专利名称：用于治疗胰岛素抗性和高血糖的2,3,5－取代的联苯化合物的制作方法
背景技术：
人们早就认识到在葡萄糖耐受不良的患者中普遍存在着胰岛素抗性。Reaven等(American Journal of Medicine 1976，60，80)使用持续输注葡萄糖和胰岛素(胰岛素/葡萄糖锁状(clamp)技术)和口服葡萄糖耐受试验证实，胰岛素抗性存在于不同组的非肥胖、非酮病患者中。这些患者的范围从临界(borderline)葡萄糖耐受至明显的禁食高血糖。在这些研究中，糖尿病组包括胰岛素依赖性(IDDM)和非胰岛素依赖性(NIDDM)两类患者。
与持续胰岛素抗性一致的是更易于测定的血胰岛素过多，这可通过准确测定患者血浆中的循环血胰岛素浓度来测量。血胰岛素过多能够作为胰岛素抗性的结果出现，例如，在肥胖症和/或糖尿病(NIDDM)患者和/或葡萄糖耐受不良的患者中，或者在IDDM患者中，作为与经内分泌胰腺的激素正常生理释放相比较过量注射胰岛素的结果出现。
通过大量的实验的、临床的和流行病学研究(由Stout总结，Metabolism，1985，34，7并由Pyorala等，Diabetes/Metabolism Reviews1987，3，463更详细地总结)，已经很好地确立了血胰岛素过多与肥胖症和与大血管的局部缺血性疾病(例如动脉粥样硬化)的联系。在口服葡萄糖负荷量后1至2小时内，血浆胰岛素的统计学上显著性升高与冠状心脏疾病增加的风险相关。
由于大多数的这些研究实际上排除糖尿病患者，动脉粥样硬化疾病的风险与糖尿病症状相关的数据并不是很多，但却显示出与非糖尿病患者的相同的趋势(Pyorala等)。然而，在糖尿病人群中，在发病率和死亡率统计学上的动脉粥样硬化疾病的发病率超过非糖尿病的人群(Pyorala等，Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989，5，547；Harris等，来自糖尿病的死亡率，Diabetes in America 1985)。
动脉粥样硬化疾病的独立风险因素肥胖和高血压也与胰岛素抗性有关。使用胰岛素/葡萄糖锁状联合方法、示踪物葡萄糖输注和间接热量测定法，已证实原发性高血压的胰岛素抗性位于外周组织(主要是肌肉)并且与高血压的严重性直接相关(DeFronzo和Ferrannini，DiabetesCare 1991，14，173)。在患有高血压的肥胖者中，胰岛素抗性产生血胰岛素过多，该病通过热产生限制体重进一步增加的机制恢复，但是胰岛素也增加肾钠重吸收并刺激在肾脏、心脏和血管系统的交感神经系统，从而引起高血压。
目前已认识到胰岛素抗性一般是在胰岛素结合于受体后的位点上的胰岛素受体信号系统中存在缺陷的结果。在应答于胰岛素的主要组织(肌肉、肝、脂肪)中证实胰岛素抗性的积累的科学证据强烈提示，在该级联的早期阶段，特别是在胰岛素受体激酶激活时，存在胰岛素信号传导中的缺陷，其似乎被减弱(Haring的综述，Diabetalogia 1991，34，848)。
蛋白质-酪氨酸磷酸酶(PTP酶)在蛋白质的磷酸化作用的调控中起重要作用。胰岛素与其受体的相互作用导致在所述受体蛋白质中的某些酪氨酸分子磷酸化，由此激活所述受体激酶。PTP酶使激活的胰岛素受体脱磷酸化，使酪氨酸激酶活性减弱。PTP酶也能够通过催化胰岛素受体激酶的细胞底物脱磷酸化以调节受体后(post-receptor)信号。似乎很可能与胰岛素受体密切相关并由此很可能调控胰岛素受体激酶活性的酶包括PTP1B、LAR、PTPα和SH-PTP2(B.J.Goldstein，J.Cellular Biochemistry 1992，48，33；B.J.Goldstein，Receptor 1993，3，1-15；F.Ahmad和B.J.Goldstein，Biochim.Biophys Acta 1995，1248，57-69)。
McGuire等(Diabetes 1991，40，939)证实相对于正常患者，非糖尿病葡萄糖耐受不良患者在肌肉组织中具有明显升高的PTP酶活性水平，并且胰岛素输注不能够像胰岛素敏感的患者那样抑制PTP酶活性。
Meyerovitch等(J.Clinical Invest.1989，84，976)在两种IDDM的啮齿动物模型，即遗传性糖尿病BB大鼠和STZ诱导的糖尿病大鼠的肝中观察到显著增加的PTP酶活性。Sredy等(Metabolism，44，1074，1995)在肥胖的、糖尿病ob/ob小鼠(NIDDM的遗传啮齿动物模型)的肝中观察到相似的增加的PTP酶活性。
本发明化合物在体外已显示抑制衍生于大鼠肝微粒体的PTP酶和人衍生化重组PTP酶-1B(hPTP-1B)。它们用于治疗与肥胖症、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压和大小血管局部缺血疾病有关的胰岛素抗性。
P.N.Devine等(WO 97/21693；6月19日，1997)公开制备方法中的实施例D(B，D(独立＝卤素、苯基、烷基；X＝烷基、芳基；Y＝(CH2)0-3CH3、Ph、NH(CH2)0-3CH3、N((CH2)0-3CH3)2、NH2、NO2、NHCO(CH2)0-3CH3、NHCO2(CH2)0-3CH3、CH2O(CH2)0-3CH3、OPh；O(CH2)1-4O(CH2)0-5CH3、O(CH2)1-4OPh、OCO2(CH2)0-5CH3、CON((CH2)0-5CH3)2、O(CH2)1-4O(CH2)1-6Ph)。制备由化合物D代表的化合物的合成方法与用于制备本发明的2，3，5-取代的联苯化合物的方法不同。 G.Cain和C.J.Eyermann(美国专利5523302；6月4日，1996)公开了作为抑制血小板聚集的药物(如血栓溶解剂)和/或治疗血栓栓塞疾病的药物的实施例A(B，D(独立＝环烷基、烷基、芳烷基))。制备由化合物A代表的化合物的合成方法与用于制备本发明的2，3，5-取代的联苯化合物的方法不同。 M.Wayne等(WO94/22835，WO94/22834；10月13日，1994)公开了作为抑制血小板聚集的药物(如血栓溶解剂)和/或治疗血栓栓塞疾病的药物的实施例B(B，D(独立＝烷基、卤素))。制备由化合物B代表的化合物的合成方法与用于制备本发明的2，3，5-取代的联苯化合物的方法不同。 S.W.Bagley等(美国专利5334598；8月2日，1994)公开了作为具有内皮缩血管肽拮抗活性并因此可用于治疗心血管疾病的药物的实施例C(B，D(独立＝苯基、萘基、烷基、卤素))。本发明不对这类化合物，即2-苯基-2-苯氧基乙酸类提出权利要求。制备由化合物C代表的化合物的合成方法与用于制备本发明的2，3，5-取代的联苯化合物的方法不同。C.M.Harvey等(WO96/09818；4月4日，1996)、W.J.Greenlee等(WO91/11909；8月22日，1991)和W.J.Greenlee等(WO91/12002；8月22日，1991)公开了类似的一系列化合物。使用了类似的一系列变量。 本发明的描述本发明提供具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中B和D各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基、6-12个碳原子的芳烷基或6-12个碳原子的杂芳烷基，其中B和D不同时为氢；R1为氢、1-6个碳原子的烷基、-SO2Ph(OH)(CO2H)、-CH(R2)W、-CH2CH2Y或-CH2CH2CH2Y；R2为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基，-CH2(1H-咪唑-4-基)、-CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)或-CH2(3-吡啶基)；W为-CO2R3、-CONHOH、-CN、-CONHR3、芳基、杂芳基、-CHO、-CH＝NOR3或-CH＝NHNHR3；Y为-W、-OCH2CO2R3、芳基、杂芳基、-C(＝NOH)NH2、-OR3、-O(C＝O)NR4R5、-NR3(C＝O)OR3、-NR3(C＝O)NR4R5或-NR4R5；R3为氢或1-6个碳原子的烷基；R4和R5各自独立为氢或1-6个碳原子的烷基，或R4和R5一起为-(CH2)n-或-CH2CH2XCH2CH2-；X为O、S、SO、SO2、NR3或CH2；n是2-5；C为1-18个碳原子的烷基、芳基、杂芳基、6-20个碳原子的芳烷基、6-20个碳原子的杂芳烷基、-CONR6R7、-NR3CONR6R7、-NR3COR6、-OR6、-O2CNR6R7、-NR3CO2R6、-O2CR6、-CH2OR6、-NR6R7、-CR3＝CR3R8、-CPh3、-CH2NR6R7，或 R6和R7各自独立为氢、1-18个碳原子的烷基、芳基、杂芳基、6-20个碳原子的芳烷基、6-20个碳原子的杂芳烷基、3-10个碳原子的环烷基、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2)mA或R6和R7一起为-(CH2)p-、-(CH2)2N(CH3)(CH2)4-、-(CH2)2N(R8)(CH2)2-或-(CH2)2CH(R8)-(CH2)2-；R8为氢、1-18个碳原子的烷基、芳基、杂芳基、6-20个碳原子的芳烷基、6-20个碳原子的杂芳烷基、3-10个碳原子的环烷基、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2CH2O)nCH3或-(CH2)mA；A为芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基亚硫酰基(sulfoxy)、杂芳基亚硫酰基、芳磺酰基、杂芳磺酰基、-CHF2、-CH2F、-CF3、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2CH2O)nCH3、-CO2R3、-O(C＝O)NR6R7、芳烷氧基或杂芳烷氧基；m是2-16；p是2-12；所述化合物用于治疗与胰岛素抗性或高血糖相关的代谢紊乱。
当本发明化合物含有碱性部分时，药学上可接受的盐可由有机酸和无机酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸以及类似的、已知可接受的酸形成。当本发明化合物含有羧酸根或酚部分时，也可由有机碱和无机碱，或能够形成碱加成盐的类似部分形成盐，优选碱金属盐，例如，钠、锂或钾盐。
烷基包括直链及支链部分。卤素指溴、氯、氟和碘。优选芳基、芳烷基、芳氧基或芳烷氧基取代基的芳基部分为苯基或萘基，最优选苯基。所述芳基部分可由选自下列的取代基任选一-、二-或三-取代1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、卤素、2-7个碳原子的烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、-CO2H、2-7个碳原子的烷基羰基氧基和2-7个碳原子的烷基羰基。杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基或杂芳烷氧基取代基的杂芳基部分可以是吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基。杂芳基部分在吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基的情况下，可以任选被一-、二-或三-取代，在噻唑基、噁唑基或咪唑基的情况下，可以任选被一-或二-取代，在噁二唑基、四唑基或三唑基的情况下，可以任选被一取代，取代基选自1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、卤素、2-7个碳原子的烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、-CO2H、2-7个碳原子的烷基羰基氧基和2-7个碳原子的烷基羰基。
本发明化合物可含有不对称碳原子，本发明的某些化合物可含有一个或多个不对称中心，因而可产生旋光异构体和非对映体。尽管式I未表示出立体化学，本发明包括这样的旋光异构体和非对映体，外消旋体和拆分的、对映纯的R和S立体异构体，R和S立体异构体的其它混合物及其药学上可接受的盐。
优选的化合物为其中B为芳基和D为芳基或卤素的化合物。本发明更优选的化合物为(3，3”-二氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-[，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(3-溴-3’-氯-5-十二烷基氨基甲酰基-联苯-2-基氧基)乙酸；[3，3”-二氯-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；(5’-十八烷基氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(5’-十二烷基氨基甲酰基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(3-溴-5-十二烷基氨基甲酰基-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基)乙酸；(5’-(8-苯基辛基氨基甲酰基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(5’-十二烷基氨基甲酰基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(5’-十二烷基氨基甲酰基-4，4”-二甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(3-氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-4”-甲氧基-[1，1’；3’]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(5’-十二烷基氨基甲酰基-3，3”-二甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；[2-(3，3”-二氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基-乙氧基]-乙酸；{5’-[6-(4-叔丁基-苄氧基)-己基氨基甲酰基]-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；{5’-[6-(4-苄氧基-苄氧基)-己基氨基甲酰基]-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；[3”-氯-4-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸；{3”-氯-4-甲氧基-5’-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；[3，3”-二甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2-基氧基]-乙酸；{2-[5’-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙氧基}乙酸；{5’-[6-(2，4-二氟-苄氧基)-己基氨基甲酰基]-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；{5’-[6-(联苯-4-基甲氧基)-己基氨基甲酰基]-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；{3，3”-二甲氧基-5”-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸；{2-[3，5，3”，5”-四氯-5’-[(6-苯基-己基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-乙氧基}乙酸；[4，4”-二甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸钠盐；(3，3”-二氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-4，4”-二氟[1，1’；3’，1”]三联苯(-2’-基氧基)乙酸钠盐；[3，3”-二氯-4，4”-二氟-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；{3，3”-二氯-5’-(6-(2，5-二甲基-呋喃-3-基甲氧基)-己基氨基甲酰基]-4，4”-二氟-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；[3，5-二氯-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1”；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；[4，4”-二氟-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸；{5’-[6-(2，5-二甲基-呋喃-3-基甲氧基)-己基氨基甲酰基]-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；(3-溴-5-十二烷基氨基甲酰基-4’-甲氧基-联苯-2-基氧基)-乙酸；[5’-(2-十六烷基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；(3，3”-二氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸；(3-溴-3’-氯-5-十二烷基氨基甲酰基-联苯-2-基氧基)-乙酸；[3，3”-二氯-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；(5’-十八烷基氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸；(5’-苯并[b]萘并[2，3-d]噻吩-11-基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸；(5’-硝基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸；(5’-甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸；(5’-溴-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸；[(5’-苯基[1，1’；3’，1”-三联苯]-2’-基)氧基]-乙酸；(1，3-二苯基-二苯并呋喃-2-基氧基)-乙酸；(2-苯甲酰基-4，6-二溴代-苯并呋喃-5-基氧基)乙酸；(5’-丁氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(5’-辛氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(3，3”-二氯-5’-辛氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(3，3”-双-乙酰氨基-5’-辛氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(5’-辛氧基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(3，3”-二硝基-5’-辛氧基[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(3，3”-二甲氧基-5’-辛氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；[3，3”-二氯-5’-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；[3，3”-二氯-5’-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；[5’-(苄基-苯乙基-氨基甲酰基)-3，3”-二氯-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；[3，3”-二氯-5’-(4-苯基-丁基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；[5-(苄基-苯乙基-氨基甲酰基)-3-溴-3’-氯-联苯-2-基氧基]乙酸；[3-溴-3’-氯-5-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸；[5’-(苄基-苯乙基-氨基甲酰基)-3”-氯-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；[3”-氯-5’-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸；[3”-氯-5’-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸；[3”-氯-5’-(4-苯基-丁基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸；[3”-氯-5’-(3-环戊基-丙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸；[3-溴-3’-氯-5-(3-环戊基-丙基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸；{5’-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基)-3”-氯-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸；[3，3”-二氯-5’-(3-环戊基-丙基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸；[4”-甲氧基-5’-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸；[5’-(3-环戊基-丙基氨基甲酰基)-4”-甲氧基-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸；[5’-(苄基-苯乙基-氨基甲酰基)-4”-甲氧基-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；[5’-(苄基-苯乙基-氨基甲酰基)-2-氟-4”-甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；[5-(苄基苯乙基-氨基甲酰基)-3-溴-2’-氟-联苯-2-基氧基]乙酸；[2-氟-4”-甲氧基-5’-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸；[2-氟-4”-甲氧基-5’-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸；[3-溴-2’-氟-5-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸；[3-溴-2’-氟-5-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸；[5’-(3-环戊基-丙基氨基甲酰基)-2-氟-4”-甲氧基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸；[3-溴-5-(3-环戊基-丙基氨基甲酰基)-2’-氟-联苯-2-基氧基]乙酸；[2-氟-4”-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸；[3-溴-2’-氟-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸；[2-氟-4”-甲氧基-5’-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸；[3-溴-2’-氟-5-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸；[3，3”-二氯-5’-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；{4”-甲氧基-5’-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸；{3，3”-二氯-5’-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸；[3，3”-二氟-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；{3，3”-二氟-5’-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸；[3，3”-二氯-5’-(8-吗啉-4-基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；{3，3”-二氯-5’-[8-(2，6-二甲氧基-苯氧基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸；{5’-[8-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-辛基氨基甲酰基]-3，3”-二氯-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸；[3，3”-二氯-5’-(8-吲哚-1-基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；{3，3”-二氯-5’-[8-(3-氰基-苯氧基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸；{3，3”-二氯-5’-[8-(4-氯-苄氧基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸；{3，3”-二氯-5’-[8-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸；[3，3”-二氯-5’-(8-咪唑-1-基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；{3，3”-二氯-5’-[6-(萘-1-基氨基甲酰基氧基)-己基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸；{3，3”二氯-5’-[6-(2，4-二氟-苯基氨基甲酰基氧基)-己基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸；{3，3”-二氯-5’-[6-(4-苯氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-己基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸；{3，3”-二氯-5’-[8-(5-氟-吲哚-1-基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸；{3，3”-二氯-5’-[8-(5-甲氧基-吲哚-1-基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸；{3，3”-二氯-5’-[8-(2，5-二甲基-吲哚-1-基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸；{3，3”-二氯-5’-[8-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸；(3，3”-二氯-5’-{[1-(4-苯基-丁氧基甲基)-环丙基甲基]-氨基甲酰基}-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基)乙酸；[5’-(苯并呋喃-2-羰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸；3-[3”-(2-羧基-乙烯基)-2’-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-3-基]丙烯酸；3-[3”-(2-羧基-乙基)-2’-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-3-基]丙酸；{5’-[(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸甲酯；{5’-[(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸；{2，6-二溴-4-[(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-苯氧基}乙酸甲酯；{2，6-二溴-4-[(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-苯氧基}乙酸；[2”-氟-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸；(5’-十二烷基氨基甲酰基-2”-氟-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸；(5’-十二烷基氨基甲酰基-2，2”-二氟-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸；[2，2”-二氟-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸；[2，2”-二氟-5’-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸；{5’-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-己基氨基甲酰基]-2，2”-二氟-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；(3”-氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-2-氟-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸；[3”-氯-2-氟-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸；{3-氯-5’-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-己基氨基甲酰基]-2”-氟-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；{3”-氯-2-氟-5’-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；{2，2”-二氟-5’-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；{3，3”-二氯-5’-[8-(4-氯-苯亚磺酰基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；{3，3”-二氯-5’-[8-(2，4-二氟-苯氧基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；{3，3”-二氯-5’-[12-(2，4-二氟-苯氧基)-十二烷基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；{3，3”-二氯-5’-[8-(4-三氟甲基-苄氧基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；[3，3”-二氯-5’-(8-{3-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-丙氧基]-丙氧基}辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸；(3，3”-二氯-5’-二环己基氨基甲酰基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸；4-[4，4”-二甲氧基-5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-丁酸；4-[3，3”-二氯-5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-丁酸；[5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-膦酸二乙酯；[5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-膦酸；2，2-二甲基-3-[5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-丙酸；4-[5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-苯磺酸；[[4，4’-二甲氧基-5’-[4-[[(7-苯基庚基)氨基]羰基]苯基][1，1’；3’，1’-三联苯]-2’-基]氧基]乙酸；[[5’-[4-[[(7-苯基庚基)氨基]羰基]苯基]-3，3’-双(三氟甲基)[1，1’；3’，1’-三联苯]-2’-基]氧基]乙酸；4-[[[4，4’-二甲氧基-5’-[4-[[(7-苯基庚基)氨基]羰基]苯基][1，1’；3’，1’-三联苯]-2’-基氧基甲基]-苯甲酸；4-[5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-苯甲酸；(3-溴-3’-氯-5-十二烷基氨基甲酰基-4’-氟-联苯-2-基氧基)-乙酸；[3’-氯-4’-氟-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸；(3-溴-5-十二烷基氨基甲酰基-3’-甲氧基-联苯-2-基氧基)乙酸；5-溴6-(2-四唑-1-基-乙氧基)-3’-甲氧基-联苯-3-甲酸十二烷基酰胺；5-溴-3’-氯-6-(2-四唑-2-基-乙氧基)-联苯-2-甲酸十二烷基酰胺；5-溴-3’-氯-6-(2-四唑-1-基-乙氧基)-联苯-3-甲酸十二烷基酰胺；[3，5，3”，5”-四甲基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸；[4，4”-二氟-3，3”-二甲基-5’-(8-苯基辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；2’-羟基-3，5，3”，5”-四甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(7-苯基-庚基)-酰胺；2’-羟基-3，3”-二甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(7-苯基-庚基)-酰胺；[3，3”-二甲基-5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；4-[3，3”-二甲基-5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]丁酸；[3，5，3”，5”-四甲基-5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-膦酸二乙酯；4-[3，5，3”，5”-四甲基-5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-丁酸；3，3”-二甲酰基-2’-甲氧基甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5-羧酸(7-苯基-庚基)-酰胺；3，3”-二甲酰基-2’-羟基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(7-苯基-庚基)-酰胺；[3，3”，4，4”-双-亚甲基二氧基-5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；3’-溴-2’-羟基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-联苯-3-羧酸4-氯丁酯；(3”-氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(5’-十二烷基氨基甲酰基-4”-甲氧基-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(5’-十二烷基氨基甲酰基-2”-氟-4-甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(3-溴-5-十二烷基氨基甲酰基-2’-氟-联苯-2-基氧基)乙酸；[4”-甲氧基-5’-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；[4”-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；(3，5，3”，5”-四氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；[3，5，3”，5”-四氯-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；[3，5，3”，5”-四氯-5’-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸；[3，3”-二氯-5’-(4-庚氧基-苄基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；8-[(2’-羧基甲氧基-3，3”-二氯-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羰基)-氨基]-辛酸甲酯；5-[3，3”-二氯-5’-(8-吲哚-1-基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]戊酸；4-{2-[3，3”-二氯-5’-(8-吲哚-1-基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙氧基}苯甲酸；4-甲氧基苯甲酸6-[(2’-羧基甲氧基-3，3”-二氯-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羰基)-氨基]-己酯；[3，3”-四氯-5’-(6-羟基-己基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸；{2-[3，3”-二氯-5’-(8-吲哚-1-基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙氧基}乙酸；(5’-己基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(5’-壬基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(5’-十三烷基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(5’-癸氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(5’-十四烷氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(5’-三苯甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(5’-十二烷基氨基甲酰基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸；(3-溴-5-十二烷基氨基甲酰基-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-乙酸；(5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸；(3-溴-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-乙酸；4-(3-溴-5-十二烷基氨基甲酰基-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基磺酰基)-2-羟基-苯甲酸；5-溴-6-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸十二烷基酰胺；5-溴-6-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸十二烷基酰胺；5-溴-6-(2-四唑-2-基-乙氧基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸十二烷基酰胺；5-溴-6-(2-四唑-1-基-乙氧基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸十二烷基酰胺；氨基甲酸2-[3-溴-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基]-乙酯；5-溴-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸十二烷基酰胺；6-(氨基-乙氧基)-5-溴-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸十二烷基酰胺；5-溴-3’-三氟甲基-6-(2-脲基-乙氧基)-联苯-3-羧酸十二烷基酰胺；[2-(3-溴-5-十二烷基氨基甲酰基-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-乙基]氨基甲酸甲酯；[5’-(6-苯基-己基-氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸；[3-溴-5-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基]-乙酸；2’-羟基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺；5-[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]戊酸；5-溴-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺；5-溴-6-羟基-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺；4-[3-溴代-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸；7-[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-庚酸；2’-(2-羟基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-乙氧基]-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(8-苯基-辛基酰胺)；2’-[4-(1H-四唑-5-基)-丁氧基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺；2-甲氧基-4-[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-苯甲酸；2-羟基-4-[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-苯甲酸；2-羟基-4-[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-苯甲酸甲酯；4-{2-[3-溴-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基]-乙氧基}-2-羟基-苯甲酸；2-羟基-4-[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基磺酰基]-苯甲酸；4-[3-溴-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸；5-溴-6-(1H-四-5-基甲氧基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺；2’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺；4-[3-溴-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基甲基]-2-羟基-苯甲酸甲酯；4-[3-溴-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基甲基]-2-羟基-苯甲酸；2’-氨基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺；4-[2-溴-4-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸；2-羟基-4-{2-[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙氧基}-苯甲酸；{3-溴-5-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基}-乙酸；{3，3”-二氯-4，4”-二氟-5’-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；[5-甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸；[5’-(3-苄氧基-苄基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸；(2-(R)-3-苯基-2-[5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-4’-三氟甲基-联苯-2-基氧基]-丙酸；2-(R)-3-苯基-2-[4’-氯-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]-丙酸；2-(R)-3-苯基-2-[4’-氟-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]-丙酸；2-(R)-3-苯基-2-[4’-甲氧基-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]-丙酸；2-(R)-3-苯基-2-[5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-4’-三氟甲氧基-联苯-2-基氧基]-丙酸；或其药学上可接受的盐。
根据下列流程，可由市售获得的原料或可采用文献方法制备的原料制备本发明化合物。这些流程显示本发明代表性化合物的制备。
流程1 在流程1中，在0℃至室温的温度下，在碳酸钾水溶液/THF溶液中，用二个或多个当量的碘处理通过Oberhauser的方法(J.Org.Chem，1997，62，4504)可获得的2-溴苯酚(IIaX＝H；Y＝Br；C＝-CO2Et、-NO2、-CN)，得到2-溴-6-碘苯酚(IIbR＝H；X＝I；Y＝Br；C＝-CO2Et、-NO2、-CN)。采用乙二醇、丙烷-1，3-二醇或丁烷-1，4-二醇作为亲核试剂，使2-溴-6-碘苯酚(IIbR＝H；X＝I；Y＝Br；C＝-CO2Et、-NO2、-CN)、2-氯-6-溴苯酚(IIcX＝Br；Y＝Cl；C＝-CO2Et、-NO2、-CN)、2-氯-6-碘苯酚(IIdX＝I；Y＝Cl；C＝-CO2Et、-NO2、-CN、-Br)、2-氟-6-溴苯酚(IIcX＝Br；Y＝F；C＝-CO2Et、-NO2、-CN)或2-氟-6-碘苯酚(IIdX＝I；Y＝F；C＝-CO2Et、-NO2、-CN、-Br)分别经Mitsunobu条件(见综述Oyo Mitsunobu synthesis 1981，1-27)，得到IIIa(R＝H；X＝I；Y＝Br；C＝-CO2Et、-NO2、-CN)、IIIb(R＝H；X＝Br；Y＝Cl；F；C＝-CO2Et、-NO2、-CN)或IIIc(R＝H；X＝I；Y＝Cl；F；C＝-CO2Et、-NO2、-CN、-Br)。影响Mitsunobu反应所必需的其它共反应剂包括在合适的溶剂如乙醚、THF、苯或甲苯中的一个或多个摩尔量的低级烷基偶氮二羧酸二酯如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯，以及一个或多个摩尔量的三芳基膦如三苯膦(在-20℃至120℃温度下)。然后，用1.0-1.8当量的偶合剂(coupling partner)使该化合物经Suzuki或Stille偶合条件，得到IVa(Y＝Br；R＝H；BH，卤素；C＝-CO2Et、-NO2、-CN)和VIa(R＝H；BH，卤素；C＝-CO2Et、-NO2、-CN)，或IVa(Y＝Cl，F；R＝H；BH，卤素；C＝-CO2Et、-NO2、-CN)。用于进行Sizuki反应的典型条件包括在25℃-125℃温度范围内，在合适的溶剂如二甲氧基乙烷水溶液、THF、丙酮或DMF中，使用作为偶合剂的硼酸或酯，钯催化剂(2-20％(摩尔))如Pd(PPh3)4或[1，1’双(二苯膦基)二茂铁]二氯-钯(II)和碱如碳酸钾、氢氧化钡、磷酸钾或三乙胺。用于进行Stille反应的典型条件包括在25℃-125℃温度范围内，在合适的无水溶剂如二甲氧基乙烷、THF、丙酮或DMF中，使用作为偶合剂的有机锡烷类，钯催化剂(2-20％(摩尔))如Pd(PPh3)4或[1，1’双(二苯膦基)二茂铁]-二氯-钯(II)和盐如氟化钾或氯化锂。
用1.0-1.8当量的不同的硼酸、酯或有机锡烷作为偶合剂，使IVa化合物(Y＝Br；R＝H，BH，卤素；C＝-CO2Et、-NO2、-CN)再次经受上述Suzuki或Stille条件，以获得不对称化合物Va(R＝H，BH，卤素；DH，卤素；C＝-CO2Et、-NO2、-CN)。
或者，可以使用2，6-二溴苯酚(IIcX＝Y＝Br；C＝-CO2Et、-NO2、-CN)或2，6-二碘苯酚(IIdX＝Y＝I；C＝-CO2Et、-NO2、-CN、-Br)作为起始原料。采用乙二醇、1，3-丙二醇或1，4-丁二醇作为亲核试剂，使IIc或IId经Mitsunobu条件(见综述Oyo Mitsunobu synthesis 1981，1-27)，得到3，5-二卤代衍生物IIIb(R＝H；X＝Y＝Br；C＝-CO2Et、-NO2、-CN)或IIIc(R＝H；X＝Y＝I；C＝-CO2Et、-NO2、-CN、-Br)。影响Mitsunobu反应所必需的其它共反应剂包括在合适的溶剂如乙醚、THF、苯或甲苯中的一个或多个摩尔量的低级烷基偶氮二羧酸二酯如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯，以及一个或多个摩尔量的三芳基膦如三苯膦(在-20℃至120℃温度下)。然后用2.0当量的偶合剂使该化合物经Suzuki或Stille偶合条件，得到VIb(R＝H；BH，卤素；C＝-CO2Et、-NO2、-CN、Br)。用于进行Suzuki反应的典型条件包括在25℃-125℃温度范围内，在合适的溶剂如二甲氧基乙烷、THF、丙酮或DMF中，在少量水的存在下，使用作为偶合剂的硼酸或酯，钯催化剂(2-20％(摩尔))如Pd(PPh3)4或[1，1’双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和碱如碳酸钾、氢氧化钡、磷酸钾或三乙胺。用于进行Stille反应的典型条件包括在25℃-125℃温度范围内，在合适的无水溶剂如二甲氧基乙烷、THF、丙酮或DMF中，使用作为偶合剂的有机锡烷类、钯催化剂(2-20％(摩尔))如Pd(PPh3)4或[1，1’双(二苯膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)和盐如氟化钾或氯化锂。使VIb化合物(R＝H，BH，卤素；C＝Br)再次经Suzuki或Stille反应，将得到衍生物VIb(R＝H，BH，卤素；C＝1-18个碳原子的烷基、芳基、杂芳基、6-20个碳原子的芳烷基、6-20个碳原子的杂芳烷基)。
IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va上的伯醇可通过与亲电试剂如tBuMe2SiCl、甲氧基甲基氯(MOM-Cl)或甲氧基乙氧基甲基氯(MEM-Cl)反应得到IIIa、IIIb或IIIc(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM)、IVa(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM)、VIb(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM)或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM)而获得保护。影响所述保护所必需的其它共反应剂包括在合适的无水溶剂如二氯甲烷、DMF或甲苯中的胺碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶(在-78℃至125℃温度下)。或者，IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va上的伯醇可通过在温和的酸如(但不限于)对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)的存在下，在溶剂如二氯甲烷中与试剂如3，4-二氢-2H-吡喃反应得到IIIa、IIIb或IIIc(R＝-THP)、IVa(R＝-THP)、VIb(R＝-THP)或Va(R＝-THP)的四氢吡喃醚而获得保护。
通过在-78℃至-100℃温度下，使IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝H、-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-CN、-CO2Et)与二异丁基氢化铝在THF或甲苯中反应，可实现其向相应的醛IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-CHO)的转化。通过将与1.0-5.0当量合适的磷鎓盐或膦酸酯的Witting或Horner-Emmons反应形成的相应的IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝CR3＝CR3R8)氢解(H2，Pd/C，醇溶剂，1个大气压，室温)，可将这些醛转化为相应的IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝H、-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝1-18个碳原子的烷基、6-20个碳原子的芳烷基、6-20个碳原子的杂芳烷基)。影响该转化所必需的其它共反应剂包括在溶剂如THF、DME或乙醚中的1.0-5.0当量的强碱如叔丁醇钾、乙醇钠、氢化钠或正丁基锂(在-78℃至25℃温度下)。
所述醛IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM，-THP；C＝-CHO)可以被进一步加工，经Bayer-Villager氧化成甲酸酯IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝H、-SiMe2tBu、-MOM、-MEM，-THP；C＝-OCHO)，接着皂化成酚IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM，-THP；C＝-OR6；R6＝H)。Bayer-Villager氧化一般在0℃-125℃温度下，在溶剂如二氯甲烷、氯仿或苯中，用1.0-5.0当量的间-氯过苯甲酸或其它过酸进行。甲酸酯的皂化通常在0℃-125℃温度下，在金属氢氧化物一般在氢氧化钠的醇溶液中进行。所述酚IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝H、-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-OR6；R6＝H)可以用合适的亲电试剂碘化物、溴化物、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯进一步烷基化加工，得到醚IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM，-THP；C＝-OR6；R6H)。在0℃-125℃温度下，影响该转化所必需的其它共反应剂包括在溶剂如THF、DME、DMF、DMSO或乙醚中的1.0-5.0当量的碱如碳酸铯、碳酸钾、乙醇钠或氢化钠。
所述酚IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-OR6；R6＝H)可通过与合适的酰卤、羧酸酐反应，或在活化剂如二环己基碳二亚胺或氯代甲酸异丁酯存在下，与羧酸反应而被进一步加工为相应的羧酸酯IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-O2CR6)。影响该转化所必需的其它共反应剂包括在溶剂如二氯甲烷、甲苯或THF中的1.0-5.0当量的非亲核的碱如吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺(在0℃-125℃温度下)。
所述酚IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-OR6；R6＝H)可通过与合适的氨基甲酰卤或异氰酸酯反应而被进一步加工为相应的氨基甲酸酯IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-O2CNR6R7)。影响该转化所必需的其它共反应剂包括在溶剂如二氯甲烷、甲苯或THF中的1.0-5.0当量的非亲核的碱如吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺(在0℃-125℃温度下)。
在-20℃至25℃温度下，羧酸酯IIIa、IIIb、IIIc、IVa、Va或VIa(R＝H、-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-CO2Et)通过与2.0-5.0当量的氨化锂(由相应的胺与丁基锂在己烷的THF或DME溶液中于-20℃至25℃温度下反应衍生而来)在THF或DME中反应，可以实现其向伯酰胺、仲酰胺或叔酰胺IIIa、IIIb、IIIc、IVa、Va或VIa(R＝H、-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-CONR6R7)的转化。或者，在25℃-110℃温度下，通过用2.0-5.0当量的氨化铝(由AlMe3与相应的胺或其盐酸盐在苯或甲苯中，于25℃-110℃温度下反应衍生而来)在苯或甲苯中处理这些酯，可以实现同样的转化。
在-20℃至60℃温度下，通过用合适的还原剂，如二异丁基氢化铝或氢化铝锂在THF或DME中处理羧酸酯IIIa、IIIb、IIIc、IVa、Va或VIa(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-CO2Et)，可以实现其向相应的苄基醇IIIa、IIIb、IIIc、IVa、Va或VIa(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-CH2OH)的转化。通过用合适的碱如氢化钠处理，接着在-20℃至60℃温度下，在溶剂如THF、DME或DMF中与亲电试剂碘化物、溴化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯反应，可以将苄基醇转化为相应的的醚IIIa、IIIb、IIIc、IVa、Va或VIa(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-CH2OR6)。
在-20℃至125℃温度下，通过与2.0-5.0当量合适的还原剂如乙硼烷或氢化铝锂在THF或DME中反应，可以实现伯酰胺、仲酰胺或叔酰胺IIIa、IIIb、IIIc、IVa、Va或VIa(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-CONR6R7)向胺IIIa、IIIb、IIIc、IVa、Va或VIa(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-CH2NR6R7)的转化。
在-78℃至100℃温度下，通过与合适的还原剂，如铁、连二硫酸钠或氢气(使用披钯碳催化剂)在THF或甲苯中反应，可以实现IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-NO2)向相应伯苯胺IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝H、-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-NH2)的转化。可以以分步的方式使这些伯苯胺烷基化，得到仲苯胺和叔苯胺IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-NR6R7；其中R6，R7(一起)H)。这可通过所述苯胺与合适的醛在还原剂如氰基硼氢化钠的存在下，在溶剂如乙醇中顺序进行反应而实现。伯苯胺和仲苯胺IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-NR6R7；R6＝H)可通过与合适的卤代甲酸酯反应而转化为相应的氨基甲酸酯IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-NR3CO2R6)。影响该转化所必需的其它共反应剂包括在溶剂如二氯甲烷、甲苯或THF中的1.0-5.0当量的非亲核的碱如吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺(在0℃-125℃温度下)。伯苯胺和仲苯胺IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va (R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-NR6R7；R6＝H)可通过与合适的氨基甲酰卤或异氰酸酯反应而转化为相应的脲IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-NR3CONR6R7)。影响该转化所必需的其它共反应剂包括在溶剂如二氯甲烷、甲苯或THF中的1.0-5.0当量的非亲核的碱如吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺(在0℃-125℃温度下)。伯苯胺和仲苯胺IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-NR6R7；R6＝H)可通过与合适的酰卤、羧酸酐反应，或在活化剂如二环己基碳二亚胺存在下，与羧酸反应而转化为相应的酰苯胺IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-NR3COR6)。影响该转化所必需的其它共反应剂包括在溶剂如二氯甲烷、甲苯或THF中的1.0-5.0当量的非亲核的碱如吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺(在0℃-125℃温度下)。
在室温下至80℃下，在合适的溶剂如乙腈或乙醇中，通过与合适取代的1-乙氧基-2-氨基环丁烯-3，4-二酮反应，可使伯苯胺和仲苯胺IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-NR6R7；R6＝H)转化为相应的N-芳基-1，2-二氨基环丁烯-3，4-二酮IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝ )。或者，可以颠倒反应顺序，即在室温至80℃范围内，在溶剂如乙醇中，伯苯胺或仲苯胺IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP；C＝-NR6R7；R6＝H)可以与二乙氧基方形酸反应，得到1-氨基-2-乙氧基环丁烯-3，4-二酮，而后者依次可在室温下至80℃范围内，在合适的溶剂如乙腈或乙醇中，用合适的胺处理得到相同的N-芳基-1，2-二氨基环丁烯-3，4-二酮IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MEM、-THP；C＝ )。
用于以上转化IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝-SiMe2tBu、-MOM、-MEM、-THP)的醇保护基团可以被除去，得到以多种方式存在的游离的醇IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝H)。在0℃-25℃温度范围内，通过用四丁基氟化铵在溶剂如THF中处理可以除去tBuMe2Si基团。在0℃-25℃温度范围内，通过用溴化锌或四氯化钛在二氯甲烷中处理可以除去MEM基团。在室温至60℃温度范围内，通过用乙酸水溶液在THF中处理可以除去THP和MOM基团。
如对流程2所示的游离醇VII(R＝H)所述，进一步的修饰可在流程1的游离醇(IIIa、IIIb、IIIc、IVa、VIb或Va(R＝H))上进行。于室温下，用氧化剂如四丙基过钌酸铵(TPAP)及2个或2个以上当量的N-甲基吗啉N-氧化物(NMMO)或者，作为替代方法，用CrO3在溶剂如乙腈中进行处理，得到相应的羧酸VIII(R＝OH)。用TPAP和1当量NMMO处理得到相应的醛IX。在-78℃至25℃温度下，在非亲核碱如吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、可力丁或2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶存在下，在溶剂如二氯甲烷中，通过用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯处理，可实现游离醇VII(R＝H)向相应的甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯VII(R＝-SO2Me、-SO2PhMe、-SO2CF3)的转化。在-20℃至60℃温度下，通过用四溴化碳和三苯膦(X＝Br)或用碘和三苯膦在溶剂如二氯甲烷或THF中处理，可实现游离醇VII(R＝H)向相应的溴化物或碘化物XI(X＝Br、I)的转化。在-20℃至60℃温度下，通过与合适的碱金属氰化物如氰化钠在溶剂如DMF、DMSO或THF中反应，可实现VII(R＝-SO2Me、-SO2PhMe、-SO2CF3)或XII向腈X的转化。在-20℃至80℃温度下，通过与羟胺盐酸盐和甲醇钠在甲醇中反应，可实现腈X向酰胺肟XIII的转化。然后，在-20℃至60℃温度下，在溶剂如二氯甲烷、THF或丙酮中，通过与酰氯、三烷基原酸酯、羧酸酐或羧酸(在活化剂如二环己基碳二亚胺存在下)反应，接着经脱水作用(Dean-Stark捕获器，回流甲苯)可将酰胺肟XII转化为取代的噁二唑XIII(R＝CH3、H)。在100℃至160℃温度下，在溶剂如DMF、DMA或N-甲基吡咯烷酮中，在叔胺盐酸盐如三乙基氯化铵存在下，通过与合适的金属叠氮化物如叠氮化钠反应，可实现腈X向四唑XIV的转化。在-20℃至80℃温度下，在溶剂如THF、DME、DMF或DMSO中，通过用强碱如氢化钠处理四唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑或咪唑而形成的阴离子的反应，可以由VII(R＝-SO2Me、-SO2PhMe、-SO2CF3)或XI(R＝Br、I)制备N-烷基化的四唑XV(S＝T＝U＝N，X＝CR3和S＝T＝X＝N，U＝CR3)、N-烷基化的1，2，3-三唑XV(S＝X＝CR3，U＝T＝N；及S＝T＝N，X＝U＝CR3)、N-烷基化的1，2，4-三唑XV(S＝X＝N，U＝T＝CR3；及X＝T＝N，S＝U＝CR3)和N-烷基化的咪唑XV(S＝N，X＝T＝U＝CR3)。在-20℃至80℃温度下，在溶剂如二氯甲烷、THF、DME或DMF中，通过与2个或2个以上当量的吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基哌嗪或简单的二取代的胺反应，可以由VII(R＝-SO2Me、-SO2PhMe、-SO2CF3)或XI(R＝Br、I)制备胺XVI(R4H)。或者，在-20℃至80℃温度下，在溶剂如DMF、DMSO或THF中，VII(R＝-SO2Me、-SO2PhMe、-SO2CF3)或XI(R＝Br、I)与碱金属叠氮化物如叠氮化钠反应将得到叠氮化物XI(X＝N3)。随后用三苯膦在湿THF中处理叠氮化物XI(X＝N3)将得到伯胺XVI(R4＝R5＝H)。在-20℃至80℃温度下，在溶剂如乙醇或异丙醇中，在合适的还原剂如氰基硼氢化钠存在下，通过醛IX与伯胺反应可以制备仲胺XVI(R4＝H；R5H)。在0℃至60℃温度下，在溶剂如甲醇或乙醇中，所述醛IX通过与羟胺或肼反应，可被进一步加工而形成肟XVII(X＝OR3)和腙XVII(X＝NHR3)。在-20℃至80℃温度下，在溶剂如THF、DMF或DME中，在碱如氢化钠的存在下，醇VII(R＝H)通过与合适的亲电的烷基化剂如烷基或烷氧羰基烷基的溴化物、碘化物、甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯反应可被进一步加工而得到醚VII(R＝R3、-CH2CO2R3)。在0℃至100℃温度下，在溶剂如二氯甲烷中，醇VII(R＝H)通过与合适的异氰酸酯反应可被进一步加工而得到相应的氨基甲酸酯VII(R＝CONR4R5)。在-20℃至50℃温度下，在碱如三乙胺、吡啶或可力丁存在下，在溶剂如二氯甲烷中，通过用合适的卤代甲酸酯处理，可使伯胺或仲胺XVI(R4＝H)转化为相应的氨基甲酸酯XI(X＝NR5CO2R3，R3H)。在0℃至100℃温度下，在溶剂如二氯甲烷中，通过用合适的胺处理，可将氨基甲酸酯XI(X＝NR5CO2R3，R3＝对-硝基苯基)转化为脲XI(X＝NR3CNR4R5)。或者，在0℃至100℃温度下，在溶剂如二氯甲烷中，通过用合适的异氰酸酯处理，可以由胺XVI(R4＝H)合成脲XI(X＝NR3CNR4R5)。
流程2 在强酸催化剂如硫酸、甲苯磺酸或樟脑磺酸的存在下，羧酸VIII(R＝OH)通过与合适的醇在溶剂如回流的甲苯中反应(用Dean-Stark阱除去水)，可以转化为羧酸酯VIII(R＝OR3、R3H)。或者，在-20℃至40℃温度下，在非亲核的碱如三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺存在下，在溶剂如二氯甲烷中，用试剂如二环己基碳二亚胺或氯代甲酸异丁酯活化所述酸，接着与合适的醇反应将获得相同的目标化合物。在-78℃至25℃温度下，在溶剂如THF或DME中，通过与合适的碱如LDA或六甲基二硅叠氮化钠反应，接着与合适的烷基化剂反应，可将酯VIII(R＝OR3、R3H，z＝1)转化为烷基化酯XVIII(R＝OR3、R3H；R2H)。然后使所述酯皂化得到烷基化酸。影响该转化的条件包括含水碱，其中在0℃至40℃温度下，在水与共溶剂如THF、二氧六环或低级醇如甲醇或THF与低级醇的混合物中使用1个或1个以上摩尔量的碱金属氢氧化物如氢氧化钠。或者，可以使用其中上述羧酸酯XVIII(R＝OR3、R3H)在室温至80℃温度下，与1个或1个以上摩尔量的无机酸如盐酸或硫酸在水中(有或无共溶剂如THF)反应的酸性条件。
在0℃至100℃温度下，通过酯原料与溶于低级醇溶剂如甲醇或乙醇中的氨气反应，可以使酯VIII (R＝OR3、R3H)或XVIII(R＝OR3；R3H；R2H)转化为伯酰胺VIII(R＝NH2)或XVIII(R＝NH2；R3H；R2H)。
或者，羧酸VIII(R＝OH)或XVIII(R＝OH；R2H)可以转化为它们的羧酸的酰胺类似物VIII(R＝NH2、NHOH、NHR3)或XVIII(R＝NH2、NHOH、NHR3；R2H)。采用标准方法可以实现这种转化，以使羧酸转化为羧酸的酰胺。这些方法包括将所述酸转化为活化的酸并使之与1个或1个以上摩尔量的所需胺反应。这类胺包括以氢氧化铵形式存在的氨、羟胺和2-氨基丙腈。活化羧酸的方法包括使所述酸与1个或1个以上摩尔量的草酰氯或亚硫酰氯在合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿或乙醚中反应，以提供酰氯。该反应通常通过加入少量(0.01-0.1摩尔量)二甲基甲酰胺进行催化。其它活化羧酸的方法包括在0℃-60℃温度范围内，使所述酸与1个或1个以上摩尔量的二环己基碳二亚胺(有或无1个或1个以上摩尔量的羟基苯并三唑)在合适的溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中反应。
或者，通过使用使伯甲酰胺官能团脱水为腈官能团的试剂，可使羧酸的酰胺类似物VIII(R＝NH2)或XVIII(R＝NH2)转化为它们的腈类似物XI(X＝CN)。影响该转化的一系列条件包括在0℃-120℃温度下，在合适的溶剂如二氧六环中，使所述的伯酰胺与1个或1个以上摩尔量的三氟乙酸酐和2个或2个以上摩尔量的吡啶反应。
在转化为本发明产物中用作试剂的本发明的胺可由市售获得或经多种方法合成。在-20℃至室温下，在溶剂如THF、DME或乙醚中，羧酸酰胺可以用乙硼烷或氢化铝锂还原而转化为胺。在-20℃至室温下，在溶剂如THF或DMF中，通过与邻苯二甲酰亚胺的钠盐反应，接着与水合肼在溶剂如回流的甲醇中反应，可使卤化物转化为胺。或者，在-20℃至室温下，在溶剂如DMF或THF中，通过与碱金属叠氮化物如叠氮化钠反应转化为叠氮化物，接着于室温下与三苯膦在THF水溶液中反应得到胺。
本发明化合物用于治疗与胰岛素抗性或高血糖相关，通常与肥胖症或葡萄糖耐受不良有关的代谢紊乱。因此，本发明化合物特别用于治疗或抑制II型糖尿病。本发明化合物也用于调节在诸如I型糖尿病的疾病中的葡萄糖水平。
在以下测量对PTP酶抑制作用的标准药理实验方法中，用本发明代表性化合物建立本发明化合物治疗或抑制与胰岛素抗性或高血糖有关的疾病的能力。抑制通过hPTP1B的三磷酸化胰岛素受体十二磷酸肽脱磷酸化作用这种标准药理学实验方法评价对重组、人蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)1B活性的抑制作用。用于蛋白质酪氨酸磷酸酶测定的底物为相应于胰岛素受体(IR)激酶域的氨基酸1142-1153的十二磷酸肽，它被合成为在残基1146、1150和1151上含有磷酸酪氨酸。以下简述使用的方法和得到的结果。
如Goldstein所述(参见Goldstein等，Mol.Cell Biochem.109，107，1992)制备人重组PTP1B(hPTP1B)。所使用的酶制备物储存于含有在10mM Tris-HCl、0.2mM EDTA、25mM氯化钠、50％甘油和3mMDTT中的4000-10000μg/ml蛋白质的微量试管中。PTP酶活性的测量使用如Lanzetta等(Anal.Biochem.100；95，1979)所述的孔雀绿-钼酸铵方法，用于由重组PTP1B释放的磷酸盐的纳摩尔检测。本测定方法被修改以适用96-孔微量滴定板读数器。本试验方法使用由AnaSpec公司(San Jose，CA)定制合成的十二磷酸肽(TRDIp YETDp YpYRK)，其相应于胰岛素受体β-亚单位的氨基酸1142-1153。磷酸酪氨酸如表示的那样结合在残基1146、1150和1151上。用缓冲液(pH7.4，含有10mM Tris-HCl、10mMβ-巯基乙醇和30％甘油)稀释该重组hPTP1B至1μg/ml，得到活性大约为10000-20000nmol释放的无机磷酸盐/min/mg蛋白质。将所稀释的酶(166.5μl)加入621μl含有81.83mM HEPES(pH7.4)、1.1mMβ-巯基乙醇的反应缓冲液中，然后在37℃下与2.5μl的待测化合物或作为对照的DMSO预先孵育5分钟。通过加重组hPTP1B抑制剂预孵育混合物的等分试样(39.5μl)到含有10.5μl预平衡至37℃的IR三磷酸肽底物的96孔微量滴定板的合适孔中，引发脱磷酸化反应。在所述孔中达到50mMHEPES、8.46mMβ-巯基乙醇和50μM IR三磷酸肽的终浓度。于37℃下5分钟后，经加入200mL孔雀绿-钼酸铵-吐温20的阻止剂(MG/AM/Tw)终止反应。阻止剂含有在4N HCl和0.5％吐温20中的3份0.45％孔雀绿盐酸盐、1份4.2％钼酸铵四水合物。经将200mLMG/AM/Tw加入到含有10.5μl的IR三磷酸肽底物各孔中，随后加入39.5μl预先与DMSO或药物孵育的重组酶来制备样品空白。在室温下，使带色产物显色25分钟并在650nm下使用96孔微量滴定板读数器(Bio-Tek)测定样品的吸收度。制备一式四份样品和空白。计算表达为nmol释放的无机磷酸盐/min/mg蛋白质的PTP酶活性通过由用已知量的磷酸钾的标准曲线外推来定量。受试化合物对重组hPTP1B的抑制作用以对照的百分比计算(即在DMSO单独存在下达到的活性)。使用SAS释放6.08 PROC NLIN的四参数、非线性逻辑回归的PTP酶活性以测定受试化合物的IC50值。得到以下结果。在下表中未列出的其它实施例具有在低于50μM浓度下的PTP酶抑制活性。
基于在标准药理实验方法中得到的结果，本发明的代表性化合物已显示出抑制PTP酶活性，并且由此用于治疗与胰岛素抗性或高血糖相关，一般与肥胖症或葡萄糖耐受不良有关的代谢紊乱。更具体地讲，本发明化合物用于治疗或抑制II型糖尿病，并且用于调节在诸如I型糖尿病的疾病中的葡萄糖水平。如同在此所用的，术语调控意指维持葡萄糖水平在临床正常范围内。
当日剂量为大约1mg/kg至大约250mg/kg时，可有效给予这些化合物，并且可以以单一剂量或以两个或多个分开的剂量给予。可以以任何用于将本发明的活性化合物直接给予接受者血流的方式，包括口服、通过植入、胃肠外(包括静脉、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和经皮给予这样的剂量。对于本公开的内容而言，经皮给药被理解为包括所有穿过身体表面和身体通道的inner linings包括表皮和粘膜组织的给药。使用以洗剂、霜剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式存在的本发明化合物或它们的药学上可接受的盐，可进行这样的给药。
含有本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常规使用的口服形式，其包括片剂、胶囊、颊形式、锭剂、糖锭剂和口服液、混悬剂或溶液。胶囊剂可含有活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂例如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖类、人工甜味剂、粉末化纤维素例如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。可通过常规压制、湿法制粒或干法制粒的方法并使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂制备有用的片剂制剂，包括(但不局限于)硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、枸橼酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、滑石粉、干燥淀粉和粉末化糖。本发明的口服制剂可使用标准缓释制剂或定时释放制剂以改变活性化合物的吸收。可从传统材料包括可可豆酯(加入或不加入蜡以改变栓剂熔点)和甘油制备栓剂制剂。也可使用水溶性栓剂基质例如各种分子量的聚乙二醇。
人们理解这些化合物的剂量、给药方案和给药方式将根据所治疗的疾病和个体而变化并且将服从参与的医生的判断。优选开始以低剂量给予一种或多种本发明的化合物并且增加剂量直到获得所需的疗效。
以下方法描述本发明代表性实施例化合物的制备。3-溴-4-羟基苯甲酸乙酯本方法从Oberhauser的工作(J.Org.Chem，1997，62，4504)经改进而成。向4-羟基苯甲酸乙酯(57.8g，348mmol)溶于480ml干燥乙腈的溶液中加入HBF4·Et2O(54％在Et2O中，32.9ml)。用冰/甲醇浴使该溶液冷却至-15℃。以温度不升至-10℃以上的速率滴加N-溴代琥珀酰亚胺(67.2g，378mmol)。加入完毕后，移去冷浴，于室温下搅拌该反应混合物过夜。通过将反应混合物倾入亚硫酸氢钠(38％，200ml)中处理后，用乙酸乙酯提取4次。合并有机层，用水、饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，倾析并真空浓缩，得到白色固体。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到3-溴-4-羟基苯甲酸乙酯(70.7g，83％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(t，J＝6.7Hz，3H，-CO2CH2CH3)，4.34(t，J＝6.7Hz，2H，-CO2CH2CH3)，7.02(d，1H，arom)，7.91(dd，1H，arom)，8.19(d，1H，arom)。3-溴-4-羟基-5-碘苯甲酸乙酯向3-溴-4-羟基苯甲酸乙酯(69.2g，282mmol)在2N碳酸钾水溶液(423ml)的混合物中加入足量的THF，以完全溶解苯酚并使该溶液澄清(约300-500ml)。使该溶液冷却至0℃，以在烧瓶底上不积聚大量的固体I2的速率分批加入I2(158g，621mmol)。加入完毕后，移去冰浴，使该溶液温热至室温。该反应在2小时内完成。以不出现过量泡沫的速率加入(小心缓慢地)固体亚硫酸氢钠进行后处理。加入亚硫酸氢钠直至几乎脱去颜色。用浓盐酸酸化该混合物，用乙酸乙酯提取数次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，倾析并真空浓缩，得到3-溴-4-羟基-5-碘代苯甲酸乙酯(94.6g，90％)，为淡黄色固体。NMR指示它可不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(t，J＝6.8Hz，3H，-CO2CH2CH3)，4.32(t，J＝6.8Hz，2H，-CO2CH2CH3)，8.14(d，1H，arom)，8.32(d，1H，arom)。3-溴-4-(2-羟基乙氧基)-5-碘苯甲酸乙酯向3-溴-4-羟基-5-碘苯甲酸乙酯(94.6g，255mmol)在1L无水THF的混合物中加入乙二醇(63.2ml，1.02mol)和三苯膦(87g，322mmol)。使该溶液冷却至0℃，搅拌下滴加偶氮二羧酸二异丙酯(60.2ml，306mmol)。加入完毕后，移去冰浴，使该溶液温热至室温。该反应在3小时后完成。通过真空浓缩除去约1/2的THF进行后处理，加入水，用乙酸乙酯提取数次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，倾析并真空浓缩，得到静置下固化的粘稠油状物。经与50％乙酸乙酯/己烷搅拌移出大部分的固体副产物。滤去该固体副产物，真空浓缩液体得到固体，将其进一步纯化。快速层析，用5-15％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到纯的3-溴-4-(2-羟基乙氧基)-5-碘苯甲酸乙酯(65g，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(t，J＝6.5Hz，3H，-CO2CH2CH3)，3.95(t，J＝5Hz，2H，-OCH2CH2OH)，4.19(t，J＝5Hz，2H，-OCH2CH2OH)，4.32(t，J＝6.5Hz，2H，-CO2CH2CH3)，8.18(d，1H，arom)，8.37(d，1H，arom)。
采用如上所述的相同的合成路径和实验方法，制备下列三联苯类似物
于室温下，向在甲醇(70ml)中的该取代的吗啉中间体(7.40g，21.5mmol)中加入肼一水合物(1.28ml，25.8mmol)，将得到的混合物加热至回流。在此温度下2小时后，浓缩该反应物，然后用1N HCl(100ml)稀释。搅拌该混合物1小时，过滤在此期间形成的沉淀物，用过量的0.5N HCl洗涤。用50％氢氧化钠水溶液(约7ml)碱化该滤液并搅拌约15分钟。用氯仿(4×50ml)提取该水液，用水(3×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤合并的有机层。然后干燥(硫酸钠)有机层并浓缩得到为油状物的产物(4.16g，77％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.18-1.34(m，12H)，1.34-1.43(m，2H)，2.21(t，J＝7.0Hz，2H)，2.26-2.33(m，4H)，2.46-2.52(m，2H)，3.53(t，J＝4.6Hz，4H)；IR(薄膜)3390，2930，2860，2820，2790，2710，2180，1640，1610，1460，1390，1375，1360，1320，1300，1275，1200，1135，1120，1080，1040，1010，900，870，815，800和725cm-1；质谱[(+)APCI]，m/z 215(M+H)+。步骤2 [3，3”-二氯-5’-(8-吗啉-4-基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸采用8-吗啉-4’-基辛基胺和类似于实施例51的方法，由3，5-双-(间-氯苯基)-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸乙酯制备为灰白色泡沫物的标题化合物(0.147g，21％)，mp＞91℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.32(m，8H)，1.32-1.43(m，2H)，1.43-1.56(m，2H)，2.20(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25-2.34(m，4H)，3.25(dd，J＝6.8，13.0Hz，2H)，3.52(t，J＝4.6Hz，4H)，3.76(s，2H)，7.43-7.50(m，4H)，7.58(dt，J＝1.8，6.6Hz，2H)，7.68-7.70(m，2H)，7.85(s，2H)，8.54(t，J＝5.7Hz，1H)，10.75-13.35(bs，1H)；IR(KBr)3430，3080，2940，2860，2330，1720，1640，1605，1560，1545，1480，1460，1400，1345，1310，1255，1215，1160，1120，1080，1030，875，755和700cm-1；质谱[(+)ESI]，m/z 613/615(M+H)+；C33H38Cl2N2O5·0.8CHCl3的分析计算值C，57.25；H，5.52；N，3.95，实测值C，57.15；H，5.41；N，3.87。实施例86{3，3”-二氯-5’-[8-(2，6-二甲氧基-苯氧基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸步骤1 8-(2’，6’-二甲氧基苯氧基)辛基胺向装有冷却至0℃的氢化钠(0.260g，6.49mmol)和THF(120ml)的圆底烧瓶中加入2，6-二甲氧基苯酚(1.00g，6.49mmol)。将生成的溶液加热至回流10分钟，然后冷却至室温。向该溶液中加入15-冠醚-5(0.117ml，0.589mmol)、碘化四丁基铵(0.220g，0.589mmol)，最后加入N-(8-溴-辛基)邻苯二甲酰亚胺(2.00g，5.89mmol)。将最终的混合物加热至回流18小时。此时，过滤该反应混合物，用乙酸乙酯(400ml)稀释滤液。用1NHCl(40ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)和盐水(40ml)洗涤有机层，然后干燥(硫酸镁)。浓缩后，残留物经Biotage Flash 40装置(5-10％乙酸乙酯/石油醚梯度液)纯化，得到醚中间体。
于室温下，向在甲醇(20ml)中的醚中间体(1.23g，2.99mmol)中加入肼一水合物(0.348ml，7.18mmol)，将得到的混合物加热至回流。在此温度下5小时后，浓缩该反应物，用乙酸乙酯(200ml)吸收，过滤除去不溶性物质。用过量的乙酸乙酯洗涤邻苯二甲酰亚胺副产物，用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤滤液。然后干燥(硫酸钠)有机层并浓缩得到为油状物的产物(0.833g，50％)；1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.68(m，12H)，1.68-1.82(m，2H)，2.69(t，J＝6.9Hz，2H)，3.86(s，6H)，3.96(t，J＝6.9Hz，2H)，6.58(d，J＝8.2Hz，2H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z 282(M+H)+，304(M+Na)+。步骤2 {3，3”-二氯-5’-[8-(2，6-二甲氧基-苯氧基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸采用8-(2’，6’-二甲氧基苯氧基)辛基胺和类似于实施例51的方法，由3，5-双-(间-氯苯基)-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸乙酯制备为灰白色固体的标题化合物(0.059g，11％)，mp＞70℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.24-1.34(m，6H)，1.34-1.44(m，2H)，1.48-1.63(m，4H)，3.23-3.38(m，2H)，3.72(s，6H)，3.77(s，2H)，3.79(t，J＝6.4Hz，2H)，6.61(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94(t，J＝8.6Hz，1H)，7.43-7.50(m，4H)，7.56-7.60(m，2H)，7.69(s，2H)，7.85(s，2H)，8.54(t，J＝5.5Hz，1H)，10.95-14.75(bs，1H)；IR(KBr)3375，3080，3000，2930，2860，1730，1595，1570，1545，1495，1480，1465，1430，1395，1330，1295，1255，1210，1110，1035，1000，880，780，725和700cm-1；质谱[(+)ESI]，m/z 680(M+H)+；C37H39Cl2NO7·0.25CHCl3的分析计算值C，62.97；H，5.57；N，1.97，实测值C，62.76；H，5.24；N，1.87。
于室温下，向在甲醇(40ml)中的这种硫醚中间体(3.02g，7.39mmol)中加入肼一水合物(0.860ml，17.7mmol)，将得到的混合物加热至回流。在此温度下18小时后，浓缩该反应物，用乙酸乙酯(300ml)吸收，过滤除去不溶性物质。用过量的乙酸乙酯洗涤邻苯二甲酰亚胺副产物，用水(40ml)和盐水(40ml)洗涤滤液。然后干燥(硫酸钠)有机层并浓缩得到为油状物的产物(1.87g，57％)；1H NMR(CDCl3)δ1.14-1.67(m，12H)，1.72-1.92(m，2H)，2.69(t，J＝9.6Hz，2H)，3.32(t，J＝8.5Hz，2H)，7.16-7.34(m，2H)，7.38-7.47(m，1H)，7.54-7.66(m，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z 279(M+H)+。步骤2 {5’-[8-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-辛基氨基甲酰基]-3，3”-二氯-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}-乙醇于室温下，向3，5-双-(间-氯苯基)-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸乙酯(0.620g，1.44mmol)在THF∶EtOH(3∶2，30ml)中的搅拌溶液中滴加1N氢氧化钾(7.20ml，7.20mmol)。在此温度下18小时后，浓缩该反应混合物，用水(100ml)稀释。用2NHCl将该水溶液酸化至pH1，滤出形成的固体[3，5-双-(间-氯苯基)-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸]，用过量的水洗涤，然后经高真空泵干燥(0.450g，78％)。
于室温下，向装有在苯∶乙醇(1∶1，6ml)中的8-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-辛基胺(0.155g，0.558mmol)的火焰干燥的圆底烧瓶中加入3，5-双-(间-氯苯基)-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸(0.150g，0.372mmol)，接着加入EEDQ(0.258g，1.04mmol)。于此温度下3天后，用乙酸乙酯(200ml)稀释之。用1N HCl(20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤该溶液，然后干燥(硫酸镁)。浓缩后，残留物经制备性平板层析(30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到固体产物(0.183g，74％)；1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.42(m，6H)，1.42-1.68(m，5H)，1.77-1.97(m，2H)，3.27-3.41(m，6H)，3.46(dd，J＝6.1，13.5Hz，2H)，6.09-6.17(m，1H)，7.22-7.47(m，7H)，7.47-7.54(m，2H)，7.54-7.66(m，3H)，7.74(s，2H)；质谱[(+)ESI]，m/z 664(M+H)+。步骤3 {5’-[8-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-辛基氨基甲酰基]-3，3”-二氯-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸采用类似于实施例51步骤2的方法，由{5’-[8-(苯并噁唑-2-基硫烷基)-辛基氨基甲酰基]-3，3”-二氯-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙醇制备为白色泡沫固体的标题化合物(0.087g，47％)，mp＞68℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.27-1.34(m，6H)，1.36-1.44(m，2H)，1.46-1.55(m，2H)，1.71-1.80(m，2H)，3.22-3.36(m，4H)，3.79(s，2H)，7.26-7.33(m，2H)，7.43-7.50(m，4H)，7.56-7.63(m，4H)，7.68(s，2H)，7.85(s，2H)，8.54(t，J＝5.3Hz，1H)，11.55-13.75(bs，1H)；IR(KBr)3410，3080，2930，2860，1730，1630，1600，1565，1545，1500，1480，1455，1430，1395，1335，1300，1230，1210，1170，1130，1100，1080，1040，1000，925，885，800，740和700cm-1；质谱[(+)APCI]，m/z 677/679(M+H)+；C36H34Cl2N2O5S·1.5H2O的分析计算值C，61.36；H，5.29；N，3.98，实测值C，61.37；H，4.74；N，4.04。
于室温下，向装有上面的氨基甲酸酯-溴化物中间体(0.741g，2.12mmol)和DMF(20ml)的圆底烧瓶中加入叠氮化钠(0.689g，10.6mmol)，接着加入碘化四丁基铵(0.078g，0.212mmol)。将该混合物加热至100℃3小时。此时，浓缩该反应混合物，然后用乙酸乙酯(300ml)稀释。用1N HCl(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤有机层，然后干燥(硫酸钠)。浓缩后，残留物经Biotage Flash 40装置(5-15％乙酸乙酯/石油醚梯度液)纯化，得到氨基甲酸酯-叠氮化物中间体。
于室温下，向在THF(14ml)中的这种氨基甲酸酯-叠氮化物中间体(0.439g，1.41mmol)中加入水(0.028ml，1.55mmol)，接着加入三苯膦(0.407g，1.55mmol)。于该温度下搅拌18小时后，经TLC显示该反应进行约一半。加入几片boiling chips，于室温下继续搅拌另外3天。用过量的乙酸乙酯(200ml)稀释该溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩得到为油状物的产物(0.398g，65％)(混有氧化三苯膦，该物质对随后的步骤不产生问题)；1H NMR(CDCl3)δ1.31-1.54(m，8H)，1.86-1.98(m，2H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，4.25(t，J＝6.8Hz，2H)，6.98-7.12(bs，1H)，7.26-7.97(m，7H)；质谱[(+)ESI]，m/z 287(M+H)+。步骤2 2，6-二碘-4-[6’-(萘-1’-基氨基甲酰基氧基)-己基氨基甲酰基]-苯酚向装有3，5-二碘-4-羟基苯甲酸(0.420g，1.08mmol)的圆底烧瓶中加入SOCl2(3ml)。回流2小时后，浓缩该溶液，经高真空抽吸0.5小时。然后，将该酰氯溶于THF(3ml)中并滴加到6-(萘-1-基氨基甲酰基氧基)己基胺(0.402g，1.40mmol)和三乙胺(0.452ml，3.24mmol)的THF(7ml)溶液中。于室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯(250ml)稀释该反应混合物。用1N HCl(25ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤有机层，然后干燥(硫酸镁)。浓缩后，残留物经Biotage Flash 40装置(30-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到为固体的产物(0.394g，55％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.27-1.46(m，4H)，1.46-1.58(m，2H)，1.58-1.71(m，2H)，3.22(dd，J＝5.7，13.8Hz，2H)，4.12(t，J＝6.1Hz，2H)，7.45-7.62(m，4H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，7.88-7.94(m，1H)，8.03-8.10(m，1H)，8.23(s，2H)，8.43(t，J＝5.4Hz，1H)，9.49(s，1H)，10.03(s，1H)；质谱[(-)ESI]，m/z 657(M-H)-。步骤3 3，3”-二氯-5’-[6-(萘-1-基氨基甲酰基氧基)-己基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-醇向装有2，6-二碘-4-[6’-(萘-1’-基氨基甲酰基氧基)-己基-氨基甲酰基]苯酚(0.394g，0.599mmol)的烧瓶中加入1M的碳酸钾溶液(1.80ml，1.80mmol)，接着加入二氧六环(18ml)。向该混合物中加入3-氯苯基硼酸(0.225g，1.44mmol)，然后加入PdCl2(dppf)(0.010g，0.0120mmol)。于室温下将该混合物搅拌0.5小时，然后于65℃下加热3小时。此时，将该反应物冷却至室温，浓缩，然后用乙酸乙酯(250ml)稀释。用1N HCl(25ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤有机层，然后干燥(硫酸镁)。浓缩后，使残留物通过Biotage Flash 40装置(30-50％乙酸乙酯/石油醚梯度液)纯化，得到为固体的产物(0.337g，90％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.30-1.50(m，4H)，1.50-1.61(m，2H)，1.61-1.72(m，2H)，3.19-3.35(m，2H)，4.11(t，J＝6.7Hz，2H)，7.43-7.62(m，10H)，7.65(s，2H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(s，2H)，7.88-7.94(m，1H)，8.03-8.09(m，1H)，8.46(t，J＝5.6Hz，1H)，9.18(s，1H)，9.50(s，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z628(M+H)+，650(M+Na)+。步骤4 {3，3”-二氯-5’-[6-(萘-1-基氨基甲酰基氧基)-己基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸甲酯于室温下，向3，3”-二氯代-5’-[6-(萘-1-基氨基甲酰基氧基)-己基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-醇(0.320g，0.510mmol)和碳酸钾(0.078g，0.561mmol)在DMF(10ml)中的搅拌溶液中滴加溴乙酸甲酯(0.097ml，1.02mmol)。于该温度下18小时后，浓缩之，然后用过量的乙酸乙酯(250ml)稀释。用1N HCl(25ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤有机层，然后干燥(硫酸镁)。浓缩后，该残留物经快速层析(30-50％乙酸乙酯/石油醚的梯度液)纯化，得到为固体的产物(0.231g，65％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.49(m，4H)，1.49-1.73(m，4H)，3.23-3.35(m，2H)，3.44(s，3H)，3.99(s，2H)，4.11(t，J＝6.3Hz，2H)，7.45-7.63(m，10H)，7.69(s，2H)，7.73(d，J＝9.4Hz，1H)，7.87-7.94(m，3H)，8.02-8.12(m，1H)，8.61(t，J＝5.5Hz，1H)，9.49(s，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z700(M+H)+。步骤5 {3，3”-二氯-5’-[6-(萘-1-基氨基甲酰基氧基)-己基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸于0℃，向{3，3”-二氯-5’-[6-(萘-1-基氨基甲酰基氧基)-己基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸甲酯(0.182g，0.310mmol)在THF∶MeOH(3∶2，10ml)中的搅拌溶液中滴加1N氢氧化钾(1.55ml，1.55mmol)。在该温度下0.5小时后，温热至室温0.5小时。然后浓缩之，用水稀释，再用2N HCl将该溶液酸化至pH1。滤去浑浊的白色沉淀并用水洗涤。得到的固体经制备性平板层析(10％甲醇/氯仿)纯化，得到为灰白色固体的产物(0.151g，72％)，mp 201-204℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.45(m，4H)，1.51-1.58(m，2H)，1.61-1.68(m，2H)，3.24-3.35(m，2H)，3.77(s，2H)，4.10(t，J＝6.6Hz，2H)，7.43-7.53(m，7H)，7.55-7.60(m，3H)，7.68-7.74(m，3H)，7.86(s，2H)，7.88-7.92(m，1H)，8.02-8.06(m，1H)，8.58(t，J＝5.5Hz，1H)，9.48(s，1H)，11.65-13.45(bs，1H)；IR(KBr)3430，3260，3060，2930，2870，2720，2670，2600，2510，2320，1765，1690，1610，1570，1535，1505，1480，1465，1430，1415，1390，1390，1335，1300，1240，1220，1195，1165，1105，1080，1070，1030，1010，900，895，785，780，765和700cm-1；质谱[(-)ESI]，m/z 683(M-H)+；C38H34Cl2N2O6·2.25H2O的分析计算值C，62.86；H，5.34；N，3.86。实测值C，62.69；H，4.58；N，3.79。实施例94{3，3”-二氯-5’-[6-(2，4-二氟-苯基氨基甲酰基氧基)-己基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸采用6-(2，4-二氟苯基-氨基甲酰基氧基)-己基胺和类似于实施例93的方法，由3，5-二碘-4-羟基苯甲酸制备为白色泡沫状固体的标题化合物(0.203g，30％)，mp＞80℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.42(m，4H)，1.48-1.64(m，4H)，3.23-3.33(m，2H)，3.82(s，2H)，4.04(t，J＝6.8Hz，2H)，6.99-7.05(m，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.44-7.60(m，7H)，7.67-7.70(m，2H)，7.87(s，2H)，8.58(t，J＝5.5Hz，1H)，9.22(s，1H)，11.65-13.45(bs，1H)；IR(KBr)3320，3070，2930，2860，1725，1620，1530，1480，1460，1425，1400，1330，1290，1225，1200，1170，1145，1100，1070，970，880，845，795，775和700cm-1；质谱[(-)ESI]，m/z 669(M-H)-；C34H30Cl2F2N2O6·0.75H2O的分析计算值C，59.61；H，4.63；N，4.09。实测值C，59.53；H，4.12；N，3.99。
于室温下，向装有在二氯甲烷(80ml)中的3-羟基-2-环丙基-丙胺(0.842g，8.33mmol)的火焰干燥的圆底烧瓶中加入3，5-双-(间-氯苯基)-4-(2-羟基乙氧基)苯甲酸(2.24g，5.55mmol)，接着加入三乙胺(2.32ml16.7mmol)、HOBt(0.825g，6.11mmol)，最后加入DCC(1.37g，6.66mmol)。于此温度下18小时后，浓缩之，用乙酸乙酯(400ml)稀释。滤去形成的白色固体(DCU)并用过量的乙酸乙酯洗涤。用1N HCl(40ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)和盐水(40ml)洗涤有机层，然后干燥(硫酸镁)。浓缩后，残留物经Biotage Flash 40装置(30-50％EtOAc/石油醚)纯化，得到为固体的产物(2.28g，84％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.34-0.40(m，2H)，0.43-0.50(m，2H)，2.66(s，3H)，3.22-3.42(m，4H)，4.38(s，2H)，4.53(s，1H)，7.43-7.66(m，6H)，7.72(s，2H)，7.89(s，2H)，8.61(t，J＝5.4Hz，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z 486(M)+。步骤3 (3，3”-二氯-5’-{[1-(4-苯基-丁氧甲基)-环丙基甲基]-氨基甲酰基}-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-甲基甲醚于0℃，向4-苯基-1-丁醇(5.00g，33.3mmol)和二氯甲烷(250ml)的溶液中加入三苯膦(13.1g，50.0mmol)，接着加入NBS(8.90g，50.0mmol)。于此温度下搅拌2小时后，用水(50ml)猝灭该混合物，用二氯甲烷(150ml)提取。用盐水(40ml)洗涤有机层并干燥(硫酸钠)。浓缩后，残留物经冲洗通过两个快速硅胶柱，用2％乙酸乙酯/石油醚作为洗脱剂，得到为中间体的4-苯基丁基溴(6.22g，88％)。
向装有冷却至0℃的氢化钠(0.201g，5.03mmol)和THF(50ml)的圆底烧瓶中加入(3，3”-二氯-5’-{[1-(羟甲基)-环丙基甲基]-氨基甲酰基}-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)甲基甲醚(1.88g，3.87mmol)。将生成的溶液加热至回流10分钟，然后再冷却至室温。向该溶液中加入15-冠醚-5 (0.308ml，1.55mmol)、碘化四丁基铵(0.573g，1.55mmol)，最后加入在THF(10ml)中的4-苯基-丁基溴(3.30g，15.5mmol)。将最终的混合物加热至回流18小时。此时，用甲醇(10ml)猝灭该反应混合物，然后用乙酸乙酯(400ml)稀释。用1N HCl(40ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)和盐水(40ml)洗涤有机层，然后干燥(硫酸镁)。浓缩后，残留物经BiotageFlash 40装置(10-30％乙酸乙酯/石油醚梯度液)纯化，得到为固体的产物(0.777g，33％)；1H NMR(CDCl3)δ0.48-0.58(m，2H)，0.58-0.67(m，2H)，1.47-1.56(m，4H)，2.40(t，J＝7.5Hz，2H)，2.73(s，3H)，3.38(s，2H)，3.38-3.48(m，4H)，4.40(s，2H)，7.07(d，J＝7.5Hz，2H)，7.12-7.26(m，3H)，7.31-7.42(m，4H)，7.42-7.53(m，3H)，7.62(s，2H)，7.77(s，2H)；质谱[(+)ESI]，m/z 618(M)+。步骤4 3，3”-二氯-5’-{[1-(4-苯基-丁氧甲基)-环丙基甲基]-氨基甲酰基}-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-醇于-30℃，向含有4分子筛的(3，3”-二氯-5’-{[1-(4-苯基丁氧基甲基)-环丙基甲基]-氨基甲酰基}-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-甲基甲醚(0.681g，1.10mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基溴(0.581ml，4.40mmol)。于此温度下搅拌1小时后，将其温热至0℃并再搅拌5小时。只要少量转化为产物，因此温热至室温并在该温度下搅拌18小时。此时，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)猝灭该混合物，用乙酸乙酯(250ml)提取。用盐水(25ml)洗涤有机层并干燥(硫酸镁)。浓缩后，残留物经Biotage Flash 40装置(10-30％乙酸乙酯/石油醚梯度液)纯化，得到为固体的产物(0.455g，72％)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.32-0.41(m，2H)，0.47-0.55(m，2H)，1.40-1.62(m，4H)，2.46-2.58(m，2H)，3.28(s，2H)，3.28-3.42(m，4H)，7.1 1-7.20(m，3H)，7.20-7.29(m，2H)，7.42-7.55(m，6H)，7.65(s，2H)，7.79(s，2H)，8.34(t，J＝6.3Hz，1H)，9.19(s，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z 574(M)+。步骤5 (3，3”-二氯-5’-{[1-(4-苯基-丁氧基甲基)-环丙基甲基]-氨基甲酰基}-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基)-乙酸采用类似于实施例93的步骤4-5的方法，由3，3”-二氯代-5’-{[1-(4-苯基-丁氧甲基)-环丙基甲基]-氨基甲酰基}-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-醇制备为白色泡沫状固体的标题化合物(0.202g，47％)，mp＞52℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.36(dd，J＝4.0，5.5Hz，2H)，0.52(dd，J＝4.6，6.2Hz，2H)，1.42-1.51(m，2H)，1.51-1.59(m，2H)，2.47-2.54(m，2H)，3.24-3.39(m，6H)，3.83(s，2H)，7.10-7.15(m，3H)，7.20-7.25(m，2H)，7.42-7.51(m，4H)，7.57(dt，J＝2.2，6.8Hz，2H)，7.67-7.69(m，2H)，7.86(s，2H)，8.47(t，J＝5.7Hz，1H)，11.55-13.35(bs，1H)；IR(KBr)3380，3070，3020，2930，2860，1755，1735，1630，1600，1585，1570，1540，1495，1485，1460，1430，1395，1370，1340，1300，1245，1205，1165，1095，1085，1050，885，795，780，770，755和700cm-1；质谱[(+)APCI]，m/z 632(M+H)+；C36H35Cl2NO5·0.25H2O的分析计算值C，67.87；H，5.62；N，2.20。实测值C，67.77；H，5.51；N，2.14。
于室温下，向在二氯甲烷(20ml)中的该醇中间体(0.478g，0.995mmol)中加入NMMO(0.152g，1.29mmol)，接着加入TPAP(0.105g，0.299mmol)。于该温度下1小时后，通过1”硅胶柱过滤反应物。浓缩滤液后，残留物经Biotage Flash 40装置(5-15％乙酸乙酯/石油醚梯度液)纯化，得到固体产物(0.430g，42％)；1H NMR(CDCl3)δ2.85-2.92(m，2H)，2.94-3.00(m，2H)，3.18(s，3H)，4.53(s，2H)，7.30-7.42(m，3H)，7.42-7.54(m，5H)，7.58(s，1H)，7.61-7.71(m，5H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(s，2H)；质谱[(+)ESI]，m/z 479(M+H)+；501(M+Na)+。步骤2 [5’-(苯并呋喃-2-羰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸采用类似于实施例44的步骤5-7的方法，由[5’-(苯并呋喃-2-羰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基]甲氧基乙氧基甲基醚制备为白色泡沫状的标题化合物(0.280g，79％)，mp＞73℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.90(s，2H)，7.36-7.44(m，3H)，7.45-7.50(m，4H)，7.53-7.59(m，1H)，7.65-7.69(m，4H)，7.77(d，J＝8.3Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝0.7Hz，1H)，7.93(s，2H)，11.80-13.40(bs，1H)；IR(ATR)3120，3060，3030，2910，1770，1730，1640，1610，1585，1545，1495，1475，1465，1440，1420，1410，1355，1340，1290，1275，1255，1205，11 80，1140，1125，1110，1070，1055，1030，1000，985，910，890，830，750，730和700cm-1；质谱[(-)APCI]，m/z 447(M-H)-；C29H20O5·0.35CHCl3的分析计算值C，71.91；H，4.18；N，0.00。实测值C，71.71；H，3.91；N，0.16。实施例1023-[3”-(2-羧基-乙烯基)-2’-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-3-基]-丙烯酸步骤1 2，6-二碘-4-(8-苯基辛基氨基甲酰基)苯酚采用8-苯基辛基胺和类似于实施例93步骤2的方法，由3，5-二碘-4-羟基苯甲酸制备为固体的标题化合物(0.718g，66％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.17-1.36(m，8H)，1.41-1.61(m，4H)，2.48-2.60(m，2H)，3.20(dd，J＝5.9，8.8Hz，2H)，7.10-7.21(m，3H)，7.21-7.30(m，2H)，8.21(s，2H)，8.40(t，J＝4.4Hz，1H)，10.06(s，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z 578(M+H)+。步骤2 2，6-二碘-4-(8-苯基辛基氨基甲酰基)苯基甲醚采用碘代甲烷和类似于实施例93步骤4的方法，由2，6-二碘-4-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)苯酚制备为固体的标题化合物(0.691g，94％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.19-1.34(m，8H)，1.41-1.61(m，4H)，2.48-2.59(m，2H)，3.21(dd，J＝6.4，14.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，7.10-7.21(m，3H)，7.21-7.31(m，2H)，8.28(s，2H)，8.53(t，J＝5.6Hz，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z 592(M+H)+，614(M+Na)+。步骤3 [3，3”-二甲酰基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基]甲醚采用3-甲酰基苯硼酸和类似于实施例93步骤3的方法，由2，6-二碘-4-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)苯基甲醚制备为固体的标题化合物(0.479g，75％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.21-1 .35(m，8H)，1.46-1.60(m，4H)，2.47-2.58(m，2H)，3.13(s，3H)，3.21-3.32(m，2H)，7.09-7.19(m，3H)，7.2 1-7.30(m，2H)，7.54(t，J＝7.5Hz，2H)，7.94-8.03(m，6H)，8.17(s，2H)，8.61(t，J＝5.6Hz，1H)，10.14(s，2H)；质谱[(+)ESI]，m/z 548(M+H)+，570(M+Na)+。步骤4 3-[3”-(2-甲氧基-羰基-乙烯基)-2’-甲氧2-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-3-基]-丙烯酸甲酯于室温下，向装有在乙腈(20ml)中的[3，3”-二甲酰基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基]甲醚(0.422g，0.770mmol)的圆底烧瓶中加入(三苯基亚正膦)乙酸甲酯(1.29g，3.86mmol)。于此温度下5小时后，浓缩之，然后用乙酸乙酯(250ml)稀释。用1N HCl(25ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤该有机层，然后干燥(硫酸钠)。浓缩后，残留物经Biotage Flash 40装置(15-35％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到为固体的产物(0485g，89％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.23-1.38(m，8H)，1.46-1.62(m，4H)，2.47-2.58(m，2H)，3.17(s，3H)，3.21-3.35(m，2H)，3.75(s.6H)，6.74(d，J＝16.5Hz，2H)，7.10-7.20(m，3H)，7.20-7.29(m，2H)，7.55(t，J＝7.2Hz，2H)，7.67(d，J＝7.2Hz，2H)，7.72-7.85(m，4H)，7.92(d，J＝11.5Hz，4H)，8.52(t，J＝5.7Hz，1H)；质谱[(+)ESI]，m/z660(M+H)+。步骤5 3-[3”-(2-羧基-乙烯基)-2’-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-3-基]-丙烯酸采用类似于实施例93步骤5的方法，由3-[3”-(2-甲氧基-羰2-乙烯基)-2’-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-3-基]-丙烯酸甲酯制备为灰白色泡沫状的标题化合物(0.094g，98％)，mp＞101℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.33(m，8H)，1.45-1.58(m，4H)，2.45-2.56(m，2H)，3.15(s，3H)，3.20-3.29(m，2H)，6.61(d，J＝16.0Hz，2H)，7.10-7.18(m，3H)，7.20-7.26(m，2H)，7.48-7.57(m，3H)，7.60-7.78(m，5H)，7.87(s，4H)，8.47-8.55(m，1H)，12.10-12.75(bs，2H)；IR(KBr)3370，3070，3020，2930，2860，2660，2580，1785，1730，1580，1540，1490，1470，1435，1405，1340，1285，1230，1205，1185，1095，1070，1000，985，900，870，805，790，770，750和700cm-1；质谱[(+)APCI]，m/z 632(M+H)+；C40H41NO6·0.5H2O的分析计算值C，74.98；H，6.61；N，2.19。实测值C，74.79；H，6.62；N，2.02。实施例1033-[3”-(2-羧基-乙基)-2’-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-3-基]-丙酸将在乙酸乙酯∶甲醇(1∶1，3ml)中的3-[3”-(2-甲氧基-羰基-乙烯基)-2’-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-3-基]-丙烯酸甲酯(0.230g，0.349mmol)加入装有Pd/C(0.022g，1.05mmol)和乙酸乙酯∶甲醇(1∶1，7ml)的圆底烧瓶中。用来自氢气囊的氢气吹洗该烧瓶，于室温下搅拌该反应物2小时。然后将该反应混合物通过硅藻土过滤，用过量的乙酸乙酯∶甲醇洗涤硅藻土。浓缩该溶液得到饱和的中间体{3-[3”-(2-甲氧基-羰基-乙基)-2’-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-3-基]-丙酸甲酯}。
采用类似于实施例61的步骤5的方法，由3-[3”-(2-甲氧基-羰基-乙基)-2’-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-3-基]丙酸甲酯制备为白色泡沫状固体的标题化合物(0.200g，88％)，mp＞53℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.23-1.31(m，8H)，1.44-1.57(m，4H)，2.48-2.60(m，6H)，2.89(t，J＝7.5Hz，4H)，3.13(s，3H)，3.23(dd，J＝6.6，13.0Hz，2H)，7.10-7.16(m，3H)，7.20-7.28(m，4H)，7.35-7.41(m，4H)，7.43(s，2H)，7.79(s，2H)，8.49(t，J＝5.7Hz，1H)，11.85-12.30(bs，2H)；IR(KBr)3380，3020，2930，2860，1710，1625，1575，1540，1490，1470，1465，1405，1340，1280，1230，1180，1155，1095，1070，1005，900，805，750和705cm-1；质谱[(+)APCI]，m/z 636(M+H)+；C40H45NO6·0.5H2O的分析计算值C，74.51；H，7.19；N，2.17。实测值C，74.43；H，7.16；N，2.10。实施例104{5’-[(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸甲酯步骤1 5’-[(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-醇将2-N-丁基-3-苯并呋喃甲醛(2.48g，13.3mmol)和4-氨基-2，6-二苯酚在15ml无水甲醇中的混合物冷却至0℃。加入在乙醚中的16.6ml的1N HCl，以不使过分发泡的速率分次加入氰基硼氢化钠(0.92g，14.65mmol)。加入完毕后，移去冰浴，使该溶液温热至室温过夜。用3N HCl猝灭该反应物，直至所有的沉淀溶解和HCN的产生停止。真空浓缩该反应物并使之溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤两次，然后干燥(硫酸镁)。快速层析，用5-15％乙酸乙酯石油醚洗脱，得到为黄色胶状的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，3H)，1.42-1.34(m，2H)，1.74-1.67(m，2H)，2.8(t，2H)，3.53(s，1H)，4.33(s，2H)，4.91(s，1H)，6.68(s，2H)，7.26-7.18(m，2H)，7.49-7.36(m，7H)，7.58-7.56(m，5H)。质谱[EI]，m/z 447；C31H29NO2·0.2EtOAc的分析计算值C，82.11；H，6.63；N，3.01。实测值C，82.15；H，6.92；N，2.96。步骤2 {5’-[(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸甲酯向5’-[(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-醇(0.81g，1.82mmol)在10ml无水乙腈中的混合物中加入溴乙酸甲酯(0.22ml，2.27mol)和催化量的18-冠醚-6。于室温下搅拌该混合物48小时。用乙醚稀释该反应物并过滤。用水和饱和盐水先后洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。快速层析，用5-10％丙酮石油醚洗脱，得到为黄色胶状的纯产物。1H NMR(300MHz，DMSO)δ0.82(t，3H)，1.3-1.25(m，2H)，1.61-1.53(m，2H)，2.81(t，2H)，3.32(s，2H)，3.68(s，3H)，4.34(d，2H)，6.09(t，1H)，6.6(s，2H)，7.49-7.16(m，13H)，7.71-7.69(m，1H)。质谱[EI]，m/z 519。C34H33NO4的分析计算值C，78.59；H，6.40；N，2.70。实测值C，78.14；H，6.23；N，2.68。
以与实施例175类似的方法制备实施例108-124的化合物。以与实施例179类似的方法制备实施例125-130和实施例134的化合物。以类似于实施例175、179和192的方法，用4-羟基-4’-羧甲基二苯基，而不是用4-羟基苯甲酸作为原料，制备实施例131-133的化合物。化合物108-134的理化特性概括于表1中。
表1
实施例135(3-溴-3’-氯-5-十二烷基氨基甲酰基-4’-氟-联苯-2-基氧基)乙酸步骤1 3-溴-4-(2-羟基乙氧基)-5-(3-氯-4-氟苯基)苯甲酸乙酯于室温下，向碳酸钾(4.99g，36.1mmol)在18ml水中的搅拌溶液中加入145ml二氧六环、3-溴-4-(2-羟基乙氧基)-5-碘苯甲酸乙酯(5.0g，12.04mmol)和3-氯-4-氟苯基硼酸(2.1g，12.04mmol)。搅拌该混合物5分钟，然后脱气两次。再加入[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(49mg，0.06mmol)。搅拌该反应物3小时，然后加入98mg，0.12mmol的催化剂。于室温下搅拌该反应物5天，然后以下面的方法进行后处理。用1NHCl和水稀释该反应物并用乙酸乙酯提取3次。经硫酸钠干燥合并的有机提取物并过滤。真空除去溶剂得到粗品物质，将其经制备性HPLC，得到双芳基化产物(2g，35.5％)，1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，J＝8.18Hz，3H)，1.945(s，1H)，3.712(m，4H)，4.36(q，J＝8.18Hz，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.60-7.65(dd，J＝8.18Hz，2.73Hz，1H)，7.91(d，J＝2.73Hz，1H)，8.24(d，J＝2.73Hz，1H)；和单芳基化产物(860mg，17.1％)，1H NMR(CDCl3)δ1.29(bs，1H)，1.41(t，J＝8.18Hz，3H)，3.40(m，4H)，4.40(q，J＝8.18Hz，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.454-7.545(m，2H)，7.69(dd，J＝8.18Hz，2.73Hz，2H)，8.013(s，1H)；和38％的回收SM。步骤2 N-十二烷基-3-溴-4-(2-羟基乙氧基)-5-(3-氯-4-氟苯基)苯甲酰胺将正丁基锂(1.8ml，3.6mmol)(在己烷中的溶液)加入到装有在-20℃的7ml THF中的十二烷基胺(586mg，3.16mmol)的火焰干燥的圆底烧瓶中。加入完毕后，将该反应物温热至室温并搅拌半小时。然后将该溶液冷却至-20℃，加入在8ml THF中的预先冷却至-40℃的3-溴-4-(2-羟基乙氧基)-5-(3-氯-4-氟苯基)苯甲酸乙酯(400mg，0.957mmol)的溶液中。于-40℃搅拌生成的混合物5分钟，此后将该反应混合物温热至室温。用水和2N盐酸稀释该反应物并用乙酸乙酯提取三次。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥。过滤并真空除去溶剂后，得到黄色油状物，将其物经硅胶柱层析(10％乙酸乙酯∶90％己烷，接着25％乙酸乙酯75％己烷)。得到为黄色油状物的酰胺(300mg，58％)。1H NMR(CDCl3)δ0.868(t，J＝8.13Hz，t)，1.20-1.40(m，18H)，1.48-1.67(m，2H)1.895-2.00(bs，1H)，3.472(q，J＝8.13Hz，2H)，3.636-7.71(m，4H)，6.014(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.40-7.454(m，1H)，7.586-7.668(m，2H)7.868(d，J＝2.04Hz，1H)。步骤3 (3-溴-3’-氯-5-十二烷基氨基甲酰基-4’-氟-联苯-2-基氧基)乙酸向N-十二烷基-3-溴-4-(2-羟基乙氧基)-5-(3-氯-4-氟苯基)苯甲酰胺(340mg，0.61mmol)的5ml二氯甲烷溶液中加入NMMO·H2O(165mg，1.22mmol)和TPAP(22mg，0.061mmol)。将该反应混合物搅拌过夜，加入2ml乙腈和50mg，0.14mmol TPAP。搅拌该反应物约7小时，然后加入90mg，0.665mmol NMMO·H2O。将该反应物搅拌过夜。通过加入水和亚硫酸氢钠/连二硫酸钠的混合物对该反应物进行后处理，并搅拌4小时。用2N HCl酸化灰色的混合物，用乙酸乙酯(3×)提取。经硫酸钠干燥(合并的有机层，接着过滤并真空除去溶剂。得到黑色半固体，将其经硅胶(用HCOOH预处理)柱层析(40％乙酸乙酯∶60％己烷)，得到的酸为深黄棕色的油状物，得量为130mg(37％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(t，J＝6.81Hz，3H)，1.22-1.27(m，18H)，1.50(t，J＝6.37Hz，2H)，3.23(q，J＝6.81Hz，2H)，4.19(s，2H)，7.51(t，J＝8.57Hz，1H)，7.57-7.61(m，1H)，7.81(dd，J＝7.25Hz，2.20Hz，1H)，7.85(d，J＝2.2Hz，1H)，8.10(d，J＝2.20Hz，1H)，8.56(t，J＝5.49Hz，1H)，12.75(bs，1H)；IR3370，2930，1730，1635，1400，1225，1150，和700cm-1；质谱[(+)APCI]，m/z 570[M+H]+；C27H34BrClFNO4的分析计算值C，56.80；H，6.00；N，2.45。实测值C，54.30；H，5.73；N，2.18。实施例136[3’-氯-4’-氟-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸步骤1 N-(8-苯基-辛基)-4-(2-羟基乙氧基)-5-(3-氯-4-氟苯基)-苯甲酰胺于-78℃，向装有在5ml THF中的8-苯基辛基胺(688mg，3.35mmol，6.68μl)的火焰干燥的圆底烧瓶中加入正丁基锂(2.2ml，4.4mmol)的己烷溶液。于-78℃搅拌该溶液30分钟，然后于室温下搅拌15分钟。将该溶液又冷却至-40℃，通过导管加入在10ml THF中的冷却(-40℃)的3-溴-4-(2-羟基乙氧基)-5-(3-氯-4-氟苯基)苯甲酸乙酯(400mg，0.957mmol)的溶液。加入完毕后，使该反应物温热至室温，搅拌10分钟，然后如实施例135步骤2的方法处理。将得到的粗品黄色油状物溶于1∶1乙酸乙酯/己烷中，用相同的溶剂体系通过硅胶垫过滤，得到200mg(43％)为黄色油状物的酰胺。1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.40(m，2H)，1.54-1.65(m，2H)，1.80(bs，1H)，2.57(t，J＝8.18Hz，2H)，3.41(q，J＝6.54Hz，2H)，3.90(t，J＝6.13，2H)，4.12(t，J＝6.13Hz，2H)，6.07(m，1H)6.99(d，J＝8.13Hz，1H)，7.08-7.18(m，3H)，7.20-7.27(m，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.56(dd，J＝6.54Hz，3.27Hz，1H)，7.65-7.69(m，1H)，7.73(dd，J＝8.13Hz，2.58Hz，1H)。步骤2 [3’-氯-4’-氟-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸向N-(8-苯基辛基)-4-(2-羟基乙氧基)-5-(3-氯-4-氟苯基)苯甲酰胺(200mg，0.415mmol)的5ml二氯甲烷溶液中加入NMMO·H2O(96mg，0.712mmol)和TPAP(12.5mg，0.0356mmol)。将该反应物搅拌过夜，加入50mg(0.14mmol)TPAP、2ml乙腈和90mg(0.665mmol)NMMO·H2O，将该反应物搅拌过夜。如实施例135步骤3处理该反应物。将粗品经用HCOOH预处理的硅胶柱层析(40％乙酸乙酯∶60％己烷)，得到的70mg(34％)为深黄色油状物的酸。1H NMR(DMSO-d6)δ1.22-1.27(m，8H)，1.474-1.551(m，4H)，2.53(t，J＝7.47Hz，t)，3.21(q，J＝6.59Hz，2H)，4.82(s，1H)，7.08-7.17(m，4H)，7.22-7.26(m，2H)，7.48(t，J＝8.79Hz，1H)，7.60-7.64(m，1H)，7.80-7.85(m，2H)，8.36(t，J＝5.60Hz，1H)；IR 3400，2930，1730，1600，1550，1470，1210，1075和700cm-1；质谱[(-)ESI]，m/z 510/512[M-H]-；C29H30BrClFNO4的分析计算值C，97.99；H，6.10；N，2.73。实测值C，66.89；H，6.17；N，2.61。
向残留物的二氯甲烷(20ml)溶液中加入苯基己基胺(0.310ml，1.69mmol，1.5当量)、1-羟基苯并三唑(0.174g，1.29mmol，1.15当量)、三乙胺(0.500ml，3.58mmol，3.2当量)和二环己基碳二亚胺(0.290g，1.41mmol，1.26当量)。于室温下搅拌该反应物过夜，用乙酸乙酯稀释，然后用1M HCl溶液、盐水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机物并真空浓缩。残留物经快速层析(30％乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到N-(8-苯基-己基)-3，5-双(间-三氟甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酰胺(0.701g，99％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.92(s，2H)；7.84(m，4H)；7.70-7.54(m，4H)；7.30-7.14(m，5H)，6.55(t，1H)；3.43(dd，2H)；3.32(m，4H)；2.59(t，2H)；1.64(m，4H)，1.38(m，4H)。步骤2采用类似于实施例175步骤3的方法，由N-(6-苯基-己基)-3，5-双(间-三氟甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酰胺制备为白色固体的标题化合物(0.058g，50％)。mp 166.5-168.8℃1H NMR(DMSO-d6)δ12.60(bs，1H)；8.56(t，1H)；7.98(s，2H)；7.94-7.90(m，4H)；7.80-7.68(m，4H)；7.26-7.10(m，5H)；3.80(s，2H)；3.22(dd，2H)；2.54(t，2H)；1.54(m，4H)；1.06(m，4H)IR(KBr)3350，2930，2860，1720，1610，1570，1470，1320，1200，1120cm-1；质谱[(-)ESI]，m/z 642(M-H)-；C35H31F6NO4的分析计算值C，65.32；H，4.85；N，2.18，实测值C，64.85；H，4.92；N，2.13。实施例190[3-溴-5-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基]-乙酸步骤1采用类似于实施例189步骤1的方法，由3-溴-5-(间-三氟甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酸乙酯制备为白色固体的N-(6-己基-辛基)-3-溴-5-(间-三氟甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酰胺(0.221g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，1H)；7.84-7.50(m，5H)；7.30-7.14(m，5H)；6.66(bt，1H)；3.62(m，4H)；341(dd，2H)；2.58(t，2H)；2.24(bs，1H)1.64(m，4H)；1.46(m，4H)。步骤2采用类似于实施例175步骤3的方法，由N-(6-己基-辛基)-3-溴-5-(间-三氟甲基苯基)-4-(2-羟基乙氧基)-苯甲酰胺制备为白色泡沫物的标题化合物(0.099g，44％)。1H NMR(DMSO-d6)δ12.85(bs，1H)，8.56(t，1H)；8.12(d，1H)；7.92-7.84(m，3H)；7.77(d，1H)；7.69(t，1H)；7.22-7.10(m，5H)；4.14(s，2H)；3.22(dd，2H)2.53(t，2H)；1.50(m，4H)；1.30(m，4H)；IR(KBr)3330，2950，2850，1740，1630，1550，1450，1420 1330，1180，1100，900cm-1；质谱[(-)ESI]，m/z 606/608(M-H)-；C28H27BrF3NO4的分析计算值C，58.14；H，4.71；N，2.42，实测值C，57.62；H，4.80；N，2.35。
使该油状物溶于用HCl饱和的10％THF水溶液中并于室温下搅拌过夜。然后浓缩并分配于盐水和二氯甲烷之间，用二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥合并的有机物并真空浓缩。残留物经快速层析(5％甲醇∶二氯甲烷)纯化，得到为红紫色泡沫状物的标题化合物(0.143g，83％)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.56(t，1H)；7.78-7.70(m，6H)；7.74-7.62(m，5H)；7.26-7.12(m，5H)；3.60(s，1H)；3.31(t，2H)；3.25(dd，2H)；3.14(t，2H)；2.52(t，2H)；1.52(m，4H)；1.27(m，8H)；IR(KBr)3375，2950，2840，1810，1700，1600，1550，1460，1410，1350，1320，1210，1160，1120，1080cm-1；质谱[(+)APCI]，m/z 753(M+H)+；C41H38F6N2O5的分析计算值C，65.42；H，5.09；N，3.72，实测值C，63.77；H，4.96；N，3.63。实施例1982’-[4-(1H-四唑-5-基)-丁氧基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺步骤1向2’-羟基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(8-苯基-辛基)酰胺(0.557g，0.91mmol，1当量)的丙酮(8ml)溶液中加入碳酸钾(0.648g，4.68mmol，5.14当量)和5-溴戊腈(0.110ml，0.94mmol，1.03当量)。将该反应物回流加热过夜，冷却至室温并真空浓缩。使残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经快速层析(25％乙酸乙酯∶己烷)纯化，得到N-(8-苯基-己基)-3，5-双(间-三氟甲基苯基)-4-(4-氰基-丁氧基)苯甲酰胺(0.527g，83％)，为无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ7.98-7.45(m，10H)；7.25-7.10(m，5H)；6.25(bt，1H)；3.45(dd，2H)；3.18(t，2H)；2.58(t，2H)；1.97(t，2H)；1.62(m，4H)；1.54(m，12H)。步骤2向N-(8-苯基-己基)-3，5-双(间-三氟甲基苯基)-4-(4-氰基-丁氧基)苯甲酰胺(0.527g，0.76mmol，1当量)的二甲苯(8ml)溶液中加入叠氮化钠(0.065g，1.0mmol，1.3当量)和氯化三丁基锡(0.300ml，1.11mmol，1.46当量)。将该反应物回流加热4天，冷却至室温，加入6M HCl(4ml)溶液，搅拌该反应物3天。将其倾入盐水中并用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥合并的有机物并真空浓缩。残留物先经快速层析(5％甲醇∶二氯甲烷)，然后经HPLC[85％乙腈，在0.1％TFA中]纯化，得到为白色固体的标题化合物(0.265g，47％)。mp 145.4-150.8℃1H NMR(DMSO-d6)δ8.55(t，1H)；7.97-7.70(m，6H)；7.76-7.68(m，4H)；7.26-7.20(m，2H)；7.16-7.10(m，3H)；3.26(dd，2H)；3.17(t，2H)；2.52(t，2H)；1.52(m，4H)；1.27(m，12H)；1.12(m，2H)；IR(KBr)3400，3300，2950，2875，1680，1630，1550，1450，1330，1120，1080cm-1；质谱[(+)APCI]，m/z 738(M+H)+；C40H41F6N5O2的分析计算值C，65.12；H，5.60；N，9.49，实测值C，58.55；H，5.10；N，7.98。
权利要求
1.具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中B和D各自独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、3-8个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基、6-12个碳原子的芳烷基或6-12个碳原子的杂芳烷基，其中B和D不同时为氢；R1为氢、1-6个碳原子的烷基、-SO2Ph(OH)(CO2H)、-CH(R2)W、-CH2CH2Y或-CH2CH2CH2Y；R2为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳烷基，-CH2(1H-咪唑-4-基)、-CH2(3-1H-吲哚基)、-CH2CH2(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)、-CH2CH2(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)或-CH2(3-吡啶基)；W为-CO2R3、-CONHOH、-CN、-CONHR3、芳基、杂芳基、-CHO、-CH＝NOR3或-CH＝NHNHR3；Y为-W、-OCH2CO2R3、芳基、杂芳基、-C(＝NOH)NH2、-OR3、-O(C＝O)NR4R5、-NR3(C＝O)OR3、-NR3(C＝O)NR4R5或-NR4R5；R3为氢或1-6个碳原子的烷基；R4和R5各自独立为氢或1-6个碳原子的烷基，或R4和R5一起为-(CH2)n-或-CH2CH2XCH2CH2-；X为O、S、SO、SO2、NR3或CH2；n是2-5；C为1-18个碳原子的烷基、芳基、杂芳基、6-20个碳原子的芳烷基、6-20个碳原子的杂芳烷基、-CONR6R7、-NR3CONR6R7、-NR3COR6、-OR6、-O2CNR6R7、-NR3CO2R6、-O2CR6、-CH2OR6、-NR6R7、-CR3＝CR3R8、-CPh3、-CH2NR6R7，或 R6和R7各自独立为氢、1-18个碳原子的烷基、芳基、杂芳基、6-20个碳原子的芳烷基、6-20个碳原子的杂芳烷基、3-10个碳原子的环烷基、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2)mA或R6和R7一起为-(CH2)p-、-(CH2)2N(CH3)(CH2)4-、-(CH2)2N(R8)(CH2)2-或-(CH2)2CH(R8)-(CH2)2-；R8为氢、1-18个碳原子的烷基、芳基、杂芳基、6-20个碳原子的芳烷基、6-20个碳原子的杂芳烷基、3-10个碳原子的环烷基、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2CH2O)nCH3或-(CH2)mA；A为芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、芳硫基、杂芳硫基、芳基亚硫酰基(sulfoxy)、杂芳基亚硫酰基、芳磺酰基、杂芳磺酰基、-CHF2、-CH2F、-CF3、-(CH2CH2O)nCH3、-(CH2CH2CH2O)nCH3、-CO2R3、-O(C＝O)NR6R7、芳烷氧基或杂芳烷氧基；m是2-16；p是2-12。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为-CO2H。
3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中B和D各自独立为芳基或卤素。
4.根据权利要求1的化合物，其为(3，3”-二氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的化合物，其为(3-溴-3’-氯-5-十二烷基氨基甲酰基-联苯-2-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二氯-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物，其为(5’-十八烷基氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1的化合物，其为(5’-十二烷基氨基甲酰基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1的化合物，其为(3-溴-5-十二烷基氨基甲酰基-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1的化合物，其为(5’-(8-苯基辛基氨基甲酰基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1的化合物，其为(5’-十二烷基氨基甲酰基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1的化合物，其为(5’-十二烷基氨基甲酰基-4，4”-二甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1的化合物，其为(3-氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-4”-甲氧基-[1，1’；3’]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1的化合物，其为(5’-十二烷基氨基甲酰基-3，3”-二甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1的化合物，其为[2-(3，3”-二氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基-乙氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1的化合物，其为{5’-[6-(4-叔丁基-苄氧基)-己基氨基甲酰基]-3，3”-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1的化合物，其为{5’-[6-(4-苄氧基-苄氧基)-己基氨基甲酰基]-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1的化合物，其为[3”-氯-4-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1的化合物，其为{3”-氯-4-甲氧基-5’-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2-基氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1的化合物，其为{2-[5’-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1的化合物，其为{5’-[6-(2，4-二氟-苄氧基)-己基氨基甲酰基]-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1的化合物，其为{5’-[6-(联苯-4-基甲氧基)-己基氨基甲酰基]-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二甲氧基-5”-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1的化合物，其为{2-[3，5，3”5”-四氯-5’-[(6-苯基-己基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-乙氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1的化合物，其为[4，4”-二甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1的化合物，其为(3，3”-二氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-4，4”-二氟[1，1’；3’，1”]三联苯(-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二氯-4，4”-二氟-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-(6-(2.5-二甲基-呋喃-3-基甲氧基)-己基氨基甲酰基]-4，4”-二氟-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求1的化合物，其为[3，5-二氯-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求1的化合物，其为[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3-三氟甲基[1，1”；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1的化合物，其为[4，4”-二氟-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1的化合物，其为{5’-[6-(2.5-二甲基-呋喃-3-基甲氧基)-己基氨基甲酰基]-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求1的化合物，其为(3-溴-5-十二烷基氨基甲酰基-4’-甲氧基-联苯-2-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求1的化合物，其为[5’-(2-十六烷基氨基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求1的化合物，其为(3，3”-二氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求1的化合物，其为(3-溴-3’-氯-5-十二烷基氨基甲酰基-联苯-2-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二氯-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求1的化合物，其为(5’-十八烷基氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求1的化合物，其为(5’-苯并[b]萘并[2，3-d]噻吩-11-基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求1的化合物，其为(5’-硝基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
42.根据权利要求1的化合物，其为(5’-甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
43.根据权利要求1的化合物，其为(5’-溴-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
44.根据权利要求1的化合物，其为[(5’-苯基[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基)氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
45.根据权利要求1的化合物，其为(1，3-二苯基-二苯并呋喃-2-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求1的化合物，其为(2-苯甲酰基-4，6-二溴代-苯并呋喃-5-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求1的化合物，其为(5’-丁氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求1的化合物，其为(5’-辛氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求1的化合物，其为(3，3”-二氯-5’-辛氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求1的化合物，其为(3，3”-双-乙酰氨基-5’-辛氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
51.根据权利要求1的化合物，其为(5’-辛氧基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
52.根据权利要求1的化合物，其为(3，3”-二硝基-5’-辛氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
53.根据权利要求1的化合物，其为(3，3”-二甲氧基-5’-辛氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二氯-5’-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二氯-5’-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
56.根据权利要求1的化合物，其为[5’-(苄基-苯乙基-氨基甲酰基)-3，3”-二氯-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二氯-5’-(4-苯基-丁基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
58.根据权利要求1的化合物，其为[5-(苄基-苯乙基-氨基甲酰基)-3-溴-3’-氯-联苯-2-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
59.根据权利要求1的化合物，其为[3-溴-3’-氯-5-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
60.根据权利要求1的化合物，其为[5’-(苄基-苯乙基-氨基甲酰基)-3”-氯-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
61.根据权利要求1的化合物，其为[3”-氯-5’-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
62.根据权利要求1的化合物，其为[3”-氯-5’-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
63.根据权利要求1的化合物，其为[3”-氯-5’-(4-苯基-丁基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
64.根据权利要求1的化合物，其为[3”-氯-5’-(3-环戊基-丙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
65.根据权利要求1的化合物，其为[3-溴-3’-氯-5-(3-环戊基-丙基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
66.根据权利要求1的化合物，其为{5’-[2-(4-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基)-3”-氯-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
67.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二氯-5’-(3-环戊基-丙基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
68.根据权利要求1的化合物，其为[4”-甲氧基-5’-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
69.根据权利要求1的化合物，其为[5’-(3-环戊基-丙基氨基甲酰基)-4”-甲氧基-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
70.根据权利要求1的化合物，其为[5’-(苄基-苯乙基-氨基甲酰基)-4”-甲氧基-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
71.根据权利要求1的化合物，其为[5’-(苄基-苯乙基-氨基甲酰基)-2-氟-4”-甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
72.根据权利要求1的化合物，其为[5-(苄基苯乙基-氨基甲酰基)-3-溴-2’-氟-联苯-2-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
73.根据权利要求1的化合物，其为[2-氟-4”-甲氧基-5’-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
74.根据权利要求1的化合物，其为[2-氟-4”-甲氧基-5’-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
75.根据权利要求1的化合物，其为[3-溴-2’-氟-5-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
76.根据权利要求1的化合物，其为[3-溴-2’-氟-5-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
77.根据权利要求1的化合物，其为[5’-(3-环戊基-丙基氨基甲酰基)-2-氟-4”-甲氧基-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
78.根据权利要求1的化合物，其为[3-溴-5-(3-环戊基-丙基氨基甲酰基)-2’-氟-联苯-2-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
79.根据权利要求1的化合物，其为[2-氟-4”-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
80.根据权利要求1的化合物，其为[3-溴-2’-氟-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
81.根据权利要求1的化合物，其为[2-氟-4”-甲氧基-5’-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
82.根据权利要求1的化合物，其为[3-溴-2’-氟-5-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
83.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二氯-5’-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
84.根据权利要求1的化合物，其为{4”-甲氧基-5’-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
85.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
86.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二氟-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
87.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氟-5’-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
88.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二氯-5’-(8-吗啉-4-基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
89.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[8-(2，6-二甲氧基-苯氧基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
90.根据权利要求1的化合物，其为{5’-[8-(苯并噁唑-2-基硫烷基(sulfanyl))-辛基氨基甲酰基]-3，3”-二氯-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
91.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二氯-5’-(8-吲哚-1-基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
92.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’[8-(3-氰基-苯氧基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
93.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[8-(4-氯-苄氧基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
94.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[8-(4-氟-3-甲基-苯氧基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
95.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二氯-5’-(8-咪唑-1-基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
96.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[6-(萘-1-基氨基甲酰基氧基)-己基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
97.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[6-(2，4-二氟-苯基氨基甲酰基氧基)-己基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
98.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[6-(4-苯氧基-苯基氨基甲酰基氧基)-己基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
99.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[8-(5-氟-吲哚-1-基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
100.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[8-(5-甲氧基-吲哚-1-基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
101.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[8-(2，5-二甲基-吲哚-1-基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
102.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[8-(5-甲氧基-2-甲基-吲哚-1-基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
103.根据权利要求1的化合物，其为(3，3”-二氯-5’-{[1-(4-苯基-丁氧基甲基)-环丙基甲基]-氨基甲酰基}-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
104.根据权利要求1的化合物，其为[5’-(苯并呋喃-2-羰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
105.根据权利要求1的化合物，其为3-[3”-(2-羧基-乙烯基)-2’-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-3-基]丙烯酸或其药学上可接受的盐。
106.根据权利要求1的化合物，其为3-[3”-(2-羧基-乙基)-2’-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]-三联苯-3-基]丙酸或其药学上可接受的盐。
107.根据权利要求1的化合物，其为{5’-[(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸甲酯或其药学上可接受的盐。
108.根据权利要求1的化合物，其为{5’-[(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
109.根据权利要求1的化合物，其为{2，6-二溴-4-[(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-苯氧基}乙酸甲酯或其药学上可接受的盐。
110.根据权利要求1的化合物，其为{2，6-二溴-4-[(2-丁基-苯并呋喃-3-基甲基)-氨基]-苯氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
111.根据权利要求1的化合物，其为[2”-氟-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
112.根据权利要求1的化合物，其为(5’-十二烷基氨基甲酰基-2”-氟-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
113.根据权利要求1的化合物，其为(5’-十二烷基氨基甲酰基-2，2”-二氟-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
114.根据权利要求1的化合物，其为[2，2”-二氟-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
115.根据权利要求1的化合物，其为[2，2”-二氟-5’-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
116.根据权利要求1的化合物，其为{5’-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-己基氨基甲酰基]-2，2”-二氟-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
117.根据权利要求1的化合物，其为(3”-氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-2-氟-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
118.根据权利要求1的化合物，其为[3”-氯-2-氟-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
119.根据权利要求1的化合物，其为{3-氯-5’-[6-(2，4-二-氟-苯氧基)-己基氨基甲酰基]-2”-氟-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
120.根据权利要求1的化合物，其为{3”-氯-2-氟-5’-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
121.根据权利要求1的化合物，其为{2，2”-二氟-5’-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
122.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[8-(4-氯-苯亚磺酰基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
123.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[8-(2，4-二氟-苯氧基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
124.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[12-(2，4-二氟-苯氧基)-十二烷基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
125.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-5’-[8-(4-三氟甲基-苄氧基)-辛基氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
126.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二氯-5’-(8-{3-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-丙氧基]-丙氧基}辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
127.根据权利要求1的化合物，其为(3，3”-二氯-5’-二环己基氨基甲酰基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
128.根据权利要求1的化合物，其为4-[4，4”-二甲氧基-5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-丁酸或其药学上可接受的盐。
129.根据权利要求1的化合物，其为4-[3，3”-二氯-5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-丁酸或其药学上可接受的盐。
130.根据权利要求1的化合物，其为[5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-膦酸二乙酯或其药学上可接受的盐。
131.根据权利要求1的化合物，其为[5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-膦酸或其药学上可接受的盐。
132.根据权利要求1的化合物，其为2，2-二甲基-3-[5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-丙酸或其药学上可接受的盐。
133.根据权利要求1的化合物，其为4-[5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-苯磺酸或其药学上可接受的盐。
134.根据权利要求1的化合物，其为[[4，4’-二甲氧基-5’-[4-[[(7-苯基庚基)氨基]羰基]苯基][1，1’；3’，1’-三联苯]-2’-基]氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
135.根据权利要求1的化合物，其为[[5’-[4-[[(7-苯基庚基)氨基]羰基]苯基]-3，3”-双-(三氟甲基)[1，1’；3’，1’-三联苯]-2’-基]氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
136.根据权利要求1的化合物，其为4-[[[4，4’-二甲氧基-5’-[4-[[(7-苯基庚基)氨基]羰基]苯基][1，1’；3’，1’-三联苯]-2’-基氧基甲基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
137.根据权利要求1的化合物，其为4-[5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
138.根据权利要求1的化合物，其为(3-溴-3’-氯-5-十二烷基氨基甲酰基-4’-氟-联苯-2-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
139.根据权利要求1的化合物，其为[3’-氯-4’-氟-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
140.根据权利要求1的化合物，其为(3-溴-5-十二烷基氨基甲酰基-3’-甲氧基-联苯-2-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
141.根据权利要求1的化合物，其为5-溴-6-(2-四唑-1-基-乙氧基)-3’-甲氧基-联苯-3-甲酸十二烷基酰胺或其药学上可接受的盐。
142.根据权利要求1的化合物，其为5-溴-3’-氯-6-(2-四唑-2-基-乙氧基)-联苯-3-甲酸十二烷基酰胺或其药学上可接受的盐。
143.根据权利要求1的化合物，其为5-溴-3’-氯-6-(2-四唑-1-基-乙氧基)-联苯-3-甲酸十二烷基酰胺或其药学上可接受的盐。
144.根据权利要求1的化合物，其为[3，5，3”，5”-四甲基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
145.根据权利要求1的化合物，其为[4，4”-二氟-3，3”-二甲基-5’-(8-苯基辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
146.根据权利要求1的化合物，其为2’-羟基-3，5，3”，5”-四甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(7-苯基-庚基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
147.根据权利要求1的化合物，其为2’-羟基-3，3”-二甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(7-苯基-庚基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
148.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二甲基-5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
149.根据权利要求1的化合物，其为4-[3，3”-二甲基-5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]丁酸或其药学上可接受的盐。
150.根据权利要求1的化合物，其为[3，5，3”，5”-四甲基-5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-膦酸二乙酯或其药学上可接受的盐。
151.根据权利要求1的化合物，其为4-[3，5，3”，5”-四甲基-5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-丁酸或其药学上可接受的盐。
152.根据权利要求1的化合物，其为3，3”-二甲酰基-2’-甲氧基甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(7-苯基-庚基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
153.根据权利要求1的化合物，其为3，3”-二甲酰基-2’-羟基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(7-苯基-庚基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
154.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”，4，4”-双-亚甲基二氧基-5’-(7-苯基-庚基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
155.根据权利要求1的化合物，其为3’-溴-2’-羟基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-联苯-3-羧酸4-氯丁酯或其药学上可接受的盐。
156.根据权利要求1的化合物，其为(3”-氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
157.根据权利要求1的化合物，其为(5’-十二烷基氨基甲酰基-4”-甲氧基-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
158.根据权利要求1的化合物，其为(5’-十二烷基氨基甲酰基-2”-氟-4-甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
159.根据权利要求1的化合物，其为(3-溴-5-十二烷基氨基甲酰基-2’-氟-联苯-2-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
160.根据权利要求1的化合物，其为[4”-甲氧基-5’-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
161.根据权利要求1的化合物，其为[4”-甲氧基-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
162.根据权利要求1的化合物，其为(3，5，3”，5”-四氯-5’-十二烷基氨基甲酰基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
163.根据权利要求1的化合物，其为[3，5，3”，5”-四氢-5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
164.根据权利要求1的化合物，其为[3，5，3”，5”-四氯-5’-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
165.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-二氯-5’-(4-庚氧基-苄基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
166.根据权利要求1的化合物，其为8-[(2’-羧基甲氧基-3，3”-二氯-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羰基)-氨基]-辛酸甲酯或其药学上可接受的盐。
167.根据权利要求1的化合物，其为5-[3，3”-二氯-5’-(8-吲哚-1-基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]戊酸或其药学上可接受的盐。
168.根据权利要求1的化合物，其为4-{2-[3，3”二氯-5’-(8-吲哚-1-基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙氧基}苯甲酸或其药学上可接受的盐。
169.根据权利要求1的化合物，其为4-甲氧基苯甲酸6-[(2’-羧基甲氧基-3，3”-二氯-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羰基)-氨基]-己酯或其药学上可接受的盐。
170.根据权利要求1的化合物，其为[3，3”-四氯-5’-(6-羟基-己基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。
171.根据权利要求1的化合物，其为{2-[3，3”-二氯-5’-(8-吲哚-1-基-辛基氨基甲酰基)-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙氧基}乙酸或其药学上可接受的盐。
172.根据权利要求1的化合物，其为(5’-己基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
173.根据权利要求1的化合物，其为(5’-壬基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
174.根据权利要求1的化合物，其为(5’-十三烷基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
175.根据权利要求1的化合物，其为(5’-癸氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
176.根据权利要求1的化合物，其为(5’-十四烷氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
177.根据权利要求1的化合物，其为(5’-三苯甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
178.根据权利要求1的化合物，其为(5’-十二烷基氨基甲酰基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基)乙酸或其药学上可接受的盐。
179.根据权利要求1的化合物，其为(3-溴-5-十二烷基氨基甲酰基-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-乙酸或其药学上可接受的盐。
180.根据权利要求1的化合物，其为(5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
181.根据权利要求1的化合物，其为(3-溴-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
182.根据权利要求1的化合物，其为4-(3-溴-5-十二烷基氨基甲酰基-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基磺酰基)-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
183.根据权利要求1的化合物，其为5-溴-6-(2-[1，2，3]三唑-2-基-乙氧基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸十二烷基酰胺或其药学上可接受的盐。
184.根据权利要求1的化合物，其为5-溴-6-(2-[1，2，3]三唑-1-基-乙氧基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸十二烷基酰胺或其药学上可接受的盐。
185.根据权利要求1的化合物，其为5-溴-6-(2-四唑-2-基-乙氧基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸十二烷基酰胺或其药学上可接受的盐。
186.根据权利要求1的化合物，其为5-溴-6-(2-四唑-1-基-乙氧基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸十二烷基酰胺或其药学上可接受的盐。
187.根据权利要求1的化合物，其为氨基甲酸2-[3-溴-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基]-乙酯或其药学上可接受的盐。
188.根据权利要求1的化合物，其为5-溴-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸十二烷基酰胺或其药学上可接受的盐。
189.根据权利要求1的化合物，其为6-(氨基-乙氧基)-5-溴-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸十二烷基酰胺或其药学上可接受的盐。
190.根据权利要求1的化合物，其为5-溴-3’-三氟甲基-6-(2-脲基-乙氧基)-联苯-3-羧酸十二烷基酰胺或其药学上可接受的盐。
191.根据权利要求1的化合物，其为[2-(3-溴-5-十二烷基氨基甲酰基-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基)-乙基]氨基甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
192.根据权利要求1的化合物，其为[5’-(6-苯基-己基-氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
193.根据权利要求1的化合物，其为[3-溴-5-(6-苯基-己基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
194.根据权利要求1的化合物，其为2’-羟基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
195.根据权利要求1的化合物，其为5-[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]戊酸或其药学上可接受的盐。
196.根据权利要求1的化合物，其为5-溴-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
197.根据权利要求1的化合物，其为5-溴-6-羟基-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
198.根据权利要求1的化合物，其为4-[3-溴代-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
199.根据权利要求1的化合物，其为7-[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-庚酸或其药学上可接受的盐。
200.根据权利要求1的化合物，其为2’-(2-羟基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-乙氧基]-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(8-苯基-辛基酰胺)或其药学上可接受的盐。
201.根据权利要求1的化合物，其为2’-[4-(1H-四唑-5-基)-丁氧基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
202.根据权利要求1的化合物，其为2-甲氧基-4-[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
203.根据权利要求1的化合物，其为2-羟基-4-[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
204.根据权利要求1的化合物，其为2-羟基-4-[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基甲基]-苯甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
205.根据权利要求1的化合物，其为4-{2-[3-溴-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基]-乙氧基}-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
206.根据权利要求1的化合物，其为2-羟基-4-[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基磺酰基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
207.根据权利要求1的化合物，其为4-[3-溴-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
208.根据权利要求1的化合物，其为5-溴-6-(1H-四-5-基甲氧基)-3’-三氟甲基-联苯-3-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
209.根据权利要求1的化合物，其为2’-(1H-四唑-5-基甲氧基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-5’-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
210.根据权利要求1的化合物，其为4-[3-溴-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基甲基]-2-羟基-苯甲酸甲酯或其药学上可接受的盐。
211.根据权利要求1的化合物，其为4-[3-溴-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基甲基]-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
212.根据权利要求1的化合物，其为2’-氨基-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯基-5’-羧酸(8-苯基-辛基)-酰胺或其药学上可接受的盐。
213.根据权利要求1的化合物，其为4-[2-溴-4-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
214.根据权利要求1的化合物，其为2-羟基-4-{2-[5’-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙氧基}-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
215.根据权利要求1的化合物，其为{3-溴-5-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-3’-三氟甲基-联苯-2-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
216.根据权利要求1的化合物，其为{3，3”-二氯-4，4”-二氟-5’-[甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
217.根据权利要求1的化合物，其为[5-甲基-(8-苯基-辛基)-氨基甲酰基]-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基}-乙酸或其药学上可接受的盐。
218.根据权利要求1的化合物，其为[5’-(3-苄氧基-苄基氨基甲酰基)-3，3”-双-三氟甲基-[1，1’；3’，1”]三联苯-2’-基氧基]-乙酸或其药学上可接受的盐。
219.根据权利要求1的化合物，其为(2-(R)-3-苯基-2-[5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-4’-三氟甲基-联苯-2-基氧基]-丙酸或其药学上可接受的盐。
220.根据权利要求1的化合物，其为2-(R)-3-苯基-2-[4’-氯-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]-丙酸或其药学上可接受的盐。
221.根据权利要求1的化合物，其为2-(R)-3-苯基-2-[4’-氟-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]-丙酸或其药学上可接受的盐。
222.根据权利要求1的化合物，其为2-(R)-3-苯基-2-[4’-甲氧基-5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-联苯-2-基氧基]-丙酸或其药学上可接受的盐。
223.根据权利要求1的化合物，其为2-(R)-3-苯基-2-[5-(8-苯基-辛基氨基甲酰基)-4’-三氟甲氧基-联苯-2-基氧基]-丙酸或其药学上可接受的盐。
224.在需要的哺乳动物中治疗由胰岛素抗性或高血糖介导的代谢紊乱的方法，该方法包括给予所述哺乳动物如权利要求1中所定义的式I化合物。
225.在需要的哺乳动物中治疗或抑制II型糖尿病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物如权利要求1中所定义的式I化合物。
226.在需要的哺乳动物中调节葡萄糖水平的方法，该方法包括给予所述哺乳动物如权利要求1中所定义的式I化合物。
227.药用组合物，其包含如权利要求1中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明提供具有结构(Ⅰ)的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐,其中:B和D各自独立为氢、卤素、1－6个碳原子的烷基、3－8个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基、6－12个碳原子的芳烷基或6－12个碳原子的杂芳烷基,但其中B和D不同时为氢;R
文档编号C07C237/30GK1308604SQ99808401
公开日2001年8月15日 申请日期1999年5月10日 优先权日1998年5月12日
发明者J·A·布泰拉, C·E·科菲尔德, R·F·格雷斯法, A·格林菲尔德, E·G·贡诺森, L·M·豪夫兰, A·H·卡茨, J·R·伦诺克斯, S·C·迈耶, R·E·麦德维特 申请人:美国家用产品公司