刺激神经发生的异喹啉衍生物的制作方法
【专利说明】刺激神经发生的异惶嘟衍生物
[0001] 本发明涉及通式I的化合物的用途
[0002]
[0003] 其中
[0004] Ri是苯基或恥睹基，所述苯基或啦巧基任选地被卤素、氯基或被因素取代的低级 烷基取代，或是二氨-化喃-4-基；
[0005] r是氨或低级烷基； 的006] R3是任选地被低级烷氧基或S(0)低缀烷基取代的-脚断。…苯基，或是任选地被 ^ 0和低级院基政代的杂环烷基，或是任选地被低级烷基取代的--泊屯)。-五元或六元杂芳 基，或是氨，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，被経基取代的低级烷基，-NR~S(0)低级惋 基，-的12)。-环烷基或-府;2) ,，-S城2-低级烷基；或
[0007] R嘯R3与它们所连接的N原子一起形成选自由1，1…二氧代…硫代吗嘟基、吗啦 基或恥咯烷基组成的姐中的杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地被释基取代；
[0008] R是氨或低级烷基；
[(XK)引 n是 0,i或 2 ;
[0010] 或涉及其药巧酸加成盐，外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构 俸，
[0011]其用于治巧精神分裂症（schizophrenia),强迫型人格障碍 (obsessive-compulsivepersonalitydisorder)，抑郁症（depression)，双相型精神障 碍（bipolardisorders)，焦虑症（anxietydisorders)，正常衰老（normalaging)，纔 瘤（epilep巧），视网膜变性（retinaldegeneration.)，外伤性脑损伤（traumaticbra1_R injury)，脊髓损伤（spinalcordinjury)，创伤后精神紧张性障碍（post-traumatic stressdisorder),惊恐性障碍（panicdisorder)，帕金森病（Parkinson'sdisease)， 痴呆（dementia)，闽尔茨海默病（Alzheimer，sdisease)，轻度认知损害（mild cognitiveimpairment.),化疗引起的认知功倉g嗟轉（che阳otherapy-inducedcognitive dysfunction)("化巧后大脑（che阳obrain)")，唐氏線合征（Downsyndrome),自闭症谱 系障碍（autis阳spectrumdisorders)，听力损失Clearingloss)，耳鸣（tinnitus)，脊 髓小脑性共济失调（邓inocerebeUarataxia),肌萎缩侧索硬化（amyotrophiclateral sclerosis),多发惟硬化（阳ultiplesclerosis)，亨廷顿病（Huntington'sdisease),中 凤（stroke),和由放射治巧（I'adiatic屯therapy)、慢性应激（chronicstress)、视神经病 变（opticneuropathy)或黄斑变性（maculardegeneration)，或神经活性药物如酒精、阿 片副剂（opiates)、甲基苯丙胺（fnetha即hetamine)、苯环剥定（phencyclidine)或可卡因 (cocaine)的滥用导致的失调。
[0012] 具畜异嗟嘟核也结构的类似化合物摇述于W02010/116915中，其具畜骨形成促进 作用。
[0013] 现在已经藍示，本发明的化合物刺激从神经干细胞的SC)的神经发生。神经发生 在发育过程中和成人脑中发生。賴念上，该神经发生过程巧分为四个步骤；（i)殷C的增 殖；（ii)NSC的神经元命运决定；（iU)新的神经元的存活和成熟；和Qv)新神经元功能性 整合入神经元网络。
[0014] 成人神经发生是整个生命中成入脑中发生的发育过程，借晓，新的功能神经元从 成人神经平细胞产生。在生理条件T组成型成人神经发尘主要发尘在两个"神经源性的1菌 区域，1)海马齿状回中的亚颗粒区巧GZ)，在那里产生新的齿状颗粒细胞，2) {则脑室的亚脑 室区（SVZ)，在那里新的神经元产生并且隨后通过嘴侧迁移流（M巧迁移至嗅球，从而成为 中间神经元。
[0015] 广泛的证据提巧，海马的成人神经发生在认知巧簡绪状;态中发挥重要作用，尽管 精确的功能仍然难劲得到。已经主张，報对小量的新生颗粒神经元可W影响整个脑功能，因 为它们使齿状回内的很多中授神经元受神经支配，其每个那制数百个成熟颗粒细胞，导致 神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发蘭值联合，所述新生神经元针猜环境中非常细微的 变化引发响应。该过程中的失调可在行为i:表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。 例如，成人海马的神经发生与认知和情感能力招关，例如，体育锻炼，暴露于丰富的外界环 境和典型的抗那郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态，同時慢性应激 (chronicstress),抑輕症，睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知与和/或 簡绪祇态報关（Neuron70,20U年 5 月 26 日，PP582-588 和邮 687-702 ;W0 2008/04607巧。 令入关注的是，抗抑鶴药促进海马成入神经发生并且其对某些行为的影喃需耍刺激神经发 生。通常榻信，在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的，但在损 伤诸如中凤（stroke)，和中枢和外揭脑损伤之后可化被诱导。
[0016] 因赔，据信，成人神经发生的劇激代表了用于正常衰老和尤其是用于多种神经 变性疾病和神经精神疾病的神经再生治疗範点，所述神经变性疾病和神经精神疾病包括 精神分裂症（schiz哪hrenia)，强迫型人格障碍（obsessive--compulsivepersonality disorder)，重性抑郁症（majordepression)，双相型精神障碍化ipolardisorders)， 焦虑症（anxietydisorders),癒痛（epilepsy),视网膜变性（retinaldegeneration)， 外伤性脑损伤（traumaticbrainin扣ry),脊髓损伤（spinalcordinjury),创伤后精 神紧张性障碍（post-tra畑laticstressdisorder),惊恐巧摩碍（p細icdisorder), 帕金森病(Parkinson>sdisease),痴呆(dementia),阀尔茨海默病(Alzheimer's disease),轻度认知损害（mildCO抑itiveimpairment)，化疗引起的认知功能障碍 (chemotherapy-inducedcognitivedysfunction)("化疗后大脑（chemobrain,)")，唐 氏综合征（Downsyndrome)，自闭症谱系障碍（autismspectrumdisorders)，听力损失 (hearingloss) (Neuroscience, 167(201的 1216-1226{NatureMedici打e,第 11 卷，第3期， (2〇日日），271-27巧耳鸣（tinnitus)，脊髓小脑性共济失调（spinocerebellarataxia),肌 萎缩侧索硬化（.細哪hielateralsclerosis)，多发性硬化（siRiltiplesclerosis)，亨 廷顿病（Hunt.i.ngtc瓜'sdisease)，中风（stroke)，和由放射治疗（radi.atic瓜therapy)，慢 性应激（chronicstress)，或神经活性药物如酒精、阿片制刻、甲基苯丙胺、苯环利定和可 卡因的滥用导致的失调伤S2012/002209巧。
[0017] 成人神经发生的刺激还代表视神经病变（!S」:sen!!旧rm，A. Kretz，A. Cel ierino， Progress in Retinal and Eye Research，22, (2003)483)和黄斑变椎(G. La打da， 0.Butovsky，J.Shosh过ni，M. Schwartz，A. Pollack，Current Eye Research 33, 口008_) i 011)韵洽疗祀点。
[0018] 因此，化学剩激成人神经发生提供新的再生手段和沉会，开发用于治疗神经系 统疾病和神经精神障碍的新药。
[001引因此，本发明的目的是鉴定媚靑神经发生的化合物。已经发现，式I的化合物在 该区域有活性并旦它们可W因化用于治疗精神分裂症（scMzophreRia)，强迫型入格醫碍 (obsessive-compulsivepersonalitydisorder),抑郁癒（depression),双相型精神障 碍（bipolardisorders)，焦處症（anxietydisorders)，正常衰老，療痛（epilepsy)，视 网膜变性（retinaldeg畑eration)，外伤性脑损伤（traumaticbraininjuTy)，脊髓损伤 (邵inalcordinjury)，创伤后精神紧张性韓碍（post-traumaticstressdisorder)，惊 恐性障轉（panicdisorder)，帕金森病（Parkinson'sdisease)，痴呆?（dementi.a)，阿尔茨 海默病（Alzheimer,sdisease)轻度认知损害（旧ildcognitivei阳pair团ent)，化巧弓植 白勺认失口功會居障存專（chemotherapy-inducedcognitivedysfa打ctio打）（"chemohr过i打"）， 唐氏综合征（Downsyndrome)，自闲症谱系障碍（autismspecl:ruffldisorders)，听为损失 (hearingloss),耳鸣（tlRnitus)，脊髓小脑性共济失调（spinocerebellarataxia),飢萎 缩側索电更化（a团yo虹ophiclateralsclerosis),多发性硬化(multiplesclerosis)，亨廷 顿病dkintington'sdisease),中风（stroke),巧岳放射治疗（radiationtherapy),慢性 应激（chronicstress)，视神经病变或黄斑变性，或神经活性药物如酒精、阿片副剂、甲基 苯丙胺、苯环利定或可卡因的滥用导致的失调。
[0020] 式I的化合物的最优选的适应症是阿尔茨海默病（Alzheimer'Sdisease)，抑稱 症（depression)，焦虑症（anxietydisorders)和中风（stroke)。
[0021] 本发明的一个实施方案是式I的化合物用于治疗上述疾病的用途。所述化合物列 表于表1和2中。这些是下化合物；
[002引N-平基-4-(化晚-4-基）异唾嘟-6-甲酯胺 贿剑N-平基-4- (4-氯苯基）异唾嘟-6-甲醜胺
[0024] [4-- (4-氯-苯基）…异瞎嘟--6…基]…(1，1- 氧代-硫代吗嘟-4…基）…甲酬
[00巧]4.- (4--氯苯基）--异哇嘟--6.-甲酸化2-：：：：：甲基-丙基）--醜胺
[0026] 4- (4-氯苯基）-N-环巧基异喧琳 -6-甲醜胺
[0027] 4-(4-氯苯基(环丙基甲基）异哇嘟-6-甲醜胺
[0028] 4-(4…氯苯基但…（甲基橫醜基）己基）异瞎啦--6-甲醜胺
[0029] 4-- (4--氯苯基）--N--(啦巧--3--基甲基）异唾嘟--6-甲醜胺
[0030] 4-(4-氯苯基）-N-(4-(甲基賴醜基）平基）异嗟啦-6-甲醜胺
[0031] 4- (4-氯苯基）-N- (2-甲氧基苄基）异唾瞬-6-甲醜胺
[00创 4--(4-氯苯基(恥晚-2…基甲基）异瞎嘟--6-甲甄較
[0033] 4-(4-氯苯基）--N…位--(甲基碼醜基）苄基）拜睡曝-6-甲醜胺
[0034] 4- (4-氯苯基）-N-苯基异哇嘟-6-甲酯胺
[0035] 4 - (4…氯苯基）--N-- (2, 2,2…立氣己基）异嗟嘟.-6-甲醜駭
[0036] 4-- (4-氯苯基:)--N-异丙基异嗟啦.-6-甲醜胺
[0037] 4-(4-氯苯基）-N-(凹氧巧嚼1 -3-基）异睡嘟-6-甲醜駿 贿38] 4-(4-氯苯基哲基-2-甲基丙-2-基）异哇嘟-6-甲醜胺
[003引 （4-- (4…氯苯基）异喧啦--6-基）（吗嘟代）甲爾
[0040] (4--(4…氯苯基）拜睡曝-6…基）（4…甲基脈嚷-1…基）甲剛
[0041] 4-(4-氯苯基）-N-((2-甲基-5-氧代邮咯烧-2-基）甲基）异哇嘟-6-甲酯胺
[0042] 4-(4-氯苯基(环丙基甲基甲基异哇嘟-6-甲醜胺
[0043] (4--(4…氯苯基）异瞎啦--6-基）好-径基化晦烧-1…基）甲爾
[0044] 护-叔下基--4-- (4--氯苯基）异唾嘟--6-甲酯胺
[0045] 4- (4-氯苯基）-N- (3, 3, 3- 二氣丙基）异睡嘟-6-甲醜駿 贿側 N' -(4-(4-氯苯基）异唾瞬-6-嚴基）甲橫醜鹏
[0047] 4…(4-氯苯基）-N…（1…甲基…1H--恥哇-4…基）异唾嘟…6--甲醜驗
[0048] 4-(4-氯苯基N--(1…(3-(甲基顯醜基）苯基）乙基）興哇嘟--6--甲醜胺
[0049]N' -(4- (4-氯苯基）异唾嘟-6-艱基）-N-甲基甲礦醜鹏
[0050] 4- (3,6-二氨-2H-恥喃-4-基）异哇嘟-6-甲醜胺
[0051] 4- (4…氯基萃基）异哇嘟--6-甲醜胺 防05；?] 4- (2,4--_二氯苯基）异唾嘟--6-甲醜胺
[0053] 4- (6-氯邮晚-3-基）异唾嘟-6-甲醜胺
[0054] 4-(4-氯苯基）异唾嘟-6-甲醜胺（CAS12485巧-68-1)和
[0055] 4--(4.-(立氣甲基）苯基）异喧啦…6-.甲醜胺（CAS124郎日4--05.-3)。
[0056] 本发明还涉及式]--1和I--2的新化合物并且涉及具体的式[的新化合物，涉及其 制备方法，并且坡及式I的化合物用于治巧或预防涉及神经发生的疾病，精神分裂症，强迫 型入格障碍，抑郁症，双相型精神醫碍，焦虑症，正常衰老，癒痛，视网膜变性，外伤性脑损 伤，脊髓损伤，创伤后精神紧张性醫碍，惊恐障碍，帕