用于治疗与帕金森氏病相关的运动和抑郁症状的方法、组合物和装置的制造方法
【技术领域】 [0001] 和【背景技术】
[0002] 本发明，在其一些实施方案中，设及疗法并且，更特别但不完全地，设及用于治疗 抑郁和/或帕金森氏病（Parkinson'sdisease)的运动和抑郁症状的组合物、方法和装置。
[0003] 单胺氧化酶，也称为单胺氧氧化还原酶，缩写为M0并且具有EC编号EC1. 4. 3. 4。 将运种酶称为氧化脂肪族和芳香族伯胺及一些仲胺和叔胺。MA0催化的反应可用W下通用 方程表示：
[0004] RC&NR' R" +〇2+&0 - RCH0+NR' R" +&〇2
[0005] 在大多数哺乳动物中存在单胺氧化酶的两种同功酶。运些同功酶，在本领域 中表示为M0-A和M0-B，最初W其对烘属抑制剂氯吉兰（clorg^ine)和丙烘苯丙胺 (deprenyl)的抑制的敏感性及其底物特异性来区分。
[0006] 通常M0-A催化5-径色胺巧-HT)的氧化脱氨基作用，而M0-B对节胺和2-苯基 乙胺（PEA)有活性，但是运些底物特异性并不绝对，并且在过去几年已经在运点上进行了 几项研究。参见，例如，〇'Carroll等，在Biochemical化armacology中，第38卷，6号，第 910-905 页，1989 ;和Green等，在化.J.P址rmac.中，1977, 60, 343-349。
[0007] 在大多数物种中，酪胺和多己胺等是脑部内两种酶的底物，并且M0酶的作用 被视为调节儿茶酪胺神经递质（例如，多己胺和去甲肾上腺素）和血清素的代谢。例 女日，在Tipton等，"Monoamineoxidase:functionsinthecentralnervoussystem"， InEncyclopediaofNeuroscience，Adelman,G;B.Smith,B编：ElsevierScience BV，Amsterdam,第3版，2004.]中呈现了MO-A和/或MO-B的示例性底物的列表。 阳00引外周组织如肠道、肝脏、肺部和胎盘中的MA0-A和/或MA0-B似乎通过氧化来自于 血液的血管活性胺或防止其进入循环在身体中起到保护作用。在中枢和外周神经系统中， 已经证实神经元内MA0-A和MA0-B保护神经元免受外源性胺和/或调节神经元内合成的神 经递质胺的水平。
[0009] 像运样，主要将非选择性M0和选择性M0-A抑制剂视为抗抑郁药。随着研究的 进行，发现为了增加脑部内5-HT和去甲肾上腺素的浓度并且因此表现出抗抑郁效果需要 超过80 %的M0-A抑制[参见，例如，Tipton等，2004,同上]。
[0010] 然而，因为服用运些药物的个体变得对饮食中的胺类，如酪胺敏感，所W已经限制 了M0-A选择性或非选择性不可逆M0抑制剂的使用。运些胺类通常在外周组织中由M0 降解。当MA0受抑时，摄取的酪胺可进入血液，从中其被释放储存的去甲肾上腺素的肾上腺 素能神经末梢吸收并产生高血压反应（高血压危象）。基于一些乳酪中高浓度的酪胺，对饮 食胺的运种高血压反应普遍称为"乳酪反应"或"乳酪效应"。还在其它食品营养素中发现 高浓度的酪胺。
[0011] 长期施用此类抑制剂可导致低血压，运可能是由于假递质在神经中积聚。 阳〇1引因此，由于M0-A抑制性药物的副作用，例如高血压（"乳酪效应"），常常用其它 抗抑郁药代替运些药物[Youdim等，Journalofneuraltransmission, 1987, 25, 27-33; Youdim，Journalofneuraltransmission, 1980, 16, 157-161]。
[001引许多研究已经表明选择性MO-B抑制剂如（-)-丙烘苯丙胺（司来吉兰 (Selegiline))在患有内源性抑郁的患者中未表现出效果，并且进一步地在经口服或静脉 给药时与酪胺具有极低的相互作用。
[0014] 另一方面，发现M0抑制剂是对引起类似于特发性帕金森氏病的MPTP(1 -甲 基-4-苯基-1，2, 3, 6-四氨化晚）神经毒性的高效阻抑物。因此认为MA0的抑制剂会延长 多己胺在帕金森氏病中的作用。
[0015] 帕金森氏病（PD)为缓慢进行性神经退行性疾病。其特征在于运动症状，如运动徐 缓、僵硬、静止性震颤和姿态不稳，运与起源于黑质内的黑质纹状体多己胺能投射的退化相 关。除运些运动症状外，即使在运动症状在PD患者中表现之前也可观察到非运动症状，如 嗅觉障碍。
[0016] 抑郁是PD中常见的精神共病，影响了超过60%的患者。对PD中抑郁的药物疗法 需要与各种抗抑郁药的不同副作用和药物间相互作用的巨大潜力有关的特殊关注。选择性 血清素重摄取抑制剂（SSRI)为典型处方，然而往往结果不佳。
[0017] 司来吉兰（在本领域中也称为Anip巧1、（-)-丙烘苯丙胺、k丙烘苯丙胺、 Eldepirl、血sanuZelapar)和雷沙吉兰（N-烘丙基-1-(R)-氨基巧满；作为Azilect愈推向 市场））是M0-B的剂量依赖性选择性不可逆抑制剂。运样他们已经发现了用于治疗帕金 森氏病（PD)和在治疗重性抑郁症（MDD)中的治疗性应用。两种药物均为口服施用药物，并 且经受大量的首过肝代谢，导致口服生物利用度差且高度可变（对于雷沙吉兰而言为35% 并且对于司来吉兰而言为4-10% )。
[0018] 虽然雷沙吉兰和司来吉兰为优先M0-B抑制剂，但是其选择性具剂量依赖性；虽 然批准司来吉兰用于治疗抑郁，但是剂量比治疗PD高3至6倍，引起M0-B选择性丧失并 且需要警惕W防由于"乳酪反应"的高血压危象。
[0019] 雷沙吉兰是2006年引入的新型M0-B抑制剂，其具有比司来吉兰高3至16倍的 效力。与司来吉兰类似，除非在足W抑制M0-A的高浓度下施用，雷沙吉兰通常无引起高血 压危象"乳酪反应"的潜力[Youdim和Baldile，2006,化JF^harmacol. , 2006, 147 增刊 1， S287-296]。
[0020] 大鼠中的动物研究表明通过高达5mg/kg的单次口服剂量，或在长期治疗21天后 在每天高达2mg/kg的口服剂量下雷沙吉兰并未加强对口服酪胺的升压反应。在lOmg/kg 雷沙吉兰口服剂量下，大鼠体内的M0-A和M0-B受抑制，并且M0-A的不可逆性抑制诱导 "曼L酪反应，'[Finber邑等，Selectiveirreversibleprop曰r邑ylderivativeinhibitors ofmonoamineoxidase(MAO)withoutthecheeseeffect.In:Monoamineoxidase inhibitors-thestateoftheart.Youdim,M.B.H. ;Peykel,E.S.编Chichester:Wiley; 1981a, 31-41;Finberg等，BrJPharmacol. , 1981, 73, 65-74;Finberg和Youdim，Journal of化uralTransmission, 1988,增刊 26, 11-16;和化Expe;rtReviewofNe urotherapeutics, 2003, 3, 737-749]。
[0021] 对人类的雷沙吉兰推荐剂量为单独使用时（单一疗法）Img，每天一次，并且与 1-D0PA组合时0. 5-lmg，每天一次。有轻度肝病的患者每天不得使用超过0. 5mg。
[0022] 进一步地，通常告诫施用雷沙吉兰的患者避免富酪胺的食品，W及施用选择性血 清素摄取抑制剂家族、血清素-去甲肾上腺素摄取抑制剂家族和其它MO抑制剂的抗抑郁 药。雷沙吉兰主要由肝细胞色素P-450代谢形成其主要代谢产物，1-(时-氨基巧满，一种 非安非他明（am地etamine)、弱可逆性MA0-B抑制剂化合物。最近的研究指出1-(时-氨 基巧满的潜在神经保护作用，表明其可有助于其母体化合物雷沙吉兰的神经保护和抗调亡 作用。相反，其中一种司来吉兰主要代谢产物是可W转化为1-安非他明的1-甲基安非他 明。参见，例如，BarAm等，Journalof化urochemistiT, 2010,第 11 卷，第 1131-1137 页； Weinreb等，Antioxidants&RedoxSignaling,第 14 卷，5 号，2011 年，第 767 页。
[0023] 存在关于经由除口服外的途径施用雷沙吉兰和/或司来吉兰的几个报道。运些包 括，例如Kalaria等[InternationalJournalofF^harmaceutics438 (2012) 202 - 20引， 其描述了用于经皮递送雷沙吉兰和司来吉兰的凝胶贴片；和Ravi等，2013DrugDelivery: 2013年11月29日第1-8页，其描述了据报道表现出比口服液更高的生物利用度的用于雷 沙吉兰甲横酸盐递送的鼻内热敏凝胶。
[0024] 鼻内施用是祀向脑部、绕过血脑屏障度BB)、将全身吸收减到最少并且限制潜 在外周副作用的非侵入性方式[Vyas等，Current化ugdelivery, 2005, 2, 165-175; Ilium, 2004,TheJourn曰1ofph曰rm曰cy曰ndph曰rm曰cology, 2004, 56, 3-17]。 阳0巧]另外的【背景技术】包括deMarcaida等MovDisord, 2006, 21，1716-1721 ;Goren等，JClinPharmacol, 2010, 50, 1420-1428;Tipton等，Biochemical 化armacology, 1982, 31, 1251-1255 ;Rava;ris等，ArchGenPsychiatry,第 33 卷，1976 年 3 月；公开号为2010/0189791的美国专利申请；和美国专利第5, 453, 446和5, 668, 181号。
【发明内容】
[0026] 虽然M0-B抑制剂如雷沙吉兰在帕金森氏病的治疗中，特别是在减轻与帕金森氏 病相关的运动症状中有用，但是仍然需要治疗与运种疾病相关的抑郁症状。运种需要由于 雷沙吉兰和常用抗抑郁药如SSRI之间的不利药物间相互作用，并且在考虑与大部分帕金 森患者相关的抑郁症状的同时变得更加明显。
[0027] 虽然由于M0-A抑制，M0-B抑制剂如雷沙吉兰和司来吉兰在较高剂量下也可起 抗抑郁药的作用，但是在治疗M0-A抑制有效的剂量下施用运些药物受与此类高剂量相关 的"乳酪反应"（高血压危象）限制。
[0028] 目前，雷沙吉兰和司来吉兰处方用于在对M0-B抑制有选择性并因此在治疗帕金 森患者的抑郁症状中无效的剂量下治疗帕金森氏病。
[0029] 本发明人现已设计并成功实践了一种新方法，其中按能够影响抑郁性疾病（抑 郁）的一系列剂量向脑部内施用M0-B抑制剂如雷沙吉兰。根据运种方法，向受试者脑部 施用MA0-B抑制剂如雷沙吉兰引起减轻或治疗与帕金森氏病相关的运动和抑郁症状。运种 方法，例如，在按足W抑制脑部内的M0-A的剂量利用雷沙吉兰或任何其它M0-B抑制剂的 同时实现，可能不会加强交感屯、血管活动（例如，"乳酪反应"）。运种方法允许使用如雷沙 吉兰等药物W表现出抗抑郁活性（例如，由于M0-A抑制），并且特别地，表现出M0-A和 M0-B抑制的双重效应，从而通过减轻与所述疾病相关的运动和抑郁症状提高药物在患有 帕金森氏病的患者中的效果。
[0030] 本发明人已经证明按一系列剂量鼻内施用雷沙吉兰，引起脑部内M0-A和M0-B 抑制，由此经腹膜内或口服施用时，类似剂量抑制脑部中的MO-A无效。本发明人还已证明 按一系列剂量