组合物及饮食的制作方法
【专利说明】
【技术领域】
[0001]本发明涉及组合物及饮食。
【【背景技术】】
[0002]已知糙米饮食能够改善胰岛素抗性、延缓糖尿病的病发。糙米中含有生理活性物质γ -谷维素，其生物活性的机制不断得到揭示。非专利文献I中公开了，在经口投药γ -谷维素(320mg/kg)的肥胖模型小鼠中，抑制了从小肠吸收脂质、抑制了胰岛素的分泌促进和血糖值降低、及对于高脂肪饮食的嗜好。
【先行技術文献】
【非专利文献】
[0003]【非专利文献l】KozukaCet al.，Brown Rice and Its Component，y — OryzanoI?Attenuate the Preference for High — Fat Diet by Decreasing HypothalamicEndoplasmic Reticulum Stress in Mice.，Diabetes，2012，61，3084 — 93
【非专利文南犬 2】Takeuchi H et al.，Mucoadhesive nanoparticulate systems forpeptide drug delivery.，Adv Drug Deliv Rev，2001，47，39 — 54
【
【发明内容】
】
【发明所要解决的课题】
[0004]但是，在肥胖、血脂异常及糖尿病等患者中，为了获取γ -谷维素的上述作用所要的I天的用量是较大量的(以患者的体重为60kg计，用量为19.2g)。在接连数日经口投药如此大量的γ -谷维素的情况下，副作用是一个问题。另外，即使将I天的用量分为数次进行投药，则导致投药次数增加、投药管理变得复杂。因此，连续数日经口投药大量的γ -谷维素是不现实的。
[0005]本发明是鉴于上述实情而完成的，其目的在于提供一种能够以较少的用量来发挥γ-谷维素的作用的组合物及饮食。
【解决课题的手段】
[0006]如上所述的需要大量的γ -谷维素的一个因素可以认为是从肠管吸收γ -谷维素的吸收效率较低。因此，本发明人关注通过将药剂进行封装以使得该药剂的动态发生变化的药物递送系统(DDS)。通常，用于药物递送系统的微米尺寸的粒子，具有易于吸附于肠管黏膜层的性质。进而，纳米尺寸的粒子，能够附加如下功能，即进入黏膜层内、药剂的释放及送至肠管内等功能(参考非专利文献2)。至今为止，还未能确定利用药物递送系统的γ -谷维素在生物体内的作用。在此，本发明人，反复研究了以实用的低用量γ -谷维素是否也能够获得上述效果，从而完成了本发明。
[0007]S卩，本发明的第I方面的组合物，包含:γ -谷维素；和生物相容性颗粒，将所述γ -谷维素封入其内部。
[0008]在这种情况下，所述生物相容性颗粒可以含有数均粒径为2.5?100nm的聚乳酸-乙醇酸共聚物或其聚乙二醇修饰物。
[0009]另外，上述组合物可以用于改善胰岛素抗性。
[0010]另外，上述组合物可以用于抑制内质网应激。
[0011]另外，上述组合物可以用于抑制源于肠上皮细胞的IL - 8的分泌。
[0012]另外，上述组合物可以用于治疗或预防选自肥胖、血脂异常、糖耐量受损、糖尿病、动脉硬化症及炎症性疾病所形成的组的疾病。
[0013]在此情况下，以I日以上的投放间隔对于患者投药上述组合物。
[0014]另外，上述投放间隔为7日以上14日以下。
[0015]本发明的第2方面的饮食含有上述本发明第I方面的组合物。
【发明效果】
[0016]根据本发明，通过封入生物相容性颗粒提高了从肠管吸收γ -谷维素的吸收效率，能够以较少的用量发挥γ -谷维素的作用。
【【附图说明】】
[0017]图1 (A)是表示投药γ -谷维素封入粒子的遗传性肥胖小鼠的体重的经时变化图。图1(B)是表示投药γ -谷维素的遗传性肥胖小鼠的体重的经时变化的图。
图2(A)是表示投药γ -谷维素封入粒子的遗传性肥胖小鼠的血糖值的经时变化图。图2(B)是表示投药γ -谷维素的遗传性肥胖小鼠的血糖值的经时变化图。
图3(A)是表示对投药γ -谷维素封入粒子的遗传性肥胖小鼠的葡萄糖耐受性试验中血糖值的经时变化的图(其I)。图3(B)是表示从图3(A)的结果得到的曲线下面积(AUC)的图。图3(C)是表示对于投药γ -谷维素的遗传性肥胖小鼠的葡萄糖耐受性试验中血糖值的经时变化的图(其I)。图3(D)是表示从图3(C)的结果得到的AUC的图。
图4(A)是表示投药γ -谷维素封入粒子的遗传性肥胖小鼠中血浆中的中性脂肪的浓度的图。图4(B)是表示投药γ -谷维素封入粒子的遗传性肥胖小鼠的糞便中的脂质浓度的图。
图5是表示投药γ -谷维素封入粒子的遗传性肥胖小鼠中血浆中的胰岛素的浓度的图。
图6是表示投药γ -谷维素封入粒子的遗传性肥胖小鼠中内质网(ER)应激标记物基因的表达量的图。图6(A)表示Chop的表达量。图6(B)表示ERdj4的表达量。图6 (C)表示Xbpls的表达量。
图7是表示从通过TNF - α刺激的肠上皮细胞所分泌的IL - 8的量的图。图7㈧是由γ -谷维素进行预处理的情况，图7 (B)是由γ -谷维素封入粒子进行预处理的情况，图7 (C)是由作为PLGA粒子的对照而使用FITC封入粒子进行预处理的情况。
图8是将由肠上皮细胞所获取的FITC的量通过由共聚焦激光显微镜进行分析得到的焚光强度来表不的图。图8 (A)表不添加FITC封入粒子后当天的焚光强度。图8(B)表不在添加FITC封入粒子后的第I天的荧光强度。图8 (C)表示在添加FITC封入粒子后的第3天的荧光强度。图8(D)表示在添加FITC封入粒子后的第7天的荧光强度。
图9(A)是表示投药γ -谷维素封入粒子的遗传性肥胖小鼠，其4周期间内的体重的经时变化的图。图9(B)是表示投药γ -谷维素的遗传性肥胖小鼠，其4周期间内的体重的经时变化的图。
图10㈧是表示投药γ -谷维素封入粒子的遗传性肥胖小鼠其4周期间的血糖值的经时变化的图。图10(B)是表示投药γ -谷维素的遗传性肥胖小鼠其4周期间的血糖值的经时变化的图。
图1l(A)是表示对投药γ -谷维素封入粒子的遗传性肥胖小鼠的葡萄糖耐受性试验中，血糖值的经时变化的图(其2)。图1l(B)是表示从图1l(A)的结果得到的AUC的图。(C)是表示对于投药γ -谷维素的遗传性肥胖小鼠的葡萄糖耐受性试验中血糖值的经时变化的图(其2)。(D)是表示从图11 (C)的结果得到的AUC的图。
图12(A)是表示对投药γ -谷维素封入粒子的遗传性肥胖小鼠的胰岛素抗性试验中血糖值的经时变化的图。图12(B)是表示从图12(A)的结果得到的AUC的图。图12(C)是表示对投药γ -谷维素的遗传性肥胖小鼠的胰岛素抗性试验中血糖值的经时变化的图。图12(D)是表示从图12(C)的结果得到的AUC的图。
图13是表示投药γ -谷维素封入粒子或γ-谷维素的遗传性肥胖小鼠的血浆中的中性脂肪的浓度的图。
图14是表示投药γ -谷维素封入粒子或γ-谷维素的遗传性肥胖小鼠中的内质网应激标记基因的表达量的图。图14(A)表示丘脑下部的Chop的表达量。图14(B)表示丘脑下部的ERdj4的表达量。图14(C)表示胰岛中的ERdj4的表达量。图14(D)表示胰岛中的Xbpls的表达量。
图15是表示投药γ -谷维素封入粒子或γ-谷维素的遗传性肥胖小鼠中的内质网应激标记基因的表达量的图。图15(A)表示肠间膜的脂肪组织中Chop的表达量。图15(B)表示肠间膜的脂肪组织中的Xbpls的表达量。图15(C)表示肝脏中的Chop的表达量。图15(D)表示肝脏中的Xbpls的表达量。
图16是表示投药γ -谷维素封入粒子或γ-谷维素的遗传性肥胖小鼠中的炎症性细胞因子及趋化因子基因的表达量的图。图16(A)表示附睾的脂肪组织中的TNFa的表达量。图16(B)表示附睾的脂肪组织中的MCP -1的表达量。图16(C)表示皮下脂肪组织中的TNFa的表达量。图16(D)表示皮下脂肪组织中的MCP — I的表达量。
【【具体实施方式】】
[0018]对于本发明的实施方式进行说明。
(实施方式I)
首先，对于本发明的实施方式I进行说明。本实施方式的组合物，含有γ -谷维素、以及将γ -谷维素封入其内部的生物相容性颗粒。
[0019]γ -谷维素是米糠等脂质中所含有的生理活性物质。γ -谷维素是留醇或三萜醇与阿魏酸进行酯连接的化合物或其混合物。γ -谷维素，主要可以从米糠油、米胚芽油提取。另外，可以利用市售的γ -谷维素(和光纯药社制)。
[0020]将γ -谷维素封入其内部的生物相容性颗粒，可以由生物相容性聚合物来制备。生物相容性聚合物，由于其各种各样的平均链长，导致内部粘性及聚合物特性的不同。本实施方式中所用的聚合物，优选具有对生物体的刺激或毒性较低的生物相容性，是在投药后进行分解代谢的生物体内分解性的聚合物。作为生物体内分解性的聚合物，例如可以举出聚羟基丁酸、聚羟基戊酸乙酯等高分子，以及胶原蛋白、醋酸纤维素、细菌纤维素、高直链玉米淀粉、淀粉、壳聚糖等天然高分子等。
[0021]从生物相容性聚合物所得到的生物相容性颗粒，优选将所封入的γ -谷维素持续释放，即逐渐释放。为此，作为生物相容性聚合物，例如为分子量5000?200000的聚合物，优选分子量为5000?25000的聚合物。
[0022]生物相容性颗粒，可以由生物相容性聚合物，例如生物相容性聚酯来制备。生物相容性聚酯为选自例如D，L -丙交酯、D -丙交酯、L -丙交酯、D，L -乳酸、D -乳酸、L -乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε -己内酯、ε -羟基己酸、γ -丁内酯、γ -羟丁酸、δ -戊内酯、δ -羟基戊酸、羟丁酸、苹果酸等中的I种或I种以上的单体通过聚合而合成的聚酯。优选地，生物相容性聚合物为聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸.乙醇酸共聚物、或乳酸?天冬氨酸共聚物，特别优选聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)或聚乙二醇/壳聚糖修飾-PLGA(PEG/CS - PLGA)。
[0023]作为生物相容性聚合物的PLGA，例如是以1:99?99:1、优选为3:1的比例，由乳酸或丙交酯与乙醇酸或乙交酯所形成的共聚物。PLGA可以是将任意的单体通过普通的方法进行合成，也可以使用市售的。作为市售的PLGA，例如有PLGA7520(乳酸:乙醇酸=75:25，平均重量分子量20000，和光纯药社制)。乳酸及乙醇酸的含量为25重量％?65重量％的PLGA是非晶体，可溶于丙酮等有机溶剂，故而优选。
[0024]在由PIGA制备上述生物相容性颗粒的情况下，生物相容性颗粒中可以含有粒径不足lOOOnm，例如2.5