包含蜂胶提取物的治疗性组合物和其用图
【技术领域】
[0001] 本发明设及用于治疗和预防胃肠癌的组合物。特别地，本发明设及含有来源于蜂 胶的化合物的抗胃肠癌组合物，包括包含富集有运些化合物中的一者或多者的一种或多种 蜂胶提取物的抗胃肠癌组合物。特别预期运类组合物治疗或预防结肠直肠癌、咽喉癌W及 胃癌的用途。
【背景技术】
[0002] 结肠直肠癌据报导分别是来自发达国家的女性和男性中的第二大和第=大最常 见癌症。结肠直肠癌在发达国家中更为普遍-美国、澳大利亚、欧洲W及新西兰具有最高比 率-其发病率比发展中国家高多达10倍。虽然手术可W是有效的，但早期检测对于积极的 手术结果是关键的。其它疗法主要针对寿命延长和姑息护理，因为当前化学疗法和放射疗 法治疗原发性肿瘤或在淋己结外部的转移的功效有争论。
[0003] 咽喉癌，也称作食管癌、咽癌或喉癌，包涵在咽、鼻咽、口咽、下咽部、喉（喉头）或 扁桃体的组织中发展的肿瘤。用于咽喉癌的疗法包括手术、放射疗法或化学疗法。用于咽 喉癌的治疗可W损伤咽喉并且可能导致患者饮食、呼吸W及睡眠的方式改变。
[0004] 胃癌是世界上癌症相关死亡的第二大最常见原因。诊断常常延迟，因为症状在疾 病的早期可能不出现。用W去除胃的手术（胃切除术）是可W治愈胃癌的唯一治疗。在手 术之后的化学疗法和福射疗法可W改善治愈的机率。
[0005] 因此，需要抗胃肠癌组合物，包括适合用于治疗或预防结肠直肠癌、胃癌或咽喉癌 的那些和能够支持针对结肠直肠癌、胃癌或咽喉癌的抗胃肠癌活性的维持或加强抗胃肠癌 活性的那些。
[0006] 本发明的一个目的在于提供用于治疗或预防包括结肠直肠癌、胃癌W及咽喉癌的 胃肠癌的抗胃肠癌组合物，包括稳定的抗胃肠癌组合物，或至少为公众提供有用的选择。
【发明内容】
[0007] 在第一个方面，本发明设及一种医药组合物，其包含治疗有效量的式（I)或（II) 化合物：
[0008]
[0009]其中：
[0010] z为0或径基；
[0011] X为氨、Cl6烷基"0)0或Cl6烷基；
[0012] _当Z为0时为单键或当Z为径基时不存在；
[0013] 二^为单键或双键；并且
[0014]Ri和R2各自独立地为径基或C1 e烷氧基；并且
[0015] 条件是Ri和R2中的至少一者为径基；并且
[0016] 条件是当X为H并且二二二为双键时Ri和R2不都为径基；
[0017]
[001引其中：
[001引 R3为氨、C2 6締基、芳基C1 6烷基或芳基C2 6締基；
[0020] m为1或2;并且
[0021] Ri嘴R2°各自独立地为氨、径基或C1 6烷氧基；并且
[002引条件是当Ri嘴R2°都为径基时IT不为芳基C1e烷基或芳基C2 6締基。
[0023] 在一个实施方案中，式（I)化合物是式（IA)化合物：
[0024]
[0025] 在一个实施方案中，X为氨、Cle烷基C(0) 0或C2 5烷基。
[0026]在一个实施方案中，X为氨或。6烷基C(0)0。
[0027]在一个实施方案中，Cl6烷基C(0) 0为MeC(0) 0。
[0028] 在一个实施方案中，Ri和R2各自独立地为径基或C1e烷氧基。
[0029] 在一个实施方案中，Ri为径基并且R2为C1e烷氧基，R1为C1e烷氧基并且R2为径 基，或R嘴R2各自为径基。
[0030] 在一个实施方案中，Cl6烷氧基为OMe。
[0031] 在一个实施方案中，Z为0;_为单键；:rr二:rrr为单键；X为。e烷基C做0 ;并 且Ri和R2各自为径基。
[0032] 在一个实施方案中，Z为0并且_为单键或Z为径基并且_不存在； 二^为双键；X为氨；并且Ri为径基并且R2为C1e烷氧基或R1为C1e烷氧基并且R2为径 基。
[0033] 在一个实施方案中，Ri为C1e烷氧基并且R2为径基。
[0034] 在一个实施方案中，Z为0;并且_为单键。
[0035] 在一个实施方案中，Z为径基；并且_不存在。
[0036] 在一个实施方案中，式（II)化合物是式（IIA)化合物：
[0037]
[0038] 在一个实施方案中，Ri呀PR2°各自为氨，Ri呀PR2°各自为径基，Ri°为径基并且r2° 为Cle烷氧基，或R"为C1e烷氧基并且R2°为径基。
[0039] 在一个实施方案中，Cl6烷氧基为OMe。
[0040] 在一个实施方案中，其中R3为氨、C2e締基或芳基C1e烷基。
[0041] 在一个实施方案中，C2e締基为戊二締基或异戊二締基。
[0042] 在一个实施方案中，芳基Cle烷基为苯甲基。
[0043] 在一个实施方案中，芳基Cie締基为肉桂基。
[0044] 在一个实施方案中，m为2。
[004引在一个实施方案中，Ra为氨并且Ri嘴R2°各自为氨。
[0046] 在一个实施方案中，m为1。
[0047] 在一个实施方案中，R3为C2e締基或芳基C1e烷基；并且R1°和R2°各自为径基，R1° 为径基并且R2°为C1e烷氧基，或R"为C1e烷氧基并且R2°为径基。
[004引在一个实施方案中，R3为02e締基；并且R"和R2°各自为径基。
[0049] 在一个实施方案中，Ra为芳基。e烷基；R"为径基并且R2°为C1e烷氧基，或R"为 Cie烷氧基并且R2°为径基。
[0050] 因此，在第二个方面，本发明设及一种抗胃肠癌组合物，其包含至少一种如本文所 定义的化合物，包括式（I)或（II)化合物，或选自W下任一者或多者的化合物
[0051]a) 5-苯基戊-2, 4-二締酸，
[0052]b) 3-甲基-3-下締基咖啡酸，
[0053] C)1，1-二甲基締丙基咖啡酸，
[0054]d)短叶松素-3-乙酸醋，
[00巧]e)杨芽黄素，
[0056]f)球松素查尔酬，
[0057]g)阿魏酸苯甲醋，化及
[0058]h)异阿魏酸苯甲醋。
[0059] 为避免疑义，5-苯基戊-2, 4-二締酸具有式（A)，3-甲基-3-下締基咖啡酸具有 式度)，1，1-二甲基締丙基咖啡酸具有式（C)，短叶松素-3-乙酸醋具有式值)，杨芽黄素具 有式巧)，球松素查尔酬具有式（巧，阿魏酸苯甲醋具有式（G)并且异阿魏酸苯甲醋具有式 化)，如下所示。
[0060]
[0062] 在一个实施方案中，抗胃肠癌组合物是抗结肠直肠癌组合物。在另一个实施方案 中，抗胃肠癌组合物是抗胃癌组合物。在另一个实施方案中，抗胃肠癌组合物是抗咽喉癌组 合物。
[0063] 在另一个方面，本发明设及一种医药组合物，其包含W下，基本上由W下组成，或 由W下组成：至少一种如本文所定义的化合物，包括式（I)或（II)化合物，或选自W下任一 者或多者的化合物
[0064]a) 5-苯基戊-2, 4-二締酸，
[0065]b) 3-甲基-3-下締基咖啡酸，
[0066] C)1，1-二甲基締丙基咖啡酸，
[0067]d)短叶松素-3-乙酸醋，
[0068]e)杨芽黄素，
[0069]f)球松素查尔酬，
[0070]g)阿魏酸苯甲醋，W及
[0071] h)异阿魏酸苯甲醋。
[0072] 在一个实施方案中，组合物用于维持或改善肠道健康。因此，在一个实施方案中， 本发明设及一种用于改善肠道健康的组合物，运种组合物包含W下，基本上由W下组成，或 由W下组成：至少一种如本文所定义的化合物，包括式（I)或（II)化合物，或选自W下任一 者或多者的化合物
[0073]a) 5-苯基戊-2, 4-二締酸，
[0074]b) 3-甲基-3-下締基咖啡酸，
[0075] C)1，1-二甲基締丙基咖啡酸，
[0076]d)短叶松素-3-乙酸醋，
[0077]e)杨芽黄素，
[0078]f)球松素查尔酬，
[0079]g)阿魏酸苯甲醋，W及
[0080] h)异阿魏酸苯甲醋。
[0081] 在另一个方面，本发明设及一种治疗或预防受试者中的胃肠癌的方法，运种方法 包括施用有效量的组合物，其包含W下，基本上由W下组成，或由W下组成：至少一种如本 文所定义的化合物，包括式（I)或（II)化合物，或选自W下任一者或多者的化合物
[0082]a) 5-苯基戊-2, 4-二締酸，
[0083]b) 3-甲基-3-下締基咖啡酸，
[0084]C)1，1-二甲基締丙基咖啡酸，
[0085]d)短叶松素-3-乙酸醋，
[0086]e)杨芽黄素，
[0087]f)球松素查尔酬，
[0088]g)阿魏酸苯甲醋，化及
[008引 h)异阿魏酸苯甲醋
[0090] 至有需要的受试者。
[0091] 在一个实施方案中，胃肠癌是结肠直肠癌。在另一个实施方案中，胃肠癌是胃癌。 在另一个实施方案中，胃肠癌是咽喉癌。
[0092] 在另一个方面，本发明设及一种在受试者中抑制胃肠肿瘤形成、抑制胃肠肿瘤生 长、抑制胃肠肿瘤转移或者治疗或预防胃肠癌的方法，运种方法包括独立、同时或依序施用 有效量的组合物，其包含W下，基本上由W下组成，或由W下组成：至少一种如本文所定义 的化合物，包括式（I)或（II)化合物，或选自W下任一者或多者的化合物
[0093]a) 5-苯基戊-2, 4-二締酸，
[0094]b) 3-甲基-3-下締基咖啡酸，
[0095]C)1，1-二甲基締丙基咖啡酸，
[0096]d)短叶松素-3-乙酸醋，
[0097]e)杨芽黄素，
[0098]f)球松素查尔酬，
[0099]g)阿魏酸苯甲醋，化及
[0100]h)异阿魏酸苯甲醋
[0101] 至有需要的受试者。
[0102] 在一个实施方案中，胃肠肿瘤是结肠直肠肿瘤。在另一个实施方案中，胃肠肿瘤是 胃肿瘤。在另一个实施方案中，胃肠肿瘤是咽喉肿瘤。
[0103] 本发明的另一个方面设及一种诱导受试者中的一种或多种寶生性胃肠细胞的调 亡的方法，运种方法包括施用有效量的组合物，其包含W下，基本上由W下组成，或由W下 组成：至少一种如本文所定义的化合物，包括式（I)或（II)化合物，或选自W下任一者或多 者的化合物
[0104]a) 5-苯基戊-2, 4-二締酸，
[0105]b) 3-甲基-3-下締基咖啡酸，
[0106] C)1，1-二甲基締丙基咖啡酸，
[0107]d)短叶松素-3-乙酸醋，
[010引e)杨芽黄素，
[0109]f)球松素查尔酬，
[0110] g)阿魏酸苯甲醋，W及
[0111]h)异阿魏酸苯甲醋
[0112] 至有需要的受试者。
[0113] 在一个实施方案中，调亡是结肠直肠肿瘤细胞的调亡。在另一个实施方案中，调亡 是胃肿瘤细胞的调亡。在另一个实施方案中，调亡是咽喉肿瘤细胞的调亡。
[0114] 本发明的另一个方面设及一种调节受试者中的一种或多种寶生性胃肠细胞的增 殖的方法，运种方法包括将有效量的本发明组合物施用于有需要的受试者。
[0115] 举例来说，在一个实施方案中，调节是减少。因此，本发明设及一种减少受试者中 的一种或多种寶生性胃肠细胞的增殖的方法，运种方法包括施用有效量的组合物，其包含 W下，基本上由W下组成，或由W下组成：选自5-苯基戊-2, 4-二締酸、3-甲基-3-下締基 咖啡酸、1，1-二甲基締丙基咖啡酸、短叶松素-3-乙酸醋、杨芽黄素、球松素查尔酬、阿魏酸 苯甲醋W及异阿魏酸苯甲醋的一种或多种化合物。
[0116] 在一个实施方案中，增殖是结肠直肠肿瘤细胞的增殖。在另一个实施方案中，增殖 是胃肿瘤细胞的增殖。在另一个实施方案中，增殖是咽喉肿瘤细胞的增殖。
[0117] 本发明的另一个方面设及一种增加受试者对胃肠癌疗法的反应性的方法，其包括 向受试者施用如本文所描述的本发明组合物。
[0118] 在一个实施方案中，胃肠癌疗法是结肠直肠癌疗法。在另一个实施方案中，胃肠癌 疗法是胃癌疗法。在另一个实施方案中，胃肠癌疗法是咽喉癌疗法。
[0119] 本发明的另一个方面设及一种增加受试者中的胃肠肿瘤对癌症疗法的敏感性的 方法，其包括向受试者施用如本文所描述的本发明组合物。
[0120] 在一个实施方案中，胃肠肿瘤是结肠直肠肿瘤。在另一个实施方案中，胃肠肿瘤是 胃肿瘤。在另一个实施方案中，胃肠肿瘤是咽喉肿瘤。
[0121] 在另一个方面，本发明设及一种使对治疗具抗性的一种或多种胃肠癌细胞重新敏 感的方法，运种方法包括将有效量的如本文所描述的本发明组合物施用于一种或多种胃肠 癌细胞。
[0122] 在一个实施方案中，胃肠癌细胞包含存在于受试者中的肿瘤。
[0123] 本发明还设及一种至少部分逆转罹患胃肠癌的受试者中的寶生性细胞对癌症疗 法的抗性的方法，运种方法包括向受试者施用如本文所描述的本发明组合物。
[0124] 本发明进一步设及一种完全或部分逆转负荷胃肠癌的患者对胃肠癌疗法的抗性 的方法，运种方法包括向所述患者施用如本文所描述的本发明组合物的步骤。
[0125] 在另一个方面，本发明提供了一种使负荷胃肠癌的患者中对使用胃肠癌疗法的治 疗具抗性或者预测具抗性或变成抗性的一种或多种肿瘤对使用胃肠癌疗法的治疗重新敏 感的方法，所述方法包括向所述患者施用如本文所描述的本发明组合物的步骤。
[0126] 在一个实施方案中，肿瘤对使用化学治疗剂的治疗具抗性。
[0127] 在一个实施方案中，胃肠癌是结肠直肠癌。在另一个实施方案中，胃肠癌是胃癌。 在另一个实施方案中，胃肠癌是咽喉癌。
[0128] 在另一个方面，本发明设及一种改善肠道健康的方法，运种方法包括向有需要的 受试者施用如本文所描述的本发明组合物。
[0129] 在一个实施方案中，组合物是协同治疗性组合物。在一个实施方案中，组合物提供 协同治疗作用。
[0130] 在一个实施方案中，组合物包含本文所描述的化合物和至少一种额外治疗剂，其 提供大于单独任一者的作用或大于单独任一者的相加作用的协同治疗作用。举例来说，对 诱导调亡、胃肠癌细胞存活或增殖、对疗法重新敏感、治疗或预防胃肠癌、或受试者或肿瘤 对治疗方法的反应性存在更大作用。在一个实施方案中，化合物和至少一种额外治疗剂允 许在适当时共同施用或依序施用的胃肠癌疗法的施用在剂量方面或在施用时长方面减小 或增大。
[0131] 在一个实施方案中，协同治疗性组合物包含至少一种来源于蜂胶的额外化合物或 提取物。举例来说，组合物另外包含选自包含松属素、CAPE、白杨素、高良姜素、咖啡酸苯甲 醋或咖啡酸的群组的至少一种化合物。
[0132] 本发明的另一个方面设及至少一种如本文所定义的化合物，包括式（I)或（II)化 合物，或选自W下任一者或多者的化合物的用途
[0133]a) 5-苯基戊-2, 4-二締酸，
[0134]b) 3-甲基-3-下締基咖啡酸，
[0135] C)1，1-二甲基締丙基咖啡酸，
[0136]d)短叶松素-3-乙酸醋，
[0137] e)杨芽黄素，
[013引 f)球松素查尔酬，
[0139]g)阿魏酸苯甲醋，W及
[0140] h)异阿魏酸苯甲醋
[0141] 其用于制造达成如本文所描述的目的的组合物。
[0142] 在一个实施方案中，用途是与至少一种额外治疗剂一起用于制造达成如本文所描 述的目的的组合物。
[0143] 本发明的另一个方面设及组合物的用途，运种组合物包含至少一种如本文所定义 的化合物，包括式（I)或（II)化合物，或选自W下任一者或多者的化合物
[0144] a) 5-苯基戊-2, 4-二締酸，
[0145]b) 3-甲基-3-下締基咖啡酸，
[0146] C)1，1-二甲基締丙基咖啡酸，
[0147]d)短叶松素-3-乙酸醋，
[014引 e)杨芽黄素，
[0149]f)球松素查尔酬，
[0150]g)阿魏酸苯甲醋，化及
[0151] h)异阿魏酸苯甲醋
[0152] 与至少一种额外治疗剂一起用于制造达成如本文所描述的目的的组合物，其中运 种组合物经过配制W提供至少一种化合物和至少一种额外治疗剂的独立、同时或依序施 用。
[0153] 在一个实施方案中，复合物包含环糊精。在另一个实施方案中，提供溶解于溶剂， 例如乙醇或丙二醇中的化合物。
[0154] 本发明的另一个方面设及一种组合物，其包含W下，基本上由W下组成，或由W下 组成：选自W下任一者或多者的至少一种化合物
[01巧]a) 5-苯基戊-2, 4-二締酸，
[0156]b) 3-甲基-3-下締基咖啡酸，
[0157] C)1，1-二甲基締丙基咖啡酸，
[015引 d)短叶松素-3-乙酸醋，
[0159]e)杨芽黄素，
[0160]f)球松素查尔酬，
[0161]g)阿魏酸苯甲醋，化及
[0162] h)异阿魏酸苯甲醋。
[0163] 在一个实施方案中，化合物经过分离、纯化或实质上纯化。
[0164] 在一个实施方案中，组合物是已经添加有选自W下任一者或多者的至少一种化合 物的组合物
[0165]a) 5-苯基戊-2, 4-二締酸，
[0166]b) 3-甲基-3-下締基咖啡酸，
[0167]C)1，1-二甲基締丙基咖啡酸，
[016引 d)短叶松素-3-乙酸醋，
[0169] e)杨芽黄素，
[0170]f)球松素查尔酬，
[0171]g)阿魏酸苯甲醋，W及
[0172]h)异阿魏酸苯甲醋。
[0173] 在一个实施方案中，组合物是已经添加有选自W下任一者或多者的至少一种经过 分离、纯化或实质上纯化的化合物的组合物
[0174]a) 5-苯基戊-2, 4-二締酸，
[0175]b) 3-甲基-3-下締基咖啡酸，
[0176] c)l，1-二甲基締丙基咖啡酸，
[0177]d)短叶松素-3-乙酸醋，
[017引 e)杨芽黄素，
[0179]f)球松素查尔酬，
[0180]g)阿魏酸苯甲醋，化及
[0181] h)异阿魏酸苯甲醋。
[0182] 本发明的另一个方面设及一种本发明组合物，其用于在人类受试者中抑制胃肠肿 瘤形成、抑制胃肠肿瘤生长、抑制胃肠肿瘤转移或者治疗或预防胃肠癌；诱导人类受试者中 的一种或多种寶生性胃肠细胞的调亡；增加人类受试者对胃肠癌疗法的反应性；增加人类 受试者中的胃肠肿瘤对胃肠癌疗法的敏感性；使人类受试者中对治疗具抗性的一种或多种 胃肠癌细胞重新敏感；至少部分逆转罹患胃肠癌的人类受试者中的寶生性细胞对胃肠癌疗 法的抗性；完全或部分逆转负荷胃肠癌的人类患者对胃肠癌疗法的抗性；或使负荷胃肠癌 的人类患者中对使用胃肠癌疗法的治疗具抗性或者预测具抗性或变成抗性的一种或多种 肿瘤对使用胃肠癌疗法的治疗重新敏感。
[0183] 在一个实施方案中，本发明设及一种本发明组合物，其用于治疗或预防胃肠癌。
[0184] W下实施方案可W设及上述方面中的任一者。
[0185] 在一个实施方案中，组合物具有大于约1、2、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、 60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900 或 999mg/g的5-苯基戊-2, 4-二締酸浓度，并且适用范围可W在运些值中的任一者之间选择 (例如，约1至约5、约1至约10、约2至约20、约5至约20、约5至约25、约10至约25、约 10至约40、约15至约100、或约20至约999mg/g)。
[0186] 在一个实施方案中，组合物具有大于约1、2、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、 60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900 或 999mg/g的3-甲基-3-下締基咖啡酸浓度，并且适用范围可W在运些值中的任一者之间选 择（例如，约1至约5、约1至约10、约2至约20、约5至约20、约5至约25、约10至约25、 约10至约40、约15至约100、或约20至约999mg/g)。
[0187] 在一个实施方案中，组合物具有大于约1、2、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、 60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900 或 999mg/g的1，1-二甲基締丙基咖啡酸浓度，并且适用范围可W在运些值中的任一者之间选 择（例如，约1至约5、约1至约10、约2至约20、约5至约20、约5至约25、约10至约25、 约10至约40、约15至约100、或约20至约999mg/g)。
[018引 在一个实施方案中，组合物具有大于约1、2、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、 60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900 或 999mg/g的短叶松素-3-乙酸醋浓度，并且适用范围可W在运些值中的任一者之间选择（例 如，约1至约5、约1至约10、约2至约20、约5至约20、约5至约25、约10至约25、约10 至约40、约15至约100、或约20至约999mg/g)。
[0189] 在一个实施方案中，组合物具有大于约1、2、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、 60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900 或 999mg/g的杨芽黄素浓度，并且适用范围可W在运些值中的任一者之间选择（例如，约1至 约5、约1至约10、约2至约20、约5至约20、约5至约25、约10至约25、约10至约40、约 15至约100、或约20至约999mg/g)。
[0190] 在一个实施方案中，组合物具有大于约1、2、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、 60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900 或 999mg/g的球松素查尔酬浓度，并且适用范围可W在运些值中的任一者之间选择（例如，约 1至约5、约1至约10、约2至约20、约5至约20、约5至约25、约10至约25、约10至约40、 约15至约100、或约20至约999mg/g)。
[0191] 在一个实施方案中，组合物具有大于约1、2、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、 60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900 或 999mg/g的阿魏酸苯甲醋浓度，并且适用范围可W在运些值中的任一者之间选择（例如，约 1至约5、约1至约10、约2至约20、约5至约20、约5至约25、约10至约25、约10至约40、 约15至约100、或约20至约999mg/g)。
[0192] 在一个实施方案中，组合物具有大于约1、2、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、 60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900