专利名称：用于治疗胰岛素抗性和高血糖的联苯基氧代－乙酸的制作方法
背景技术：
一直认为胰岛素抗性在葡萄糖耐受不良的患者中非常普遍。Reaven等(American Journal of Medicine 1976，60，80)采用连续输注葡萄糖和胰岛素(胰岛素/葡萄糖锁状(clamp)技术)和口服葡萄糖耐受性试验证实胰岛素抗性存在于多组非肥胖性、非酮病的患者中。这些患者的范围从临界葡萄糖耐受性到明显的、禁食高血糖。这些研究的糖尿病组包括胰岛素依赖性(IDDM)患者和非胰岛素依赖性(NIDDM)患者。
与持续胰岛素抗性一致的是更易测定的血胰岛素过多，它可通过准确测定患者血浆中循环血浆胰岛素浓度而测定。血胰岛素过多是胰岛素抗性的结果，例如存在于肥胖性和/或糖尿病(NIDDM)患者和/或葡萄糖耐受不良患者中，或存在于IDDM患者中，它是与通过内分泌胰腺正常生理释放的激素相比，过量注射胰岛素的结果。
已通过大量试验、临床和流行病学研究完全确立了血胰岛素过多与肥胖症和与大血管的局部缺血性疾病(如动脉粥样硬化)的关系(Stout，Metabolism 1985，34，7中综述，Pyorala等在Diabetes/Metabolism Reviews 1987，3，463中详述)。口服葡萄糖负荷后1和2小时的统计学显著性血浆胰岛素升高与冠心病的危险性的增加密切相关。
由于大多数的这些研究实际上都不将糖尿病患者考虑在内，所以涉及动脉粥样硬化病危险与糖尿病症状有关的数据并不多，但却显示出与非糖尿病患者的相同的趋势(Pyorala等)。然而，糖尿病人群中发病率和死亡率的统计学上的动脉粥样硬化病的发病率超过非糖尿病人群(Pyorala等；Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989，5，547；Harris等；Mortality from diabetes，in Diabetes in America 1985)。
动脉粥样硬化病的非依赖性危险因素肥胖症和高血压还与胰岛素抗性有关。联合应用胰岛素/葡萄糖锁状技术、示踪物葡萄糖输注及间接量热测定技术，已证实原发性高血压病的胰岛素抗性处于外周组织(主要为肌肉)，并直接与高血压的严重程度有关(DeFronzo和Ferrannini，Diabetes Care 1991，14，173)。在患有高血压的肥胖者中，胰岛素抗性产生血胰岛素过多，并通过产热限定进一步获得重量的机理恢复，但胰岛素也增加肾的钠再吸收，并可刺激肾、心脏和血管系统中的交感神经系统而引起高血压。
目前认为胰岛素抗性通常是胰岛素受体信号系统中缺损的结果，该信号系统处于胰岛素与该受体结合后的位点上。在大多数可响应胰岛素的组织(肌肉、肝脏、脂肪)中显示的胰岛素抗性所积累的科学证据强烈地表明胰岛素信号转导中缺损存在于该级联的早期阶段，尤其是在胰岛素受体激酶激活时，其似乎被减弱(Haring综述，Diabetalogia 1991，34，848)。
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)在蛋白质的磷酸化的调节中起着重要作用。胰岛素与其受体的相互作用导致受体蛋白质中某些酪氨酸分子的磷酸化，因此激活了该受体激酶。PTP酶能使该活化的胰岛素受体去磷酸化，而减弱该酪氨酸激酶的活性。PTP酶还可通过催化胰岛素受体激酶细胞底物的去磷酸化作用来调节后受体信号。显示很可能与该胰岛素受体密切相关、因此很可能调节该胰岛素受体激酶活性的酶包括PTP1B、LAR、PTPα和SH-PTP2(B.J.Goldstein，J.Cellular Biochemistry 1992，48，33；B.J.Goldstein，Receptor 1993，3，1-15；F.Ahmad和B.J.Goldstein，Biochim.Biophys Acta 1995，1248，57-69)。
McGuire等(Diabetes 1991，40，939)证实非糖尿病性葡萄糖耐受不良患者比正常受试者在肌肉组织中具有明显提高的PTP酶活性水平，并且表明输注胰岛素不能抑制PTP酶活性，而在胰岛素敏感患者中却可以。
Meyerovitch等(J.Clinical Invest.1989，84，976)观察到在两组IDDM啮齿类动物模型(遗传性糖尿病BB大鼠和STZ诱发的糖尿病大鼠)的肝脏中PTP酶活性明显增加。Sredy等(Metabolism，44，1074，1995)观察到在肥胖性、糖尿病性ob/ob小鼠(NIDDM的遗传性啮齿类动物模型)的肝脏中PTP酶活性类似地增加。
已表明本发明化合物体外可抑制源于大鼠肝脏微粒体的PTP酶以及抑制源于人的重组PTP酶-1B(hPTP-1B)。它们可用于治疗与肥胖症、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压和大小血管局部缺血等有关的胰岛素抗性。
当本发明化合物含有碱性部分时，能够由有机和无机酸例如乙酸、丙酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和相似的已知可接受的酸形成药学上可接受的盐。当本发明化合物含有羧酸酯或酚部分或相似的能够形成碱加成盐的部分时，也可由有机和无机碱形成盐，优选为碱金属盐，例如钠、锂或钾的盐。
烷基包括直链以及支链。卤素意指溴、氯、氟和碘。芳基或芳烷基取代基的芳基部分优选优选为苯基、萘基或1，4-苯并二噁烷-5-基，其中最优选苯基。芳基部分可用选自以下的取代基任选单-、双-或三-取代，包括1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、三氟甲基、卤素、2-7个碳原子的烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基氨基和其中所述烷基的每一个为1-6个碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、-CO2H、2-7个碳原子的烷基羰基氧基和2-7个碳原子的烷基羰基。
本发明化合物可含有不对称碳原子并且本发明一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并且可因此产生光学异构体和非对映体。尽管未显示式I的立体化学，本发明包括这样的光学异构体和非对映体以及外消旋和拆分的对映体纯的R和S立体异构体、以及其它的R和S立体异构体的混合物和它们的药学上可接受的盐。
当A为 时，以下A化合物为优选 本发明优选的化合物为那些式I化合物，其中A为 其中B为碳或氮；D为氧或硫；或者A为 或者A为 如下提出本发明特别优选的化合物(4’-苯并呋喃-3-基-联苯-4-基氧基)-乙酸2-(4’-苯并呋喃-3-基-联苯-4-基氧基)-3-苯基-丙酸[4’-(2-溴-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-乙酸2-[4’-(2-溴-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-醇[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-乙酸2-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸2-[4’-(2-丁基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸2-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸2-[4’-(2-苯甲酰基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸氨基丁三醇盐(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-丙酸(R)-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-苯基-乙酸(2R)-2-{4’-[2-(4-氟-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(2R)-2-{4’-[2-(4-甲氧基-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸[4’-(2-丁基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-苯基-乙酸(2R)-2-{4’-[2-(羟基-苯基-甲基)-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-2-甲基-3-苯基-丙酸(2R)-2-{4’-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-苯并[b]噻吩-3-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸(2R)-2-{4’-[2-(2，4-二甲氧基-苄基)-苯并[b]噻吩-3-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸(2R)-2-{4’-[2-(2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基甲基)-苯并[b]噻吩-3-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸(2R)-2-{4’-[2-(3，4-二羟基-苄基)-苯并[b]噻吩-3-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸(2R)-2-[4’-(2-苄基-噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸3-苯基-2-[4’-(2-噻唑-2-基甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-丙酸(2R)-3-苯基-2-[4’-(2-吡啶-2-基甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-丙酸钠盐(2R)-3-苯基-2-[4’-(2-吡啶-2-基甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-丙酸(2S)-2-[4’-(2-苄基-呋喃并[2，3]吡啶-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3-溴-联苯-4-醇4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-醇(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3-溴-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(2R)-2-[4-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-4”-甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-4’-基氧基]-3-苯基-丙酸[(4，4”-二甲氧基-5’-{2-(苯基甲基)苯并[b]噻吩-3-基}苯基[1，1’；3’，1”-三联苯]-2’-基)氧基]-乙酸[4-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-5’-溴-4”-甲氧基[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基]氧基]-乙酸[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-乙酸[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3-溴-联苯-4-基氧基]-乙酸(2S)-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-4-苯基-丁酸4-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3-溴-联苯-4-基氧基]-丁酸N-{(3R)-3-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-3-羧基-丙基}-邻氨甲酰苯甲酸N-{(3R)-3-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-3-甲氧基羰基-丙基}-邻氨甲酰苯甲酸(2R)-2-[4-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-4”-氯-[1，1’；3’，1”]三联苯-4’-基氧基]-3-苯基-丙酸(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-4-苯基-丁酸(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3-溴-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-4-甲基-戊酸2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-己酸(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-丁酸(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-辛酸(2S)-2-[4-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-4”-甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-4’-基氧基]-3-苯基-丙酸[4-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-5’-溴-3”，4”-二甲氧基[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基)氧基]-乙酸[4-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-5’-溴-3”-甲氧基[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基)氧基]-乙酸[[3，3-二甲氧基-5-[4-[2-(苯基甲基)苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基)氧基]-乙酸[4-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-4”-甲氧基[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基)氧基]-乙酸[4-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-3”，4”-二甲氧基[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基)氧基]-乙酸[4-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-3”，4”，5”-三甲氧基[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基)氧基]-乙酸[4-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基)氧基]-乙酸4-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基甲基]-苯甲酸(2S)-2-[4’-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(2R)-2-[4’-(3-苄基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸钠盐(2R)-2-[4’-(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(2R)-2-[4’-(2-苯甲酰基-苯并呋喃-3-基)-3-硝基-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3-硝基-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(2R)-2-{4’-[2-(羟基-苯基-甲基)-苯并呋喃-3-基]-3-硝基-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二甲基-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸(2S)-2-[4’-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸钠盐或它们的药学上可接受的盐。
按照以下流程，由市场上可得到的原料或者能够使用文献方法制备的原料制备本发明化合物。这些流程显示本发明代表性化合物的制备方法。
流程I 在流程I中，在碳酸钾存在下，用4-溴代苯基酰溴(2)处理市售酚类(1，R2如同以上定义)，生成酮(3)。在高温(150℃)下，用多聚磷酸处理化合物(3)，得到苯并呋喃(4)[参考文献J.Med.Chem.1989，32，1700-1707]。使用Suzuki方法[参考文献Syn.Comm. 1981，11，513-519]，将苯并呋喃(4)与通式结构(5；R3、R4为烷基、芳基、三氟甲基、取代的芳基、硝基、5至7个环碳原子的碳环或含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子的5至7个环原子的杂环)的芳基硼酸偶合，生成联苯(6)。所述芳基硼酸为市售或者按照已知的方法[参考文献J.OrgChem.，1984，49，5237-5243]能够制备。使用两种不同的合成方法，将联苯(6)转化为联苯(8)。在第一种合成方法中，首先用n-BuLi和醛R1CHO或“Weinreb”酰胺R1CON(CH3)OCH3(R1如同以上定义，除了卤素以外)处理联苯(6)，之后用在二氯甲烷中的三溴化硼处理，生成联苯(8)。在第二种合成方法中，首先用在二氯甲烷中的三溴化硼将联苯(6)转化为联苯(7)[参考文献J.Org.Chem.，1974，39，1427-1429]并然后用n-BuLi和醛R1CHO或“Weinreb”酰胺R1CON(CH3)OCH3把联苯(7)转化为联苯(8)。需要的醛和“Weinreb”酰胺为市售或者按照已知的合成方法[参考文献Tet.Lett.1993，34，6215-6218]能够制备。使用Wolff-Kishner还原(NH2NH2，KOH；参考文献Org.Reactions，1948，4,378)通过还原酮(Y＝CO)，或者用在三氟乙酸中的硼氢化钠还原仲羟基(Y＝CHOH)[参考文献Syn.Comm.1990，20，487-493]将联苯(8)转化为联苯(9)。
流程II 在流程II中，按照已知的方法[参考文献J.Org.Chem.1984，49，5237-5243]，使用n-BuLi从10制备联苯基硼酸(11)，生成芳基锂中间体，将其随后用三异丙基硼酸酯处理。使用Suzuki方法[参考文献Syn.Comm.1981，11，513-519]，使硼酸(11)与3-溴代苯并噻吩(按照参考文献J.Am.Chem.Soc.1950，72，571-574制备)偶合，生成联苯(12)。以与在流程I中描述的用于把联苯(6)转化为联苯(9)相似的方法，将联苯(12)转化为联苯(13)。
流程III 在流程III中，噻吩基和呋喃基醛(14)为市售或者能够从取代的呋喃或噻吩制备。用烷基锂试剂[J.Chem.Soc.Perkin I，1977，887]在呋喃或噻吩2-位进行金属化，将其首先用甲酰化试剂(即二甲基甲酰胺)处理，并然后按照已知的方法[参考文献J.Am.Chem.Soc.1950，72，571-574]溴化，得到要求的化合物(14)。使用Suzuki方法[参考文献Syn.Comm.1981，11，513-519]，使醛(14)与4，4’-甲氧基联苯基硼酸偶合，得到联苯(15)。首先用醛(14)处理已知的或易于制备的格利雅试剂[参考文献Chem.Re.1954，54，835]R1Mg(Cl或Br)(R1如同以上定义，除了卤素、三氟甲基、低级烷氧基以外)，随后用硼氢化钠和三氟乙酸还原生成的甲基-羟基化合物，并然后用在二氯甲烷中的三溴化硼脱甲基化，得到联苯(16)。
流程IV 在流程IV中，按照已知的方法[参考文献Tet.Lett.1994，35，9355-9358]，制备呋喃并[2，3-b]吡啶(18)(R1为芳基或烷基)。用在四氯化碳中的Br2溴化18，生成19。以与通过Suzuki反应的流程I中描述的相似的方法，使吡啶(19)与4，4’-甲氧基联苯基硼酸偶合且用三溴化硼脱甲基化转化为联苯(20)。
流程V 在流程V中，用伯胺处理氯代-硝基-吡啶(21)，生成硝基-吡啶(22)。用氯化锡还原硝基-吡啶(22)，得到苯胺(23)。将其用氯甲酸乙酯和乙醇钠处理，得到咪唑啉酮(24)。将咪唑啉酮(24)转化为2-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶(25)。在氢化钠存在下，把2-氯苯并咪唑(26)烷基化，得到苯并咪唑(27)。以与通过Suzuki反应的流程I中描述的相似的方法，经与4，4’-甲氧基联苯基硼酸偶合且用三溴化硼脱甲基化，将咪唑并[4，5-b]吡啶(25)和苯并咪唑(27)转化为联苯(28)。
流程VI 在流程VI中，使用溴、乙酸钾和乙酸，能够将联苯化合物(29；Y＝CO，CH2)单溴化或双溴化。在高度稀释的反应混合物中和在5-10℃范围内的低温下，使用一当量的溴主要得到单溴代产物(30；R3，R4＝H，Br)。在室温下，用两当量的溴得到二溴代产物(30；R3，R4＝Br，Br)。使用Suzuki偶合方法[参考文献Syn.Comm.1981，11，513-519]，生成三联苯31和32。在无机碱例如K2CO3、Ba(OH)2和钯(O或II)催化剂例如Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、(dppf)PdCl2存在下，单溴代化合物(30；R3，R4＝H，Br)与硼酸R13-Ar-B(OH)2(R13＝卤素、三氟甲基、烷氧基、烷基、硝基、氨基、烷氧羰基)偶合生成三联苯(31；R3＝H)。相似地，在高温(100℃)下，通过使用2当量的硼酸，二溴代化合物(30；R3，R4＝Br，Br)可经历Suzuki偶合反应，得到二偶合产物(32)，或者单-偶合-单-溴代产物(31；R3，R4＝Br，芳基-R13)。单溴代和二溴代化合物两者能够以相同合成方法提供具有多种杂环硼酸例如噻吩、呋喃、噁唑、噻唑、吡啶的产物。
流程VII 在流程VII中，使用二甲基甲酰胺或乙腈作为溶剂，在氢化钠或碳酸钾存在下，用溴代或氯代烷基羧酸酯[(Br或Cl)(CH2)nCO2R12]将联苯(33)烷基化。随后在甲醇和四氢呋喃中，用氢氧化钠皂化，生成联苯(34)。使用Mitsunobu方法[参考文献Synthesis.1981，1-27]，使联苯(33)与羟基-烷基-羧酸酯[HOCH(R8)CO2R12]偶合，随后在甲醇和四氢呋喃中用氢氧化钠皂化，生成联苯(35)。将相似的实验方法应用于联苯16、20、28和32，用于生成式I化合物。
本发明化合物用于治疗与胰岛素抗性或高血糖相关，尤其与肥胖症或葡萄糖耐受不良相关的代谢紊乱。因此本发明化合物特别用于治疗或抑制II型糖尿病。本发明化合物也用于调节在疾病例如I型糖尿病中的葡萄糖水平。
在以下两种测量抑制PTP酶作用的标准药理实验方法中，用本发明代表性化合物确定本发明化合物治疗或抑制与胰岛素抗性或高血糖有关的疾病的能力。抑制经大鼠肝蛋白质-酪氨酸磷酸酶(PTP酶)的三磷酸化胰岛素受体十二磷酸肽去磷酸化作用该标准药理试验方法采用作为底物的对应于1142-1153胰岛素受体激酶结构域的磷酸酪氨酰十二肽，其在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化来评价抑制大鼠肝微粒体PTP酶活性。以下简短概述使用的方法和得到的结果。微粒体部分的制备通过用CO2窒息和双侧胸廓切开术处死大鼠(体重100-150g雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Kingston，NY)，以标准啮齿动物食物(Purina)维持)。摘除肝脏并以冷的0.85％(w/v)盐水洗涤且称重。在冰上以10体积的缓冲液A匀化该组织并基本如同由Meyerovitch J、Rothenberg P、Shechter Y、Bonner-Weir S、Kahn CR在两种非胰岛素依赖性糖尿病小鼠模型上钒酸盐使高血糖正常化JClin Invest 1991；871286-1294和Alberts B、Bray D、Lewis J、Raff M、Roberts K、Watson JD编辑细胞分子生物学(纽约Garland出版公司，1989)(稍加改进)描述的那样，分离微粒体。经丝绸过滤肝匀浆以除去任何残留的组织碎片并然后在40℃下于10,000xg下离心20分钟。倾析上清液并在40℃下于100,000xg下离心60分钟。将沉淀、微粒体和小的泡囊在20mM TRIS-HCl(pH7.4)、50mM 2-巯基乙醇、250mM蔗糖、2mM EDTA、10mM EGTA、2mM AEBSF、0.1mM TLCK、0.1mM TPCK、0.5mM苄脒、25ug/ml亮抑蛋白酶肽、5ug/ml胃蛋白酶抑制剂A、5ug/ml H5B抗蛋白酶、5ug/ml胰凝乳蛋白酶抑制剂、10ug/ml抑蛋白酶肽(缓冲液A)中重悬浮并轻微匀化直到最终浓度达到大约850ug蛋白质/ml。使用结晶牛血清蛋白作为标准物(Pierce化学公司，Rockford，IL)，经Pierce Coomassie Plus Protein Assay测定蛋白质浓度。测定PTP酶活性采用如Lanzetta PA、Alvarez LJ、Reinach PS、CandiaOA(Anal.Biochem.1979；10095-97)描述并改进以便适用于平板读数器的孔雀绿-钼酸铵方法来进行纳摩尔检测经大鼠肝微粒体PTP酶释放的磷酸盐。该试验方法使用作为底物的由AnaSpec公司(San Jose，CA)定制合成的十二磷酸肽。该肽即TRDIYETDYYRK相应于胰岛素受体的1142-1153催化结构域，其在1146、1150和1151酪氨酸残基上被酪氨酸磷酸化。在37℃下，将含有或不含有受试化合物(6.25ul)和305.5ul的81.83mM HEPES反应缓冲液(pH7.4)的微粒体部分(83.25ul)预先孵育10分钟。在配备有滴定板接合器的LABLINEMulti-Blok加热器中，使最终浓度50uM的10.5ul肽底物平衡至37℃。加入预先孵育的含有或不含有药物的微粒体制备液(39.5ul)以引发脱磷酸化反应，在37℃下该反应进行30分钟。经加入200ul孔雀绿-钼酸铵-吐温20的终止剂(MG/AM/Tw)终止该反应。该终止剂由在4N HCl和0.5％吐温20中的3份0.45％孔雀绿盐酸盐、1份4.2％钼酸铵四水合物所组成。经将200ul MG/AM/Tw加到底物中并随后加入39.5ul的预先孵育的含有或不含有药物的膜液来制备样品空白。在室温下，使其显色30分钟并在650nm下使用平板读数器(MolecularDevices)测定样品的吸收度。制备样品和空白一式四份。评价抑制线粒体PTP酶的50μM(终浓度)药物的筛选活性。计算以磷酸钾标准曲线为基准的PTP酶活性用每mg蛋白质每min所释放的磷酸盐的纳摩尔数来表示。受试化合物对PTP酶的抑制作用以对照的百分数表示。用PTP酶活性的四参数非线性逻辑斯谛回归(采用SAS释放6.08，PROC NLIN)来测定受试化合物的IC50值。所有化合物以50μM浓度给予。用本发明代表性化合物获得以下结果。
抑制经hPTP1B的三磷酸化的胰岛素受体十二磷酸肽去磷酸化作用该标准药理试验方法采用作为底物的对应于1142-1153胰岛素受体激酶结构域的磷酸酪氨酰基十二肽，其在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化，来评估对大鼠重组蛋白质酪氨酸磷酸酶，PTP1B，活性的抑制作用。以下简要说明所用的该方法及得到的结果。
根据Goldstein(见Goldstein等，Mol.Cell.Biochem.109，107，1992)所述方法制备人体重组PTP1B。将所用的酶制品置于微量试管中，该管中装有500-700μg/ml蛋白质的33mM Tris-HCl、2mM EDTA、10％甘油和10mM 2-巯基乙醇溶液。测定PTP酶活性采用如Lanzetta等(Anal.Biochem.100，95，1979)所述并改进以便适用于平板读数器的孔雀绿-钼酸铵方法，来进行纳摩尔检测重组PTP1B所释放的磷酸盐。该试验方法使用作为底物的十二磷酸肽，它由AnaSpec，Inc.(San Jose，CA)定制合成。该肽即TRDIYETDYYRK对应于胰岛素受体的1142-1153催化结构域，其在1146、1150和1151酪氨酸残基上被酪氨酸磷酸化。将该重组rPTP1B用缓冲液(pH7.4，含有33mM Tris-HCl、2mM EDTA和50mM b-巯基乙醇)稀释得到大约1000-2000nmol/min/mg蛋白质的活性。在37℃下，有或无受试化合物(6.25mL)，与305.5mL的81.83mM HEPES反应缓冲液(pH7.4)、最终浓度为50mM的10.5ml的肽底物，将该稀释的酶(83.25mL)预温育10分钟，并在装有滴定板接合器的LABLINE Multi-Blok加热器中平衡至37℃。加入含有或不含有药物的预温育的重组酶制品(39.5ml)来引发脱磷酸化反应，该过程在37℃下进行30分钟。加入200mL孔雀绿-钼酸铵-吐温20终止剂(MG/AM/Tw)终止该反应。该终止剂由3份0.45％孔雀绿盐酸盐、1份4.2％钼酸铵四水合物的4NHCl液以及0.5％吐温20所组成。样品空白可通过向底物中加入200mL MG/AM/Tw，接着加入39.5ml含有或不含有药物的预温育的重组酶来制备。室温下，使其显色30分钟，然后用平板读数器(MolecularDevices)在650nm处测定该样品的吸收度。样品和空白都制备一式4份。计算以磷酸钾标准曲线为基准的PTP酶活性用每mg蛋白质每min所释放的磷酸盐的纳摩尔数来表示。受试化合物对重组PTP1B的抑制作用被计算为磷酸酶对照的百分数。用PTP酶活性的四参数非线性逻辑斯谛回归(采用SAS释放6.08，PROC NLIN)来测定受试化合物的IC50值。结果如下。
使用糖尿病(ob/ob)小鼠，以体内标准方法证实本发明代表性化合物的降低血葡萄糖活性。所使用的方法和得到的结果简短描述如下。
非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)综合征其特征一般为肥胖症、高血糖、异常胰岛素分泌、血胰岛素过多和胰岛素抗性。遗传性肥胖症-高血糖ob/ob小鼠呈现多种这类代谢异常并且被认为是用于研究降血糖药物以便治疗NIDDM的有用模型[Coleman，D.Diabetologia14141-148，1978]。
在每一个试验方法中，相似龄的小鼠[雄性或雌性ob/ob(C57 B1/6J)和它们的lean litermates(ob/+或+/+，Jackson实验室)2至5月龄(10-65g)]按照体重随机分为4组，每组10只小鼠。每个笼子饲养5只小鼠并以随意饮水的正常啮齿动物食物来维持。每天，小鼠通过管饲法(悬浮于0.5ml的0.5％甲基纤维素中)接受在饮用水中溶解的或者与食物混合的受试化合物。给予化合物的剂量在2.5至200mg/kg体重/天范围内。基于体重每周喂饲量计算剂量并表达为活性部分。以100mg/kg/天的剂量给予阳性对照环格列酮(5-(4-(1-甲基环己基甲氧基)苄基)-2，4-二酮)(参见Chang，A.，Wyse，B.，Gilchrist，B.，Peterson，T.和Diani，A.Diabetes 32830-838，1983.)，该药物产生显著降低的血浆葡萄糖。对照小鼠仅接受载体。
在第4天、第7天或第14天早晨，从尾静脉或断头处死后将两滴血(大约50uL)收集到含有氟化钠的试管中。对于其中每天经管饲法给予所述化合物的这些研究，给予化合物后两小时，收集血样。经离心分离血浆并在艾博特V.P.分析仪上酶法测量葡萄糖的浓度。
对每只小鼠，计算在第4天、第7天或第14天的相对于载体处理小鼠的平均血浆葡萄糖的血浆葡萄糖的变化百分数。使用按照Dunett氏比较试验(一尾法)的方差分析评价对照组和各化合物治疗组之间的血浆葡萄糖值显著性差异(CMS SAS释放5.18)。
在以下表中显示的结果表明本发明化合物为抗高血糖药物，因为它们降低糖尿病小鼠的血葡萄糖水平。
a-在该剂量下无显著活性(p＜0.05)。
标据标准药理试验方法所得到的结果可见，本发明的代表性化合物能抑制PTP酶的活性并降低糖尿病小鼠的血糖水平，因此可用于治疗与胰岛素抗性或高血糖有关的代谢紊乱，尤其是与肥胖症或葡萄糖耐受不良有关的代谢紊乱。更详细地讲，本发明化合物可用于治疗或抑制II型糖尿病，并能调节疾病如I型糖尿病中的葡萄糖水平。此处所用术语“调节”是指保持葡萄糖水平在临床正常范围之内。
这些化合物的有效给药日剂量是约1-250mg/kg，并可以以单剂量或以二或多个分剂量给药。可以以任何有用的方式给予这些剂量而使本发明活性化合物直接进入受者血液，包括口服、植入、非肠道(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和经皮给药。本发明公开的经皮给药包括所有通过机体表面和机体通道的内皮(包括上皮和粘液组织)的给药。可用本发明化合物或其药学上可接受的盐以洗剂、乳膏剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道栓)形式进行这类给药。
含有本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常用的口服剂型，包括片剂、胶囊剂、颊内剂型、锭剂、糖锭和口服液体、混悬液或溶液剂。胶囊剂可含有该活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂，如药学上可接受的淀粉(如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状的纤维素，如晶体和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。所用的片剂可通过常规压制、湿制粒或干制粒方法制备，并可利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂，包括，但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、硅酸盐复合物、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和粉状的糖。本发明的口服制剂可利用标准的延迟或延时释放制剂来改变该活性化合物的吸收。可采用传统的材料，包括可可脂，加入或不加可改变该栓剂熔点的蜂蜡以及甘油来制备栓剂。还可使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
要清楚的是这些化合物的剂量、给药方案和给药方式要根据所治疗的疾病和个体而改变，并要服从医师的判断。优选以低剂量开始给予本发明的一或多种化合物，然后增加至达到要求的效果的剂量。
以下方法说明本发明代表性实施例的制备过程。实施例1(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸步骤a)ω-苯氧基-4-溴代苯乙酮将碳酸钾(24.8g，179.8mmol)加到4-溴代苯基酰溴(50.0g，179.8mmol)、苯酚(16.9g，179.8mmol)和无水丙酮(200mL)的混合物中。将反应混合物回流12小时，冷却至室温，倾入水中，并用乙醚提取。经MgSO4干燥有机提取液。蒸发，得到黄色固体(49.6g，94％收率)MS m/e 291(M+)。步骤b)3-(4-溴代苯基)-1-苯并呋喃将ω-苯氧基-4-溴代苯乙酮(49.0g，167.8mmol)、多聚磷酸(100g)和二甲苯(300mL)的混合物回流12小时。将反应混合物冷却至室温，倾入水中，并用乙醚提取。经MgSO4干燥有机提取液。蒸发并经硅胶上的快速层析法(己烷/EtOAc 40∶1)纯化，得到黄色固体(36.2g，79％收率)mp 70-71℃；MS m/e 272(M+)；对C14H9BrO的分析计算值C，61.57；H，3.32实测值C，61.80；H，3.31。步骤c)3-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-苯并呋喃将在乙醇(10mL)中的4-甲氧基苯硼酸(14.17g，70.5mmol)加到3-(4-溴代苯基)-1-苯并呋喃(17.5g，64.1mmol)、碳酸钠(2N，64.1mL)、四(三苯基膦)钯(O)(2.23g，1.92mmol)和甲苯(200mL)的混合物中。将反应混合物回流12小时，冷却至室温，并用过氧化氢(30％，5mL)处理1小时。然后，将混合物倾入水中并用乙酸乙酯提取。经MgSO4干燥有机提取液。蒸发并从丙酮/乙醚中结晶，得到白色固体(14.9g，77％收率)mp 137-138℃；MS m/e 300(M+)；对C21H16O2的分析计算值C，83.98；H，5.37实测值C，83.70；H，5.22。步骤d)4’-苯并呋喃-3-基-联苯-4-醇将三溴化硼(1.0M，6.67mL，6.67mmol)滴加到冷(-78℃)的3-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-苯并呋喃(2.0g，6.67mmol)和二氯甲烷(25mL)的混合物中。使该反应混合物逐渐升至室温并搅拌10小时。然后将该混合物冷却至0℃并滴加甲醇(5mL)。搅拌10分钟后，将混合物倾入水中并用乙醚提取。经MgSO4干燥有机提取液。蒸发并从乙醚/己烷中结晶，得到黄色固体(1.69g，87％收率)mp 174-175；MS m/e 286(M+)；对C20H14O2的分析计算值C，83.90；H，4.93实测值C，83.69；H，4.88。步骤e)[3-(4’-羟基-联苯-4-基)-苯并呋喃-2-基]-苯基-甲酮将正丁基锂(2.5N，8.4mL，20.98mmol)滴加到冷(-78℃)的4’-苯并呋喃-3-基-联苯-4-醇(3.0g，10.49mmol)和四氢呋喃(50mL)的混合物中。使该混合物逐渐温热至-40℃并搅拌3小时。将N-甲氧基N-甲基苯甲酰胺(1.6mL，10.49mmol)滴加到该混合物中。使反应混合物逐渐温热至0℃并搅拌30分钟。将反应物用氯化铵水溶液猝灭，倾入水中，用HCl(2 N)酸化，并用乙酸乙酯提取。经MgSO4干燥有机提取液。蒸发并从乙醚/己烷中结晶，得到黄色固体(2.9g，71％收率)mp 231-232；MS m/e 390(M+)；对C27H18O3的分析计算值C，83.06；H，4.65实测值C，82.63；H，4.27。步骤f)4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-醇将肼单水合物(1.38g，27.68mmol)加到[3-(4’-羟基-联苯-4-基)-苯并呋喃-2-基]-苯基-甲酮(2.7g，6.92mmol)和二甘醇(20mL)的混合物中。在180℃下，将该反应混合物搅拌1小时。将混合物冷却至室温并逐渐加入氢氧化钾(1.16g，20.76mmol)。在130℃下，将混合物搅拌10小时，冷却至室温，倾入水中，并用乙醚提取。经MgSO4干燥有机提取液。蒸发并从乙醚/己烷/丙酮中结晶，得到白色固体(2.45g，94％收率)mp 151-153；MS m/e 376(M+)；对C27H20O2的分析计算值C，86.15；H，5.36实测值C，85.88；H，5.13。步骤g)(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯将在苯(20mL)中的偶氮二羧酸二乙酯(1.67mL，10.64mmol)滴加到冷(0℃)的4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-醇(2.0g，5.32mmol)、(R)-(+)-3-苯基乳酸甲酯(1.91g，10.64mmol)、三苯基膦(2.8g，10.64mmol)和苯(50mL)的混合物中。在室温下，将反应混合物搅拌30分钟，倾入水中，并用乙醚提取。经MgSO4干燥有机提取液。蒸发并经硅胶上的快速层析法(己烷/EtOAc 8∶1)纯化，得到黄色的油(2.56g，89％收率)MS m/e 538(M+)；对C37H30O4的分析计算值C，82.51；H，5.61实测值C，81.74；H，5.78。步骤h)(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸将氢氧化钠(2.5N，10mL)加到(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸甲酯(2.5g，4.65mmol)、甲醇(40mL)和四氢呋喃(40mL)的混合物中。将反应混合物搅拌1小时，倾入水中，用HCl(2N)酸化，并用乙醚提取。经MgSO4干燥有机提取液。蒸发并从乙醚/己烷中结晶，得到白色固体(2.32g，95％收率)mp 167-169；MS m/e 376(M+)；对C36H28O4的分析计算值C，82.42；H，5.38实测值C，82.26；H，5.36。
以与在实施例1-71中描述的基本相同的方法，制备以下化合物2-溴-3-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-苯并呋喃4’-(2-溴-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-醇2-丁基-3-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-苯并呋喃1-[3-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-苯并呋喃-2-基]-丁-1-酮[3-(4’-羟基-联苯-4-基)-苯并呋喃-3-基]-苯基-甲酮4’-苯并[b]噻吩-3-基-联苯-4-醇3-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-苯并[b]噻吩4’-(2-丁基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-醇4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-醇[3-(4’-羟基-联苯-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-苯基-甲酮(4-氟-苯基)-[3-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基]-甲醇2-(4-氟-苄基)-3-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-苯并[b]噻吩4’-{2-羟基-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-苯并[b]噻吩-3-基}-联苯-4-醇1-[3-(4’-羟基-联苯-4-基)-苯并呋喃-2-基]-乙酮4’-[2-(4-甲氧基-苄基)-苯并[b]噻吩-3-基]-联苯-4-醇4’-(2-乙基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-醇2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-丙酸乙酯4’-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-苯并噻吩-3-基]-联苯-4-醇4’-[2-(2，4-二甲氧基-苄基)-苯并噻吩-3-基]-联苯-4-醇3-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-噻吩-2-甲醛4-[3-(4’-羟基-联苯-4-基)-苯并[b]噻吩-2-基甲基]-苯-1，2-二醇4’-[2-(2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基甲基)-苯并噻吩-3-基]-联苯-4-醇[3-(4-甲氧基-联苯-4-基)-噻吩-2-基]-苯基-甲醇2-苄基-3-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-噻吩4’-(2-噻唑-2-基甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-醇4’-[2-(4-羟基-苄基)-苯并[b]噻吩-3-基]-联苯-4-醇2-苄基-3-(4’-甲氧基-联苯-4-基)-呋喃并[2，3-b]吡啶4’-(2-苄基-呋喃并[2，3-b]吡啶-3-基)-联苯-4-醇4，4”-二甲氧基-5’-{4-[2-(苯基甲基)苯并[b]噻吩-3-基]苯基}[1，1’；3’，1”三联苯]-2’-醇4-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-5’-溴-4”-甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-4’-醇4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二碘代-联苯-4-醇4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-醇4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3-溴-联苯-4-醇。
权利要求
1.具有以下结构的式I化合物或它们的药学上可接受的盐 其中A为 B为碳或氮；D为氧、硫或氮；E为碳或氮；Y为键、亚甲基、C(O)或CH(OH)；R1为含有1至12个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、卤素、甲醛基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、其中烷基部分含有1-6个碳原子的Het-烷基，或用卤素、三氟甲基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三-取代的6-10个碳原子的芳基；Het为 G为氧、硫或氮；R2和R2a每一个独立为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、三氟甲基；R3和R4每一个独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨基、烷氧羰基、脲、氨基甲酸酯、尿素、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、-NR7(CH2)mCO2H、吡咯烷酮、含有具有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的5至7个环原子的杂环，或用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三-取代的6-10个碳原子的芳基；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R8)R9、-C(CH2)nCO2R10、-C(CH3)2CO2R10、-CH(R8)(CH2)nCO2R10、-CH(R8)C6H4CO2R10；R6为1至3个碳原子的亚烷基；R7为氢或1-6个碳原子的烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、苯二甲酸或其中烷基部分含有1-6个碳原子的Q-烷基；Q为 W为氧、硫或氮；R9为-CO2R12、-CONHR12、四唑、-PO3R12；R10为氢、1-6个碳原子的烷基、7-15个碳原子的芳基或7-15个碳原子的芳烷基；R12为氢、烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；m＝1-3；n＝1-6；条件是当R1为卤素时，Y为键。
2.权利要求1的化合物或它们的药学上可接受的盐，其中A为 其中B为碳或氮；D为氧或硫。
3.权利要求1的化合物或它们的药学上可接受的盐，其中A为
4.权利要求1的化合物或它们的药学上可接受的盐，其中A为
5.权利要求1的化合物，其为(4’-苯并呋喃-3-基-联苯-4-基氧基)-乙酸或它的药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，其为2-(4’-苯并呋喃-3-基-联苯-4-基氧基)-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，其为[4’-(2-溴-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-乙酸或它的药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，其为2-[4’-(2-溴-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，其为4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-醇或它的药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其为[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-乙酸或它的药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，其为2-[4’-(2-丁基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物，其为2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
13.权利要求1的化合物，其为2-[4’-(2-丁基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，其为2-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，其为2-[4’-(2-苯甲酰基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
18.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸氨基丁三醇盐。
19.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-丙酸或它的药学上可接受的盐。
20.权利要求1的化合物，其为(R)-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-苯基-乙酸或它的药学上可接受的盐。
21.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-{4’-[2-(4-氟-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
22.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-{4’-[2-(4-甲氧基-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
23.权利要求1的化合物，其为[4’-(2-丁基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-苯基-乙酸或它的药学上可接受的盐。
24.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-{4’-[2-(羟基-苯基-甲基)苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
25.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基)-3-苯基-丙酸甲酯。
26.权利要求1的化合物，其为2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-2-甲基-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
27.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-{4’-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-苯并[b]噻吩-3-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
28.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-{4’-[2-(2，4-二甲氧基-苄基)-苯并[b]噻吩-3-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
29.权利要求1的化合物，其为(2R)2-{4’-[2-(2，2-二甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊-5-基甲基)-苯并[b]噻吩-3-基]-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
30.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-{4’-[2-(3，4-二羟基-苄基)-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
31.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4’-(2-苄基-噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
32.权利要求1的化合物，其为3-苯基-2-[4’-(2-噻唑-2-基甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-丙酸或它的药学上可接受的盐。
33.权利要求1的化合物，其为(2R)-3-苯基-2-[4’-(2-吡啶-2-基甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-丙酸钠盐。
34.权利要求1的化合物，其为(2R)-3-苯基-2-[4’-(2-吡啶-2-基甲基-苯并[b]噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-丙酸或它的药学上可接受的盐。
35.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-[4’-(2-苄基-呋喃并[2，3]吡啶-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
36.权利要求1的化合物，其为4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3-溴-联苯-4-醇或它的药学上可接受的盐。
37.权利要求1的化合物，其为4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-醇或它的药学上可接受的盐。
38.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3-溴-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
39.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
40.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-4”-甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-4’-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
41.权利要求1的化合物，其为[(4，4”-二甲氧基-5’-{2-(苯基甲基)苯并[b]噻吩-3-基]苯基}[1，1’；3’，1”-三联苯]-2’-基)氧基]-乙酸或它的药学上可接受的盐。
42.权利要求1的化合物，其为[4-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-5’-溴-4”-甲氧基[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基)氧基]-乙酸或它的药学上可接受的盐。
43.权利要求1的化合物，其为[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-乙酸或它的药学上可接受的盐。
44.权利要求1的化合物，其为[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3-溴-联苯-4-基氧基]-乙酸或它的药学上可接受的盐。
45.权利要求1的化合物，其为(2S)-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-4-苯基-丁酸或它的药学上可接受的盐。
46.权利要求1的化合物，其为4-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3-溴-联苯-4-基氧基]-丁酸或它的药学上可接受的盐。
47.权利要求1的化合物，其为N-{(3R)-3-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-3-羧基-丙基]-邻氨甲酰苯甲酸或它的药学上可接受的盐。
48.权利要求1的化合物，其为N-{(3R)-3-[4’-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-3-甲氧基羰基-丙基]-邻氨甲酰苯甲酸或它的药学上可接受的盐。
49.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4-(2-苄基-苯并[b]噻吩-3-基)-4”-氯-[1，1’；3’，1”]三联苯-4’-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
50.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-4-苯基-丁酸或它的药学上可接受的盐。
51.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸或它的药学上可接受的盐。
52.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基]-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丁酸或它的药学上可接受的盐。
53.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
54.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3-溴-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
55.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-4-甲基-戊酸或它的药学上可接受的盐。
56.权利要求1的化合物，其为2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-己酸或它的药学上可接受的盐。
57.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-丁酸或它的药学上可接受的盐。
58.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二溴-联苯-4-基氧基]-辛酸或它的药学上可接受的盐。
59.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-[4-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-4”-甲氧基-[1，1’；3’，1”]三联苯-4’-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
60.权利要求1的化合物，其为[4-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-5’-溴-3”，4”-二甲氧基-[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基)氧基]-乙酸或它的药学上可接受的盐。
61.权利要求1的化合物，其为[4-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-5’-溴-3”-甲氧基-[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基)氧基]-乙酸或它的药学上可接受的盐。
62.权利要求1的化合物，其为[[3，3-二甲氧基-5-[4-[2-(苯基甲基)苄基-苯并[b]-噻吩-3-基]-[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基]氧基]-乙酸或它的药学上可接受的盐。
63.权利要求1的化合物，其为[4-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-4”-甲氧基-[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基)氧基]-乙酸或它的药学上可接受的盐。
64.权利要求1的化合物，其为[4-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-3”，4”-二甲氧基[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基)氧基]-乙酸或它的药学上可接受的盐。
65.权利要求1的化合物，其为[4-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-3”，4”，5”-三甲氧基[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基)氧基]-乙酸或它的药学上可接受的盐。
66.权利要求1的化合物，其为[4-(2-苄基-苯并[b]-噻吩-3-基)-[1，1’；3’，1”-三联苯]-4’-基)氧基]-乙酸或它的药学上可接受的盐。
67.权利要求1的化合物，其为4-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-联苯-4-基氧基甲基]-苯甲酸或它的药学上可接受的盐。
68.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-[4’-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
69.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4’-(3-苄基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸钠盐。
70.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4’-(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
71.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4’-(2-苯甲酰基-苯并呋喃-3-基)-3-硝基-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
72.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3-硝基-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
73.权利要求1的化合物，其为(2R)-2-{4’-[2-(羟基-苯基-甲基)-苯并呋喃-3-基]-3-硝基-联苯-4-基氧基}-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
74.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-[4’-(2-苄基-苯并呋喃-3-基)-3，5-二甲基-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸或它的药学上可接受的盐。
75.权利要求1的化合物，其为(2S)-2-[4’-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-联苯-4-基氧基]-3-苯基-丙酸钠盐。
76.治疗需要的哺乳动物由胰岛素抗性或高血糖介导的代谢紊乱的方法，该方法包括给予所述哺乳动物具有以下结构的式I化合物或者它们的药学上可接受的盐， 其中A为 B为碳或氮；D为氧、硫或氮；E为碳或氮；Y为键、亚甲基、C(O)或CH(OH)；R1为含有1至12个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、卤素、甲醛基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、其中烷基部分含有1-6个碳原子的Het-烷基，或用卤素、三氟甲基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三-取代的6-10个碳原子的芳基；Het为 G为氧、硫或氮；R2和R2a每一个独立为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、三氟甲基；R3和R4每一个独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨基、烷氧羰基、脲、氨基甲酸酯、尿素、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、-NR7(CH2)mCO2H、吡咯烷酮、含有具有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的5至7个环原子的杂环，或用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三-取代的6-10个碳原子的芳基；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R8)R9、-C(CH2)nCO2R10、-C(CH3)2CO2R10、-CH(R8)(CH2)nCO2R10、-CH(R8)C6H4CO2R10；R6为1至3个碳原子的亚烷基；R7为氢或1-6个碳原子的烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、苯二甲酸或其中烷基部分含有1-6个碳原子的Q-烷基；Q为 W为氧、硫或氮；R9为-CO2R12、-CONHR12、四唑、-PO3R12；R10为氢、1-6个碳原子的烷基、7-15个碳原子的芳基或7-15个碳原子的芳烷基；R12为氢、烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；m＝1-3；n＝1-6；条件是当R1为卤素时，Y为键。
77.治疗或抑制需要的哺乳动物II型糖尿病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物具有以下结构的式I化合物或者它们的药学上可接受的盐， 其中A为 B为碳或氮；D为氧、硫或氮；E为碳或氮；Y为键、亚甲基、C(O)或CH(OH)；R1为含有1至12个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、卤素、甲醛基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、其中烷基部分含有1-6个碳原子的Het-烷基，或用卤素、三氟甲基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三-取代的6-10个碳原子的芳基；Het为 G为氧、硫或氮；R2和R2a每一个独立为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、三氟甲基；R3和R4每一个独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨基、烷氧羰基、脲、氨基甲酸酯、尿素、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、-NR7(CH2)mCO2H、吡咯烷酮、含有具有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的5至7个环原子的杂环，或用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三-取代的6-10个碳原子的芳基；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R8)R9、-C(CH2)nCO2R10、-C(CH3)2CO2R10、-CH(R8)(CH2)nCO2R10、-CH(R8)C6H4CO2R10；R6为1至3个碳原子的亚烷基；R7为氢或1-6个碳原子的烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、苯二甲酸或其中烷基部分含有1-6个碳原子的Q-烷基；Q为 W为氧、硫或氮；R9为-CO2R12、-CONHR12、四唑、-PO3R12；R10为氢、1-6个碳原子的烷基、7-15个碳原子的芳基或7-15个碳原子的芳烷基；R12为氢、烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；m＝1-3；n＝1-6；条件是当R1为卤素时，Y为键。
78.调节需要的哺乳动物葡萄糖水平的方法，该方法包括给予所述哺乳动物具有以下结构的式I化合物或者它们的药学上可接受的盐， 其中A为 B为碳或氮；D为氧、硫或氮；E为碳或氮；Y为键、亚甲基、C(O)或CH(OH)；R1为含有1至12个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、卤素、甲醛基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、其中烷基部分含有1-6个碳原子的Het-烷基，或用卤素、三氟甲基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三-取代的6-10个碳原子的芳基；Het为 G为氧、硫或氮；R2和R2a每一个独立为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、三氟甲基；R3和R4每一个独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨基、烷氧羰基、脲、氨基甲酸酯、尿素、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、-NR7(CH2)mCO2H、吡咯烷酮、含有具有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的5至7个环原子的杂环，或用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三-取代的6-10个碳原子的芳基；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R8)R9、-C(CH2)nCO2R10、-C(CH3)2CO2R10、-CH(R8)(CH2)nCO2R10、-CH(R8)C6H4CO2R10；R6为1至3个碳原子的亚烷基；R7为氢或1-6个碳原子的烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、苯二甲酸或其中烷基部分含有1-6个碳原子的Q-烷基；Q为 W为氧、硫或氮；R9为-CO2R12、-CONHR12、四唑、-PO3R12；R10为氢、1-6个碳原子的烷基、7-15个碳原子的芳基或7-15个碳原子的芳烷基；R12为氢、烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；m＝1-3；n＝1-6；条件是当R1为卤素时，Y为键。
79.药用组合物，其包含具有以下结构的式I化合物或者它们的药学上可接受的盐， 其中A为 B为碳或氮；D为氧、硫或氮；E为碳或氮；Y为键、亚甲基、C(O)或CH(OH)；R1为含有1至12个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基、卤素、甲醛基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、2，2-二甲基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯、其中烷基部分含有1-6个碳原子的Het-烷基，或用卤素、三氟甲基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三-取代的6-10个碳原子的芳基；Het为 G为氧、硫或氮；R2和R2a每一个独立为氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、三氟甲基；R3和R4每一个独立为氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基、氨基、烷氧羰基、脲、氨基甲酸酯、尿素、烷基磺酰胺、芳基磺酰胺、3-8个碳原子的环烷基、-NR7(CH2)mCO2H、吡咯烷酮、含有具有1至3个选自氧、氮或硫的杂原子的5至7个环原子的杂环，或用三氟甲基、1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基单-、双-或三-取代的6-10个碳原子的芳基；R5为氢、1-6个碳原子的烷基、-CH(R8)R9、-C(CH2)nCO2R10、-C(CH3)2CO2R10、-CH(R8)(CH2)nCO2R10、-CH(R8)C6H4CO2R10；R6为1至3个碳原子的亚烷基；R7为氢或1-6个碳原子的烷基；R8为氢、1-6个碳原子的烷基、6-12个碳原子的芳基、6-12个碳原子的芳烷基、3-8个碳原子的环烷基、苯二甲酸或其中烷基部分含有1-6个碳原子的Q-烷基；Q为 W为氧、硫或氮；R9为-CO2R12、-CONHR12、四唑、-PO3R12；R10为氢、1-6个碳原子的烷基、7-15个碳原子的芳基或7-15个碳原子的芳烷基；R12为氢、烷基、6-12个碳原子的芳基、7-15个碳原子的芳烷基；m＝1-3；n＝1-6；条件是当R1为卤素时，Y为键。
全文摘要
本发明提供用于治疗与胰岛素抗性或高血糖有关的代谢紊乱的具有下列结构的式(Ⅰ)化合物或者它们的药学上可接受的盐,其中A为(a)或(b);B为碳或氮;D为氧、硫或氮;E为碳或氮;Y为键、亚甲基、C(O)或CH(OH);R
文档编号A61K31/4436GK1308622SQ99808387
公开日2001年8月15日 申请日期1999年5月10日 优先权日1998年5月12日
发明者M·S·马拉马斯, R·E·麦德维特, F·O·阿德瓦约 申请人:美国家用产品公司