专利名称：用于治疗胰岛素抗性和高血糖的联苯基磺酰基芳基羧酸的制作方法
背景技术：
人们早就认识到在葡萄糖耐受不良的患者中普遍存在着胰岛素抗性。Reaven等(American Journal of Medicine 1976，60，80)使用持续输注葡萄糖和胰岛素(胰岛素/葡萄糖锁状(clamp)技术)和口服葡萄糖耐受试验证实，胰岛素抗性存在于不同组的非肥胖、非酮病患者中。这些患者的范围从临界(borderline)葡萄糖耐受至明显的禁食高血糖。在这些研究中，糖尿病组包括胰岛素依赖性(IDDM)和非胰岛素依赖性(NIDDM)两类患者。
与持续胰岛素抗性一致的是更易于测定的血胰岛素过多，这可通过准确测定患者血浆中的循环血胰岛素浓度来测量。血胰岛素过多能够作为胰岛素抗性的结果出现，例如，在肥胖症和/或糖尿病(NIDDM)患者和/或葡萄糖耐受不良的患者中，或者在IDDM患者中，作为与经内分泌胰腺的激素正常生理释放相比较过量注射胰岛素的结果出现。
通过大量的实验的、临床的和流行病学研究(由Stout总结，Metabolism，1985，34，7并由Pyorala等，Diabetes/Metabolism Reviews1987，3，463更详细地总结)，已经很好地确立了血胰岛素过多与肥胖症和与大血管的局部缺血性疾病(例如动脉粥样硬化)的联系。在口服葡萄糖负荷量后1至2小时内，血浆胰岛素的统计学上显著性升高与冠状心脏疾病增加的风险相关。
由于大多数的这些研究实际上排除糖尿病患者，动脉粥样硬化疾病的风险与糖尿病症状相关的数据并不是很多，但却显示出与非糖尿病患者的相同的趋势(Pyorala等)。然而，在糖尿病人群中，在发病率和死亡率统计学上的动脉粥样硬化疾病的发病率超过非糖尿病的人群(Pyorala等，Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989，5，547；Harris等，来自糖尿病的死亡率，Diabetes in America 1985)。
动脉粥样硬化疾病的独立风险因素肥胖和高血压也与胰岛素抗性有关。使用胰岛素/葡萄糖锁状联合方法、示踪物葡萄糖输注和间接热量测定法，已证实原发性高血压的胰岛素抗性位于外周组织(主要是肌肉)并且与高血压的严重性直接相关(DeFronzo和Ferrannini，Diabetaes care 1991，14，173)。在患有高血压的肥胖者中，胰岛素抗性产生血胰岛素增多，该病通过热产生限制体重进一步增加的机制恢复，但是胰岛素也增加肾钠重吸收并刺激在肾脏、心脏和血管系统的交感神经系统，从而引起高血压。
目前已认识到胰岛素抗性一般是在胰岛素结合于受体后的位点上的胰岛素受体信号系统中存在缺陷的结果。在应答于胰岛素的主要组织(肌肉、肝、脂肪)中证实胰岛素抗性的积累的科学证据强烈提示，在该级联的早期阶段，特别是在胰岛素受体激酶激活时，存在胰岛素信号传导中的缺陷，其似乎被减弱(Haring的综述，Diabetalogia1991，34，848)。
蛋白质-酪氨酸磷酸酶(PTP酶)在蛋白质的磷酸化作用的调控中起重要作用。胰岛素与其受体的相互作用导致在所述受体蛋白质中的某些酪氨酸分子磷酸化，由此激活所述受体激酶。PTP酶使激活的胰岛素受体脱磷酸化，使酪氨酸激酶活性减弱。PTP酶也能够通过催化胰岛素受体激酶的细胞底物脱磷酸化以调节受体后(post-receptor)信号。似乎很可能与胰岛素受体密切相关并由此很可能调控胰岛素受体激酶活性的酶包括PTP1B、LAR、PTPα和SH-PTP2(B.J.Goldstein，J.Cellular Biochemistry 1992，48，33；B.J.Goldstein，Receptor 1993，3，1-15；F.Ahmad和B.J.Goldstein，Biochim.BiophysActa 1995，1248，57-69)。
McGuire等(Diabetes 1991，40，939)证实相对于正常患者，非糖尿病葡萄糖耐受不良患者在肌肉组织中具有明显升高的PTP酶活性水平，并且胰岛素输注不能够像胰岛素敏感的患者那样抑制PTP酶活性。
Meyerovitch等(J.Clinical Invest.1989，84，976)在两种IDDM的啮齿动物模型，即遗传性糖尿病BB大鼠和STZ诱导的糖尿病大鼠的肝中观察到显著增加的PTP酶活性。Sredy等(Metabolism，44，1074，1995)在肥胖的、糖尿病ob/ob小鼠(NIDDM的遗传啮齿动物模型)的肝中观察到相似的增加的PTP酶活性。
本发明化合物在体外已显示抑制衍生于大鼠肝微粒体的PTP酶和人衍生化重组PTP酶-1B(hPTP-1B)。它们用于治疗与肥胖症、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压和大小血管局部缺血疾病有关的胰岛素抗性。
Q为 或 B为碳或氮；D为氧、硫或氮；E为碳或氮；X为碳、氮、氧或硫；Y为键、亚甲基、C(O)或CH(OH)；Z为CH＝CH、氮、氧或硫；Q的虚线表示任选的双键；R1为1-12个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、卤素、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、其中烷基部分含有1-6个碳原子的Het-烷基、或者用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三取代的6-10个碳原子的芳基；Het为 R7为1-3个碳原子的亚烷基；G为氧、硫或氮；R2为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素或三氟甲基；R3和R4每一个独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、卤素、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基、硝基、烷基磺酰胺单-、双-或三取代的6-10个碳原子的芳基、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、或具有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的含有5至7个环原子的杂环；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、用三氟甲基、卤素、1-6个碳原子的烷基、7-15个碳原子的芳烷基或杂芳基单-、双-或三取代的6-10个碳原子的芳基；R6为氢、-OR5或-OCOR5；条件是当R为卤素时，Y为键。
当本发明化合物含有碱性部分时，能够从有机和无机酸例如乙酸、丙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和相似的已知可接受的酸制备药学上可接受的盐。当本发明化合物含有羧酸盐或酚部分或相似的能够形成碱加成盐部分时，也可从有机和无机碱形成盐，优选为碱金属盐，例如钠、锂或钾的盐。
烷基包括直形链以及分枝链部分的两者。卤素指的是溴、氯、氟和碘。芳基或芳烷基取代基的芳基部分为苯基、萘基或1，4-苯并二噁烷-5-基为优选，其中苯基为最优选。芳基部分可用单、两个或三个选自以下基团的取代基任选取代，包括1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、卤素、2-7个碳原子的烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基氨基和其中所述烷基的每一个为1-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、-CO2H、2-7个碳原子的烷基羰氧基和2-7个碳原子的烷基羰基。
本发明化合物可含有不对称碳原子并且本发明一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并且可因此产生光学异构体和非对映体。尽管未表明式I的立体化学时，本发明包括这样的光学异构体和非对映体以及外消旋和拆分的对映体纯的R和S立体异构体；以及其它的R和S立体异构体的混合物和它们的药学上可接受的盐。
当A为 时，以下A的化合物为优选 更优选A为 和D为O或S。
相似地，Q化合物(基于正确的键数)能够容易地被本领域技术人员识别。更优选Q为 本发明的优选化合物为那些式I化合物或它们的药学上可接受的盐，其中
A为 B为-CH-；E为-CH-；D为氧或硫；Q为 Z为CH＝CH；X为碳。
本发明特别的优选化合物列出如下4-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸5-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸4-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基磺酰基]-苯甲酸3-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基磺酰基]-苯甲酸4-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸4-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3-溴-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸4-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸4-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二甲基-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸4-[4’-(2-苯甲酰基-苯并呋喃-3-基)-3-硝基-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸4-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3-溴-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸4-[4’-(2-苯甲酰基-苯并呋喃-3-基)-3-环戊基-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸4-[4’-(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-3-溴-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸4-(4’-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸2-羟基-4-{3’-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基磺酰基}-苯甲酸或者它们的药学上可接受的盐。
按照以下流程，由市场上可得到的原料或者采用文献方法制备的原料制备本发明化合物。这些流程显示本发明代表性化合物的制备。
流程I 在流程I中，在碳酸钾存在下，用4-溴代苯甲酰甲基溴(2)处理市售酚类(1，R2如同以上定义)，生成酮(3)。在高温(150℃)下，用多聚磷酸处理化合物(3)，得到苯并呋喃(4)[参考文献J.Med.Chem.1989，32，1700-1707]。使用Suzuki方法[参考文献Syn.Comm.1981，11，513-519]，将苯并呋喃(4)与通式结构(5；R3、R4为烷基、芳基、三氟甲基、取代的芳基、硝基、5至7个碳原子的碳环或含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7个环原子的杂环)的芳基硼酸偶合，生成联苯(6)。所述芳基硼酸为市售或者可按照已知的方法学[参考文献J.Org.Chem.1984，49，5237-5243]制备。使用两种不同的合成方法，将联苯(6)转化为联苯(8)。在第一种合成方法中，首先用n-BuLi和醛R1CHO或“Weinreb”酰胺R1CON(CH3)OCH3(R1如上定义，除了卤素以外)处理联苯(6)，之后用在二氯甲烷中的三溴化硼处理，生成联苯(8)。在第二种合成方法中，首先用在二氯甲烷中的三溴化硼将联苯(6)转化为联苯(7)[参考文献J.Org.Chem.1974，39，1427-1429]并然后用n-BuLi和醛R1CHO或“Weinreb”酰胺R1CON(CH3)OCH3把(7)转化为联苯(8)。需要的醛和“Weinreb”酰胺为市售或者可按照已知的合成方法学[参考文献Tet.Lett.1993，34，6215-6218]制备。使用沃尔夫-克什纳还原(NH2NH2，KOH；参考文献Org.Reactions，1948，4，378)通过还原酮(Y＝CO)，或者用在三氟乙酸中的硼氢化钠还原仲羟基(Y＝CHOH)[参考文献Syn.Comm.1990，20，487-493]将联苯(8)转化为联苯(9)。
流程II 在流程II中，按照已知的方法学[参考文献J.Org.Chem.1984，49，5237-5243]，使用n-BuLi从10制备联苯基硼酸(11)，生成芳基锂中间体，随后用硼酸三异丙基酯处理。使用Suzuki方法[参考文献Syn.Comm.1981，11，513-519]，使硼酸(11)与3-溴代苯并噻吩[按照参考文献J.Am.Chem.Soc.1950，72，571-574制备]偶合，生成联苯(12)。以与在流程I中描述的用于把联苯(6)转化为联苯(9)相似的方法，将联苯(12)转化为联苯(13)。
流程III 在流程III中，噻吩基和呋喃基醛(14)为市售或者能够从取代的呋喃或噻吩制备。用烷基锂试剂[J.Chem.Soc.Perkin I，1977，887]在呋喃或噻吩2-位进行金属化。首先用甲酰化试剂(即二甲基甲酰胺)处理，并然后按照已知的方法学[参考文献J.Am.Chem.Soc.1950，72，571-574]溴化，得到要求的化合物(14)。使用Suzuki方法[参考文献Syn.Comm.1981，11，513-519]，使醛(14)与4，4’-甲氧基联苯硼酸偶合，得到联苯(15)。首先用醛(14)处理已知的或易于制备的格利雅试剂[参考文献Chem.Re.1954，54，835]R1Mg(Cl或Br)(R1如同以上定义，除了卤素、三氟甲基、低级烷氧基以外)，随后用硼氢化钠和三氟乙酸还原生成的甲基-羟基化合物，并然后用在二氯甲烷中的三溴化硼脱甲基化，得到联苯(16)。
流程IV 在流程IV中，按照已知的方法学[参考文献Tet.Lett.1994，35，9355-9358]，制备呋喃并[2，3-b]吡啶(18)(R1为芳基或烷基)。用在四氯化碳中的Br2溴化18，生成19。以与流程I中描述的相似的方法，使吡啶(19)与4，4’-甲氧基联苯基硼酸进行Suzuki偶合且用三溴化硼脱甲基化转化为联苯(20)。
流程V 在流程V中，用伯胺处理氯代-硝基-吡啶(21)，生成硝基-吡啶(22)。用氯化锡还原硝基-吡啶(22)，得到苯胺(23)。将其用氯甲酸乙酯和乙醇钠处理，得到咪唑酮(24)。将咪唑酮(24)转化为2-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶(25)。在氢化钠存在下，把2-氯苯并咪唑(26)烷基化，得到苯并咪唑(27)。以与流程I中描述的相似的方法，经与4，4’-甲氧基联苯基硼酸进行Suzuki偶合且用三溴化硼脱甲基化，将咪唑并[4，5-b]吡啶(25)和苯并咪唑(27)转化为联苯(28)。
流程VI 在流程VI中，使用溴素、乙酸钾和乙酸，能够将联苯化合物(29；Y＝CO，CH2)单溴代或双溴代。在高度稀释的反应混合物中和在5-10℃范围的低温下，使用一当量的溴得到占据主导地位的单溴代产物(30；R3，R4＝H，Br)。在室温下，用两当量的溴得到二溴代产物(30；R3，R4＝Br，Br)。使用Suzuki偶合方法[参考文献Syn.Comm.1981，11，513-519]，生成三联苯31和32。在无机碱例如K2CO3、Ba(OH)2和钯(O或II)催化剂例如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、(dppf)PdCl2存在下，单溴代化合物(30；R3，R4＝H，Br)与硼酸R8-Ar-B(OH)2偶合(R8＝卤素、三氟甲基、烷氧基、烷基、硝基、氨基、烷氧羰基)；生成三联苯(31；R3＝H)。相似地，在高温(100℃)下，通过使用2当量的硼酸，使二溴代化合物(30；R3，R4＝Br，Br)进行Suzuki偶合反应，可得到二偶合产物(32)，或者单-偶合-单-溴代产物(31；R3，R4＝Br，芳基-R13)。溴代和二溴代化合物两者能够以相同的合成方法提供具有多种杂环例如噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、吡啶的硼酸产物。
流程VII 在流程VII中，在极性溶剂例如四氢呋喃中，在无机碱例如氢氧化钠存在下，用磺酰氯(34)处理酚(33)。所述磺酰氯为市售或者能够通过已知的磺酰化方法得到，例如用氯磺酸处理芳香或杂芳香底物。W-环表示任选稠和的苯环，其能够如同由Q定义的那样存在或者不存在。所得到的羧酸酯能够通过已知的费歇尔酯化方法得到。
流程VIII 在流程VIII中，在乙酸钠存在下，用羟胺处理市售的酮(1)，生成肟(2)。根据已知的方法学[参考文献Tet.Lett.1980，21，2359-2360]，将肟(2)转化为噁唑，在吡啶存在下，用乙酰氯处理肟(2)，生成噁唑(3)。使用Suzuki方法[参考文献Syn.Comm.1981，11，513-519]，使噁唑(3)与通式结构的芳基硼酸(4；R3，R4为烷基、芳基、三氟甲基、取代的芳基、硝基、5至7个碳原子环的碳环或具有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7个原子环的杂环)偶合，生成联苯(5)。所述芳基硼酸为市售或者能够按照已知方法学[参考文献J.Org.Chem.1984，49，5237-5243]制备。通过用在二氯甲烷中的三溴化硼处理[参考文献J.Org.Chem.1974，39，1427-1429]，将联苯(5)转化为酚(6)。
本发明化合物用于治疗与胰岛素抗性或高血糖相关的一般与肥胖症或葡萄糖耐受不良有关的代谢失调。因此本发明化合物特别用于治疗或抑制II型糖尿病。本发明化合物也用于调控在疾病例如I型糖尿病中的葡萄糖水平。
在以下测量对PTP酶抑制作用的标准药理实验方法和测量本发明代表性化合物降低血葡萄糖活性的体内标准药理实验方法中，用本发明代表性化合物确定本发明化合物治疗或抑制与胰岛素抗性或高血糖有关的疾病的能力。抑制经hPTP1B的三磷酸化胰岛素受体十二磷酸肽脱磷酸化的作用这种标准药理实验方法使用作为底物的相应于在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化的1142-1153胰岛素受体激酶域的磷酸酪氨酰十二肽，评价重组大鼠蛋白质酪氨酸磷酸酶PTP1B活性的抑制作用。以下简短描述了使用的方法和得到的结果。
如同由Goldstein(参见Goldstein等.Mol.Cell.Biochem.109，107，1992)描述的那样，制备人重组PTP1B。将所用的酶制备液置于含有在33mM Tris-HCl、2mM EDTA、10％甘油和10mM 2-巯基乙醇中的500-700μg/ml蛋白质的微管中。PTP酶活性的测量使用如Lanzetta PA等描述的(Anal Biochem.10095，1979)并适合于平板读数器的孔雀绿-钼酸铵方法，用于经重组PTP1B释放的磷酸盐的纳摩尔检测。该试验方法使用作为底物的由AnaSpec公司(San Jose，CA)委托合成的十二磷酸肽。相应于胰岛素受体的1142-1153催化域的肽TRDIYETDYYRK为在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化的酪氨酸。用缓冲液(pH7.4，含有33mMTris-HCl、2mM EDTA和50mM b-巯基乙醇)稀释重组rPTP1B，得到活性大约为1000-2000 nmoles/min/mg蛋白质。在37℃下，将所稀释的酶(83.25u1)与或不与受试化合物(6.25mL)和305.5mL的81.83mMHEPES反应缓冲液(pH7.4)预先孵育10分钟。在配备有滴定板结合器的LABLINE Multi-Blok加热器上，使最终浓度50uM下的10.5ml肽底物平衡至37℃。加入预先孵育的含有或不含有药物的重组酶制备液(39.5ml)以启动脱磷酸化反应，在37℃下将该反应进行30分钟。经加入200mL孔雀绿-钼酸铵-吐温20的阻止剂(MG/AM/Tw)终止反应。阻止剂含有在4N HCl和0.5％吐温20中的3份0.45％孔雀绿盐酸盐、1份4.2％钼酸铵四水合物。经将200mL MG/AM/Tw加入到底物中并随后加入39.5ml预先孵育的含有或不含有药物的重组酶来制备样品空白对照。在室温下，使颜色显象30分钟并在650nm下使用平板读数器(Molecular Devices)测定样品的吸收度。制备样品和空白对照四份。计算以磷酸钾标准曲线为基准的PTP酶活性用每mg蛋白质每min所释放的磷酸盐的纳摩尔数来表示。试验化合物对重组PTP1B的抑制作用被计算为磷酸酶对照的百分数。使用SAS释放6.08 PROCNLIN，用PTP酶活性的四参数非线性逻辑斯谛回归来测定受试化合物的IC50值。得到以下结果。
使用糖尿病(ob/ob)小鼠，以体内标准方法证实本发明代表性化合物的降低血葡萄糖的活性。所使用的方法和得到的结果简短描述如下。
非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)综合征其特征一般为肥胖症、高血糖、异常胰岛素分泌、血胰岛素增多和胰岛素抗性。遗传性肥胖症-高血糖ob/ob小鼠呈现多种的此类代谢异常并且被认为是用于研究治疗NIDDM的降血糖药物的有用模型[Coleman，D.Diabetologia14141-148，1978]。
在每一个试验方法中，相似年龄的小鼠[雄性或雌性ob/ob(C57B1/6J)和它们的lean litermates(ob/+或+/+，Jackson实验室)，年龄2至5个月大小(10-65g)]按照体重随机分为4组，每组10只小鼠。每个笼子饲养5只小鼠，随意饮水，用正常的啮齿动物食物喂饲来维持。每天，小鼠通过管饲法(悬浮于0.5ml的0.5％甲基纤维素中)接受溶于饮用水中的、或者与食物混合的受试化合物。给予化合物的剂量在2.5至200mg/kg体重/天范围内。基于每周体重喂饲计算剂量并表示为活性部分。以100mg/kg/天的剂量给予阳性对照环格列酮(5-(4-(1-甲基环己基甲氧基)苄基)-2，4-二酮)(参见Chang，A.Wyse，B.，Gilchrist，B.，Peterson，T.和Diani，A.Diabetes 32830-838，1983.)，该药产生显著降低的血浆葡萄糖。对照组小鼠仅接受载体。
在第4天、第7天或第14天早晨，从尾静脉或断头处死后将两滴血(大约50uL)收集到含有氟化钠的试管中。对于其中每天经管饲法给予化合物的这些研究，给予化合物后两小时，收集血样。经离心分离血浆并在Abbott V.P.分析仪上酶法测量葡萄糖的浓度。
对每只小鼠，计算在第4天、第7天或第14天的相对于载体处理小鼠的平均血浆葡萄糖的血浆葡萄糖的百分比变化。按照Dunett氏比较实验(一尾法)的变量分析被用于评价对照组和各化合物治疗组之间的血浆葡萄糖水平的显著差异(CMS SAS释放5.18)。
在以下表中显示的结果表明本发明化合物为抗高血糖药物，因为它们降低糖尿病小鼠中的血葡萄糖水平。
a-统计学显著性(p＜0.05)。
基于在所述标准药理实验方法中得到的结果，本发明代表性化合物在糖尿病小鼠中已显示出抑制PTP酶活性并降低血葡萄糖水平，并且由此用于治疗与胰岛素抗性或高血糖相关的代谢失调，通常是与肥胖症或葡萄糖耐受不良有关的代谢失调。更具体地讲，本发明化合物用于治疗或抑制II型糖尿病，并且用于调节在如I型糖尿病的疾病中的葡萄糖水平。如同在此使用的那样，术语调节意指维持葡萄糖水平在临床正常范围内。
这些化合物的有效给药日剂量是约1-250mg/kg，并可以以单剂量或以二或多个分剂量给药。可以以任何有用的方式给予这些剂量而使本发明活性化合物直接进入受者血液，包括口服、植入、非肠道(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和经皮给药。本发明公开的经皮给药包括所有通过机体表面和机体通道的内皮(包括上皮和粘液组织)的给药。可用本发明化合物或其药学上可接受的盐以洗剂、乳膏剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道栓)形式进行这类给药。
含有本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常用的口服剂型，包括片剂、胶囊剂、颊内剂型、锭剂、糖锭和口服液体、混悬液或溶液剂。胶囊剂可含有该活性化合物以及惰性填充剂和/或稀释剂，如药学上可接受的淀粉(如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状的纤维素，如晶体和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。所用的片剂可通过常规压制、湿制粒或干制粒方法制备，并可利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂，包括，但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、硅酸盐复合物、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和粉状的糖。本发明的口服制剂可利用标准的延迟或延时释放剂型来改变该活性化合物的吸收。可采用传统的材料，包括可可脂，加入或不加可改变该栓剂熔点的蜂蜡以及甘油来制备栓剂。还可使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
要清楚的是这些化合物的剂量、给药方案和给药方式要根据所治疗的疾病和个体而改变，并要服从医疗工作者的判断。优选以低剂量开始给予本发明的一或多个化合物，然后增加至达到要求的效果的剂量。
以下方法描述本发明代表性化合物的制备。
权利要求
1.具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐， 其中A为 或 Q为 或 B为碳或氮；D为氧、硫或氮；E为碳或氮；X为碳、氮、氧或硫；Y为键、亚甲基、C(O)或CH(OH)；Z为CH＝CH、氮、氧或硫；Q的虚线表示任选的双键；R1为1-12个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、卤素、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、其中烷基部分含有1-6个碳原子的Het-烷基、或者用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三取代的6-10个碳原子的芳基；Het为 R7为1-3个碳原子的亚烷基；G为氧、硫或氮；R2为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素或三氟甲基；R3和R4每一个独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、卤素、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基、硝基、烷基磺酰胺单-、双-或三取代的6-10个碳原子的芳基、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、或具有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的含有5至7个环原子的杂环；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基或7-15个碳原子的芳烷基；R6为氢、-OR5或-OCOR5；条件是当R1为卤素时，Y为键。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为 B为-CH-；E为-CH-；D为氧或硫；Q为 Z为CH＝CH；X为碳。
3.权利要求1的化合物，其为4-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或者它的药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，其为5-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或者它的药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，其为4-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基磺酰基]-苯甲酸或者它的药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其为3-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基磺酰基]-苯甲酸或者它的药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其为4-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或者它的药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，其为4-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3-溴-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或者它的药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，其为4-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或者它的药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其为4-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二甲基-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或者它的药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，其为4-[4’-(2-苯甲酰基-苯并呋喃-3-基)-3-硝基-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或者它的药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物，其为4-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3-溴-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或者它的药学上可接受的盐。
13.权利要求1的化合物，其为4-[4’-(2-苯甲酰基-苯并呋喃-3-基)-3-环戊基-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或者它的药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，其为4-[4’-(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-3-溴-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或者它的药学上可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，其为4-(4’-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或者它的药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，其为2-羟基-4-{3’-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基]-联苯-4-基氧基磺酰基}-苯甲酸或者它的药学上可接受的盐。
17.在有此需要的哺乳动物中治疗由胰岛素抗性或高血糖介导的代谢失调的方法，该方法包括给予所述哺乳动物具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐， 其中A为 或 Q为 或 B为碳或氮；D为氧、硫或氮；E为碳或氮；X为碳、氮、氧或硫；Y为键、亚甲基、C(O)或CH(OH)；Z为CH＝CH、氮、氧或硫；Q的虚线表示任选的双键；R1为1-12个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、卤素、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、其中烷基部分含有1-6个碳原子的Het-烷基、或者用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三取代的6-10个碳原子的芳基；Het为 R7为1-3个碳原子的亚烷基；G为氧、硫或氮；R2为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素或三氟甲基；R3和R4每一个独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、卤素、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基、硝基、烷基磺酰胺单-、双-或三取代的6-10个碳原子的芳基、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、或具有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的含有5至7个环原子的杂环；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基或7-15个碳原子的芳烷基；R6为氢、-OR5或-OCOR5；条件是当R1为卤素时，Y为键。
18.在有此需要的哺乳动物中治疗或抑制II型糖尿病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐， 其中A为 或 Q为 或 B为碳或氮；D为氧、硫或氮；E为碳或氮；X为碳、氮、氧或硫；Y为键、亚甲基、C(O)或CH(OH)；Z为CH＝CH、氮、氧或硫；Q的虚线表示任选的双键；R1为1-12个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、卤素、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、其中烷基部分含有1-6个碳原子的Het-烷基、或者用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三取代的6-10个碳原子的芳基；Het为 R7为1-3个碳原子的亚烷基；G为氧、硫或氮；R2为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素或三氟甲基；R3和R4每一个独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、卤素、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基、硝基、烷基磺酰胺单-、双-或三取代的6-10个碳原子的芳基、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、或具有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的含有5至7个环原子的杂环；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基或7-15个碳原子的芳烷基；R6为氢、-OR5或-OCOR5；条件是当R1为卤素时，Y为键。
19.在有此需要的哺乳动物中调节葡萄糖水平的方法，该方法包括给予所述哺乳动物具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐， 其中A为 或 Q为 或 B为碳或氮；D为氧、硫或氮；E为碳或氮；X为碳、氮、氧或硫；Y为键、亚甲基、C(O)或CH(OH)；Z为CH＝CH、氮、氧或硫；Q的虚线表示任选的双键；R1为1-12个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、卤素、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、其中烷基部分含有1-6个碳原子的Het-烷基、或者用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三取代的6-10个碳原子的芳基；Het为 R7为1-3个碳原子的亚烷基；G为氧、硫或氮；R2为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素或三氟甲基；R3和R4每一个独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、卤素、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基、硝基、烷基磺酰胺单-、双-或三取代的6-10个碳原子的芳基、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、或具有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的含有5至7个环原子的杂环；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基或7-15个碳原子的芳烷基；R6为氢、-OR5或-OCOR5；条件是当R1为卤素时，Y为键。
20.药用组合物，包括具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐， 其中A为 或 Q为 或 B为碳或氮；D为氧、硫或氮；E为碳或氮；X为碳、氮、氧或硫；Y为键、亚甲基、C(O)或CH(OH)；Z为CH＝CH、氮、氧或硫；Q的虚线表示任选的双键；R1为1-12个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、卤素、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、其中烷基部分含有1-6个碳原子的Het-烷基、或者用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三取代的6-10个碳原子的芳基；Het为 R7为1-3个碳原子的亚烷基；G为氧、硫或氮；R2为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素或三氟甲基；R3和R4每一个独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、卤素、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基、硝基、烷基磺酰胺单-、双-或三取代的6-10个碳原子的芳基、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、或具有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的含有5至7个环原子的杂环；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基或7-15个碳原子的芳烷基；R6为氢、-OR5或-OCOR5；条件是当R1为卤素时，Y为键。
全文摘要
本发明提供其用于治疗与胰岛素抗性或高血糖有关的代谢失调的具有所述结构的式Ⅰ化合物或者它们的药学上可接受的盐,其中A为(a)或(b);Q为(c)或(d);B为碳或氮;D为氧、硫或氮;E为碳或氮;X为碳、氮、氧或硫;Y为键、亚甲基、C(O)或CH(OH);Z为CH=CH、氮、氧或硫;Q的虚线表示任选的双键;R
文档编号A61K31/343GK1308620SQ99808360
公开日2001年8月15日 申请日期1999年5月10日 优先权日1998年5月12日
发明者M·S·马拉马斯, F·O·阿德瓦约, P·J·多林斯 申请人:美国家用产品公司