?lOOOnm，优选为5?800nm，更优选为25?500nm，进一步优选为大致50?300nm，最优选为100?250nm的PLGA。粒径可以通过筛分法、沉降法、显微镜法、光散射法、激光衍射散射法、电阻实验等来测定。粒径根据测定方法不同，可以由斯托克当量直径、圆当量直径、球当量直径来表示。另外，粒径还可以是以多个粒子为测定对象，以其平均值所表示的数均粒径、体积平均粒径、面积平均粒径等。例如，数均粒径是基于激光衍射散射法等测定而从个数分布等所计算出的平均粒径。具体而言，可以在以粉体集合的总体积为100%来求取累积曲线时，该累积曲线为50%的点的粒径，即50%径(D50)作为平均粒径。
[0025]由PLGA所制备的生物相容性颗粒，易于在肠管(小肠)的黏膜层、肠管壁停留，从而将所封入的γ -谷维素在肠管的黏膜层、肠管壁灯持续放出，故而优选。
[0026]另外，在制备上述生物相容性颗粒时，可以使用PLGA的聚乙二醇(PEG)修饰体。通过PEG来修饰PLGA的表面的话，可以提高血中稳定性，故而优选。
[0027]上述生物相容性颗粒，只要是能将生物相容性聚合物与γ -谷维素加工成数均粒径为，例如通过激光衍射散射法所测定时，不足lOOOnm，例如2.5?lOOOnm，优选为5?800nm，更优选为25?500nm，进一步优选为大致50?300nm，最优选为100?250nm的粒子的方法，可以采用任意方法来制备。生物相容性颗粒，例如可以通过球形结晶技术来制备。球形结晶技术是在将结晶操作中所析出的结晶造粒为球状的方法。根据球形结晶技术，能够控制所制备的化合物的物性来加工化合物。例如，在球形结晶技术中，有乳化溶剂扩散法(以下，仅称作「ESD法」)。
[0028]ESD法中，使用生物相容性聚合物能溶解的良溶剂和生物相容性聚合物不溶解的不良溶剂这两种溶剂。良溶剂使用生物相容性聚合物能够溶解、且与不良溶剂混溶的有机溶剂。良溶剂与不良溶剂的种类，没有特殊的限定，根据所封入的物质的种类来决定。本实施方式的生物相容性颗粒主要作为在人体内发挥作用的组合物的原料而使用，因而优选使用对人体安全性较高、且环境负荷少的有机溶剂。
[0029]作为不良溶剂，有水，可以在水中添加表面活性剂。例如，作为表面活性剂，优选使用聚乙烯醇水溶液。作为聚乙烯醇之外的表面活性剂，有卵磷脂、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。需要说明的是，在残留有聚乙烯醇的情况下，在除去溶剂之后，优选通过离心分离等除去聚乙烯醇。
[0030]作为良溶剂，可以举出低沸点且水溶性差的有机溶剂:卤代烷烃类、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、环己烷、苯、甲苯等。优选地，例如仅使用对环境或人体的不良影响较少的丙酮或使用丙酮与乙醇的混合液。
[0031 ] 在ESD法中，首先在良溶剂中溶解生物相容性聚合物，此后，在该良溶剂中添加并混合γ -谷维素溶解液溶解且使得生物相容性聚合物不析出。将含有生物相容性聚合物与γ -谷维素的混合液一边搅拌一边滴加入不良溶剂中，则混合液中的良溶剂迅速地向不良溶剂中扩散移动。其结果，在不良溶剂中发生良溶剂的乳化，形成直径数μπι程度的良溶剂的乳滴。进一步，通过良溶剂与不良溶剂的相互扩散，有机溶剂从乳滴内继续向不良溶剂内扩散，因此乳滴内的生物相容性聚合物及γ -谷维素的溶解度有所下降。最终生成了将γ -谷维素封入的球形结晶粒子的生物相容性颗粒。此后，将作为良溶剂的有机溶剂进行离心分离或减压蒸馏，得到生物相容性颗粒粉末。所获得的粉末，可以直接使用，也可以根据需要通过冷冻干燥等而复合成可再分散的凝集粒子。复合的粒子，作为γ -谷维素封入粒子，填充至容器内。如此所得的γ -谷维素封入粒子，优选封入的γ -谷维素为0.1?99% (w/v)，更优选为0.1?30% (w/v)，进一步优选为I?10% (w/v)，特别优选为3?5 % (w/V)ο
[0032]上述球形结晶技术中，由于所得到的γ -谷维素封入粒子为大致球形，无需考虑所谓催化剂、原料化合物的残留问题。另外，根据球形晶析技术，能够容易地形成粒径偏差小的γ -谷维素封入粒子。
[0033]需要说明的是，为了提高进入生物相容性颗粒内部的γ -谷维素封入率，也可以在不良溶剂中添加阳离子性高分子。在不良溶剂中添加阳离子性高分子的情况下，吸附于生物相容性颗粒表面的阳离子性高分子与存在于乳滴表面的γ -谷维素相互作用，能够抑制γ -谷维素向不良溶剂中漏出。
[0034]作为阳离子性高分子，可以列举壳聚糖及壳聚糖衍生物、纤维素上结合了多个阳离子基的阳离子化化纤维素、聚乙烯亚胺、聚乙烯胺、聚丙烯胺等聚氨基化合物、多鸟氨酸、多聚赖氨酸等聚氨基酸、聚乙烯咪唑、聚氯乙烯氯化吡啶、甲基丙烯酸烷基季铵盐聚合物(DAM)、甲基丙烯酸烷基季铵盐?丙烯酰胺共聚物(DAA)等。特别优选使用壳聚糖或其衍生物。
[0035]壳聚糖是结合了多个作为具有氨基的糖的一种的氨基葡萄糖的天然高分子，具有乳化稳定性、保形性、生物分解性、生物相容性、抗菌性等特征，因此可以广泛用作化妆品、食品、服装及医药等原料。通过将壳聚糖添加入不良溶剂中，不会对生物体产生不良影响，能够制备安全性较高的γ -谷维素封入粒子。
[0036]如上所述得到的γ -谷维素封入粒子，在通过冷冻干燥等进行粉末化时可以复合化成可再分散可能的凝集粒子(复合纳米材料)。此时，将有机或无机物质复合化成可再分散的，优选与γ -谷维素封入粒子一起干燥。例如，通过使用糖醇或蔗糖，不仅能够有效地防止封入率的不均，且糖醇等成为赋性剂可以提高γ -谷维素封入粒子的处理容易度。作为糖醇，可以列举甘露醇、海藻糖、山梨糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇等，其中特别优选海藻糖。
[0037]通过这样的复合化，γ -谷维素封入粒子成为易于处理的凝集粒子。并且，在使用时通过接触水则凝集粒子被解散，γ -谷维素封入粒子显示出高反应性等特性。需要说明的是，代替冷冻干燥法，也可以通过使用例如AgromasterAGM(商标，细川密克朗公司制)的流动层干燥造粒法进行复合化，以可再分离的状态进行一体化。
[0038]本实施方式的含有γ -谷维素封入粒子的组合物，通过已知方法制备，作为有效成分含有大致0.1%?99%、优选为约1%?约50%、更优选为I?20% (%表示重量％ )的γ -谷维素封入粒子。
[0039]本实施方式的含有γ -谷维素封入粒子的组合物，在医药用途中，可以作为注射剂、直肠栓剂、阴道栓剂、经鼻吸收剂、经皮吸收剂、肺吸收剂和口服吸收剂等来使用。特别是，由于含有γ -谷维素封入粒子的组合物，其在肠管的吸收效率较高，适用于作为口服制剂来使用。此时，该组合物，可以为例如与药学上可接受的载体所混合的合剂。药学上可接受的载体，是作为制剂素材使用的各种有机载体物质或无机载体物质。药学上可接受的载体，作为固形制剂中的赋性剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂，或液状制剂中的溶剂、溶解助剂、悬浮剂、张度剂、缓冲剂、舒缓剂等而被配合在氧化应激疾病治疗药物中。另外，根据需要，还可以使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等添加物。
[0040]赋性剂，例如为乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。润滑剂，例如为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态二氧化硅等。粘合剂，例如为结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂，例如为淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基钠，羧甲基淀粉钠等。
[0041 ] 溶剂，例如为注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇等。溶解助剂，例如为聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。悬浊剂，为界面活性剂、亲水性高分子等，例如为硬脂三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基丙氨酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。
[0042]张度剂，例如为氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。缓冲剂，例如为磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐的缓冲液等。舒缓剂，例如为苯甲醇等。防腐剂，例如对羟基苯甲酸、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。抗氧化剂，例如为亚硫酸盐、抗坏血酸等。
[0043]含有本实施方式的γ -谷维素封入粒子的组合物，如下述实施例2、5所示，适于用于改善胰岛素抗性(胰岛素抗性改善剂)。另外，该组合物不仅具有对血糖值、体重増加及脂质吸收的抑制作用，由于可以降低血浆中的中性脂肪浓度，从而认为具有抗动脉硬化作用。基于这些作用，该组合物适于用于治疗或预防例如选自肥胖、血脂异常、糖耐量受损、糖尿病及动脉硬化症的疾病。需要说明的是，该组合物抑制内质网应激，因此可以用于内质网应激的抑制、或与内质网应激相关的疾病的治疗或预防(内质网应激抑制剂)。特别是，如下述实施例5所示，该组合物，有效抑制丘脑下部中的内质网应激。进行接触调节的丘脑下部中，内质网应激与对于高脂肪饮食的嗜好性相关，因此该组合物即使以较低用量也能够减轻对高脂肪饮食的依赖性。即使基于这一点，该组合物也适用于肥胖症、糖尿病等的治疗或预防。此外，含有γ -谷维素封入粒子的组合物，可以用于与内质网应激相关的疾病冠状动脉疾病、高血压、代谢综合征、神经变性疾病和双相性精神障碍等疾病的治疗或预防。
[0044]含有本实施方式的γ -谷维素封入粒子的组合物，如下述实施例3所示，抑制源于肠上皮细胞的IL - 8的分泌。因此，该组合物适于用于抑制源于肠上皮细胞的IL - 8的分泌(IL - 8分泌抑制剂)。当IL -8的分泌亢奋时，嗜中性粒细胞等免疫细胞被吸引。通过免疫细胞释放出大量炎症性细胞因子使得炎症性疾病进一步进展。因此，含有γ -谷维素封入粒子的组合物，可以用于溃疡性大肠炎、克罗恩病等肠管上皮中的炎症性疾病的治疗或预防。如实施例5所示，表明该组合物不仅对于肠管上皮、还抑制附睾的脂肪组织及皮下脂肪组织中的炎症性细胞因子及趋化因子的表达。因此，该组合物适于用于炎症性疾病的治疗或预防。
[0045]含有本实施方式的γ -谷维素封入粒子的组合物的投放量，根据被实验体的性別、年龄、体重、症状等而适当确定。投药该组合物以使得γ -谷维素达到治疗上的有效用量。所谓有效用量，是用于得到所需要的结果所需要的γ -谷维素的量，是能够导致延迟、阻碍、预防、逆转、或治愈正在治疗或处理的状态的进展的所需量。该组合物的投放量，通常为约0.01mg/kg?约1000mg/kg，优选为约0.lmg/kg?约200mg/kg，更优选为约0.2mg/kg?约20mg/kg，可以I日I次，或分多次进行投药。在将该组合物进行分割投药的情况下，该组合物优选为I日I?4次投药。另外，该组合物，也可以以每天、隔天、每周I次、隔周、I月I次等各种投放频度进行投药。优选地，投放频度由医生简单地确定。需要说明的是，根据需要，也可以使用上述范围外的量。
[0046]本实施方式的将γ -谷维素封入的粒子，例如PLGA粒子，如下述实施例4所示，长时间维