持对于肠上皮细胞的进入。因此，如下述实施例2、5所示，通过将含有本实施方式的γ -谷维素封入粒子的组合物以I周或每2周进行投药，能够获得如下作用，即:改善胰岛素抗性；抑制血糖值、体重増加以及脂质吸收；降低血浆中的中性脂肪浓度；抑制内质网应激；以及抑制炎症等作用。由此，含有该γ -谷维素封入粒子的组合物，可以对患者以I日以上的投放间隔进行投药。该投放间隔可为7日以上14日以下。
[0047]如上述详细说明的，本实施方式的组合物，通过封入生物相容性颗粒增加了从肠管吸收γ -谷维素的吸收效率，因此能够以较少的用量获得γ -谷维素的作用。
[0048]另外，本实施方式的组合物，与未将γ-谷维素封入生物相容性颗粒的情况相比，可以以较低用量获得足够的作用，因此可以减少投药次数。另外，由于投药简单、并且能够防止大量投药引起的副作用，从而能够提高安全性。
[0049]需要说明的是，本实施方式中，将γ -谷维素封入的生物相容性颗粒，还可以含有数均粒径为2.5?100nm的PLGA或其PEG修饰体。PLGA，以对生物体的刺激或毒性较低的生物相容性，具有在投药后分解代谢的生物体内分解性，因此适于对人体的投药。另外，PLGA的PEG修饰体，由于提高了血中稳定性，对于代谢吸收稳定性等药物动力学特征的最佳化是有用的。另外，将γ -谷维素封入的PLGA及PLGA的PEG修饰体，停留在肠管的黏膜层以及肠管壁，从而使所封入的γ -谷维素逐渐释放。由此，能够以较少的用量在相对较长时间内发挥γ -谷维素的作用。
[0050]另外，可以是通过向患者投药本实施方式的组合物来治疗或预防肥胖、血脂异常、糖耐量受损、糖尿病、动脉硬化症及炎症性疾病的方法。另外，本实施方式的组合物，还可以使用作肥胖、血脂异常、糖耐量受损、糖尿病、动脉硬化症及炎症性疾病的治疗药或预防药。本实施方式还可以是本实施方式的组合物在制备用于治疗或预防肥胖、血脂异常、糖耐量受损、糖尿病、动脉硬化症及炎症性疾病的医药中的使用。
[0051](实施方式2)
接下来，对本发明的实施方式2进行说明。
[0052]本实施方式的饮食，包含上述实施方式I的组合物。如下述实施例2中所述，该组合物，由于通过口服能够发挥各种作用，因此可以作为饮食的原料来使用。
[0053]在讲上述组合物作为饮食(饮食物)的原料来使用的情况下的饮食的形态，例如包括:能量饮料、汽水、红茶、绿茶等饮料；糖果、饼干、片剂糖果、口香糖、果冻等点心；面条、面包、米饭、饼干等谷物加工；香肠、火腿、鱼糕等膏状产品；奶油、酸奶等乳制品；干调味粉、调味料等。需要说明的是，该饮食还可以含有甜味剂、香料、着色料等添加物。
[0054]本实施方式的饮食，由于含有具有对血糖值、体重増加及脂质吸收的抑制作用等的上述组合物，适于用作改善胰岛素抗性的饮食。另外，该饮食，例如可以用作选自肥胖、血脂异常、糖耐量受损、糖尿病及动脉硬化症的疾病的治疗或预防的饮食。该饮食，由于抑制内质网应激，还可以作为用于内质网应激的抑制、或与内质网应激相关的疾病的治疗或预防的饮食。此外，该饮食，也可以作为用于冠状动脉疾病、高血压、代谢综合征、神经变性疾病和双相性精神障碍等疾病的治疗或预防的饮食。
[0055]另外，本实施方式的饮食，由于含有抑制源于肠上皮细胞的IL-8的分泌的上述组合物，适于用作抑制源于肠上皮细胞的IL - 8的分泌的饮食。另外，本实施方式的饮食，可以作为用于炎症性疾病的治疗或预防的饮食。
[0056]作为饮食中的有效成分的上述组合物的含量，通常为0.0001?100重量％，优选为I?95重量％。作为有效成分的上述组合物的摄取量，成人每日为Img?100g，优选为1mg?100g，更优选为10mg?50g的范围内。
[0057]如上述详细说明，本实施方式的饮食，含有上述实施方式I的封入生物相容性颗粒内的γ -谷维素。因此，通过摄取该饮食，能够在体内有效吸收γ -谷维素。另外，通过作为饮食进行加工，可以结合嗜好来添加味道、气味、香味等。进一步，通过作为饮食来加工，通过就餐能够轻松地摄取封入到生物相容性颗粒内的γ -谷维素。
【实施例】
[0058]通过以下实施例，进一步具体说明本发明，但本发明不受实施例所限定。
[0059]实施例1: γ -谷维素封入粒子的制备
制备封入了 γ -谷维素的PLGA粒子。将2g的PLGA(PLGA7520、乳酸:乙醇酸=75:25，平均重量分子量20000，和光纯药社制)与0.1g的γ -谷维素(和光纯药工业社制)溶解于丙酮40ml和乙醇20ml的混合溶剂中，成为聚合物溶液。将其以一定速度(4ml/min)滴加入40°C、以400rpm搅拌的0.5重量％聚乙烯醇溶液(gohsenol (商标)EG50、日本合成化学工业社制)120ml中，得到γ -谷维素封入粒子的悬浊液。接着在减压下，在40°C下以10rpm进行搅拌的同时蒸馏混合溶剂。在将混合溶剂蒸馏2小时后，将悬浊液进行过滤器过滤(孔径32 μ m)，将滤液冷冻干燥I晚，得到γ -谷维素封入粒子的干燥粉末。所得到的干燥粉末的数均粒径为198nm，对于PLGA的γ -谷维素的封入率为3.49±0.11% (w/v)。γ -谷维素封入粒子的Zeta电位为21.0mV。
此处，数均粒径的定义如下进行定义。以该粉体集合的总体积作为100%来求取累积曲线时，其累积曲线为50%的点的粒径即50%径(D50)作为累积中位粒径(平均粒径)，作为通常评价粒度分布的参数而定义。平均粒径，通过将纳米粒子分散在蒸馏水中的样品用Microtrack UPA150 (日机装公司制)通过光散法来测定。
[0060]实施例2:遗传性肥胖小鼠中的γ -谷维素封入粒子的评价(I)
将实施例1所制备的γ -谷维素封入粒子对小鼠进行口服投药，并进行评价。
首先，将γ -谷维素封入粒子在精制水中以5%，1.25%，0.31% (w/v)的浓度悬浊。作为对照的γ -谷维素，在0.5% (w/v)甲基纤维素溶液(和光纯药社制)中以0.05%，3.2% (0.5，32mg/ml)浓度悬浊。
接着，对ob/ob小鼠(5周龄、雄、B6.Lep°b/J小鼠(纯合体(Lep°b/Lep°b))、日本CharlesRiver公司制)将γ -谷维素封入粒子悬浊液及γ -谷维素悬浊液分别利用探头进行口服投药(η = 6)。详细地，将γ -谷维素封入粒子悬浊液作为γ -谷维素，在2周的间隔内以0.3，1.3和5ug/g体重/14日对小鼠按照投放2天停药5天的间隔进行投药，观察14天。每天的投放量分别为1.1,4.4和17.5ug/g体重/日。另一方面，将γ -谷维素悬浊液，以I天5和320ug/g体重/日对小鼠连续投放28天，观察4周。
[0061]测定投药开始I周后与2周后的小鼠的体重及血糖值。在测定血糖值时使用简易血糖测定器(Medisafe (注册商标)Mini ；Terumo公司制)。另外，为了评价耐糖能，在投药开始10天后进行口服葡萄糖耐受性试验。在该实验中，在18小时断食后，利用探头投放0.75g/kg的葡萄糖，测定从投放开始至2小时后的血糖值。
[0062]关于投药γ -谷维素封入粒子的小鼠，在5ug/g体重/日的投药组中，为了对血浆中的中性脂肪与胰岛素、及糞便中的脂质进行定量、并对β细胞中的内质网应激进行评价，在投药开始2周后，从小鼠采用血液、糞便、胰岛。血浆中的中性脂肪，利用Triglyceride E-test Wako (甘油三酯E试验，和光纯药社制)来测定。糞便中的脂质，通过Folch法提取。需要说明的是，糞便中的脂质的定量，在η = 2条件下进行。血浆中的胰岛素浓度，利用超高灵敏度小鼠胰岛素測定试剂盒(森永生化学研究所制)来测定。
[0063]在对β细胞中内质网应激的评价中，分析内质网应激标记基因(Chop、ERdj4、XbpIs)的表达量。首先，使用TRIzol (注册商标)RNA提取试剂(Life Technologies (生命科学)公司制)来提取胰岛中的RNA，利用iScript (商标)cDNA合成试剂盒(B1-Rad (伯乐生命医学产品)公司制)来合成cDNA。接着，利用St印OnePlus (商标)实时荧光定量PCR 系统及 Fast SYBR (注册商标)Green Master Mix (Life Technologies (生命科学)公司制)，根据所合成的cDNA来分析内质网应激标记基因的表达量。
[0064](结果)
γ -谷维素封入粒子投药后的小鼠的体重示于图1(A)。在投药γ -谷维素封入粒子的小鼠中，在任一投放量下，与溶剂对照组相比，投药2周后的体重增加都得到了有效的抑制(ρ<0.05或0.01)。另一方面，如图1(B)所示，在投药γ -谷维素的小鼠中，未发现体重増加的有效抑制。
[0065]γ -谷维素封入粒子投药后的小鼠的血糖值示于图2(A)。在投药γ -谷维素封入粒子的小鼠中，在1.3ug/g体重投药组中，与溶剂对照组相比，投药I周后(P < 0.05)及2周后(p <0.01)的血糖值得到有效降低。另外，在5ug/g体重投药组及0.3ug/g体重投药组，与溶剂对照组相比，投药2周后的血糖值得到有效降低(P < 0.01)。另一方面，如图2(B)所示，投药γ -谷维素的小鼠中，未发现血糖值的有效降低。
[0066]口服葡萄糖耐受性试验的结果示于图3。如图3(A)所示，在投药γ -谷维素封入粒子的小鼠中，在0.3ug/g体重投药组，与溶剂对照组相比，在葡萄糖负荷后15、120分钟的血糖值得到有效降低。在1.3ug/g体重投药组及5ug/g体重投药组，与溶剂对照组相比，在葡萄糖负荷后15、30、120分钟的血糖值得到有效降低。图3(B)示出了葡萄糖负荷后120分钟的AUC。在投药γ -谷维素封入粒子的小鼠的所有组中，与溶剂对照组相比，AUC均有效减小。另一方面，在投药γ -谷维素的小鼠，显示出与溶剂对照组相同程度的血糖值(图3(C)、(D))、未能发现血糖值的降低。
[0067]图4(A)表示投药γ -谷维素封入粒子的小鼠(5ug/g体重投药组)的血浆中的中性脂肪浓度。确认了血浆中的中性脂肪浓度，与溶剂对照组相比，有降低的倾向。图4(B)示出了投药γ -谷维素封入粒子的小鼠(5ug/g体重投药组)的糞便中的脂质量。确认了糞便中的脂质的量，与溶剂对照组相比，存在増加的倾向。由这些结果表明，通过投药γ -谷维素封入粒子，抑制了小鼠的脂质吸收。
[0068]图5表示投药γ -谷维素封入粒子的小鼠(5ug/g体重投药组)的血浆中的胰岛素的浓度。即使投药γ -谷维素封入粒子，也几乎不能看到胰岛素的浓度变化。考虑Ob/Ob小鼠是显示胰岛素抗性的模型小鼠，且投药γ -谷维素封入粒子的小鼠中血糖值得到了有效降低(参考图2(A))，表明通过γ -谷维素封入粒子改善了胰岛素抗性。
[0069]图