油状物(5.33g，88％).
B.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-4’-甲氧羰基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺247A(5.3g，17.5mmol)按照一般方法1进行Suzuki偶合反应。用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析，得到油状的247B(6.4g，88％)。
C.N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-4’-羟甲基-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺247B(6.4g，10.7mmol)按照实施例230步骤E的方法用DIBAL-H还原，得到粗品247C(5.5g，89％)，为橙色油状物。
D.4’-溴甲基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺247C(5.5g，9.6mmol)按照一般方法2转化成相应的溴化物，在用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂进行硅胶层析后，得到黄色油状247D(5.6g，92％)。
E.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-N-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法4，用247D(380g，0.60mmol)将2-丁基-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-4-酮烷基化。粗品残余物在硅胶上层析，用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂，得到浅黄色油状的247E(410mg，92％)。
F.4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺按照一般方法10，用TBAF将247E(410g，0.55mmol)去保护。粗产物用逆相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(230mg，66％)，为白色固体MS m/e 621(ESI+模式)；HPLC保留时间20.97分(方法E)；HPLC纯度96％。
权利要求
1.一种以下式I化合物或其盐 其中R1是 R2是氢、卤素、-CHO、烷基、卤代烷基、(环烷基)烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、硝基、-CH(OR13)(OR14)、-(CH2)wY；条件是，当R1是B时，R2不是氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、硝基、-(CH2)wNR19R20或NHSO2R22；R3是杂芳基；R4和R5各自独立地是烷基、环烷基或烷氧基烷基，或者R4和R5一起形成一个环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环；R6是烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R7是-CO2R15、-(C＝O)NR16R17、-CH2OH、四唑基、噁二唑基或三唑基，其中该四唑基、噁二唑基或三唑基可以任选地被氢、烷基或卤素取代；R8、R9、R10和R12各自独立地是氢、卤素、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷硫基烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R11和R11a各自独立地是氢、烷氧基，或者合起来形成羰基；R13和R14是烷基，或者合起来形成5至6元环；R15、R16和R17各自独立地是氢、烷基、环烷基或芳基，或者R16与R17可以合起来形成一个4至6元的杂环；n是1或2；w是0、1或2；Y是-COOH、-COOR18、-NR19R20、-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22、-SO2R22、Q、R或S；Q是 R是 S是 R18、R19、R20、R21和R22各自独立地为氢、烷基、环烷基，或者R19和R20可以合起来形成一个4至7元的杂环；R23和R24各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者可以合起来形成一个3至7元的环烷基环；Z是氧， x是2、3或4；R25、R26和R27各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者R26和R27可以合起来形成一个3至7元的环烷基环；其中的各环、单独的或作为另一基团一部分的芳基、或者单独的或作为另一基团一部分的杂芳基，均可任选地被一个或多个氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、硝基或三氟甲基取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1是 R2是烷基、卤代烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟烷基或-(CH2)wY；R3是异噁唑基、哒嗪基(pyridizinyl)、吡嗪基或嘧啶基，它们均可任选地被1-3个以下基团取代氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基；R4和R5各自独立地是烷基、环烷基，或者R4与R5合起来形成一个环丁基、环戊基或环己基环；R6是烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧基；R7是-CO2R15、-(C＝O)NR16R17或-CH2OH；R8、R9、R10和R12各自独立地是氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R11和R11a各自独立地是氢、烷氧基，或者合起来形成羰基；R15、R16和R17各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者R16与R17可以合起来形成一个4-6元杂环；n是1或2；w是0、1或2；Y是-COOR18、-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22、-SO2R22或Q； Q是R18、R19、R20、R21和R22各自独立地为氢、烷基、环烷基，或者R19和R20可以合起来形成一个4-7元杂环；R23和R24各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者可以合起来形成一个3-7元的环烷基环；Z是氧， x是2、3或4；R25、R26和R27各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者R26和R27可以合起来形成一个3-7元的环烷基环。
3.权利要求1的化合物，其中R1是 R2是烷基、卤代烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基、羟烷基或-(CH2)wY；R3是异噁唑基、它可任选地被一或二个以下取代基取代氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、三氟甲基或硝基；R4和R5各自独立地是烷基、环烷基，或者R4与R5合起来形成一个环丁基、环戊基或环己基环；R6是烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧基；R7是-CO2R15或-(C＝O)NR16R17；R8、R9和R10各自独立地是氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基；R11和R11a合起来形成羰基；R15、R16和R17各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者R16与R17可以合起来形成一个4-6元的杂环；n是2；w是0、1或2；Y是-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22、-SO2R22或Q；Q是 R18、R19、R20、R21和R22各自独立地为氢、烷基、环烷基，或者R19和R20可以合起来形成一个4-7元的杂环；R23和R24各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者可以合起来形成一个3-7元的环烷基环；Z是氧， x是2、3或4；R25、R26和R27各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者R26与R27可以合起来形成一个3-7元的环烷基环；
4.权利要求1的化合物，其中R1是 R2是烷基、卤代烷基、(环烷基)烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、羟烷基或-(CH2)wY；R3是异噁唑-5-基或异噁唑-3-基，它们独立地被两个以下取代基取代烷基或卤素；R4和R5彼此独立地是烷基、环烷基，或者R4和R5合起来形成一个环丁基、环戊基或环己基环；R6是烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧基；R7是-(C＝O)NR16R17；R8和R10独立地是H、烷基、环烷基、烷氧基或烷氧基烷基；n是2；w是0、1或2；Y是-NR21(C＝O)R22、-NR21(C＝O)NR19R20、-NR21(C＝O)OR18、-NR21SO2R22或Q；Q是 R18、R19、R20、R21和R22各自独立地是氢、烷基、环烷基，或者R19和R20可以合起来形成一个4-7元的杂环；R23和R24各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者可以合起来形成一个3-7元的环烷基环；Z是 x是2；R25、R26和R27各自独立地是氢、烷基或环烷基，或者R26和R27可以合起来形成一个3-7元的环烷基环。
5.权利要求1的化合物，其中R3是独立地被两个取代基烷基或卤素取代的异噁唑-5-基或异噁唑-3-基。
6.权利要求5的化合物，其中R1是
7.权利要求6的化合物，其中R2是烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
8.权利要求6的化合物，其中R2是-CH2Y。
9.权利要求8的化合物，其中Y是Q。
10.权利要求5的化合物，其中R1是
11.权利要求10的化合物，其中R2是烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
12.权利要求10的化合物，其中R2是-CH2Y。
13.权利要求12的化合物，其中Y是Q。
14.权利要求5的化合物，其中R1是
15.权利要求14的化合物，其中R2是烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
16.权利要求14的化合物，其中R2是-CH2Y。
17.权利要求16的化合物，其中Y是Q。
18.权利要求1的化合物，其中R2是烷氧基烷基烷基、卤代烷基或卤代烷氧基烷基。
19.权利要求18的化合物，其中R3是异噁唑-5-基或异噁唑-3-基，它们独立地被两个以下取代基取代烷基或卤素。
20.权利要求1的化合物，其中R2是-CH2Y。
21.权利要求20的化合物，其中R3是异噁唑-5-基或异噁唑-3-基，它们独立地被两个以下取代基取代烷基或卤素。
22.权利要求20的化合物，其中Y是Q。
23.权利要求22的化合物，其中R3是异噁基-5-基或异噁基-3-基，它们独立地被两个以下取代基取代烷基或卤素。
24.权利要求1的化合物，该化合物是选自4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(甲氨基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-甲酰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(2-吡嗪基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3-氯-2-吡嗪基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3，6-二甲基-2-吡嗪基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3-甲氧基-2-吡嗪基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-甲酰基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；(S)-N-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基-N-[2-甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]戊酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4’-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[2-(2-乙氧基甲基)-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2’-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2’-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；(S)-2-[N-[2’-[[N-(3-甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁酰胺；(S)-2-[N-[2’-[[N-(4-溴-3-甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-丙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(7-甲氧羰基-2-乙氧基苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(7-羧基-2-乙氧基苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(7-甲氧羰基-2-乙基苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(7-羧基-2-乙基苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-乙氧基-7-(甲氧羰基)苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-乙氧基-7-(羧基)苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-乙氧基-7-(N-甲基氨甲酰基)苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-乙氧基-7-(N，N-二甲基氨甲酰基)苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-N-(1，3，5-三甲基吡唑-4-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-N-(3-甲基异噁唑-5-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(5-乙酰基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(5-甲氧羰基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(5-(N，N-二甲基氨甲酰基)-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-羟甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-乙氧甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-丙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-吡咯烷基)甲基]-N-(3-甲氧基-5-甲基-2-吡嗪基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4-溴-3-甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(甲酰甲基氨基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基丙烯胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基环丙烷甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，2-二甲基丙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基丁酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-4-戊酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基环丁烷甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3-二甲基丁酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，2，2-三甲基丙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-2-乙氧基-N-甲基乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-2-呋喃甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，4-二甲基戊酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-甲基-3-噻吩甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基环戊烷乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基环己烷甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3-二甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基苯乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3-氟-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基环己烷乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-2-氟-N-甲基苯乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3-氟-N-甲基苯乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-4-氟-N-甲基苯乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，N’，N’-三甲基脲；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-甲基脲；[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]甲基氨基甲酸乙酯；[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]甲基氨基甲酸2-甲基丙基酯；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-3-吡啶甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，1-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，5-二甲基-2-吡嗪甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3，5-三甲基-4-异噁唑甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3-二甲基-2-噻吩甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，5-二甲基-2-噻吩甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3-氰基-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-4-氰基-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-2-氯-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3-氯-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-4-氯-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-2，3-二氟-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3，5-二氟-N-甲基苯甲酰胺；4-乙酰基-N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3-乙氧基-N-甲基-2-噻吩甲酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(丙磺酰基)氨基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)-L-缬氨酸甲酯；N-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)-L-缬氨酸甲酯；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4’-[(2-丙基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-4-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-羧酸；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-羧酸甲酯；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(甲氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-氟[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-(氰甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(氰甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(氰甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-氰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-甲基[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2’-[[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]苯乙酰胺；N-[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]-3，3-二甲基丁酰胺；2’-氨基-4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-硝基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丙基)-L-异亮氨酰胺；N2-(环丙基羰基)-N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-异亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧代-3-苯丙基)-L-异亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(3-甲基-1-氧丁基)-L-异亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧己基)-L-异亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丁基)-L-异亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丙基)-L-亮氨酰胺；N2-(环丙基羰基)-N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧代-3-苯丙基)-L-亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(苯基乙酰基)-L-亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(3-甲基-1-氧丁基)-L-亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧己基)-L-亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丁基)-L-亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丙基)-L-缬氨酰胺；N2-(环丙基羰基)-N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧代-3-苯丙基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(苯乙酰基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(3-甲基-1-氧丁基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧己基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丁基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-乙基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-己基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-氰基[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-羟甲基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-甲酰胺；N，N-二甲基-4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-甲酰胺；N-甲基-4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-甲酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(甲氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-(甲氧基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(羟甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-氯-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(5，6，7，8-四氢-2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-氟[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(苯氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-(1H-吡唑-1-基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-(环丙基羰基)-N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-N2-(1-氧丁基)-L-缬氨酰胺；N2-(环丙基羰基)-N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-(甲氧基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-(甲氧基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-N2-(1-氧丁基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2-氯-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-(环丁基羰基)-N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-缬氨酰胺；1-[[2-氯-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(甲磺酰基)氨基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；(S)-N-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-[2-甲基-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]丙基]戊酰胺；(S)-N-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-[2-甲基-1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]丙基]戊酰胺；N-(3，3-二甲基丁基)-N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(甲基乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(丙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4-氯-1-[[(2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-氟-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(1H-吡唑-1-基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2-丁基-4-氯-1-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(2-甲基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(2-乙基-5，6，7，8-四氢-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(2-丙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(5，6，7，8-四氢-2，4-二甲基-7-氧吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4’-[[(5，6，7，8-四氢-2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；3-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-N-甲基-3H-苯并咪唑-4-甲酰胺；1-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-7-羧酸苯基甲酯；1-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-7-羧酸-2-苯基乙酯；1-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-7-羧酸2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酯；1-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-7-羧酸3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酯；2’-氰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-(氰甲基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；3-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-5-乙基-N-甲基-2-丙基-3H-咪唑-4-甲酰胺；1-[[2-氯-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；3-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-5-乙基-2-丙基-3H-咪唑-4-甲酰胺；3-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-N-甲基-3H-苯并咪唑-4-甲酰胺；3-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-N，N-二甲基-3H-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-丙氨基]-3-吡啶甲酸；4’-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’[(2，7-二乙基-5H-吡唑并[1，5-b][1，2，4]三唑-5-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-[2-丁基-3-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-3，4-二氢-4-氧代-6-喹唑啉基]-N’-甲基-N’-(1-甲基乙基)脲；2-[[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-丙氨基]-N-甲基-3-吡啶甲酰胺；4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(甲氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；3-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酰胺；4’-[(2-丁基-3，4-二氢-4-氧代-3-喹唑啉基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(4，4-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-[2-[[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基]-4-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]甲氨基]乙基]乙酰胺；4-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-乙酸乙酯；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-N-丙基-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-N-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-L-缬氨酰胺；2’-氯-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基]-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-氯-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(2-甲基丙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(乙基磺酰基)氨基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(2-氟乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-乙氧基甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(乙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(3，3，3-三氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(3-氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(1，1-二氟乙基)-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(2，2，2-三氟乙基)-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-[(2-甲基)丙氧基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(2-甲氧基乙氧基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-丁基-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3-甲基异噁唑-5-基)-2’-三氟甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4-溴-3-甲基-5-异噁唑基)-4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-三氟甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4-氯-3-甲基-5-异噁唑基)-2’-三氟甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(N-甲氧基-N-甲氨基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(2，2-二氟乙氧基甲基)-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(2-氟乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(2-羟乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(3-甲基丁基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(2-甲基丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[[2-(3，3-二氟丁基)-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-(乙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(3，3，3-三氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基异噁唑-5-基)-2’-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-甲氧基甲基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-甲氧基甲基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-甲基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-甲基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；以及它们的盐。
25.权利要求1的化合物，该化合物是选自4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(甲氨基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-甲酰基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-甲酰基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；(S)-N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-[2-甲基-1-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)丙基]戊酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4’-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[2-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[2-(2-乙氧基甲基)-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2’-[(2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5，-b]吡啶-3-基)甲基]-2’-[(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；(S)-2-[N-[2’-[[N-(3-甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁酰胺；(S)-2-[N-[2’-[[N-(4-溴-3-甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)氨基]-3，N-二甲基丁酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-丙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(7-甲氧羰基-2-乙氧基苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(7-羧基-2-乙氧基苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(7-甲氧羰基-2-乙基苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(7-羧基-2-乙基苯并咪唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-乙氧基-7-(甲氧羰基)苯并咪唑-1-基)甲基]-N-[4，5-二甲基-3-异噁唑基]-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-乙氧基-7-(羧基)苯并咪唑-1-基)甲基]-N-[4，5-二甲基-3-异噁唑基]-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-乙氧基-7-(N-甲基氨甲酰基)苯并咪唑-1-基)甲基]-N-[4，5-二甲基-3-异噁唑基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-[(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-4’-[(2-乙氧基-7-(N，N-二甲基氨甲酰基)苯并咪唑-1-基)甲基]-N-[4，5-二甲基-3-异噁唑基]-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-乙基喹啉-4-基)氧甲基]-N-(3-甲基异噁唑-5-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(5-乙酰基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(5-甲氧羰基-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(5-(N，N-二甲基氨甲酰基)-2-正丙基-4-氯咪唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-羟甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-乙氧基甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-丙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4-溴-3-甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(甲酰甲氨基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基丙酰胺N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基环丙烷甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，2-二甲基丙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基丁酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-4-戊酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基环丁烷甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3-二甲基丁酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，2，2-三甲基丙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-2-乙氧基-N-甲基乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-2-呋喃甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，4-二甲基戊酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-3-噻吩甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基环戊烷乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基环己烷甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3-二甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基苯乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3-氟-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-4-氟-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基环己烷乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-2-氟-N-甲基苯乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3-氟-N-甲基苯乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-4-氟-N-甲基苯乙酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，N’，N’-三甲基脲；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N’-(1，1-二甲基乙基)-N-甲基脲；[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-甲基氨基甲酸乙酯；[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-甲基氨基甲酸2-甲基丙酯；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-3-吡啶甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，1-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺，N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，5-二甲基-2-吡嗪甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3，5-三甲基-4-异噁唑甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3-二甲基-2-噻吩甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，5-二甲基-2-噻吩甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3-氰基-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-4-氰基-N-甲基苯甲酰胺N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-2-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-2-氯-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3-氯-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-4-氯-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-2，3-二氟-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3，4-二氟-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3，5-二氟-N-甲基苯甲酰胺；4-乙酰基-N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N-甲基苯甲酰胺；N-[[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-3-乙氧基-N-甲基-2-噻吩甲酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(丙基磺酰基)氨基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-(1-氧戊基)-L-缬氨酸甲酯；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4’-[(2-丙基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-4-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]-N，3，3-三甲基丁酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-羧酸；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-羧酸甲酯；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(甲氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-氟[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-(氰甲基)-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(氰甲基)-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-氰基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-2-[[(2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-甲基[1，1’-联苯基]-4-基]-甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2’-[[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]苯乙酰胺；N-[4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-基]-3，3-二甲基丁酰胺；2’-氨基-4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-硝基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丙基)-L-异亮氨酰胺；N2-(环丙基羰基)-N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-异亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧代-3-苯丙基)-L-异亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(3-甲基-1-氧丁基)-L-异亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧己基)-L-异亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丁基)-L-异亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丙基)-L-亮氨酰胺；N2-(环丙基羰基)-N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧代-3-苯丙基)-L-亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(苯乙酰基)-L-亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(3-甲基-1-氧丁基)-L-亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧己基)-L-亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丁基)-L-亮氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丙基)-L-亮氨酰胺；N2-(环丙基羰基)-N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧代-3-苯丙基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(苯乙酰基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(3-甲基-1-氧丁基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧己基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧丁基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-乙基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-己基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-氰基[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-羟甲基[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-甲酰胺；N，N-二甲基-4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-甲酰胺；N-甲基-4-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-甲酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(甲氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-(甲氧基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(羟甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-氯-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(5，6，7，8-四氢-2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-氟[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(苯氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-(1H-吡唑-1-基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-(环丙基羰基)-N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-N2-(1-氧丁基)-L-缬氨酰胺；N2-(环丙基羰基)-N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-(甲氧基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-(甲氧基甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N，N-二甲基-N2-(1-氧丁基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2-氯-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-(三氟甲基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-(环丁基羰基)-N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-L-缬氨酰胺；1-[[(2-氯-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(甲基磺酰基)氨基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；(S)-N-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-[2-甲基-1-[(4-甲-基-1-哌嗪基)羰基]丙基]戊酰胺；N-(3，3-二甲基丁基)-N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(甲基乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[丙氧基甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4-氯-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-氟-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-[(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(1H-吡唑-1-基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2-丁基-4-氯-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(2-甲基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(2-乙基-5，6，7，8-四氢-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(2-丙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(5，6，7，8-四氢-2，4-二甲基-7-氧吡啶并[2，3，-d]嘧啶-8-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4’-[[(5，6，7，8-四氢-2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；3-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-N-甲基-3H-苯并咪唑-4-甲酰胺；1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-7-羧酸苯基甲酯；1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-7-羧酸-2-苯基乙酯；1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-7-羧酸2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙酯；1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-1H-苯并咪唑-7-羧酸2-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙酯；2’-氰基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-(氰甲基)-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；3-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-5-乙基-N-甲基-2-丙基-3H-咪唑-4-甲酰胺；1-[[2-氰-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；3-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-5-乙基-2-丙基-3H-咪唑-4-甲酰胺；3-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-N-甲基-3H-苯并咪唑-4-甲酰胺；3-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-N，N-二甲基-3H-苯并咪唑-4-甲酰胺；2-[[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]丙胺基]-3-吡啶甲酸；4’-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2，7-二乙基-5H-吡唑并[1，5-b][1，2，4]三唑-5-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-[2-丁基-3-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-3，4-二氢-4-氧代-6-喹唑啉基]-N’-甲基-N’-(1-甲基乙基)脲；2-[[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]丙氨基]-N-甲基-3-吡啶甲酰胺；4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6二甲基-4-吡啶基)氧]-2’-(甲氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；3-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-甲酰胺；4’-[(2-丁基-3，4-二氢-4-氧代-3-喹啉基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-2-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-N2-(1-氧戊基)-L-缬氨酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(4，4-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(3，5-二丁基-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-[2-[[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基]-4-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基][1，1’-联苯基]-2-基]甲基]甲氨基]乙基]乙酰胺；4-[(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)甲基]-2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-2-乙酸乙酯；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-N-丙基-L-缬氨酰胺；N2-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N2-(1-氧戊基)-N-[(四氢-2-呋喃基)甲基]-L-缬氨酰胺；2’-氯-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(2-乙基-4-喹啉基)氧]甲基]-2’-(三氟甲基) [1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-氯-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(2-甲基丙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(乙磺酰基)氨基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-[(2-氟乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-乙氧基甲基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(乙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(3，3，3-三氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2’-(3-氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(1，1-二氟乙基)-N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(2，2，2-三氟乙基)-N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2’-(2-甲基)丙氧基)[1’1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2’-(2-甲氧基乙氧基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-丁基-N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(N-甲氧基-N-甲氨基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-2’-(2，2-二氟乙氧基甲基)-N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2’-(2-氟乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2’-(2-羟乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2’-(3-甲基丁基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基异噁唑基-3-)-2’-(2-甲基丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[[2-(3，3-二氟丁基)-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2’-(乙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(3，3，3-三氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基异噁唑-3-基)-2’-[(1，1’-二甲基乙氧基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-甲氧基甲基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-甲氧基甲基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-甲基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-甲基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；以及它们的盐。
26.一种治疗内皮肽依赖性或血管紧张肽II依赖性疾病的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1化合物。
27.一种治疗高血压的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
28.一种治疗肺高血压的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
29.一种治疗原发性肺高血压的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象服用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
30.一种治疗低肾素高血压的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
31.一种治疗雄性勃起功能障碍的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
32.一种治疗雄性或雌性性机能障碍的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
33.一种治疗心力衰竭的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
34.一种治疗动脉粥样硬化的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
35.一种治疗心瓣再狭窄的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
36.一种治疗内毒素血休克的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
37.一种用于抑制细胞生长的方法，其中的步骤包括使需要抑制的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
38.一种治疗癌症的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
39.一种治疗偏头痛的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
40.一种治疗哮喘的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
41.一种治疗局部缺血的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
42.一种治疗蛛网膜下出血的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
43.一种治疗良性前列腺肥大的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
44.一种治疗肾、肾小球或肾小球膜细胞疾病的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
45.一种治疗急性和慢性肾衰竭的方法，其中的步骤包括使需要治疗的对象施用有效数量的至少一种权利要求1的化合物。
46.一种用于治疗内皮肽依赖性或血管紧张肽II依赖性疾病的药物组合物，其中含有可药用的载体或稀释剂及有效数量的至少一种权利要求1化合物。
47.一种式(LV)化合物 其中R2和R3同权利要求1中的定义；R50是羟基、氯、溴、碘、-OSO2-烷基或-OSO2-芳基；R51是氢，或是合适的氮保护基。
48.权利要求47的化合物，其中R51是-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2Si(CH3)3、-CH2OCH3或-CH2OCH2-芳基。
49.一种式(LVI)化合物 其中R1、R2和R3同权利要求1中的定义；R51是合适的氮保护基。
50.权利要求49的化合物，其中R51是-CH2OCH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH2Si(CH3)3、-CH2OCH3或-CH2OCH2-芳基。
51.一种式(LVII)化合物 其中R1和R2同权利要求1中的定义；R52是氯、溴、碘或-OSO2CF3。
52.权利要求51的化合物，其中R1是
53.一种制备权利要求1的化合物的方法，包括以下步骤a)利用Mitsunobu反应或Sn1或Sn2置换反应，藉助化合物R1-H的阴离子，由式(LV)化合物 顶替掉离去基团R50，其中R1、R2和R3与对于式I化合物的定义相同，R50是羟基、氯、溴、碘、-OSO2-烷基或-OSO2-芳基，R51是氢或合适的氮保护基团，适当时除掉该氮保护基团；b)由式LVI化合物中除去氮保护基 其中R1、R2和R3同对于式I化合物的定义，R51是合适的氮保护基团；c)式LVII化合物 与式LIX化合物 进行有机金属偶合，其中R1、R2和R3同对于式I化合物的定义，R51是合适的氮保护基团；当R52是氯、溴、碘或-OSO2CF3时，R54是烃基硼酸、烃基硼酸酯或锡烷衍生物；当R52是烃基硼酸、烃基硼酸酯或锡烷衍生物时，R54是氯、溴、碘或-OSO2CF3；d)使用化学式为R55-(C＝O)R22、R19N＝C＝O，R55-CO2R18、R55SO2R22的酰化剂将式LX化合物酰化 其中R18、R19和R22同对于式I化合物的定义，R55是酸的活化剂或由酸的活化剂制得，式LX中的R1和R3同对于式I化合物的定义，R51是氢或合适的氮保护基团，适当时除去该保护基团；或e)用式LXII的胺 其中R23、R24是X同对于式I化合物的定义，将式LXI化合物还原性氨基化 其中R1和R3同对于式I化合物的定义，R51是氢或合适的氮保护基团，适当时除掉该氮保护基团。
54.权利要求1的化合物，该化合物是选自4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-乙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(2，2-二甲基丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(2-乙氧基乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-乙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(2，2-二甲基丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(2-乙氧基乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-乙基-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(2-二甲基丙基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(2，2-乙氧基乙基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-[(1，1’-二甲基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-乙基-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(2，2-二甲基丙基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(2-乙氧基乙基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-4-异噁唑基)-2’-乙基-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(2，2-二甲基丙基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(2-乙氧基乙基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-乙基-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(2，2-二甲基丙基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(2-乙氧基乙基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；2’-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-环庚并咪唑基)甲基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(1-羟乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(1-羟基-1-甲基乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(1，2，3，4-四氢呋喃-1-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(1-羟乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(1-羟基-1-甲基乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(1，2，3，4-四氢呋喃-1-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(1-羟乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(1-羟基-1-甲基乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(1，2，3，4-四氢呋喃-1-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(1-羟乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(1-羟基-1-甲基乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(1，2，3，4-四氢呋喃-1-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(1-羟乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(1-羟基-1-甲基乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(1，2，3，4-四氢呋喃-1-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(1-羟乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(1-羟基-1-甲基乙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(1，2，3，4-四氢呋喃-1-基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(3，3，3-三氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(3，3，3-三氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(3，3，3-三氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(3，3，3-三氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-丙基][1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-丙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-丙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-丙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(2-氟乙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(2-氟乙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(2-氟乙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(2-氟乙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[[2-(2，2-二氟丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-丙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[[2-(2，2-二氟丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-丙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(乙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(乙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-丙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-丙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(乙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(乙氧基甲基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-丙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[[2-(3，3，3-三氟丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基]甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-丙基[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(1，1-二氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[[(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-吡啶基)氧]甲基]-2’-(1，1-二氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(1，1-二氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；N-(3，4-二甲基-3-异噁唑基)-4’-[(1，4，5，6，7，8-六氢-8-氧代-2-丙基-1-芳庚并咪唑基)甲基]-2’-(1，1-二氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-2’-(1，1-二氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；4’-[(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂螺[4，4]壬-1-烯-3-基)甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2’-(1，1-二氟丙基)[1，1’-联苯基]-2-磺酰胺；及其盐4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-乙基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-丙基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-(2-氟乙氧基甲基)][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-(乙氧基甲基)][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-乙基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-丙基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-(2-氟乙氧基甲基)][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-(乙氧基甲基)][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-乙基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-丙基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-(2-氟乙氧基甲基)][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-(乙氧基甲基)][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-N-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-乙基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-丙基][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-(2-氟乙氧基甲基)][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺；4’-[4-乙基-1-[[2’-[[(4，5-二甲基-3-异噁唑基)氨基]磺酰基-2-(乙氧基甲基)][1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺。
55.-种式LXX化合物 其中R2的定义与权利要求1中相同；R3是独立地被两个烷基或卤素取代的异噁唑-5-基或异噁唑-3基；R1是能使化合物对于AT1受体和ET4受体都显示出IC50小于5μM的亲合性的任何基团。
56.权利要求5的化合物，其中R1是
57.权利要求56的化合物，其中R2是烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
58.权利要求56的化合物，其中R2是-CH2Y。
59.权利要求58的化合物，其中Y是Q。
全文摘要
本发明公开了兼为血管紧张肽和内皮肽受体拮抗剂的新的联苯基磺酰胺,和用这类化合物治疗诸如高血压和其它疾病的方法,以及含有这类化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/4427GK1308536SQ99808252
公开日2001年8月15日 申请日期1999年7月1日 优先权日1998年7月6日
发明者N·穆鲁格桑, J·E·特鲁, J·E·马科尔, 顾正祥 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司