萘并[2,3－b]杂芳－4－基衍生物的制作方法

专利名称：萘并[2,3－b]杂芳－4－基衍生物的制作方法
背景技术：
一直认为胰岛素抗性在葡萄糖耐受不良的患者中非常普遍。Reaven等(American Journal of Medicine 1976，60，80)采用连续输注葡萄糖和胰岛素(胰岛素/葡萄糖锁状(clamp)技术)和口服葡萄糖耐受性试验证实胰岛素抗性存在于多组非肥胖性、非酮病的患者中。这些患者的范围从临界葡萄糖耐受性到明显的、禁食高血糖。这些研究的糖尿病组包括胰岛素依赖性(IDDM)患者和非胰岛素依赖性(NIDDM)患者。
与持续胰岛素抗性一致的是更易测定的血胰岛素过多，它可通过准确测定患者血浆中循环血浆胰岛素浓度而测定。血胰岛素过多是胰岛素抗性的结果，例如存在于肥胖性和/或糖尿病(NIDDM)患者和/或葡萄糖耐受不良患者中，或存在于IDDM患者中，它是与通过内分泌胰腺正常生理释放的激素相比，过量注射胰岛素的结果。
已通过大量试验、临床和流行病学研究完全确立了血胰岛素过多与肥胖症和与大血管的局部缺血性疾病(如动脉粥样硬化)的关系(Stout，Metabolism 1985，34，7中综述，Pyorala等在Diabetes/Metabolism Reviews 1987，3，463中详述)。口服葡萄糖负荷后1和2小时的统计学显著性血浆胰岛素升高与冠心病的危险性的增加密切相关。
由于大多数的这些研究实际上都不将糖尿病患者考虑在内，所以涉及动脉粥样硬化病危险与糖尿病症状有关的数据并不多，但却显示出与非糖尿病患者的相同的趋势(Pyorala等)。然而，糖尿病人群中发病率和死亡率的统计学上的动脉粥样硬化病的发病率超过非糖尿病人群(Pyorala等；Jarrett Diabetes/Metabolism Reviews 1989，5，547；Harris等；Mortality from diabetes，in Diabetes in America 1985)。
动脉粥样硬化病的非依赖性危险因素肥胖症和高血压还与胰岛素抗性有关。联合应用胰岛素/葡萄糖锁状技术、示踪物葡萄糖输注及间接量热测定技术，已证实原发性高血压病的胰岛素抗性处于外周组织(主要为肌肉)，并直接与高血压的严重程度有关(DeFronzo和Ferrannini，Diabetes Care 1991，14，173)。在患有高血压的肥胖者中，胰岛素抗性产生血胰岛素过多，并通过产热限定进一步获得重量的机理恢复，但胰岛素也增加肾的钠再吸收，并可刺激肾、心脏和血管系统中的交感神经系统而引起高血压。
目前认为胰岛素抗性通常是胰岛素受体信号系统中缺损的结果，该信号系统处于胰岛素与该受体结合后的位点上。在大多数可响应胰岛素的组织(肌肉、肝脏、脂肪)中显示的胰岛素抗性所积累的科学证据强烈地表明胰岛素信号转导中缺损存在于该级联的早期阶段，尤其是在胰岛素受体激酶激活时，其似乎被减弱(Haring综述，Diabetalogia 1991，34，848)。
蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)在蛋白质的磷酸化的调节中起着重要作用。胰岛素与其受体的相互作用导致受体蛋白质中某些酪氨酸分子的磷酸化，因此激活了该受体激酶。PTP酶能使该活化的胰岛素受体去磷酸化，而减弱该酪氨酸激酶的活性。PTP酶还可通过催化胰岛素受体激酶细胞底物的去磷酸化作用来调节后受体信号。显示很可能与该胰岛素受体密切相关、因此很可能调节该胰岛素受体激酶活性的酶包括PTP1B、LAR、PTPα和SH-PTP2(B.J.Goldstein，J.Cellular Biochemistry 1992，48，33；B.J.Goldstein，Receptor 1993，3，1-15；F.Ahmad和B.J.Goldstein，Biochim.Biophys Acta 1995，1248，57-69)。
McGuire等(Diabetes 1991，40，939)证实非糖尿病性葡萄糖耐受不良患者比正常受试者在肌肉组织中具有明显提高的PTP酶活性水平，并且表明输注胰岛素不能抑制PTP酶活性，而在胰岛素敏感患者中却可以。
Meyerovitch等(J.Clinical Invest.1989，84，976)观察到在两组IDDM啮齿类动物模型(遗传性糖尿病BB大鼠和STZ诱发的糖尿病大鼠)的肝脏中PTP酶活性明显增加。Sredy等(Metabolism，44，1074，1995)观察到在肥胖性、糖尿病性ob/ob小鼠(NIDDM的遗传性啮齿类动物模型)的肝脏中PTP酶活性类似地增加。
已表明本发明化合物体外可抑制源于大鼠肝脏微粒体的PTP酶以及抑制源于人的重组PTP酶-1B(hPTP-1B)。它们可用于治疗与肥胖症、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压和大小血管局部缺血等有关的胰岛素抗性。
B.Reidl等(EP 693491A1)公开作为抗菌剂的噁唑烷酮A。 A.Bridges等(EP 568289A2)公开作为尿激酶抑制剂的噻吩并噻吩脒B。 H.-M.Chen等，Indian J.Chem.，Sect.BOrg.Chem.Include.Med.Chem.1996，35B(12)，1304-1307公开化合物C。 N.R.Guirguis等，J.Prakt.Chem.1990，332(3)，414-418公开化合物D。
N.R.Guirguis等，Liebigs Ann.Chem.1986，1003-1011公开苯并噻吩E.M.C.Dubroeucq等(EP 248734A1)公开作为抗焦虑剂的E(R1＝CO2H)。 T.Kuroda等，J.Org.Chem.1994，59，7353-7357和J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1991，1635-1636公开苯并噻吩F。 A.I.Hashem，J.Prakt.Chem.1977，319，689-692公开苯并呋喃G。 Y.Akao等，Jpn.Kokai Tokkyo Koho JP 04016854 A2(日本专利，CA11736570)公开含有4-芳基-萘并[2，3-b]噻吩环系统的6个化合物。这些化合物是其环系用于制备电子照相光感受器的环丁烯二基鎓二聚物。以下结构H所示的是一典型实例。 J.P.Konopelski等，Synlett 1996，609-611公开吲哚I。 P.Molina等，Tetrahedron 1994，50，5027-36和Tetrahedron Lett.，1993，34，2809-2812公开吲哚衍生物J。 A.Napolitano等，Tetrahedron 1989，45，6749-60公开吲哚K。 G.Dryhurst等，J.Am.Chem.Soc.1989，111，719-726公开化合物L。 M.d’Ischia等，Tetrahedron 1987，43，431-434公开化合物M。 以上公开的化合物(A-M)中没有一个含有对于体外PTP酶抑制活性或体内抗糖尿病活性为必需的合适的取代基。
发明详述本发明提供能用于治疗与胰岛素抗性或高血糖有关的代谢紊乱、具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R2各自独立是氢、腈、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷基氨基、3-8个碳原子的环烷基氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、卤素、3-8个碳原子的环烷基、噻吩基、呋喃基、苯基或者被卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基单取代、双取代或三取代的苯基；R3和R4各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-7个碳原子的酰基；R5是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、腈、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、2-12个碳原子的芳烷氧基、芳硫烷基(sulfanyl)；W是S、O或NR9；R9是氢或1-6个碳原子的烷基；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氢或1-6个碳原子的烷基；p是1-4；Y是亚甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、杂芳基或萘基；R7和R8各自独立是氢、羧基、2-7个碳原子的酰基、羟基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的羟基链烷酰基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、6-10个碳原子的芳基、6-10个碳原子的芳氧基、7-11个碳原子的芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、7-13个碳原子的芳基烷氧基、杂芳基、2-7个碳原子的链烷酰氧基、2-7个碳原子的全氟链烷酰氧基、杂芳酰氧基、7-11芳酰氧基、被R10取代的7-11个碳原子的芳酰氧基、8-17个碳原子的芳基链烷酰氧基、杂芳基链烷酰氧基、四唑基、巯基、腈、氨基、氨基甲酰基、1-6个碳原子的氨基烷基、-NHSO2CF3、甲酰基、卤素、硝基、1-6个碳原子的酰胺基、被甲硫烷基取代的嘧啶基、3-羟基-环丁-3-烯-4-基-1，2-二酮或季酮酸；R10是氢、卤素、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、腈、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基。
当本发明化合物含有碱性部分时，药学上可接受的盐可由有机和无机酸形成，例如乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知的可接受的酸。当本发明化合物含有羧酸根或酚部分或者类似能形成碱加成盐的部分时，还可由有机和无机碱形成盐，优选碱金属盐，例如钠、锂或钾盐。
单独使用或与其它术语结合使用的术语烷基、烷氧基、链烷酰基、酰基被定义为可任选被氟取代的1-6个碳原子的直或支链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。单独使用或与其它术语结合使用的术语二烷基被定义为可任选被氟取代的2-12个碳原子。单独使用或与其它术语结合使用的术语环烷基被定义为可任选被氟取代的3-8个碳原子，如环丙基、环丁基或环戊基。单独使用或与其它术语结合使用的术语芳基、芳基烷氧基、芳基硫烷基被定义为可任选被氟取代的6-10个碳原子。单独使用或与其它术语结合使用的术语全氟烷基、全氟烷氧基、全氟链烷酰氧基、全氟烷氧基羰基被定义为1-6个碳原子。单独使用或与其它术语结合使用的术语芳酰基被定义为可任选被氟取代的苯基羰基或萘基羰基。单独使用或与其它术语结合使用的术语杂芳基被定义为由碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子组成的、稳定的5-10元单环或双环杂环系统，其选自喹啉、异喹啉、吡啶、吲哚、异吲哚、吡咯、喹唑啉、噁唑、噁嗪、异噁唑、异噻唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁二唑、吡唑、吡咯烷酮、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并异噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、异苯并噻吩和苯并噻吩。
本发明化合物可含有不对称碳原子，而且某些本发明化合物可含有一或多个不对称中心，因此可产生光学异构体和非对映体。尽管I中未标示立体化学，本发明包括这些光学异构体和非对映体；以及外消旋体和拆分的、对映异构纯的R和S立体异构体；以及其它的R和S立体异构体的混合物及其药学上可接受的盐。
本发明优选的化合物是那些式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、溴、碘、3-8个碳原子的环烷基、苯基或被三氟甲基、氯代、甲氧基、-OCF3、噻吩基或呋喃基取代的苯基；R3和R4各自独立是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的全氟烷基；R5是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、腈、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或芳硫烷基；W是S或O；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氢或1-6个碳原子的烷基；p是1-4；Y是亚甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、吡啶基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基或异噻唑基；R7和R8各自独立是氢、卤素、羧基、2-7个碳原子的酰基、1-6个碳原子的酰胺基、羟基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的羟基链烷酰基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、6-10个碳原子的芳基、6-10个碳原子的芳氧基、7-11个碳原子的芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、7-13个碳原子的芳烷氧基、吡啶基、2-7个碳原子的链烷酰氧基、2-7个碳原子的全氟链烷酰氧基、杂芳酰氧基、7-11个碳原子的芳酰氧基、被R10取代的7-11个碳原子的芳酰氧基、8-17个碳原子的芳基链烷酰氧基、杂芳基链烷酰氧基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、巯基、腈、氨基、-NHSO2CF3、氨基甲酰基、1-6个碳原子的氨基烷基、甲酰基、硝基、嘧啶基、被甲硫烷基取代的嘧啶基、3-羟基-环丁-3-烯-4-基-1，2-二酮；R10是氢、卤素、硝基、1-6个碳原子的烷氧基、腈、1-6个碳原子的烷基。
本发明更优选的化合物是那些式I化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、溴代或环戊基；R3和R4是1-6个碳原子的烷基；R5是氢或溴；W是S或O；X是O、-NR6-或-CH2NR6-；R6是氢或1-6个碳原子的烷基；Y是亚甲基、羰基或-SO2-；Z是苯基、噻吩基、吡唑基或噻唑基；R7和R8各自独立是氢、卤素、1-6个碳原子的酰基、羧基、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基、吡啶基、2-7个碳原子的链烷酰氧基、7-11个碳原子的芳酰氧基、被R10取代的7-11个碳原子的芳酰氧基、杂芳酰氧基、8-17个碳原子的芳基链烷酰氧基、四唑基、异噁唑基、腈或被甲硫烷基取代的嘧啶基；R10是氢、卤素、硝基、1-6个碳原子的烷氧基、腈、1-6个碳原子的烷基。
更加优选的本发明化合物是以下化合物及其药学上可接受的盐4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸；4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸；4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸；4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸；2-乙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；2-乙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；2-丁酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；2-苯甲酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；2-丙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸；5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-4-羟基-噻吩-3-甲酸；4-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸；4-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸；4-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸；4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸；4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸叔丁酯；2-(4-甲氧基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸；5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯；4-苯甲酰氧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-噻吩-3-甲酸；3-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；5-(2-甲硫烷基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯；2-苯甲酰氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；2-(4-氯-苯甲酰基)氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；烟酸2-羧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯基酯；烟酸2-羧基-5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯基酯；4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-苯乙酰氧基-苯甲酸；2-(4-氰基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；2-(3-甲氧基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸；异烟酸5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羧基-苯基酯。
本发明还提供制备式I化合物的方法，该方法包括a)使下式化合物 其中Y是CO、SO或SO2，Hal是卤素，R7、R8和Z定义同上，或者是酸酐(ZR7R8)2O，其中R7和R8和Z定义同上，与下式化合物 其中Q是氢或金属原子，如Na、Li或Mg，其余所有基团定义同上，任选在碱，如吡啶、三乙胺或乙酸钠存在下，进行反应生成式I化合物，其中Y是CO、SO或SO2；b)使下式化合物 其中Q’是离去基团，如卤原子(优选I、Br或Cl)或者-OSO2R”基团，其中R”是烷基或任选取代的芳基(如甲基或对甲苯基)，R7、R8和Z定义同上，与下式化合物 其中Q是氢或金属原子，如Na、Li或Mg，其余所有基团定义同上，任选在碱，如吡啶、三乙胺或乙酸钠存在下，进行反应生成式I化合物，其中Y是CH2；c)使下式酸的活性酯 其中R7、R8和Z定义同上，如1-羟基琥珀酰亚胺酯、1-羟基苯并三唑酯、4-硝基苯基酯或其它本领域所知的适当的酯，与下式胺 其中X是-NR6-，其余包括R6在内的所有基团定义同上，进行反应生成式I化合物，其中Y是CO而X是-NR6-；
d)使下式化合物 其中所有基团定义同上，与还原剂(如氢化铝锂、氢化二异丁基铝或硼烷)进行反应生成式I化合物，其中Y是CH2；e)使下式仲胺 其中所有基团定义同上，与式Q’R6化合物，其中Q’是离去基团，如卤原子(优选I、Br或Cl)或者基团-OSO2R”，其中R”是烷基或任选取代的芳基(如甲基或对甲苯基)，而R6定义同上，任选在碱，如吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺存在下，进行反应生成式I化合物，其中Y是CH2而X是-NR6-；f)使下式亚胺 其中所有基团定义同上，与还原剂(如氢化铝锂、硼氢化钠或经催化剂如Raney镍的氢气)进行反应生成式I化合物，其中Y是CH2而X是NH；g)使下式化合物 其中Hal是卤素，R7、R8和Z定义同上，与下式化合物 其中Q”是烷基，如甲基，其余所有基团定义同上，进行反应生成式I化合物，其中Y是SO2而X是O；h)使下式醇 其中R7、R8和Z定义同上，与下式化合物 其中所有基团定义同上，反应生成式I化合物，其中X是O而Y是CH2。
以下更详细讨论本发明这些反应的实施例。根据以下方案，用市售提供的起始原料或可用文献方法制备的起始原料来制备本发明化合物。这些方案给出本发明代表性化合物的制备方法。
方案1 在方案1中，利用Wolff-Kishner条件(肼，然后KOH/1，2-亚乙基二醇回流)，用市售的3-甲基-噻吩-甲醛制备2，3-二甲基噻吩(IIW是S)。在-78℃至室温下，在惰性气体(如氮气或氩气)下，最优选在非质子溶剂(如THF)中，将化合物(II)用1-1.3摩尔量的烷基锂试剂(如正丁基锂)处理生成2-锂化(lithiated)-噻吩或呋喃衍生物。一般在-78℃至室温下，使该锂化的类似物与一或多摩尔量的苯甲醛就地反应5分钟至3小时生成式(IIIQ＝OH)化合物。通过还原方法，如用钯催化剂的氢化反应，可除去(III)的羟基(Q＝OH)生成式(IIIQ＝H)化合物，但最方便用Nutaitis等的方法除去羟基(Org.Prep.and Proceed.Int.1991，23，403-411)，该方法是在0℃至室温下，在适当溶剂(如乙醚、THF或二氯甲烷)中，将(IIIQ＝OH；W是S或O)与1-10摩尔量的硼氢化钠搅拌，然后用15分钟至3小时时间慢慢加入1-50摩尔量的三氟乙酸生成式(IIIQ＝H)化合物。另外，可在-78℃至室温下，使式(II)的2-锂化类似物在非质子溶剂(如THF)中的溶液与一或多摩尔量的苄基卤(如苄基溴，PhCH2Br)反应直接生成式(IIIQ＝H；W是S或O)化合物。
可将式(IIIQ＝H)化合物用一或多摩尔量的市售提供的式(IVX＝-OMe)苯甲酰氯酰基化生成式(VX＝-OMe)的酰基化的衍生物。该酰基化反应更容易用1-5摩尔量的Lewis酸催化剂(如四氯化锡或氯化铝)、在惰性溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或二硫化碳)中、一般在-78℃至室温下进行。根据标准方法，用试剂如草酰氯和亚硫酰氯，用对应的苯甲酸制备该苯甲酰氯(IVX＝-OMe)。该苯甲酰氯(IVX＝-OMe)的原料苯甲酸可从市售获得或根据已知方法容易地制备。例如，苯甲酰氯(IV)的酸起始原料可用Schuster等J.Org.Chem.1988，53，5819的改进方法制备。因此，可将市售的2，6-二异丙基苯酚在其4-位上溴化(溴/乙酸)、甲基化(碘甲烷/碳酸钾/DMF)、与正丁基锂反应以进行锂卤素交换，再使得到的有机锂化合物与二氧化碳反应生成3，5-二异丙基、4-甲氧基苯甲酸。另外，可一般在室温下，在氯化铝存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷中，将市售提供的2，6-(单或双取代的)苯酚甲基化(碘甲烷/碳酸钾/DMF)、在4-位上用2-氯苯甲酰氯酰基化，然后在室温下，在水/1，2-亚乙基二醇二甲醚中与叔丁醇钾反应生成所要求的2，6-(单或双取代的)苯甲酸。
式(VX＝-OMe)化合物的环合反应一般最好用1-10摩尔量的强Lewis酸，如三卤硼烷，最方便用三溴硼烷来完成。该反应最适在-78℃下并温热至室温或加热至50℃、在卤烃溶剂如二氯甲烷、在惰性气体如氮气或氩气下进行。该方法不仅随同时失去水而实现环合反应和芳基化，而且还使任何附带的甲氧基部分去甲基化，并生成式(VIX＝-OH)化合物。
可用一或多摩尔量的适当的磺酰化试剂，将式(VIX＝-OH)化合物在酚的氧上磺酰化生成式(I)的磺酸酯。该磺酰化试剂一般是芳基或杂芳基磺酰氯。该反应一般在标准条件下，用适当的碱，如氢化钠、吡啶或Tris碱，在适当的溶剂中，如二氯甲烷、THF或H2O中，在0℃至室温温度下进行。该原料磺酰氯一般可从市售获得或者根据已知的方法容易制备得到。例如，可在适当的溶剂如二氯甲烷、氯仿或乙醚中，通过使该芳基或杂芳基磺酸与一或多摩尔量的草酰氯或亚硫酰氯反应来制备该芳基或杂芳基磺酰氯。该反应一般通过加入少量的(0.01-0.1摩尔量)二甲基甲酰胺来催化。另外，可用Barraclough等，Arch.Pharm.(Weinheim)1990，323，507的改进方法来制备该磺酰氯。因此，可在-10℃下，在HOAc/HCl中，用亚硝酸钠将市售获得的4-氨基水杨酸钠二水合物的苯胺重氮化，接着通过在氯化亚铜(I)存在下，向该反应物中加入二氧化硫来将重氮盐转化成该磺酰氯。
还可将与Z相连的R7和R8基团进一步衍生化。例如当R7或R8是羧酸或醇的酯时，可用标准条件，将该化合物转化成相应的羧酸或醇的类似物。影响这些转化的条件包括水溶性碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物例如氢氧化钠，在带有共溶剂如THF、二氧六环或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液的水中，温度范围0-40℃。当R7或R8是羧酸或酯时，可用标准条件，如氢化铝锂的乙醚液，将该化合物还原成相应的伯醇类似物。当R7或R8是醛或酮时，可用金属催化剂，通过醇中的钠、硼氢化钠以及通过氢化铝锂，将该化合物还原成相应的伯醇类似物。当R7或R8是醚时，可通过在卤化烃溶剂(如二氯甲烷)中，用1-10摩尔量的强Lewis酸(如三卤硼烷，最方便用三溴硼烷)，将该化合物转化成游离的醇。当R7或R8是醇时，可通过在惰性溶剂(如乙醚、二氯甲烷)中，用过渡金属氧化剂(如三氧化铬-吡啶，氯铬酸吡啶鎓、二氧化锰)，将该化合物氧化成对应的醛、羧酸或酮类似物。还可用DMSO与一些亲电分子(二环己基碳化二亚胺、醋酸酐、三氟乙酸酐、草酰氯和二氧化硫)将醇类氧化。当R7或R8是羧酸时，可将该化合物转化成羧酸酰胺类似物。可用标准方法实现羧酸向羧酸酰胺的转化以完成该转化反应。这些方法包括将该酸转化成活化的酸以及与一或多摩尔量的所要求的胺进行反应。该类别中的胺包括氢氧化铵形式的氨、羟基胺和2-氨基丙腈。活化羧酸的方法包括在适当的溶剂(如二氯甲烷、氯仿或乙醚)中，使该酸与一或多摩尔量的草酰氯或亚硫酰氯反应生成酰氯。该反应一般通过加入少量(0.01-0.1摩尔量)的二甲基甲酰胺来催化。其它活化该羧酸的方法包括在温度范围0-60℃内，在适当的溶剂(如二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中，使该酸与一或多摩尔量的二环己基碳化二亚胺有或无一或多摩尔量的羟基苯并三唑进行反应。当R7或R8是硝基时，可将该化合物还原成对应的氨基化合物，最常在40-100℃下在乙酸乙酯中用二氯化锡进行，或者在40-100℃下在乙醇中与肼和蒙脱土反应，或者在催化剂(如钯碳)存在下催化氢化完成。当R7或R8是氨基或醇时，可用一或多摩尔量的适当的酰化剂将该化合物酰化。该酰化剂一般是低级烷基或芳基羧酸酐或低级烷基或芳基酰氯。该反应在标准条件下，如在0℃至室温下，使用吡啶作为溶剂，有或无共溶剂如二氯甲烷下进行。当R7或R8是醇时，可在室温至回流温度下，在乙醚中，在碘化镁存在下，用低级烷基或芳基羧酸酐将该醇酰基化。当R7或R8是腈时，可在回流乙酸乙酯中通过氯化锡(II)、或者在催化剂(如Raney镍)存在下通过催化氢化、或者在惰性溶剂(如乙醚)中通过氢化铝锂，将该腈还原成氨基烷基化合物。当R7或R8是腈时，可用标准条件将其转化成羧酸酰胺，例如在室温至回流温度下用HCl/H2O的条件，或者用较温和的方法使该腈与过氧化氢的碱溶液反应进行。当R7或R8是卤素或三氟甲磺酸酯时，可用Liebeskind等(J.Org.Chem.1990，55，5359)的方法，将其转化成3-羟基-环丁-3-烯-4-基-1，2-二酮。当R7或R8是醇时，可在温度范围0-60℃内，在适当的溶剂(如THF、DMF或DMSO)中，在碱如碳酸钾或氢氧化钠存在下，用适当的烷基化试剂如一或多摩尔量的烷基卤，将该化合物烷基化。当R3或R4是羧酸时，可在适当的溶剂如DMF中，在碱如三乙胺或DMAP存在下，用偶合剂如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，将该化合物与4-羟基乙酰乙酸内酯偶合。
方案2 式(I)化合物的其它衍生物可通过以下方法制备。在极性非质子溶剂如DMF中，用一或多摩尔量的式(VIII)卤代烷基芳基或卤代烷基杂芳基和一或多摩尔量的碱金属的碳酸盐(如碳酸钾)，将式(VIX＝NH2、OH、-CH2NH2)的酚和胺烷基化生成式(I)的烷基化产物。
在Mitsunobu反应的条件下(综述见Oyo Mitsunobu Synthesis，1981，1-27)，使式(VIX＝OH)酚与式(IX)的羟基烷基芳基或羟基烷基杂芳基反应生成式(I)的烷基化产物。其它影响该Mitsunobu反应的必需的共反应剂包括在温度-20至120℃下，在适当的溶剂如乙醚、THF、苯或甲苯中，一或多摩尔量的低级烷基的偶氮二羧酸二酯，如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯，以及一或多摩尔量的三芳基膦如三苯膦。
原料式(IX)羟基烷基芳基或羟基烷基杂芳基可由市售获得或者可通过标准方法制备。例如，可用标准条件，如在乙醚中用氢化铝锂，将该芳基或杂芳基羧酸或酯还原成对应的伯醇类似物。可用金属催化剂，通过醇中的钠、硼氢化钠以及通过氢化铝锂，将芳基或杂芳基醛或酮还原成相应的伯醇类似物。
原料式(VIII)卤代烷基芳基或卤代烷基杂芳基可由市售获得或者可通过标准合成方法制备。例如，可在四氯化碳存在下，用试剂如亚硫酰氯、三卤化磷、三苯膦二卤化物或三苯膦，将式(IX)羟基烷基芳基或羟基烷基杂芳基转化成卤代衍生物。或者，可在溶剂如苯中，有或无紫外线照射下，在AIBN存在下，通过用N-溴代琥珀酰亚胺进行烷基芳基或烷基杂芳基的溴化反应，来制备该原料卤代烷基芳基或卤代烷基杂芳基。
方案3 (VIX为NH2；OH；-CH2NH2)(IX为NH2；OH；-CH2NH-)
方案3中的式(I)化合物的其它衍生物可通过以下方法制备。用一或多摩尔量的适当的酰化剂，将式(VIX＝NH2、OH、-CH2NH2)化合物在其的酚的氧或氨基上酰基化生成式(I)化合物。该酰化剂一般是芳基酸酐或芳基/杂芳基酰氯。该反应在标准条件下进行，如在0℃至室温下，使用吡啶作为溶剂，有或无共溶剂如二氯甲烷下进行。
方案4 在三步过程(方案4)中，可将式(VIX是OH)化合物转化成式(VIX＝-CH2NH2)化合物。可在0℃至室温下，在二氯甲烷中，在有机碱如吡啶或三乙胺存在下，使式(VIX＝OH)化合物与三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反应生成化合物(X)。可在四(三苯膦)镍(0)(可由双(三苯膦)溴化镍(II)和Zn/PPh3就地生成)存在下，用氰化钾或氰化锌，将该三氟甲磺酸酯(X)转化成腈(XI)。在惰性溶剂如乙醚中，通过在回流乙酸乙酯中用氯化锡(II)、或者通过催化剂(如Raney镍)存在下催化氢化或者通过氢化铝锂，将该腈(XI)还原成该氨基烷基化合物(VIX＝-CH2NH2)。
可在方案1中用所制备的化合物(VIX＝-CH2NH2)制备式(IX＝-CH2NH-)磺酰胺，或者在方案2中制备式(IX＝-CH2NH-)氨基烷基衍生物，或者在方案3中制备式(IX＝-CH2NH-)酰胺。
方案5 (VIR1和/或R2为H；X为OH) (VIR1或R2为H；Br；I；-CN；芳基；杂芳基；X为OH)方案5中的式(VI)化合物的另外的衍生物可通过以下方法制备。在-20℃至室温的温度下，在醇性溶剂如甲醇中，在二或多摩尔量的碱金属氢氧化物如NaOH存在下，用至少二摩尔量的碘，可方便地将式(VIR1和R2是H；X是-OH)的化合物碘化生成式(VIR1和R2是I；X是-OH)的二碘代酚。类似地，可在-20℃至室温的温度下，在醇性溶剂如甲醇中，在至少一量的碱金属氢氧化物如NaOH存在下，用1-1.5摩尔量的碘，由式(VIR1或R2是H；X是-OH)的酚制备式(VIR1或R2是I；X是-OH)的一碘代酚。在适当的溶剂如THF、DMF或DMSO中，应用碱如碱金属的碳酸盐或氢氧化物(如碳酸钾或氢氧化钠)，通过使酚部分与适当的甲基化试剂(如一或多摩尔量的碘甲烷或硫酸二甲酯)反应，可将一碘代酚(VIR2是I；X是-OH)或二碘代酚(VIR1和R2是I；X是-OH)转化成对应的式(VIR2是I；X是-OMe)或(VIR1和R2是I；X是-OMe)的甲醚衍生物。该反应一般在0℃-60℃的温度范围内进行。可用类似的方式，在以上过程中用溴代替碘，制备式(VIR1和/或R2是Br；X是-OMe)的单或双溴化的衍生物。
可使式(VIR2是I；X是-OMe)的单碘代甲基醚衍生物或式(VIR1和R2是I；X是-OMe)的二碘代甲基醚衍生物与一或多摩尔量的氰化铜(I)(用于制备一碘代类似物)或二或多摩尔量的氰化铜(I)(用于制备二碘代衍生物)进行反应制备式(VIR2是-CN；X是-OMe)的单氰基甲基醚衍生物或式(VIR1和R2是-CN；X是-OMe)二氰基甲基醚。该氰化反应一般在100℃-250℃的温度范围内、应用极性非质子溶剂如DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮或HMPA进行。还可使用喹啉或吡啶。应用标准脱甲基化方法，包括在-80℃至室温的温度下，在二氯甲烷中用一或多摩尔量的三溴化硼或三氯化硼，可将式(VIR1和/或R2是-CN；X是-OMe)的一或二氰基甲氧基类似物转化成对应的式(VIR1和/或R2是-CN；X是-OH)的一或二氰基酚类似物。
在Suzuki反应条件下(Journal of the Chemical Society ChemicalCommunications 1979 886和Synthetic Communications 1981 11(7)513)，可使式(VIR1和/或R2是I；X是-OMe)的一或二碘代甲基醚衍生物与芳基硼酸或杂芳基硼酸进行反应生成式(VIR1和/或R2是芳基或杂芳基；X是-OMe)的产物。其它影响Suzuki反应的必需的共反应剂包括在溶剂如苯、甲苯或DME/H2O中，一或多摩尔量的金属催化剂，如四(三苯膦)钯或乙酸钯(II)，以及碱，如氢氧化钡八水合物或碳酸钠。该原料芳基或杂芳基硼酸可由市售获得或者根据标准的合成方法制备。用标准脱甲基化的方法，包括在-78℃至室温的温度下，在二氯甲烷中用一或多摩尔量的三溴化硼或三氯化硼，可将式(VIR1和/或R2是芳基或杂芳基；X是-OMe)的一或二芳基或一或二杂芳基甲氧基类似物转化成对应的式(VIR1和/或R2是芳基或杂芳基；X是-OH)的一或二芳基或一或二杂芳基酚类似物。
可在其它方案中利用方案5中制备的所有的式(VIR1和/或R2＝H、I、Br、芳基、杂芳基、腈)化合物来制备式(I)化合物。例如，可在方案1中用所制备的化合物(VIR1和/或R2＝H、I、Br、芳基、杂芳基、腈；X＝OH)制备式(IR1和/或R2＝H、I、Br、芳基、杂芳基、腈)的磺酰基酯，或者在方案2中制备式(IR1和/或R2＝H、I、Br、芳基、杂芳基、腈)的-O-烷基化的衍生物，或者在方案3中制备式(IR1和/或R2＝H、I、Br、芳基、杂芳基、腈)的酯。可在方案4、6、7和8中利用并进一步合成修饰方案5中所制备的所有的式(VIR1和/或R2＝H、I、Br、芳基、杂芳基、腈)的化合物。
方案6 (VIR5＝H) (VIR5＝I、Br、烷基、全氟烷基、腈、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳基硫烷基)可通过以下方法制备方案6中的式(VIX＝OH；R5＝H)化合物的另外的衍生物。可用一或多摩尔量的适当的酰化剂，将式(VIX＝OH；R5＝H)化合物在其的酚的氧上酰化生成式(VIX＝O-酰基；R5＝H)的化合物。该酰化剂一般是低级烷基或芳基酸酐或低级烷基或芳基酰氯。该反应在标准条件下，如在0℃至室温下，使用吡啶作为溶剂，有或无共溶剂如二氯甲烷下进行。然后可在该萘并[2，3-b]噻吩或萘并[2，3-b]呋喃环的9-位上，将式(VIX＝O-酰基；R5＝H)的酰基化的酚溴化形成式(VIX＝O-酰基；R5＝Br)的酰基化的溴代酚。一般在-78℃至室温的温度范围内，在惰性溶剂如二氯甲烷或四氯化碳中，避光条件下，用1-1.3摩尔量的分子溴及催化量的氯化铁(III)进行该溴化反应。
然后用类似的溴化反应，可在萘并[2，3-b]噻吩或萘并[2，3-b]呋喃环的9-位上，将式(VIX＝OH；R5＝H)的酚溴化形成式(VIX＝OH；R5＝Br)的溴代酚。一般在-78℃至室温的温度范围内，在惰性溶剂如二氯甲烷或四氯化碳中，避光条件下，用1-1.3摩尔量的分子溴及催化量的氯化铁(III)进行该溴化反应。
可通过使式(VIX＝O-酰基；R5＝Br)的酰基化的溴代酚与一或多摩尔量的氰化铜(I)反应使其转化成式(VIX＝O-酰基；R5＝-CN)的酰基化的氰基酚。该氰基化反应一般在100℃-250℃的温度范围内、应用极性非质子溶剂如DMF、1-甲基-2-吡咯烷酮或HMPA进行。还可使用喹啉或吡啶。
然后应用标准条件，从所制备的式(VIX＝O-酰基；R5＝Br、CN)的化合物中除去酰基生成式(VIX＝OH；R5＝Br、CN)的化合物。这些条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在水和共溶剂如THF、二氧六环或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液中，温度范围0-40℃。还可应用酸性条件，其中在室温至80℃的温度范围内，在水中，有或无共溶剂(如THF)下，使该化合物与一或多摩尔量的无机酸(如HCl或硫酸)进行反应。
可用一或多摩尔量的适当的磺酰化剂，将式(VIX＝OH；R5＝H)化合物在其酚的氧上磺酰基化生成式(VIX＝-OSO2R’；R5＝H)的磺酸酯。该磺酰化(R’)剂一般是低级烷基或芳基磺酸酐或低级烷基或芳基磺酰氯。该反应在标准条件下进行，例如0℃至室温的温度下，用吡啶作为溶剂，有或无共溶剂(如二氯甲烷)的条件。
将式(VIX＝-OSO2R’；R5＝H)的磺酸酯用碘化试剂处理而在萘并[2，3-d]噻吩或萘并[2，3-d]呋喃环的9-位上进行碘化生成式(VIX＝-OSO2R’；R5＝I)的碘代磺酸酯。适当的碘化试剂包括在室温至80℃温度范围内，在THF和带有少量浓硫酸的80％乙酸水溶液的混合液中，0.7或0.7以上摩尔量的分子碘以及0.25或0.25以上摩尔量的碘酸的混合物。
使式(VIX＝-OSO2R’；R5＝I)的碘代磺酸酯与可催化具有全氟烷基的(VI)中碘原子交换的试剂进行反应生成式(VIX＝-OSO2R’；R5＝全氟烷基)化合物。影响该交换反应的试剂和条件包括在140℃-200℃的温度范围内，在高沸点的惰性溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在无水条件下，使(VIX＝-OSO2R’；R5＝I)与1-10摩尔量的全氟羧酸钠(RCO2NaR是全氟烷基)和1-5摩尔量的碘化铜(I)进行反应。或者，可在140℃-200℃的温度范围内，在高沸点的惰性溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，用式(VIX＝-OSO2R’；R5＝I)化合物通过使其与1-10摩尔量的全氟烷基碘和1-5摩尔量的活化的Cu0进行反应制备式(VIX＝-OSO2R’；R5＝全氟烷基)化合物。再者，还可在140℃-200℃的温度范围内，在高沸点的惰性溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，使式(VIX＝-OSO2R’；R5＝I)化合物与0.5-2摩尔量的双(三氟甲基)汞和2-4摩尔量的活化的Cu0进行反应制备式(VIX＝-OSO2R’；R5＝全氟烷基)化合物。
可在140℃-200℃的温度范围内，在适当的溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在钯催化剂如1-10摩尔％的双(三苯膦)氯化钯II存在下，通过使(VIX＝-OSO2R’；R5＝I)与3或3以上摩尔量的低级四烷基锡进行反应制备式(VIX＝-OSO2R’；R5＝烷基)化合物的烷基衍生物。
可用标准条件，从式(VIX＝-OSO2R’；R5＝烷基、全氟烷基)的磺酸酯中除去该磺酸酯基而得到式(VIX＝-OH；R5＝烷基、全氟烷基)的酚。该条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物例如氢氧化钠，在带有共溶剂如THF、二氧六环或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液的水中，温度范围为室温至110℃。
可在80℃-180℃的温度范围内，在适当的溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在铜(I)或铜(II)催化剂如1-10摩尔％的氯化铜(II)存在下，通过使(VIX＝OH或-OSO2R’；R5＝I)与3或3以上摩尔量的低级碱金属醇盐(如甲醇钠)进行反应制备式(VIX＝OH；R5＝烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基)化合物的烷氧基、芳基烷氧基和芳氧基衍生物。在该反应条件下，除去磺酸基。
可在100℃-180℃的温度范围内，在适当的溶剂如DMF、DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮中，通过使(VIX＝OH或-OSO2R’；R5＝I)与1或多摩尔量的适当的低级烷基硫醇、芳基硫醇、硫代吡啶或2-N，N-二甲氨基乙基硫醇、1或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)、1或多摩尔量的铜(I)或铜(II)催化剂(如氧化亚铜(I))进行反应来制备式(VIX＝OH；R5＝烷基硫烷基、芳基硫烷基)化合物的烷基硫烷基和芳基硫烷基衍生物。在该反应条件下，除去磺酸基。
可在适当的溶剂如THF、DMF或DMSO中，用碱，如碱金属的碳酸盐或氢氧化物(如碳酸钾或氢氧化钠)，通过使式(VIX＝OH；R5＝I)的酚部分与适当的甲基化试剂，如1或多摩尔量的碘甲烷或硫酸二甲酯进行反应，将式(VIX＝OH；R5＝I)化合物转化成对应的式(VIX＝-OMe；R5＝I)的甲醚衍生物。该反应通常在0℃-60℃温度范围内进行。
在Suzuki反应条件下(Journal of the Chemical Society ChemicalCommunications 1979 886和Synthetic Communications 1981 11(7)513)，可使式(VIX＝-OMe；R5＝I)碘代甲基醚衍生物与芳基硼酸或杂芳基硼酸进行反应生成式(VIR5是芳基或杂芳基；X是-OMe)的产物。其它影响Suzuki反应的必需的共反应剂包括在溶剂如苯、甲苯或DME/H2O中，一或多摩尔量的金属催化剂，如四(三苯膦)钯或乙酸钯(II))，以及碱，如氢氧化钡八水合物或碳酸钠。该原料芳基或杂芳基硼酸可由市售获得或根据标准合成方法制备。
用标准脱甲基化的方法，包括在-78℃至室温的温度下，在二氯甲烷中用一或多摩尔量的三溴化硼或三氯化硼，可将式(VIR5是芳基或杂芳基；X是-OMe)的甲氧基类似物转化成对应的式(VIR5是芳基或杂芳基；X是OH)的酚类似物。
可在其它方案中利用方案6中制备的所有的式(VIX＝-OH；R5＝Br、I、烷基、全氟烷基、-CN、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基)化合物来制备式(I)化合物。例如，可在方案1中用所制备的化合物(VIX＝-OH；R5＝Br、I、烷基、全氟烷基、-CN、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基)来制备式(IR5＝Br、I、烷基、全氟烷基、-CN、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基)的磺酰基酯，或者在方案2中制备式(IR5＝Br、I、烷基、全氟烷基、-CN、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基)的-O-烷基化的衍生物，或者在方案3中制备式(IR5＝Br、I、烷基、全氟烷基、-CN、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基)的酯。可在方案4、5、7和8中，利用并进一步合成修饰方案5中所制备的所有的式(VIR5＝Br、I、烷基、全氟烷基、-CN、烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫烷基)化合物。
方案7 (VIR1或R2＝H)(VIR1或R2＝-NO2，-NH2，烷基氨基，二烷基氨基，环氨基)
在低级醇溶剂中，最方便用三硝酸铁(III)，将式(VIR1或R2＝H)化合物一硝化成式(VIR1或R2＝NO2)化合物。
在40-100℃下，在乙酸乙酯中，最容易用二氯化锡；或者在40-100℃下，在乙醇中，用肼和蒙脱石粘土；或者在适当溶剂中，在催化剂如钯碳存在下，通过催化氢化，将式(VIR1或R2＝NO2)硝基化合物还原成式(VIR1或R2＝NH2)的氨基化合物。
可在极性非质子溶剂如DMF中，用一或多摩尔量的卤代烷基和一或多摩尔量的碱金属的碳酸盐(如碳酸钾)，将式(VIR1或R2＝NH2)的氨基化合物一或二烷基化生成式(VI)的烷基化产物。可用二卤代烷基试剂(如市售获得的1，4-二溴丁烷)制备式(VIR1或R2＝环氨基)的环氨基化合物。
可在其它方案中利用方案7中制备的所有的式(VIR1或R2＝NO2、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基)化合物来制备式(I)化合物。例如，可在方案1中用所制备的化合物(VIR1或R2＝NO2，NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基；X＝OH)来制备式(IR1或R2＝NO2、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基)的磺酰基酯，或者在方案2中制备式(IR1或R2＝NO2、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基)的烷基化的衍生物，或者在方案3中制备式(IR1或R2＝NO2、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基)的酯。可在方案4、5、6和8中，利用并进一步合成修饰方案7中所制备的所有的式(IR1或R2＝NO2、NH2、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基氨基)化合物。
方案8 (VIR3和R4＝烷基)(VIR3或R4＝卤代烷基，羟基烷基，氨基烷基)可使式(VIX是O-酰基；R3和R4是烷基)的乙酸酯与卤化剂，尤其是能引起苄基类型溴化或氯化的卤化剂，如一或多摩尔量的N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺或磺酰氯，进行反应生成式(VIX是O-酰基；R3和/或R4是卤代烷基)的卤代乙酸酯。该反应方便在0℃至室温温度范围内，在适当的溶剂如二氯甲烷或四氯化碳中进行。
在适当的溶剂如THF、DMF或二氯甲烷中，可使式(VIX是O-酰基；R3和/或R4是卤代烷基)的卤代乙酸酯与一或多当量的亲核试剂如胺(NHR”R，其中R”和R是H、低级烷基)进行反应生成式(VIX是O-酰基；R3和/或R4是氨基烷基)的化合物。
可将式(VIX是O-酰基；R3和/或R4是氨基烷基)化合物脱酰基化生成式(VIX是OH；R3和/或R4是氨基烷基)化合物。该脱酰基化反应的条件包括含水碱，其中用一或多摩尔量的碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)，在带有共溶剂如THF、二氧六环或低级醇(如甲醇)或THF与低级醇的混合液的水中，温度范围0-40℃。还可应用酸性条件，其中在室温至80℃的温度范围内，在水中，有或无共溶剂(如THF)下，使该化合物与一或多摩尔量的无机酸(如HCl或硫酸)进行反应。
可在其它方案中利用方案8中制备的所有的式(VIR3和/或R4是氨基烷基、卤代烷基)化合物来制备式(I)化合物。例如，可在方案1中用所制备的化合物(VIR3和/或R4是氨基烷基、卤代烷基；X＝OH)来制备式(IR3和/或R4是氨基烷基、卤代烷基)的磺酰基酯，或者在方案2中制备式(IR3和/或R4是氨基烷基、卤代烷基)的醚衍生物，或者在方案3中制备式(IR3和/或R4是氨基烷基、卤代烷基)的酯。可在方案4、5、6和7中，利用并进一步合成修饰方案8中所制备的所有的式(VIR3和/或R4是氨基烷基、卤代烷基)化合物。
本发明化合物可用于治疗与胰岛素抗性或高血糖有关的代谢紊乱，尤其是与肥胖症或葡萄糖耐受不良有关的代谢紊乱。因此，本发明化合物尤其可用于治疗或抑制II型糖尿病。本发明化合物还可用于调节疾病如I型糖尿病中的葡萄糖水平。
可根据以下测定PTP酶抑制作用的标准药理试验方法，用本发明代表性化合物来确定本发明化合物治疗或抑制与胰岛素抗性或高血糖有关的疾病的能力。抑制经hPTP1B的三磷酸化的胰岛素受体十二磷酸肽去磷酸化作用该标准药理试验方法采用作为底物的对应于1142-1153胰岛素受体激酶结构域的磷酸酪氨酰基十二肽，其在1146、1150和1151酪氨酸残基上磷酸化，来评估对大鼠重组蛋白质酪氨酸磷酸酶，PTP1B，活性的抑制作用。以下简要说明所用的该方法及得到的结果。
根据Goldstein(见Goldstein等，Mol.Cell.Biochem.109，107，1992)所述方法制备人体重组PTP1B。将所用的酶制品置于微量试管中，该管中装有500-700μg/ml蛋白质的33mM Tris-HCl、2mM EDTA、10％甘油和10mM 2-巯基乙醇溶液。测定PTP酶活性采用如Lanzetta等(Anal.Biochem.100，95，1979)所述并改进以便适用于平板读数器的孔雀绿-钼酸铵方法，来进行纳摩尔检测重组PTP1B所释放的磷酸盐。该试验方法使用作为底物的十二磷酸肽，它由AnaSpec，Inc.(San Jose，CA)定制合成。该肽即TRDIYETDYYRK对应于胰岛素受体的1142-1153催化结构域，在其1146、1150和1151酪氨酸残基上被酪氨酸磷酸化。将该重组rPTPlB用缓冲液(pH 7.4，含有33mM Tris-HCl、2mM EDTA和50mM b-巯基乙醇)稀释得到大约1000-2000nmol/min/mg蛋白质的活性。在37℃下，有或无试验化合物(6.25mL)，与305.5mL的81.83mM HEPES反应缓冲液(pH7.4)、最终浓度为50mM的10.5ml的肽底物，将该稀释的酶(83.25mL)预温育10分钟，并在装有滴定板接合器的LABLINE Multi-Blok加热器中平衡至37℃。加入含有或不含有药物的预温育的重组酶制品(39.5ml)来引发脱磷酸化反应，该过程在37℃下进行30分钟。加入200mL孔雀绿-钼酸铵-吐温20终止剂(MG/AM/Tw)终止该反应。该终止剂由4N HCl以及0.5％吐温20中的3份0.45％孔雀绿盐酸盐、1份4.2％钼酸铵四水合物所组成。样品空白可通过向底物中加入200mL MG/AM/Tw，接着加入39.5ml含有或不含有药物的该预温育的重组酶来制备。室温下，使其显色30分钟，然后用平板读数器(Molecular Devices)在650nm处测定该样品的吸收度。样品和空白都制备一式4份。计算以磷酸钾标准曲线为基准的PTP酶活性用每mg蛋白质每min所释放的磷酸盐的纳摩尔数来表示。试验化合物对重组PTP1B的抑制作用被计算为磷酸酶对照的百分数。用PTP酶活性的四参数非线性逻辑斯谛回归(采用SAS释放6.08，PROC NLIN)来测定试验化合物的IC50值。结果如下。
根据标准药理试验方法所得到的结果可见，本发明的代表性化合物能抑制PTP酶的活性，因此可用于治疗与胰岛素抗性或高血糖有关的代谢紊乱，尤其是与肥胖症或葡萄糖耐受不良有关的代谢紊乱。更详细地讲，本发明化合物可用于治疗或抑制II型糖尿病，并能调节疾病如I型糖尿病中的葡萄糖水平。此处所用术语“调节”是指保持葡萄糖水平在临床正常范围之内。
这些化合物的有效给药日剂量是约1-250mg/kg，并可以以单剂量或以二或多个分剂量给药。可以以任何有用的方式给予这些剂量而使本发明活性化合物直接进入受者血液，包括口服、植入、非肠道(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠、阴道和经皮给药。本发明公开的经皮给药包括所有通过机体表面和机体通道的内皮(包括上皮和粘液组织)的给药。可用本发明化合物或其药学上可接受的盐以洗剂、乳膏剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液剂和栓剂(直肠和阴道栓)形式进行这类给药。
含有本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常用的口服剂型，包括片剂、胶囊剂、颊内剂型、锭剂、糖锭和口服液体、混悬液或溶液剂。胶囊剂可含有该活性化合物以及惰性填充剂和/或稀释剂，如药学上可接受的淀粉(如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状的纤维素，如晶体和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物。所用的片剂可通过常规压制、湿制粒或干制粒方法制备，并可利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂或稳定剂，包括，但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、硅酸盐复合物、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石粉、干淀粉和粉状的糖。本发明的口服制剂可利用标准的延迟或延时释放剂型来改变该活性化合物的吸收。可采用传统的材料，包括可可脂，加入或不加可改变该栓剂熔点的蜂蜡以及甘油来制备栓剂。还可使用水溶性栓剂基质，如各种分子量的聚乙二醇。
要清楚的是这些化合物的剂量、给药方案和给药方式要根据所治疗的疾病和个体而改变，并要服从医师的判断。优选以低剂量开始给予本发明的一或多种化合物，然后增加至达到要求的效果的剂量。
以下方法说明本发明代表性实施例的制备过程。
实施例14-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸步骤14-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸室温下，向搅拌的市售4-氨基水杨酸钠盐二水合物(50.25g，0.2379mol)的H2O(119mL)溶液中，加入10％NaOH(3.40mL)水溶液和亚硝酸钠(18.06g，0.2617mol)的H2O(44mL)溶液。将该溶液加入到剧烈搅拌的浓盐酸(153mL)和冰醋酸(76mL)混合液中，期间保持反应温度为-10℃。5分钟后，将该深橙色混悬液加入到剧烈搅拌的、预先已冷却至0℃的氯化亚铜(I)(2.355g，0.02379mol)的HOAc(128mL)混合液中。将该反应物用二氧化硫饱和0.5小时。移去冰浴，将该反应物搅拌18小时。将该反应物加入碎冰(2L)中猝灭，温至室温，过滤。将该粗产物混悬于20％THF/乙醚(1L)中，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩得到36.32g(64％)该标题化合物，为红色固体，mp 170-185℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.11-7.16(m，2H)，7.76(d，1H)，13.2-14.4(br.s，2H)。步骤22，3-二甲基噻吩将搅拌的市售3-甲基噻吩甲醛(20g，0.159mol)、水合肼(31mL)和二甘醇(72mL)混合液回流20分钟。冷却至低于100℃后，慢慢加入氢氧化钾(22.9g，0.408mol)，在125-130℃下，将该反应混合液加热1.5小时。将该反应混合液冷却至室温，用H2O猝灭，用乙醚提取。将合并的乙醚提取液用5％HCl水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经硅胶纯化，用戊烷洗脱得到15.81g(89％)的该标题化合物，为油状物。1H NMR(CDCl3)δ6.97(d，1H，J＝8Hz)，6.77(d，1H，J＝8Hz)，2.35(s，3H)，2.14(s，3H)。步骤32-苄基-4，5-二甲基噻吩在-78℃下，向搅拌的2，3-二甲基噻吩(5.00g，44.6mmol)的THF(89.3mL)溶液中滴加入2.5M丁基锂的己烷液(17.9mL，44.6mmol)。滴加完毕后，用冰水浴代替干冰/丙酮浴，将该反应物搅拌0.75小时。在-78℃下，向该反应物中加入预先已冷却至-78℃的苄基溴(5.30mL，44.6mmol)的THF(44.6mL)溶液。加入完毕后，将该反应物搅拌18小时，最后温热至室温。将该反应物通过硅胶垫过滤，用1％EtOAc/石油醚洗脱，浓缩滤液。经Biotage KP-Sil纯化，用1％EtOAc/石油醚洗脱得到6.960g(77％)的该标题化合物，为油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.01(s，3H)，2.21(s，3H)，3.98(s，2H)，6.58(s，1H)，7.18-7.37(m，5H)。步骤4(2-苄基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3-异丙基-苯基)-甲酮室温下，向搅拌的含有3-异丙基-4-甲氧基苯甲酸(27.00g，0.139mol，RN-33537-78-9)和草酰氯(13.3mL，0.153mol)的CH2Cl2(460mL)溶液中加入N，N-DMF(5滴)。2小时后，将该反应液冷却至-78℃。向该反应液中加入氯化锡(IV)(17.89mL，0.153mol)，接着加入已预先冷却至-78℃的2-苄基-4，5-二甲基噻吩(28.12g，0.139mol)的CH2Cl2(120mL)溶液。加入完毕后，去掉干冰/丙酮浴，将该反应物搅拌18小时，最后温热至室温。将该反应物加入到水(2L)中猝灭，用乙醚提取。将合并的乙醚提取液用1N HCl(3×500mL)、H2O(2×500mL)、NaHCO3(2×500mL)、盐水(1×500mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经硅胶纯化，用5％EtOAc/石油醚洗脱得到43.65g(83％)的该标题化合物，为油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(s，3H)，1.15(s，3H)，1.81(s，3H)，2.26(s，3H)，3.23(q，1H)，3.85(s，2H)，3.88(s，3H)，7.04-7.24(m，6H)，7.55(dd，1H)，7.63(d，1H)。步骤54-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯酚在-78℃下，向搅拌的(2-苄基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3-异丙基-苯基)-甲酮(6.48g，0.0178mol)的CH2Cl2(75mL)溶液中滴加入三溴化硼(9.4mL，0.099mol)。滴加完毕后，移去干冰/丙酮浴，将该反应物搅拌2小时。将该反应物加入到KH2PO4(100mL)中猝灭，用CH2Cl2提取，浓缩。经硅胶纯化，用5％EtOAc/石油醚洗脱得到1.67g(27％)的该标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.42(s，1H)，7.94(d，1H)，7.47-7.32(m，3H)，7.01(s，1H)，6.93(s，2H)，3.32(m，1H)，2.39(s，3H)，1.59(s，3H)，1.19(d，6H)。步骤6乙酸2-异丙基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯在5℃下，向搅拌的4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯酚(0.500g，1.44mmol)的吡啶(3.5mL)溶液中加入乙酸酐(0.167mL，1.78mmol)。5.5小时后，将该反应用H2O猝灭，酸化，用乙醚提取。将合并的乙醚提取液用水、盐水洗涤，浓缩。经硅胶纯化，用5％和7％EtOAc/石油醚分步梯度洗脱得到0.384g(69％)的该标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，8.00-7.96(d，1H)，7.48-7.31(m，4H)，7.20(s，2H)，3.10(七重峰，1H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，1.56(s，3H)，1.16(d，6H)。步骤7乙酸2-异丙基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯在-78℃下，避光，向搅拌的含有乙酸2-异丙基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯(0.484g，1.25mmol)和氯化铁(III)(0.011g，0.0662mmol)的CH2Cl2(11mL)溶液中加入溴(0.071mL，1.38mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。40分钟后，将该反应用稀NaHCO3水溶液猝灭，用水(100mL)稀释，用乙醚提取。将合并的乙醚提取液用水洗涤，浓缩。经Biotage KP-Sil纯化，用5％EtOAc/石油醚洗脱得到0.321g(55％)的该标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.20(d，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.34(d，1H)，7.22(m，2H)，3.09(七重峰，1H)，2.43(s，3H)，2.37(s，3H)，1.54(s，3H)，1.16和115(两个双峰，6H，旋转异构体)。MS(EI)，[M+]，1溴同位素方式，466/468；C25H23BrO2S分析计算值C，64.24；H，4.96；N，0.00。实测值C，63.84；H，4.90，N，0.06。步骤84-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯酚室温下，向搅拌的乙酸2-异丙基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯(0.315g，0.674mmol)的THF∶MeOH(11∶7，18mL)溶液中加入1N KOH(0.81mL)。1.5小时后，将该反应物浓缩，在水(50mL)中形成淤浆，用10％HCl酸化，用乙醚提取。将合并的乙醚提取液用水(2×50mL)洗涤，浓缩，干燥得到0.340g的该标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，8.17(d，1H)，7.64-7.60(ddd，1H)，7.53-7.52(d，1H)，7.46-7.42(ddd，1H)，7.03(d，1H)，6.97-6.91(m，2H)，3.31-3.28(m，1H)，2.42(s，3H)，1.58(s，3H)，1.16(d，6H)。MS(EI)，[M+]，1溴同位素方式，424/426；C23H21BrOS分析计算值C，64.94；H，4.98；N，0.00。实测值C，64.11；H，4.99；N，0.03。步骤94-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸室温下，向搅拌的4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯酚(0.306g，0.744mmol)的0.05M Tris缓冲液pH9∶THF(10∶3，3.56mL，0.2M)悬浮液中加入2.5N NaOH(0.285mL，0.713mmol)，接着加入少量THF形成溶液。0.5小时后，将该反应液冷却至5℃。向该反应物中滴加4-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸(0.338g，1.43mmol)的THF(2.85mL，0.5M)溶液，期间同时加入2N NaOH保持pH为10。加完后，将该反应物温热至室温，搅拌1.5小时。在5℃下，按以上完全相同的方式再加入4-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸(0.338g，1.43mmol)的THF(2.85mL，0.5M)溶液，将该反应物搅拌1.5小时。将该反应用2N HCl(40mL)猝灭，用EtOAc提取。将合并的有机提取液用2N HCl(3x)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经2％H3PO4/MeOH处理的Biotage KP-Sil纯化，用15％&25％EtOAc/己烷分步梯度洗脱得到0.294g(66％)的该标题化合物，为黄色固体，mp＞225℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.96(d，3H)，1.02(d，3H)，1.48(s，3H)，2.50(s，3H)，3.08(七重峰，1H)，7.26-7.39(m，5H)，7.43(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.66(t，1H)，8.05(d，1H)，8.21(d，1H)，IR(KBr)3425，2950，1675，1400和1190cm-1。质谱(-ESI)，m/z 623/625(M-H)。C30H25BrO6S2分析计算值C，57.60；H，4.03；N，0.00。实测值C，57.88；H，4.29；N，0.09.
实施例24-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸步骤1(2-苄基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-甲酮根据实施例1步骤4的方法，用3，5-二甲基-4-甲氧基苯甲酸(15.2g，84.4mmol，RN-21553-46-8)、草酰氯(9.6mL，110mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5滴)、2，3-二甲基-5-苄基噻吩(17.1g，84.4mmol)和氯化锡(IV)(10.8mL，92.8mmol)的二氯甲烷液制备该标题化合物。最后浓缩该乙醚提取物得到25.2g(82％)的该标题化合物，为黄色油状物。NMR(DMSO-d6)δ7.40(s，2H)，7.24-7.15(m，3H)，7.06(d，2H)，3.83(s，2H)，3.70(s，3H)，2.28(s，3H)，2.26(s，6H)，1.83(s，3H)。步骤24-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚根据实施例1步骤5的方法，用(2-苄基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-甲酮(25.2g，69.2mmol)和三溴化硼(20.9mL，221mmol)的二氯甲烷(420mL)液制备该标题化合物。将该粗产物与用类似流程由(2-苄基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-甲酮(13.9g，38.1mmol)和三溴化硼(11.5mL，122mmol)制得的产物合并，经硅胶纯化，用10％EtOAc/石油醚洗脱得到24.0g(67％)的该标题化合物，为泡沫状琥珀色残留物。NMR(DMSO-d6)δ8.41(s，2H)，7.93(d，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.34-7.28(m，H)，6.87(s，2H)，2.38(s，3H)，2.23(s，6H)，1.62(s，3H).MS(EI)，[M+]332。步骤3乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯基酯根据实施例1步骤6的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚(24.0g，72.2mmol)和乙酸酐(8.9mL，93.9mmol)的吡啶(200mL)液制备该标题化合物。经硅胶纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(97∶3)洗脱得到22.4g(79％)的该标题化合物，为膏状固体。NMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，7.87(d，1H)，7.58(d，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，7.07(s，2H)，2.42(s，3H)，2.41(s，3H)，2.23(s，6H)，1.67(s，3H)。MS(EI)，[M+]374。C24H22O2S分析计算值C，76.97；H，5.92，N，0.00。实测值C，76.17，H，5.75，N，0.22。步骤4乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯基酯根据实施例1步骤7的方法，用乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯基酯(10.0g，26.7mmol)、氯化铁(0.23g，1.4mmol)和溴(1.5mL，29.4mmol)的二氯甲烷液制备该标题化合物。经硅胶纯化，用3％&5％EtOAc/石油醚分步梯度洗脱得到6.7g(55％)的该标题化合物，为白色固体。NMR(CMSO-d6)δ 8.27(d，1H)，7.60(d，1H)，7.56-7.52(ddd，1H)，7.38-7.34(ddd，1H)，7.06(s，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，2.22(s，6H)，1.64(s，3H)。MS(EI)，[M+]，1溴同位素方式，452/454。C24H21BrO2S分析计算值C，63.58，H，4.67，N，0.00。实测值C，63.41，H，4.45，N，0.08。步骤54-(9-溴-2 3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚根据实施例1步骤8的方法，用乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯基酯(6.5g，14.3mmol)和1N氢氧化钾(17.2mL，17.2mmol)的四氢呋喃∶甲醇(320mL，3∶1)溶液制备该标题化合物。经硅胶纯化，用3％&5％EtOAc/石油醚分步梯度洗脱得到5.5g(93％)的该标题化合物，为白色泡沫状固体。NMR(CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.16(d，1H)，7.64-7.54(m，2H)，7.46-7.40(m，1H)，6.89(s，2H)，2.41(s，3H)，2.23(s，6H)，1.60(s，3H)。MS(-ESI)，[M-H]1溴同位素方式，409/411。步骤64-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸根据实施例1步骤9的方法，用4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚(0.302g，0.744mmol)和4-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸(1.09g，4.61mmol)制备该标题化合物。在Dynamax C18上纯化，用85％CH3CN/H2O(加0.1％TFA)洗脱得到0.20g(44％)的该标题化合物，为黄色固体，mp＞225℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.59(s，3H)，2.16(s，6H)，2.45(s，3H)，7.19(s，2H)，7.46-7.52(m，4H)，7.65-7.69(m，1H)，8.07(d，1H)，8.21(d，1H)。IR(KBr)3450，2900，1675，1385和1185cm-1。质谱(-ESI)，m/z 609/611(M-H)。C29H23BrO6S2·0.7H2O分析计算值C，55.81；H，3.94；N，0.00。实测值C，55.93；H，4.23；N，0.12。
实施例34-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸步骤1(2-苄基-4，5-二甲基-噻吩-3-基)-(3-环戊基-4-甲氧基-苯基)-甲酮根据实施例1步骤4的方法，用3-环戊基-4-甲氧基苯甲酸(5.0g，22.7mmol，RN-59216-82-9)、草酰氯(2.4mL， 27.2mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-苄基噻吩(5.1g，25.0mmol)和氯化锡(IV)(2.9mL，25.0mmol)的二氯甲烷液制备该标题化合物。经硅胶垫析纯化，用5％EtOAc/石油醚洗脱得到4.8g(52％)的该标题化合物，为琥珀色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.61-7.54(m，2H)，7.24-7.14(m，3H)，7.08-7.02(m，3H)，3.87(s，3H)，3.84(s，2H)，3.42-3.30(m，1H)，2.26(s，3H)，2.00-1.85(m，2H)，1.81(s，3H)，1.74-1.58(m，4H)，1.48-1.36(m，2H)。MS(EI)，[M+]404。C26H28O2S分析计算值C，77.19，H，6.98，N，0.00。实测值C，76.26，H，7.24，N，0.04.步骤22-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚根据实施例1步骤5的方法，用(2-苄基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(3-环戊基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(4.8g，11.7mmol)和三溴化硼(3.6mL，37.6mmol)的二氯甲烷液制备该标题化合物。经硅胶纯化，用5％EtOAc/石油醚洗脱得到3.4g(78％)的该标题化合物，为白色固体，mp156-158℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.42(s，1H)，7.93(d，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.00(s，1H)，6.95-6.90(m，2H)，3.38-3.28(m，1H)，2.39(s，3H)，1.99-1.90(m，2H)，1.68-1.47(m，6H)，1.60(s，3H)。MS(EI)[M+]372。C25H24OS分析计算值C，80.60，H，6.49，N，0.00。实测值C，80.39，H，6.43，N，0.04。步骤3乙酸2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯根据实施例1步骤6的方法，用2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯酚(2.8g，7.5mmol)和乙酸酐(0.92mL，9.8mmol)的无水吡啶(20mL)液制备该标题化合物。浓缩最终的有机提取液得到3.1g(98％)的该标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.48(s，1H)，7.97(d，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.38-7.36(m，2H)，7.28(s，1H)，7.19(d，2H)，3.14(五重峰，1H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，1.99-1.91(m，2H)，1.69-1.40(m，6H)，1.56(s，3H)。MS(EI)，[M+]414。C27H26O2S分析计算值C，78.23，H，6.32，N，0.00。实测值C，77.68，H，6.39，N，0.04。步骤4乙酸2-环戊基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯根据实施例1步骤7的方法，用乙酸2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯(2.9g，7.7mmol)、氯化铁(66mg，0.41mmol)和溴(0.44mL，8.5mmol)的二氯甲烷液制备该标题化合物。经硅胶纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(95∶5)洗脱得到2.7g(79％)的该标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.39-7.34(m，1H)，7.29(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.14和7.13(d，1H)，3.18(五重峰，1H)，2.44(s，3H)，2.40(s，3H)，2.06-2.02(m，2H)，1.75-1.45(在δ1.60处含有单峰的m，9H)。MS(EI)，[M+]，1溴同位素方式，492/494；C27H25BrO2S分析计算值C，65.72；H，5.11；N，0.00。实测值C，63.18；H，4.96；N，0.00。步骤54-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯酚根据实施例1步骤8的方法，用乙酸2-环戊基-4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯(2.7g，5.4mmol)和1N氢氧化钾(6.5mL，6.5mmol)的四氢呋喃∶甲醇(3∶1，120mL)的溶液制备。浓缩最后的有机提取液得到2.4g(100％)的该标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.16(d，1H)，7.61(m，1H)，7.52(s，1H)，7.43(m，1H)，7.03(s，1H)，6.93(m，2H)，3.32(m，1H)，2.41(s，3H)，1.94(m，2H)，1.58(s，3H)，1.72-1.42(m，6H)。MS(EI)，[M+]，1溴同位素方式，450/452。C25H23BrOS分析计算值C，66.52；H，5.13；N，0.00。实测值C，67.17；H，5.25；N，0.04。步骤64-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸根据实施例1步骤9的方法，用4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯酚(0.289g，0.641mmol)和4-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸(0.717g，3.03mmol)制备该标题化合物。在Dynamax C18上纯化，用100％CH3CN(加0.1％TFA)洗脱得到0.25g(60％)的该标题化合物，为黄色固体，mp＞225℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.36(m，2H)，1.49-1.59(m，5H)，1.61-1.63(m，3H)，1.78-1.82(m，1H)，2.44(s，3H)，3.04-3.10(m，1H)，7.25-7.31(m，3H)，7.34-7.37(m，3H)，7.50(t，1H)，7.66(t，1H)，8.02(d，1H)，8.21(d，1H)。IR(KBr)3425，2900，1650，1400和1175cm-1。质谱(-ESI)，m/z 649/651(M-H)。C32H27BrO6S2·0.6H2O分析计算值C，58.02；H，4.29；N，0.00。实测值C，57.98；H，4.35；N，0.10。
实施例44-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸步骤1(2-苄基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(3，5-二异丙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮根据实施例1步骤4的方法，用3，5-二异丙基-4-甲氧基苯甲酸(5.0g，21.2mmol，RN-117439-59-5)、草酰氯(2.2mL，25.4mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、2，3-二甲基-5-苄基噻吩(4.3g，21.2mmol)和氯化锡(IV)(5.0mL，42.7mmol)和无水二氯甲烷(82mL)制备该标题化合物得到4.1g(45％)的该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.47(s，2H)，7.23-7.12(m，3H)，7.02-6.99(m，2H)，3.86(s，2H)，3.73(s，3H)，3.31-3.20(m，2H)，2.27(s，3H)，1.82(s，3H)，1.15(d，12H)。MS(EI)，[M+]420。步骤24-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯酚根据实施例1步骤5的方法，用(2-苄基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(3，5-二异丙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(4.3g，10.1mmol)、三溴化硼(3.1mL，32.4mmol)和二氯甲烷(60mL)制备该标题化合物得到1.2g(30％)的该标题化合物，为黄色泡沫状物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.42(s，1H)，8.24(s，1H)，7.94(d，1H)，7.48-7.32(m，3H)，6.90(s，2H)，3.45-3.35(m，2H)，2.38(s，3H)，1.57(s，3H)，1.15(d，12H)。MS(-ESI)，[M-H]387。步骤3乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯基酯根据实施例1步骤6的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯酚(5.0g，13.7mmol)、乙酸酐(1.68mL，17.8mmol)和吡啶(85mL)制备该标题化合物得到5.37g(91％)该标题化合物，为白色固体，mp 243-245℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.49(s，1H)，7.98(d，1H)，7.49-7.39(m，3H)，7.16(s，2H)，3.01(七重峰，2H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.56(s，3H)，1.16(d，12H)。MS(EI)，[M+]430；C28H30O2S分析计算值C，78.10；H，7.02；N，0.00。实测值C，77.95；H，7.04；N，0.07。HPLC分析表明主成分含量99.3％。步骤4乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯基酯根据实施例1步骤7的方法，用乙酸4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯基酯(0.80g，18.5mmol)、氯化铁(16mg，0.1mmol)和溴(0.13mL，2.6mmol)的二氯甲烷(19mL)液制备该标题化合物得到0.53g(56％)的该标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.21(d，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.60-7.42(m，2H)，7.18(s，2H)，3.00(七重峰，2H)，2.42(s，6H)，1.53(s，3H)，1.14(d，12H)。步骤54-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯酚根据实施例1步骤8的方法，用乙酸4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯基酯(0.52g，1.0mmol)、1N氢氧化钾(1.64mL，1.6mmol)、四氢呋喃(18.5mL)和甲醇(11.5mL)制备该标题化合物得到0.45g(95％)的该标题化合物，为灰白色固体，mp 212-216℃。1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.17(d，1H)，7.61(ddd，1H)，7.53(d，1H)，7.44(ddd，1H)，6.92(s，2H)，3.41(七重峰，2H)，2.41(s，3H)，1.55(s，3H)，1.15(d，12H)。MS(EI)，[M+]，1溴同位素方式，466/468。C26H27BrOS分析计算值C，66.80；H，5.82；N，0.00。实测值C，66.17；H，5.63；N，0.06。步骤64-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸根据实施例1步骤9的方法，用4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯酚(0.291g，0.623mmol)和4-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸(0.768g，3.24mmol)制备该标题化合物。在Dynamax C18上纯化，用100％CH3CN(加0.1％TFA)洗脱得到0.09g(22％)的该标题化合物，为白色固体，mp＞225℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，12H)，1.54(s，3H)，2.45(s，3H)，3.14-3.22(m，2H)，7.27(s，2H)，7.41-7.46(m，2H)，7.50-7.53(m，2H)，7.65-7.69(m，1H)，8.09(d，1H)，8.21-8.23(m，1H)。IR(KBr)3400，2950，1700，1375和1180cm-1。质谱(-ESI)，m/z665/667(M-H)。C33H31BrO6S2·1.7H2O分析计算值C，56.76；H，4.97；N，0.00。实测值C，56.73；H，4.81；N，0.12。
实施例52-乙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸将搅拌的含有4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基苯甲酸(0.350g，0.572mmol)、乙酸酐(4.55mL)和碘化镁(0.159g，0.572mmol)的无水乙醚(10.0mL，0.05M)混悬液回流0.5小时。将该反应物冷却至室温，用水(150mL)猝灭，用乙醚提取，浓缩。将该粗产物溶于THF∶H2O(1∶1，10mL)中，回流1小时。将该反应液冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙醚和EtOAc提取。将合并的有机提取液浓缩，经2％H3PO4/MeOH处理的硅胶纯化，用20％&25％的EtOAc/石油醚分步梯度洗脱得到0.298g(76％)的该标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.58(s，3H)，2.15(s，6H)，2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，7.20(s，2H)，7.46-7.54(m，2H)，7.67(t，1H)，7.94(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.20-8.25(m，2H)，13.75-13.95(br.s，1H)。质谱(-ESI)，m/z 651/653(M-H)。
实施例62-乙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸根据实施例5中的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸(0.293g，0.450mmol)、乙酸酐(3.6mL，38.2mmol)和碘化镁(0.125g，0.450mmol)制备该标题化合物。经2％H3PO4/MeOH处理的硅胶纯化，用10％&30％的EtOAc/石油醚分步梯度洗脱得到0.245g(79％)的该标题化合物，为无色固体，mp 155-167℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.38(m，2H)，1.49-1.53(m，5H)，1.58-1.63(m，3H)，1.78-1.80(m，1H)，2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，3.00-3.28(m，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.36-7.39(m，2H)，7.50(t，1H)，7.67(t，1H)，7.83(d，1H)，7.93(dd，1H)，8.19-8.22(m，2H)，13.6-13.8(br.s，1H)。质谱(-ESI)，m/z 691/693 (M-H)。C34H29BrO7S2·0.3H2O分析计算值C，58.42；H，4.27；N，0.00。实测值C，58.38；H，4.55；N，0.10。
实施例72-丁酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸根据实施例5中的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸(0.325g，0.531mmol)、丁酸酐(4.23mL)和碘化镁(0.148g，0.531mmol)制备该标题化合物。经2％H3PO4/MeOH处理的Biotage KP-Sil纯化，用20％的EtOAc/石油醚洗脱得到0.164g(45％)的该标题化合物，为白色固体，mp110-115℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.97(t，3H)，1.58(s，3H)，1.66(六重峰，2H)，2.15(s，6H)，2.45(s，3H)，2.60(t，2H)，7.19(s，2H)，7.46-7.53(m，2H)，7.67(t，1H)，7.92(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.23(t，2H)，13.80-13.95(br.s，1H)。质谱(-ESI)，m/z 679/681(M-H)。C33H29BrO7S2分析计算值C，58.15；H，4.29；N，0.00。实测值C，57.83；H，4.61；N，0.04。
实施例82-苯甲酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸根据实施例5中的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸(0.300g，0.491mmol)、苯甲酸酐(3.33g)和碘化镁(0.137g，0.491mmol)制备该标题化合物。经2％H3PO4/MeOH处理的硅胶纯化，用10％&15％的EtOAc/石油醚逐步梯度洗脱得到0.144g(41％)的该标题化合物，为白色固体，mp 172-185℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(s，3H)，2.15(s，6H)，2.32(s，3H)，7.18(s，2H)，7.45-7.47(m，2H)，7.59-7.66(m，3H)，7.77(t，1H)，8.05(d，1H)，8.10-8.13(m，3H)，8.19(d，1H)，8.28(d，1H)，13.8(br.s，1H)。质谱(-ESI)，m/z 713/715(M-H)。C36H27BrO7S2·0.75H2O分析计算值C，59.30；H，3.94；N，0.00。实测值C，59.27；H，3.83；N，0.08。
实施例92-丙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸根据实施例5中的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸(0.300g，0.491mmol)、丙酸酐(1.80mL)和碘化镁(0.137g，0.491mmol)制备该标题化合物。经2％H3PO4/MeOH处理的硅胶纯化，用20％的EtOAc/石油醚洗脱得到0.228g(70％)的该标题化合物，为白色固体，mp 182-185℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.14(t，3H)，1.58(s，3H)，2.15(s，6H)，2.45(s，3H)，2.63(q，2H)，7.20(s，2H)，7.48(m，2H)，7.67(t，1H)，7.93(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.20-8.25(m，2H)，13.8(br.s，1H)。质谱(+APCI)，m/z667/669(M+H)。C32H27BrO7S2·0.6H2O分析计算值C，56.65；H，4.19；N，0.00。实测值C，56.67；H，4.29；N，0.12。
实施例105-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸步骤15-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸甲酯室温下，向搅拌的4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯酚(0.308g，0.683mmol)的N，N-DMF(3.41mL)溶液中一次加入60％NaH/矿物油(27.3mg，0.683mmol)。0.5小时后，向该反应物中加入市售的3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)噻吩-2-磺酰氯(0.204g，0.751mmol)的N，N-DMF(1.37mL)溶液。1小时后，用1N HCl(50mL)猝灭该反应，将同法实验得到的产物合并，用25％CH2Cl2/EtOAc提取。将合并的有机提取液用盐水(3x)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经Biotage KP-Sil纯化，用15％EtOAc/石油醚洗脱得到0.593g(64％)的该标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.41(m，2H)，1.43-1.83(m，9H)，2.44(s，3H)，3.24(五重峰，1H)，3.85(s，3H)，3.99(s，3H)，7.24-7.38(m，4H)，7.50(t，1H)，7.66(t，1H)，8.21(d，1H)，8.81(s，1H)。步骤25-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸室温下，向搅拌的5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸甲酯(0.722g，1.05mmol)的THF∶MeOH(3∶2，10mL)溶液中加入1N KOH(5.26mL)。1.5小时后，用1N HCl(40mL)猝灭该反应，用EtOAc提取。将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，浓缩。经2％H3PO4/MeOH处理的Biotage KP-Sil纯化，用25％的EtOAc/己烷洗脱得到0.596g(85％)的该标题化合物，为白色固体，mp＞225℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.34-1.39(m，2H)，1.49-1.54(m，5H)，1.62-1.73(m，3H)，1.79-1.83(m，1H)，2.43(s，3H)，3.23(五重峰，1H)，3.97(s，3H)，7.24(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.49(t，1H)，7.64(t，1H)，8.19(d，1H)，8.72(s，1H)，13.34(br.s，1H)。IR(KBr)3400，2950，1690，1375和860cm-1。质谱(-ESI)，m/z669/671(M-H)。C31H27BrO6S3分析计算值C，55.44；H，4.05；N，0.00。实测值C，55.25；H，4.11；N，0.01。
实施例115-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-4-羟基-噻吩-3-甲酸在-78℃下，向搅拌的5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸(0.286g，0.426mmol)的CH2Cl2(2.86mL)混悬液中加入1M BBr3/CH2Cl2(1.32mL，1.32mmol)。加完后，用冰水浴取代干冰/丙酮浴，将该反应物搅拌1小时。将该反应用碎冰猝灭，用水(40mL)稀释，用EtOAc提取。将合并的有机提取液与相同实验得到的产物合并，浓缩。经2％H3PO4/MeOH处理的Biotage KP-Sil纯化，用35％的EtOAc/己烷洗脱得到0.273g(95％)的该标题化合物，为浅黄色固体，mp＞230℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.31-1.40(m，2H)，1.47(s，3H)，1.50-1.67(m，5H)，1.80-1.83(m，1H)，2.42(s，3H)，3.32(五重峰，1H)，7.22(dd，1H)，7.31-7.37(m，3H)，7.48(t，1H)，7.64(t，1H)，8.19(d，1H)，8.64(s，1H).IR(KBr)3400，2950，1650，1375和1150cm-1。质谱(-ACPD，m/z 665(M-H)。C30H25BrO6S3·0.5H2O分析计算值C，54.05；H，3.93；N，0.00。实测值C，54.09；H，3.98；N，0.05。
实施例124-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸根据实施例1步骤9的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯酚(0.933g，2.07mmol)和4-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸(1.47g，6.20mmol)制备该标题化合物。经2％H3PO4/MeOH处理的硅胶纯化，用0&10％的EtOAc/己烷分步梯度洗脱得到0.66g(56％)的该标题化合物，为浅黄色固体，mp 230-237℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.35(m，2H)，1.45-1.52(m，5H)，1.58-1.63(m，3H)，1.74-1.82(m，1H)，2.40(s，3H)，3.05(q，1H)，7.21-7.29(m，4H)，7.35-7.47(m，4H)，7.97(d，1H)，8.03(d，1H)，8.49(s，1H)。IR(KBr)2950，1675，1390，1190和850cm-1。质谱(-ESI)，m/z 571(M-H)。C32H28O6S2·0.2H2O分析计算值C，66.69；H，4.97；N，0.00。实测值C，66.69；H，5.01；N，0.03。
实施例134-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸步骤12-苄基-4，5-二甲基呋喃在-78℃下，向搅拌的市售2，3-二甲基呋喃(50g，0.520mol)的THF(2.6L)溶液中滴加1.6M正丁基锂/己烷(325mL，0.520mol)。加完后，移去干冰/丙酮浴，将该反应物搅拌1小时。在-78℃下，向该反应液中滴加入市售的苄基溴(62mL，0.520mol)。加完后，在-78℃下将该反应物搅拌6小时。移去干冰/丙酮浴，再将该反应物搅拌7日。真空浓缩该反应液，经硅胶纯化，用己烷洗脱得到75.70g(78％)的该标题化合物，为澄清油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.83(s，3H)，2.08(s，3H)，3.83(s，2H)，5.83(s，1H)，7.16-7.30(m，5H)。质谱(EI)，m/z186(M+)。步骤2(2-苄基-4，5-二甲基-呋喃-3-基)-(3-环戊基-4-甲氧基-苯基)-甲酮根据实施例1步骤4的方法，用3-环戊基-4-甲氧基-苯甲酸(10.00g，45.4mmol，RN-59216-82-9)、草酰氯(4.4mL，50.4mmol)、N，N-DMF(5滴)、氯化锡(IV)(5.8mL，49.7mmol)和2-苄基-4，5-二甲基呋喃(10.1g，54.3mmol)的CH2Cl2液制备该标题化合物。浓缩最后的有机提取物得到18.8g的该标题化合物，合成纯。1H NMR符合。步骤34-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2-环戊基-苯酚根据实施例1步骤5的方法，用(2-苄基-4，5-二甲基呋喃-3-基)-(3-环戊基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(18.8g，48.4mmol)和三溴化硼(34.8mL，0.367mol)的CH2Cl2液制备该标题化合物。经硅胶纯化，用2、5、10和20％EtOAc/己烷分步梯度洗脱得到1.55g(10％)的该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.56-1.69(m，9H)，1.96-1.97(m，5H)，2.37(s，3H)，3.33(q，1H，被H2O遮盖)，6.91-7.00(m，2H)，7.06(d，1H)，7.30(t，1H)，7.41(t，1H)，7.56(d，1H)，7.91(s，1H)，7.98(d，1H)，9.48(s，1H)。步骤44-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸根据实施例1步骤9的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2-环戊基-苯酚(0.663g，1.86mmol)和4-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸(1.10g，4.66mmol)制备该标题化合物。经2％H3PO4/MeOH处理的硅胶纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，然后重结晶(乙醚/石油醚)得到0.66g该标题化合物，为浅黄色固体，mp 258-266℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.06-1.39(m，2H)，1.42-1.55(m，5H)，1.59-1.62(m，3H)，1.75-1.82(m，1H)，2.37(s，3H)，3.04(五重峰，1H)，7.23-7.44(m，8H)，7.97-8.03(m，3H)。IR(KBr)3400，2950，1675，1390和1190cm-1。质谱(-ESI)，m/z 555(M-H)。C32H28O7S·0.7H2O分析计算值C，67.52；H，5.21；N，0.00。实测值C，67.48；H，4.94；N，0.07。
实施例144-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸步骤14-(2-氯苯甲酰基)-2-乙基苯甲醚室温下，向搅拌的含有氯化铝(20g，0.150mol)、2-氯苯甲酰氯(19mL，0.150mol)的CH2Cl2(100mL)溶液中滴加入2-乙基苯甲醚(20.4g，0.150mol)。4小时后，将该反应物用CH2Cl2(400mL)稀释，用KH2PO4水溶液(2×200mL)、盐水(1×200mL)洗涤，通过Celite过滤，浓缩得到38.82g(94％)的该标题化合物。1H NMR符合。步聚24-(2-氯苯甲酰基)-2-乙基苯酚-78℃下，向搅拌的4-(2-氯苯甲酰基)-2-乙基苯甲醚(18g，65.5mmol)的CH2Cl2(295mL)溶液中加入三溴化硼(12.4mL，0.131mol)。加完后，将该反应物温热至室温，搅拌48小时。将该反应液慢慢倒入碎冰(200g)中，用CH2Cl2提取。将有机提取液用饱和KH2PO4水溶液(1x)洗涤，再用2.5N NaOH提取。将该水溶性提取液用CH2Cl2(1x)洗涤，用2N HCl酸化，再用CH2Cl2提取，干燥(Na2SO4)，浓缩得到14.48g(85％)的该标题化合物。1H NMR符合。质谱(+ESI)，m/z 261(M+H)。C15H13ClO2·0.2H2O分析计算值C，68.16；H，5.11；N，0.00。实测值C，68.18；H，5.15；N，0.00。步骤32-溴-4-(2-氯苯甲酰基)-6-乙基苯酚室温下，向搅拌的含有4-(2-氯苯甲酰基)-2-乙基苯酚(13.62g，52.24mmol)和吡啶(0.25mL，3.23mmol)的CH2Cl2(870mL)溶液中滴加入溴(3.3mL，62.29mmol)。48小时后，将该反应物用10％Na2SO4水溶液(1×180mL)、H2O(2×350mL)、盐水(1×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到16.50g(93％)的该标题化合物。1H NMR符合。步骤42-溴-4-(2-氯苯甲酰基)-6-乙基苯甲醚室温下，向搅拌的含有2-溴-4-(2-氯苯甲酰基)-6-乙基苯酚(14.56g，42.82mmol)和K2CO3(8.90g，64.5mmol)的N，N-DMF(11.6mL)混合液中加入碘甲烷(3.98mL，64.4mmol)。48小时后，将该反应用H2O(300mL)猝灭，用己烷提取。将该有机提取液用H2O(2×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。经Biotage KP-Sil纯化，用0、2.5&5％EtOAc/己烷分步梯度洗脱得到10.0g(66％)的该标题化合物。1H NMR符合。质谱(EI)，m/z 352(M+)。C16H14BrClO2·0.2H2O分析计算值C，53.79；H，4.06；N，0.00。实测值C，53.89；H，3.91；N，0.08。步骤53-溴-5-乙基-4-甲氧基苯甲酸室温下，向搅拌的含有2-溴-4-(2-氯苯甲酰基)-6-乙基苯甲醚(10.0g，28.2mmol)和叔丁醇钾(31.7g，0.283mol)的乙二醇二甲醚(157mL)混合液中加入H2O(1.52mL)。6小时后，过滤收集该反应固体，用乙醚(2x)洗涤。将该粗产物溶于H2O(200mL)中，用2N HCl酸化(pH＜2)，搅拌7小时。过滤收集沉淀，用H2O(2x)洗涤，干燥得到5.37g(73％)的该标题化合物。1H NMR符合，质谱(EI)，m/z 258(M+)。步骤6(2-苄基-4，5-二甲基-呋喃-3-基)-(3-溴-5-乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮根据实施例1步骤4的方法，用3-溴-5-乙基-4-甲氧基苯甲酸(4.95g，19.1mmol)、草酰氯(1.8mL，20.7mmol)、N，N-DMF(2滴)、氯化锡(IV)(2.50mL，21.4mmol)和2-苄基-2，3-二甲基呋喃(4.30g，23.1mmol)制备该标题化合物得到7.85g(96％)的该标题化合物。1HNMR符合。步骤72-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯酚根据实施例1步骤5的方法，用(2-苄基-4，5-二甲基呋喃-3-基)-(3-溴-5-乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(7.85g，18.4mmol)和三溴化硼(13.2mL，0.139mol)制备该标题化合物。经硅胶纯化，用2％EtOAc/己烷洗脱，接着用己烷研磨得到0.85g(12％)的该标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，3H)，1.59(s，3H)，2.37(s，3H)，2.64-2.77(m，2H)，7.09(d，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.42(d oft，1H)，7.52(d，1H)，7.95(s，1H)，7.99(d，1H)，9.17(s，1H)。质谱(EI)m/z 394(M+)。C22H19Br1O2分析计算值C，66.85；H，4.84；N，0.00。实测值C，67.07；H，4.85；N，0.05。步骤84-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸根据实施例1步骤9的方法，用2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯酚(0.458g，1.16mmol)和4-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸(0.994g，4.19mmol)制备该标题化合物。经2％H3PO4/MeOH处理的硅胶纯化，用0&10％的EtOAc/己烷分步梯度洗脱得到0.165g的该标题化合物，为白色固体，mp 238-243℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.13(t，3H)，1.56(s，3H)，2.39(s，3H)，2.65-2.70(m，2H)，7.37-7.60(m，7H)，8.01-8.08(m，3H)。质谱(-ESI)m/z 593(M-H)。C29H23BrO7S分析计算值C，58.50；H，3.89；N，0.00。实测值C，58.91；H，4.02；N，0.05。
实施例154-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸步骤14-溴-2，6-二乙基苯重氮四氟硼酸盐0℃下，向搅拌的市售4-溴-2，6-二乙基苯胺(10.0g，43.9mmol)的无水乙醇(219mL)溶液中加入48％氟硼酸水溶液(17.2mL)，接着加入亚硝酸叔丁基酯(5.7mL，48.0mmol)。0.5小时后，将该反应物倒入冰冷的乙醚(877mL)中。将得到的沉淀用冷乙醚洗涤，干燥得到9.39g(66％)的该标题化合物。1H NMR符合。步骤24-溴-2，6-二乙基苯甲醚将搅拌的含有4-溴-2，6-二乙基苯重氮四氟硼酸盐(17.25g，52.77mmol)和新研磨的无水氯化锌(7.2g，52.9mmol)的甲醇(1.06L)溶液回流6小时。将该反应物冷却至室温，用H2O(1.2L)猝灭，用固体氯化钠饱和，用己烷提取。将合并的有机提取液用饱和NaHCO3水溶液(1×100mL)、H2O(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到12.0g(94％)的该标题化合物。1H NMR符合。质谱(EI)m/z 242(M+)。步骤33，5-二乙基-4-甲氧基苯甲酸-78℃下，向搅拌的4-溴-2，6-二乙基苯甲醚(12.0g，49.4mmol)的THF(329mL)溶液中滴加入正丁基锂(27.2mL，43.5mmol)。3小时后，将该反应液倒入碎干冰中，然后温热至室温。将该反应混合液用EtOAc稀释，浓缩，混悬于水中，酸化(pH 1)，过滤，将收集的固体用水洗涤。将该粗产物在己烷(15mL)中制成淤浆，过滤收集，干燥得到6.76g(66％)的该标题化合物。1H NMR符合。IR(KBr)符合。质谱(EI)m/z 208(M+)。C12H16O3分析计算值C，69.21；H，7.74；N，0.00。实测值C，69.28；H，7.49；N，0.07。步骤4(2-苄基-4，5-二甲基-呋喃-3-基)-(3，5-二乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮根据实施例1步骤4的方法，用3，5-二乙基-4-甲氧基苯甲酸(10.66g，51.3mmol)、草酰氯(4.90mL，56.3mmol)、N，N-DMF(2滴)、氯化锡(IV)(6.60mL，56.3mmol)和2-苄基-4，5-二甲基呋喃(11.4g，61.3mmol)制备该标题化合物得到22.0g该标题化合物。1H NMRδ1.13(t，6H)，1.83(s，3H)，2.19(s，3H)，2.61(q，4H)，3.74(s，3H)，3.82(s，2H)，7.05(d，2H)，7.23-7.27(m，3H)，7.42(s，2H)。质谱(EI)m/z 376(M+)。步骤54-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯酚根据实施例1步骤5的方法，用(2-苄基-4，5-二甲基呋喃-3-基)-(3，5-二乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(22.0g，58.4mmol)和三溴化硼(36.8mL，0.389mol)制备该标题化合物。经Biotage KP-Sil纯化，用0、2&5％EtOAc/己烷分步梯度洗脱，接着用己烷研磨得到1.34g(8％)的该标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t，6H)，1.59(s，3H)，2.37(s，3H)，2.59-2.72(m，4H)，6.89(s，2H)，7.29(d oft，1H)，7.39(d oft，1H)，7.56(d，1H)，7.90(s，1H)，7.96(d，1H)，8.29(s，1H)。IR(KBr)3540，2960，1475，1180和1140cm-1。质谱(EI)m/z 344(M+)。C24H24O2·0.3H2O分析计算值C，82.39；H，7.09；N，0.00。实测值C，82.53；H，7.11；N，0.05。步骤64-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸室温下，向搅拌的含有4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯酚(0.317g，0.919mmol)和0.01M硼砂水溶液(6mL)的THF(9mL)的混悬液中加入2.5N NaOH(0.397mL)。向该反应液中滴加4-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸(0.653g，2.76mmol)的THF(12mL)溶液，期间同时加入2.5N NaOH保持pH为10。48小时后，再滴加入4-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸(0.440g，1.86mmol)的THF(12mL)溶液，期间同时加入2.5N NaOH保持pH为10，将该反应物再搅拌48小时。将该反应用1N HCl猝灭，用乙醚提取。将合并的乙醚提取液用盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。经2％H3PO4/MeOH处理的硅胶纯化，用2％EtOAc/己烷洗脱，接着重结晶(EtOAc/己烷)得到95mg(19％)的该标题化合物，为灰白色固体，mp 222-227℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，6H)，1.55(s，3H)，2.40(s，3H)，2.55-2.60(m，4H)，7.21(s，2H)，7.37-7.39(m，1H)，7.43-7.49(m，3H)，7.53(d of d，1H)，7.99(s，1H)，8.01-8.04(m，1H)，8.08(d，1H)。质谱(-ESI)m/z 543(M-H)。C31H28O7S·0.5H2O分析计算值C，67.25；H，5.28；N，0.00。实测值C，67.14；H，5.21；N，0.08。
实施例164-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸叔丁酯室温下，向搅拌的4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸(1.033g，1.689mmol)的EtOAc(16.89mL)混悬液中加入2，2，2-三氯乙酰亚胺酸叔丁基酯(0.7690g，3.379mmol)的环己烷(3.379mL)溶液。24小时后，将该反应物真空浓缩，混悬于CH2Cl2(10mL)中，通过1”硅胶垫过滤，用10％丙酮/己烷洗脱。浓缩滤液得到0.778g(69％)的该标题化合物，为灰白色固体，mp 168-172℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.57(s，12H)，2.15(s，6H)，2.43(s，3H)，7.18(s，2H)，7.45-7.55(m，4H)，7.65(t，1H)，7.96(d，1H)，8.19(d，1H)，10.75(s，1H)。IR(KBr)3400，2900，1680，1380和1140cm-1。质谱(-ESI)m/z 665/667(M-H)。C33H31BrO6S2分析计算值C，59.37；H，4.68；N，0.00。实测值C，59.33；H，4.44；N，0.10。
实施例172-(4-甲氧基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸步骤12-(4-甲氧基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯室温下，向搅拌的含有4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸叔丁基酯(0.402g，0.602mmol)和吡啶(0.292mL，3.61mmol)的CH2Cl2(6.02mL)溶液中加入对甲氧基苯甲酰氯(0.208g，1.20mmol)的CH2Cl2(1.20mL)溶液。18小时后，将该反应用水(30mL)猝灭，用乙醚提取。将合并的乙醚提取液用饱和的NaHCO3水溶液(3x)、饱和的CuSO4水溶液(3x)和盐水(3x)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。该粗产物经Biotage KP-Sil纯化，用15％丙酮/己烷洗脱得到0.354g(73％)的该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，1.54(s，3H)，2.16(s，6H)，2.34(s，3H)，3.90(s，3H)，7.13-7.19(m，4H)，7.46-7.48(m，2H)，7.60-7.70(m，1H)，8.08-8.13(m，4H)，8.20(d，2H)。步骤22-(4-甲氧基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸室温下，向搅拌的2-(4-甲氧基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯(0.348g，0.434mmol)的CH2Cl2(3.48mL)溶液中加入三氟乙酸(3.48mL)。1.5小时后，将该反应用水(50mL)猝灭，用EtOAc提取。将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，浓缩。粗产物经2％H3PO4/MeOH处理的Biotage KP-Sil纯化，用15％&25％EtOAc/己烷分步梯度洗脱得到0.296g(91％)的该标题化合物，为灰白色固体，mp 174-177℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(s，3H)，2.14(s，6H)，2.32(s，3H)，3.87(s，3H)，7.12(d，2H)，7.18(s，2H)，7.44-7.49(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，7.98(d，1H)，8.05-8.11(m，3H)，8.19(d，1H)，8.26(d，1H)，13.5-14.0(br s，1H)。IR(KBr)3400，2900，1740，1360和1180cm-1。质谱(-ESI)m/z743/745(M-H)。C37H29BrO8S2·0.5H2O分析计算值C，58.89；H，4.01；N，0.00。实测值C，58.85；H，3.89；N，0.03。
实施例185-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸步骤1(2-苄基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(3，5-二乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮根据实施例1步骤4的方法，用3，5-二乙基-4-甲氧基苯甲酸(9.45g，45.5mmol)、草酰氯(4.35mL，50.0mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2滴)、氯化锡(IV)(5.85mL，50.0mmol)和2-苄基-4，5-二甲基噻吩(11.0g，54.6mmol)制备该标题化合物得到17.67g(99％)的该标题化合物。1HNMRδ1.13(t，6H)，1.83(s，3H)，2.27(s，3H)，2.64(q，4H)，3.73(s，3H)，3.85(s，2H)，7.04(d，2H)，7.12-7.24(m，3H)，7.43(s，2H)。步骤24-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯酚根据实施例1步骤5的方法，用(2-苄基-4，5-二甲基噻吩-3-基)-(3，5-二乙基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(17.67g，45.0mmol)和三溴化硼(12.8mL，0.135mol)制备该标题化合物得到16.63g的该标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ1.15(t，6H)，1.61(s，3H)，2.40(s，3H)，2.59-2.73(m，4H)，6.86(s，2H)，7.32(ddd，1H)，7.42(ddd，1H)，7.47(d，1H)，7.93(d，1H)，8.31(s，1H)，8.41(s，1H)。质谱(+ESI)m/z 360(M+)。步骤35-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸甲酯根据实施例10步骤1的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯酚(0.604g，1.67mmol)、60％氢化钠/矿物油(0.0669g，1.67mmol)和3-甲氧基-4-(甲氧基羰基)噻吩-2-磺酰氯(0.499g，1.84mmol)制备该标题化合物得到0.629g(63％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，6H)，1.59(s，3H)，2.42(s，3H)，2.57-2.68(m，4H)，3.86(s，3H)，4.02(s，3H)，7.20(s，2H)，7.38-7.50(m，3H)，7.98(d，1H)，8.50(s，1H)，8.81(s，1H)。步骤45-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸根据实施例10步骤2的方法，用5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸甲酯(0.608g，1.02mmol)和1N KOH(5.11mL)制备该标题化合物。经2％H3PO4/MeOH处理的Biotage KP-Sil纯化，用25％、40％&60％EtOAc/己烷分步梯度洗脱得到0.390g(66％)的该标题化合物，为白色固体，mp＞230℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，6H)，1.58(s，3H)，2.41(s，3H)，2.57-2.69(m，4H)，4.01(s，3H)，7.18(s，2H)，7.35-7.41(m，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.96(d，1H)，8.49(s，1H)，8.74(s，1H)，13.39(s，1H)。IR(KBr)2950，1700，1540，1360和860cm-1。质谱(-ESI)m/z 579(M-H)。C30H28O6S3分析计算值C，62.05；H，4.86；N，0.00。实测值C，62.15；H，5.09；N，0.06。
实施例195-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯。
按照实施例10步骤1的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯酚(0.300g，0.805mmol)、60％NaH/矿物油(0.032g，0.805mmol)和市售的5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰氯(0.243g，0.935mmol)制备该标题化合物。经Biotage KP-Sil纯化，用5&10％EtOAc/石油醚分步梯度洗脱得到0.10g(21％)的该标题化合物，为白色固体，mp 141-142℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.29-1.38(m，2H)，1.46-1.68(m，8H)，1.82-1.85(m，1H)，2.35(s，3H)，3.16(五重峰，1H)，7.25-7.34(m，4H)，7.39(d，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.92-7.97(m，3H)，8.02(d，1H)，8.13(d，1H)，8.48(s，1H)，8.62(d，1H)。质谱(+ESI)m/z 596(M+H)。C34H29NO3S3·0.4H2O分析计算值C，67.72；H，4.98；N，2.32。实测值C，67.79；H，4.93；N，2.35。
实施例204-苯甲酰氧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-噻吩-3-甲酸步骤15-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-4-羟基-噻吩-3-甲酸-78℃下，向搅拌的5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸(0.374g，0.644mmol)的CH2Cl2(3.74mL)溶液中加入1M三溴化硼/CH2Cl2(2.00mL)。加完后，用冰水浴代替干冰/丙酮浴，将该反应物搅拌1.5小时。小心加入碎冰中猝灭该反应，用水稀释，用EtOAc提取。将合并的有机提取液干燥(MgSO4)，浓缩。该粗产物经Biotage KP-Sil纯化，用40％EtOAc/己烷洗脱得到0.300g(82％)的该标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t，6H)，1.59(s，3H)，2.41(s，3H)，2.62-2.73(m，4H)，7.16(s，2H)，7.38-7.47(m，3H)，7.98(d，1H)，8.49(s，1H)，8.68(s，1H)。步骤24-苯甲酰氧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-噻吩-3-甲酸按照实施例5的方法，用5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-4-羟基-噻吩-3-甲酸(0.288g，0.508mmol)、苯甲酸酐(3.44g)和碘化镁(0.141g，0.508mmol)制备该标题化合物。经用2％H3PO4/MeOH处理的Biotage KP-Sil纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱得到0.199g(58％)的该标题化合物，为白色固体，mp135-145℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(t，6H)，1.54(s，3H)，2.41(s，3H)，2.58-2.70(m，4H)，7.22(s，2H)，7.35-7.37(m，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.64(t，2H)，7.80(t，1H)，7.98(d，1H)，8.12(d，2H)，8.50(s，1H)，8.93-8.94(m，1H)，13.4-13.7(br s，1H)。IR(KBr)3400，2950，1760，1700和1240cm-1。质谱(-ESI)m/z 669(M-H)。C36H30O7S3分析计算值C，64.46；H，4.51；N，0.00。实测值C，64.19；H，4.54；N，0.17。
实施例213-[2-环戊基-4(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基磺酰基]-苯甲酸按照实施例1步骤9的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯酚(0.300g，0.805mmol)和市售的3-氯磺酰基苯甲酸(0.600g，2.71mmol)制备该标题化合物。经用2％H3PO4/MeOH处理的Biotage KP-Sil纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱，接着用己烷研磨得到0.154g(20％)的该标题化合物，为白色固体，mp 120-128℃。1HNMR(DMSO-d6)δ1.23-1.36(m，2H)，1.42-1.52(m，6H)，1.55-1.69(m，3H)，2.42(s，3H)，2.96(五重峰，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.33(d，1H)，7.39(ddd，1H)，7.47(ddd，1H)，7.90(t，1H)，7.97(d，1H)，8.23(dd，1H)，8.27-8.29(m，1H)，8.37-8.39(dt，1H)，8.50(s，1H)，13.6-13.9(br s，1H)。IR(KBr)3400，2950，1700，1380和1190cm-1。质谱(-ESI)m/z 555(M-H)。C32H28O5S2·0.65H2O分析计算值C，67.62；H，5.20；N，0.00。实测值C，67.60；H，4.90；N，0.09。
实施例225-(2-甲硫烷基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯按照实施例10步骤1的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯酚(0.300g，0.805mmol)、60％NaH/矿物油(0.032g，0.805mmol)和市售的5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]噻吩-2-磺酰氯(0.272g，0.886mmol)制备该标题化合物。经Biotage KP-Sil纯化，用25％EtOAc/石油醚洗脱得到0.299g(58％)的该标题化合物，为黄色固体，mp100-110℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.32-1.37(m，2H)，1.45-1.65(m，8H)，1.84-1.90(m，1H)，2.37(s，3H)，2.55(s，3H)，3.15(五重峰，1H)，7.25-7.38(m，5H)，7.44(ddd，1H)，7.90(d，1H)，7.96(d，1H)，8.08(d，1H)，8.27(d，1H)，8.48(s，1H)，8.77(d，1H)。质谱(+APCI)m/z 643(M+H)。C34H30N2O3S4分析计算值C，63.52；H，4.70；N，4.36。实测值C，63.18；H，4.46；N，4.19。
实施例232-苯甲酰氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸步骤14-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸按照实施例1步骤9的方法，用4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯酚(2.052g，6.171mmol)和4-氯磺酰基-2-羟基苯甲酸(5.840g，24.68mmol)制备该标题化合物。经用2％H3PO4/MeOH处理的Biotage KP-Sil纯化，用15&25％EtOAc/己烷分步梯度洗脱得到2.05g(62％)的该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(s，3H)，2.16(s，6H)，2.42(s，3H)，7.17(s，2H)，7.38-7.40(m，2H)，7.47-7.56(m，3H)，7.98(d，1H)，8.09(d，1H)，8.50(s，1H)。步骤24-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸叔丁基酯按照实施例16的方法，用4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸(0.100g，0.188mmol)和2，2，2-三氯乙酰亚胺酸叔丁基酯(0.0822g，0.375mmol)制备该标题化合物得到86mg(78％)的该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.58(s，9H)，1.60(s，3H)，2.17(s，6H)，2.42(s，3H)，7.17(s，2H)，7.38-7.40(m，2H)，7.46-4.47(m，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.98(d，2H)，8.50(s，1H)，11.05(s，1H)。步骤32-苯甲酰氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯按照实施例17步骤1的方法，用4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸叔丁基酯(0.072g，0.131mmol)、吡啶(63.4μL，0.784mmol)和苯甲酰氯(30.5μL，0.262mmol)制备该标题化合物得到定量产率的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，1.57(s，3H)，2.17(s，6H)，2.31(s，3H)，7.17(s，2H)，7.36-7.48(m，3H)，7.62-7.68(m，3H)，7.78-7.82(m，1H)，7.96(t，1H)，8.10-8.24(m，4H)，8.49(s，1H)。步骤42-苯甲酰氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸按照实施例17步骤2的方法，用2-苯甲酰氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯制备该标题化合物，得到0.138g标题化合物，为白色固体，mp 183-185℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(s，3H)，2.16(s，6H)，2.30(s，3H)，7.15(s，2H)，7.34-7.40(m，2H)，7.45(ddd，1H)，7.63(t，2H)，7.76(ddd，1H)，7.96(d，1H)，8.05(d，1H)，8.10-8.14(m，3H)，8.28(d，1H)，8.48(s，1H)，13.7-13.9(br s，1H)。质谱(+APCI)m/z 637(M+H)。C36H28O7S2·0.4H2O分析计算值C，67.15；H，4.51；N，0.00。实测值C，67.23；H，4.40；N，0.10。
实施例242-(4-氯-苯甲酰基)氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]苯甲酸步骤12-(4-氯-苯甲酰基)氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]苯甲酸叔丁基酯按照实施例17步骤1的方法，用4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸叔丁基酯(0.362g，0.615mmol)、吡啶(0.298mL，3.69mmol)和4-氯苯甲酰氯(0.156mL，1.23mmol)制备该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.57(s，3H)，2.17(s，6H)，2.33(s，3H)，7.17(s，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.43-7.48(m，1H)，7.72(d，2H)，7.98(d，1H)，8.13-8.24(m，5H)，8.50(s，1H)。步骤22-(4-氯-苯甲酰基)氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]苯甲酸按照实施例17步骤2的方法，用2-(4-氯-苯甲酰基)氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]苯甲酸叔丁基酯制备该标题化合物得到0.282g(68％，两步收率)该标题化合物，为黄色固体，mp 186-193℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.56(s，3H)，2.15(s，6H)，2.32(s，3H)，7.15(s，2H)，7.34-7.37(m，2H)，7.44(ddd，1H)，7.68(d，2H)，7.96(d，1H)，8.08-8.13(m，4H)，8.29(d，1H)，8.48(s，1H)，13.6-14.0(br s，1H)。IR(KBr)3400，2900，1740，1210和840cm-1。质谱(+APCI)m/z 671(M+H)。C36H27ClO7S2·0.7H2O分析计算值C，63.23；H，4.19；N，0.00。实测值C，63.26；H，3.89；N，0.09。
实施例25烟酸2-羧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯基酯步骤12-(吡啶-3-基羰基)氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯在75℃下密闭管中，将搅拌的含有4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸叔丁基酯(0.508g，0.863mmol)、烟酸(0.108g，0.863mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.272g，1.04mmol)和三乙胺(0.288mL，2.07mmol)的CH2Cl2(8.63mL)溶液在75℃下加热3日。将该反应物冷却至室温，浓缩。该粗产物经Biotage KP-Sil纯化，用10&15％丙酮/己烷分步梯度洗脱得到0.446g(74％)的该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.58(s，3H)，2.18(s，6H)，2.35(s，3H)，7.18(s，2H)，7.36-7.46(m，3H)，7.68-7.72(m，1H)，7.98(d，1H)，8.15(dd，1H)，8.22-8.26(m，2H)，8.50-8.53(m，2H)，8.95(dd，1H)，9.30(d，1H)。步骤2烟酸2-羧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯基酯按照实施例17步骤2的方法，用2-(吡啶-3-基羰基)氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯(0.436g，0.628mmol)制备该标题化合物。经Biotage KP-Sil纯化，用900∶66∶34、850∶100∶50&800∶133∶67(EtOAc∶EtOH∶H2O)分步梯度洗脱得到59mg(15％)该标题化合物，为黄色固体，mp161-171℃。1HNMR(DMSO-d6)δ1.57(s，3H)，2.16(s，6H)，2.33(s，3H)，7.16(s，2H)，7.35-7.37(m，2H)，7.44(ddd，1H)，7.67(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.12-8.17(m，2H)，8.30(d，1H)，8.46-8.48(m，2H)，8.92(s，1H)，9.26(s，1H)，13.7-14.1(br s，1H)。质谱(-APCI)m/z 636(M-H)。C35H27NO7S2·1.3H2O分析计算值C，63.58；H，4.51；N，2.12。实测值C，63.59；H，4.33；N，1.89。
实施例26烟酸2-羧基-5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯基酯步骤12-(吡啶-3-基羰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯根据实施例25步骤1的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸叔丁基酯(0.500g，0.749mmol)、烟酸(0.092g，0.749mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.230g，0.899mmol)和三乙胺(0.251mL，1.80mmol)制备该标题化合物。经Biotage KP-Sil纯化，用20％EtOAc/己烷洗脱得到0.460g(80％)的该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(s，9H)，1.55(s，3H)，2.16(s，6H)，2.36(s，3H)，7.19(s，2H)，7.45-7.46(m，2H)，7.61-7.71(m，2H)，8.12-8.25(m，4H)，8.50(ddd，1H)，8.94(d，1H)，9.29(s，1H)。步骤2烟酸2-羧基-5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯基酯按照实施例17步骤2的方法，用2-(吡啶-3-基羰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯(0.391g，0.506mmol)制备该标题化合物。经与乙醚研磨纯化得到0.215g(48％)该标题化合物，为黄色固体，mp 235-238℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(s，3H)，2.16(s，6H)，2.35(s，3H)，7.19(s，2H)，7.45-7.47(m，2H)，7.61-7.68(m，2H)，8.11(m，3H)，8.30(d，1H)，8.45(ddd，1H)，8.91(dd，1H)，9.24(d，1H)，13.9(br s，1H)。质谱(+APCI)m/z 714(M+H)。C35H26BrNO7S2分析计算值C，58.66；H，3.66；N，1.95。实测值C，58.50；H，3.80；N，1.77。
实施例274-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-苯乙酰氧基-苯甲酸步骤14-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-苯乙酰氧基-苯甲酸叔丁基酯按照实施例17步骤1的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸叔丁基酯(0.500g，0.691mmol)、吡啶(0.335mL，4.15mmol)和苯乙酰氯(0.183mL，1.38mmol)制备该标题化合物。经Biotage KP-Sil纯化，用3％EtOAc/石油醚洗脱得到0.272g(51％)的该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(s，9H)，1.56(s，3H)，2.14(s，6H)，2.43(s，3H)，4.04(s，2H)，7.18(s，2H)，7.27-7.37(m，5H)，7.46-7.49(m，2H)，7.66(ddd，1H)，8.01-8.07(m，2H)，8.13-8.21(m，2H)。步骤24-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-苯乙酰氧基-苯甲酸按照实施例17步骤2的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯氧基磺酰基]-2-苯乙酰氧基-苯甲酸叔丁基酯(0.272g，0.352mmol)制备该标题化合物。经2％H3PO4/MeOH处理的硅胶纯化，用20％丙酮/己烷洗脱得到0.207g(81％)的该标题化合物，为黄色固体，mp 235-238℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.56(s，3H)，2.13(s，6H)，2.43(s，3H)，4.00(s，2H)，7.17(s，2H)，7.25-7.34(m，5H)，7.44-7.51(m，2H)，7.65(ddd，1H)，7.96(d，1H)，8.04(dd，1H)，8.19(d，1H)，8.23(d，1H)，13.8-14.1(br s，1H)。质谱(-ESI)m/z 727(M-H)。C37H29BrNO7S2分析计算值C，60.91；H，4.01；N，0.00。实测值C，60.61；H，4.19；N，-0.36。
实施例282-(4-氰基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸步骤12-(4-氰基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯按照实施例17步骤1的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸叔丁基酯(0.400g，0.599mmol)、吡啶(0.291mL，3.59mmol)和4-氰基苯甲酰氯(0.199g，1.20mmol)制备该标题化合物。经Biotage KP-Sil纯化，用7&15％EtOAc/石油醚分步梯度洗脱得到0.324g(68％)的该标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(s，9H)，1.54(s，3H)，2.16(s，6H)，2.36(s，3H)，7.19(s，2H)，7.45-7.46(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，8.11-8.25(m，6H)，8.30(d，2H)。步骤22-(4-氰基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸按照实施例17步骤2的方法，用2-(4-氰基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯(0.440g，0.551mmol)制备该标题化合物。经2％H3PO4/MeOH处理的硅胶纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱得到0.188g(46％)的该标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.54(s，3H)，2.16(s，6H)，2.36(s，3H)，7.19(s，2H)，7.45-7.46(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)，8.08-8.14(m，3H)，8.17-8.20(m，2H)，8.25-8.31(m，3H)，13.7-14.0(br s，1H)。质谱(-APCI)m/z 738(M-H)。C37H26BrNO7S2分析计算值C，60.00；H，3.54；N，1.89。实测值C，60.16；H，3.58；N，1.83。
实施例292-(3-甲氧基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸步骤12-(4-甲氧基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯按照实施例17步骤1的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸叔丁基酯(0.500g，0.691mmol)、吡啶(0.335mL，4.15mmol)和间甲氧基苯甲酰氯(0.194ml，1.38mmol)制备该标题化合物。经Biotage KP-Sil纯化，用5&7％EtOAc/石油醚分步梯度洗脱得到0.504g(68％)的该标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，1.53(s，3H)，2.15(s，6H)，2.33(s，3H)，3.82(s，3H)，7.19(s，2H)，7.36(dd，1H)，7.45-7.46(m，2H)，7.55(t，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7.75(d，1H)，8.08(d，1H)，8.13(dd，1H)，8.18-8.22(m，2H)。质谱(+APCI)m/z 818(M+H)。步骤22-(3-甲氧基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸按照实施例17步骤2的方法，用2-(4-甲氧基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯(0.470g，0.595mmol)制备该标题化合物。经2％H3PO4/MeOH处理的硅胶纯化，用20％丙酮/己烷洗脱得到0.443g(98％)的该标题化合物，为黄色固体，mp 126-150℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.53(s，3H)，2.14(s，6H)，2.32(s，3H)，3.81(s，3H)，7.18(s，2H)，7.34(dd，1H)，7.44-7.46(m，2H)，7.52(m，1H)，7.57-7.58(m，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.70(d，1H)，8.03(d，1H)，8.11(dd，1H)，8.18(d，1H)，8.28(d，1H)，13.7-13.9(br s，1H)。质谱(-APCI)m/z 743(M-H)。C37H29BrNO8S2分析计算值C，59.60；H，3.92；N，0.00。实测值C，59.42；H，3.97；N，-0.02。
实施例30异烟酸5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羧基-苯基酯步骤12-(吡啶-4-基羰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯根据实施例25步骤1的方法，用4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸叔丁基酯(0.500g，0.691mmol)、异烟酸(0.0851g，0.691mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(0.212g，0.829mmol)和三乙胺(0.327mL，2.35mmol)制备该标题化合物。经Biotage KP-Sil纯化，用25％EtOAc/己烷洗脱得到0.461g(86％)的该标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.54(s，3H)，2.17(s，6H)，2.36(s，3H)，7.19(s，2H)，7.45-7.47(m，2H)，7.61-7.66(m，1H)，8.04(dd，2H)，8.13-8.25(m，4H)，8.92(dd，2H)。质谱(+ESI)m/z772/774(M+H)。步骤2异烟酸5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羧基-苯基酯按照实施例17步骤2的方法，用2-(吡啶-4-基羰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸叔丁基酯(0.445g，0.576mmol)制备该标题化合物。经用丙酮结晶纯化得到0.365g(88％)的该标题化合物，为白色固体，mp 231-240℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.54(s，3H)，2.16(s，6H)，2.35(s，3H)，7.19(s，2H)，7.44-7.47(m，2H)，7.61-7.65(m，1H)，7.99(dd，2H)，8.13(dd，1H)，8.18-8.20(m，2H)，8.30(d，1H)，8.89(dd，2H)，13.8-14.1(br s，1H)。质谱(-APCI)m/z 714/716(M-H)。C35H26NBrO7S2·0.4H2O分析计算值C，58.08；H，3.73；N，1.94。实测值C，58.15；H，3.98；N，1.85。
权利要求
1.具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R2各自独立是氢、腈、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷基氨基、3-8个碳原子的环烷基氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、卤素、3-8个碳原子的环烷基、噻吩基、呋喃基、苯基或者被卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基单取代、双取代或三取代的苯基；R3和R4各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-7个碳原子的酰基；R5是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、腈、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、2-12个碳原子的芳烷氧基、芳硫烷基(sulfanyl)；W是S、O或NR9；R9是氢或1-6个碳原子的烷基；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氢或1-6个碳原子的烷基；p是1-4；Y是亚甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、杂芳基或萘基；R7和R8各自独立是氢、羧基、2-7个碳原子的酰基、羟基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的羟基链烷酰基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、杂芳基、1-6个碳原子的链烷酰氧基、1-6个碳原子的全氟链烷酰氧基、杂芳酰氧基、芳酰氧基、四唑基、巯基、腈、氨基、氨基甲酰基、1-6个碳原子的氨基烷基、-NHSO2CF3、醛基、卤素、硝基、酰胺基或任选被巯基取代的嘧啶基、3-羟基-环丁-3-烯-4-基-1，2-二酮或季酮酸。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、溴代、碘代、3-8个碳原子的环烷基、苯基或被三氟甲基、氯代、甲氧基、-OCF3、噻吩基或呋喃基取代的苯基；R3和R4各自独立是1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的全氟烷基；R5是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、腈、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或芳硫烷基；W是S或O；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氢或1-6个碳原子的烷基；p是1-4；Y是亚甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、吡啶基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基或异噻唑基；R7和R8各自独立是氢、卤素、羧基、1-6个碳原子的酰基、1-6个碳原子的酰胺基、羟基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的羟基链烷酰基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、芳烷氧基、吡啶基、链烷酰氧基、全氟链烷酰氧基、杂芳酰氧基、芳酰氧基、四唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、巯基、腈、氨基、-NHSO2CF3、氨基甲酰基、1-6个碳原子的氨基烷基、醛基、卤素、硝基、酰胺基或嘧啶基或被巯基取代的嘧啶基、3-羟基-环丁-3-烯-4-基-1，2-二酮。
3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、溴代或环戊基；R3和R4是1-6个碳原子的烷基；R5是氢或溴；W是S或O；X是O、-NR6-或-CH2NR6-；R6是氢或1-6个碳原子的烷基；Y是亚甲基、羰基或-SO2-；Z是苯基、噻吩基、吡唑基或噻唑基；R7和R8各自独立是氢、卤素、酰基、羧基、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基、吡啶基、1-6个碳原子的链烷酰氧基、芳酰氧基、四唑基、异噁唑基、腈或嘧啶基或被巯基取代的嘧啶基。
4.根据权利要求1的化合物，它是4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-异丙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1的化合物，它是4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1的化合物，它是4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物，它是4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二异丙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1的化合物，它是2-乙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1的化合物，它是2-乙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1的化合物，它是2-丁酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1的化合物，它是2-苯甲酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1的化合物，它是2-丙酰氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1的化合物，它是5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1的化合物，它是5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2-环戊基-苯氧基磺酰基]-4-羟基-噻吩-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1的化合物，它是4-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1的化合物，它是4-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求1的化合物，它是4-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基磺酰基]-6-乙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1的化合物，它是4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基磺酰基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1的化合物，它是4-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求1的化合物，它是4-[2-溴-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-6-乙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求1的化合物，它是4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]呋喃-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1的化合物，它是4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羟基-苯甲酸叔丁酯或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求1的化合物，它是2-(4-甲氧基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1的化合物，它是5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-4-甲氧基-噻吩-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求1的化合物，它是5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1的化合物，它是4-苯甲酰氧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二乙基-苯氧基磺酰基]-噻吩-3-甲酸或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1的化合物，它是3-[2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯氧基磺酰基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1的化合物，它是5-(2-甲硫烷基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酸2-环戊基-4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-苯基酯或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求1的化合物，它是2-苯甲酰氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求1的化合物，它是2-(4-氯-苯甲酰基)氧基-4-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]苯甲酸或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求1的化合物，它是烟酸2-羧基-5-[4-(2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯基酯或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求1的化合物，它是烟酸2-羧基-5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯基酯或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求1的化合物，它是4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-苯乙酰氧基-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
34.根据权利要求1的化合物，它是2-(4-氰基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求1的化合物，它是2-(3-甲氧基-苯甲酰基)氧基-4-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-苯甲酸或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求1的化合物，它是异烟酸5-[4-(9-溴-2，3-二甲基-萘并[2，3-b]噻吩-4-基)-2，6-二甲基-苯氧基磺酰基]-2-羧基-苯基酯或其药学上可接受的盐。
37.治疗需要的哺乳动物由胰岛素抗性或高血糖所介导的代谢紊乱的方法，该方法包括给予该哺乳动物具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R2各自独立是氢、腈、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷基氨基、3-8个碳原子的环烷基氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、卤素、3-8个碳原子的环烷基、噻吩基、呋喃基、苯基或者被卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基单取代、双取代或三取代的苯基；R3和R4各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-7个碳原子的酰基；R5是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、腈、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、2-12个碳原子的芳烷氧基、芳硫烷基；W是S、O或NR9；R9是氢或1-6个碳原子的烷基；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氢或1-6个碳原子的烷基；p是1-4；Y是亚甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、杂芳基或萘基；R7和R8各自独立是氢、羧基、2-7个碳原子的酰基、羟基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的羟基链烷酰基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、杂芳基、1-6个碳原子的链烷酰氧基、1-6个碳原子的全氟链烷酰氧基、杂芳酰氧基、芳酰氧基、四唑基、巯基、腈、氨基、氨基甲酰基、1-6个碳原子的氨基烷基、-NHSO2CF3、醛基、卤素、硝基、酰胺基或任选被巯基取代的嘧啶基、3-羟基-环丁-3-烯-4-基-1，2-二酮或季酮酸。
38.治疗或抑制需要的哺乳动物II型糖尿病的方法，该方法包括给予该哺乳动物具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R2各自独立是氢、腈、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷基氨基、3-8个碳原子的环烷基氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、卤素、3-8个碳原子的环烷基、噻吩基、呋喃基、苯基或者被卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基单取代、双取代或三取代的苯基；R3和R4各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-7个碳原子的酰基；R5是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、腈、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、2-12个碳原子的芳烷氧基、芳硫烷基；W是S、O或NR9；R9是氢或1-6个碳原子的烷基；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氢或1-6个碳原子的烷基；p是1-4；Y是亚甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、杂芳基或萘基；R7和R8各自独立是氢、羧基、2-7个碳原子的酰基、羟基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的羟基链烷酰基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、杂芳基、1-6个碳原子的链烷酰氧基、1-6个碳原子的全氟链烷酰氧基、杂芳酰氧基、芳酰氧基、四唑基、巯基、腈、氨基、氨基甲酰基、1-6个碳原子的氨基烷基、-NHSO2CF3、醛基、卤素、硝基、酰胺基或任选被巯基取代的嘧啶基、3-羟基-环丁-3-烯-4-基-1，2-二酮或季酮酸。
39.调节需要的哺乳动物葡萄糖水平的方法，该方法包括给予该哺乳动物具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐 其中R1和R2各自独立是氢、腈、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷基氨基、3-8个碳原子的环烷基氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、卤素、3-8个碳原子的环烷基、噻吩基、呋喃基、苯基或者被卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基单取代、双取代或三取代的苯基；R3和R4各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-7个碳原子的酰基；R5是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、腈、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、2-12个碳原子的芳烷氧基、芳硫烷基；W是S、O或NR9；R9是氢或1-6个碳原子的烷基；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氢或1-6个碳原子的烷基；p是1-4；Y是亚甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、杂芳基或萘基；R7和R8各自独立是氢、羧基、2-7个碳原子的酰基、羟基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的羟基链烷酰基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、杂芳基、1-6个碳原子的链烷酰氧基、1-6个碳原子的全氟链烷酰氧基、杂芳酰氧基、芳酰氧基、四唑基、巯基、腈、氨基、氨基甲酰基、1-6个碳原子的氨基烷基、-NHSO2CF3、醛基、卤素、硝基、酰胺基或任选被巯基取代的嘧啶基、3-羟基-环丁-3-烯-4-基-1，2-二酮或季酮酸。
40.药用组合物，它包括具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐以及药用载体 其中R1和R2各自独立是氢、腈、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷基氨基、3-8个碳原子的环烷基氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、卤素、3-8个碳原子的环烷基、噻吩基、呋喃基、苯基或者被卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基单取代、双取代或三取代的苯基；R3和R4各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-7个碳原子的酰基；R5是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、腈、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、2-12个碳原子的芳烷氧基、芳硫烷基；W是S、O或NR9；R9是氢或1-6个碳原子的烷基；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氢或1-6个碳原子的烷基；p是1-4；Y是亚甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、杂芳基或萘基；R7和R8各自独立是氢、羧基、2-7个碳原子的酰基、羟基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的羟基链烷酰基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、芳基、芳氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、6-12个碳原子的芳基烷氧基、杂芳基、1-6个碳原子的链烷酰氧基、1-6个碳原子的全氟链烷酰氧基、杂芳酰氧基、芳酰氧基、四唑基、巯基、腈、氨基、氨基甲酰基、1-6个碳原子的氨基烷基、-NHSO2CF3、醛基、卤素、硝基、酰胺基或任选被巯基取代的嘧啶基、3-羟基-环丁-3-烯-4-基-1，2-二酮或季酮酸。
41.权利要求1-36中任一项的化合物作为药物的用途。
42.权利要求1-36中任一项的化合物在制备用于治疗哺乳动物由胰岛素抗性或高血糖介导的代谢紊乱的药物中的用途。
43.制备具有以下结构的式I化合物或其药学上可接受的盐的方法 其中R1和R2各自独立是氢、腈、硝基、氨基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷基氨基、3-8个碳原子的环烷基氨基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、卤素、3-8个碳原子的环烷基、噻吩基、呋喃基、苯基或者被卤素、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的全氟烷氧基单取代、双取代或三取代的苯基；R3和R4各自独立是氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的氨基烷基、2-7个碳原子的酰基；R5是氢、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、腈、1-6个碳原子的烷氧基、芳氧基、6-12个碳原子的芳烷氧基、芳硫烷基；W是S、O或NR9；R9是氢或1-6个碳原子的烷基；X是O、-NR6-或-(CH2)pNR6-；R6是氢或1-6个碳原子的烷基；p是1-4；Y是亚甲基、羰基、-SO2-或-SO-；Z是苯基、杂芳基或萘基；R7和R8各自独立是氢、羧基、2-7个碳原子的酰基、羟基、1-6个碳原子的羟基烷基、1-6个碳原子的羟基链烷酰基、2-7个碳原子的烷氧基羰基、2-7个碳原子的全氟烷氧基羰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基、6-12个碳原子的芳基、7-13个碳原子的芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳基、四唑基、巯基、1-6个碳原子的烷基硫烷基、腈、氨基、氨基甲酰基、1-6个碳原子的氨基烷基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷基氨基、-NHSO2CF3、醛基、卤素、硝基、1-6个碳原子的酰胺基、3-羟基-环丁-3-烯-4-基-1，2-二酮或季酮酸、-OCOR10、-OR10；R10是6-12个碳原子的芳基、7-13个碳原子的芳烷基、单环或双环杂芳基或者单环或双环杂芳烷基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的全氟烷基；该方法包括a)使下式化合物 其中Y是CO、SO或SO2，Hal是卤素，R7、R8和Z定义同上，或者是式(ZR7R8)2O的酸酐，其中R7、R8和Z定义同上，与下式化合物 其中Q是氢或金属原子，其余所有基团定义同上，进行反应生成式I化合物，其中Y是CO、SO或SO2；b)使下式化合物 其中Q’是离去基团，R7、R8和Z定义同上，与下式化合物 其中Q是氢或金属原子，其余所有基团定义同上，进行反应生成式I化合物，其中Y是CH2；c)使下式酸的活性酯 其中R7、R8和Z定义同上，与下式胺 其中X是-NR6-，其余包括R6在内的所有基团定义同上，进行反应生成式I化合物，其中Y是CO而X是-NR6-；d)使下式化合物 其中所有基团定义同上，与还原剂进行反应生成式I化合物，其中Y是CH2；e)使下式仲胺 其中所有基团定义同上，与式Q’R6化合物，其中Q’是离去基团而R6定义同上，进行反应生成式I化合物，其中Y是CH2而X是-NR6-；f)使下式亚胺 其中所有基团定义同上，与还原剂进行反应生成式I化合物，其中Y是CH2而X是NH；g)使下式化合物 其中Hal是卤素，R7、R8和Z定义同上，与下式化合物 其中Q”是烷基，其余所有基团定义同上，进行反应生成式I化合物，其中Y是SO2而X是O；h)使下式醇 其中R7、R8和Z定义同上，与下式化合物 其中所有基团定义同上，进行反应生成式I化合物，其中X是O而Y是CH2。
全文摘要
本发明提供可用于治疗与胰岛素抗性或高血糖有关的代谢紊乱的结构式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐,其中R
文档编号A61K31/465GK1308625SQ99808364
公开日2001年8月15日 申请日期1999年5月10日 优先权日1998年5月12日
发明者P·J·多林斯, A·J·迪特里希, J·E·弗罗贝尔 申请人:美国家用产品公司