专利名称：治疗帕金森氏病的方法
技术领域：
本发明是有关治疗帕金森氏病的方法。更显著地，本发明关 于夕^药能够增加或调控抑制素或卵泡抑素在血液或组织水平，产 量，功能或活性，或者能够降低或调控活化素的血液或组织水平， 产量，功能或活性的药剂，因此阻止或延緩帕金森氏病的发作和进程。
背景技术：
帕金森氏病是一种年龄相关性神经退行性疾病，平均发作年 龄是55岁。在美国大约有一百万帕金森氏病患者。95%的病例 是偶发性的或者没有明显的基因联系。帕金森氏病导致高发病率 和增加患者的死亡率。相关无能力，丧失生产力以及药物治疗帕 金森氏患者的费用每年超过260亿美元。
帕金森氏病的特征有静止性颤4牛，运动纟余緩，运动功能减退， 运动不能，僵化，驼背姿势，不稳定性和25%或更多的病人表现 出4皮动性，延迟响应，消沉和痴呆的i人知异常(Dauer, W. and Przedborski, S. Parkinson's disease: mechanisms and models.Meuron 39:889-909 (2003))。巾白金才架氏病的3申纟至病理学净争4正表王见为 黑质致密中心区多巴胺能神经细胞丧失，神经细胞内似蛋白质的 内含物，被大家公认的路易体的存在和紋状体内多巴胺含量的降 低(Schapira, A.H.V. and Olanow, CW. Neuroprotection in Parkinson disease. Mysteries, myths and misconceptions. Journal of the American Medical Association 291 :358-364 (2004))。
在帕金森氏病中，相对于正常衰老过程中腹内侧的神经细月包 受到影响，黑质致密中心区的腹外侧和尾部的神经细月包有更多的 丢失(Fearnley, J.M. and Lees, AJ. Ageing and Parkinson's disease: substantia nigra regional selectivity. Brain 114:2283-2301 (1991》。 紋状多巴胺能神经末梢似乎是一级结构，它在神经细力包体^皮坏之 前退化(Bernheimer, H., Birkmayer， W., Hornykiewicz, O., Jellinger, K. and Seitelberger, F. Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntingdon. Clinical, morphological and neurochemical correlations. Journal of Neurological Science 20:415-455 (1973))。
目前帕金力籴氏病的治疗
目前对帕金森氏病的可4于性治疗是症状的治疗，还没有治愈 性的或疾病改善型的疗法。
左旋多巴治疗是治疗这种疾病最主要的疗法，但是长期采用 此法治疗，在5年内将出现症状波动和运动障碍(Rascol， O.， Brooks, D丄，Korczyn， A.D.， DeDeyn, P.P., Clarke, C.E.， Lang, A.E. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. New England Journal of Medicine 342:1484-1491 (2000))。反副交感神经生理作用的药物净皮用来治疗震颤和僵化， 这种药物可以抑制类胆石咸能神经细胞，所述类胆碱能神经细胞的
作用是对抗多巴胺。儿茶酚-o-甲基转移酶抑制剂可以防止周边
和中央的左旋多巴3 -邻曱基的代/射，乂人而延长左^走多巴的消失 时间。
单胺氧化酶B (酶催化多巴胺)的抑制剂能够延长多巴胺在大 脑中的作用，同时单胺氧化酶B抑制剂也表现出在改善症状上的 益处，但未知这种抑制剂有神经保护作用。在单胺氧化酶B抑制 剂类的药物，包括吉兰，金刚烷胺(Romrell， J.， Fernandez, H.H., Okun, M.S. Rationale for current therapies in Parkinson's disease. Expert Opinions in Pharmacotherapeutics 4:1747-1761 (2003》.
尽管针对帕金森氏病有多样的神经保护实验,但是这些数据 是相互矛盾和没有定论的.神经保护研究4企验抗氧化剂的效用， 抗氧化剂包括维生素E和辅酶Q和多巴胺激动剂格帕沙 (Schapira, A.H.V. and Olanow, CW. Neuroprotection in Parkinson disease. Mysteries, myths and misconceptions. Journal of the American Medical Association 291 :358-364 (2004)).
激活素和抑制素
激活素和抑制素是二聚体蛋白，由非共价鍵相连亚基组成:a 亚基和/或[3亚基A， B， C，， D及E (Fang et al" 1996; Hotten et al" 1996; Oda et al., 1995; Vale et al.， 1990)。 a -亚基主要是在生殖组 织中表达，直接跟卵子和精子发生相关，而P-亚基在生殖组织和 许多其它组织中表达(Hubner et al., 1999).抑制素A是由a亚基 和PA亚基组成.承卩制素B包4舌一个a亚基和一个PB亚基 (Bernard et al., 2001).'激活素A是由两个|3a亚基纟且成，$敫活素 AB是由一个PA亚基和一个[3B亚基组成，激活剂B是由两个 |3B亚基组成(Halvorson and DeCherney, 1996).尽管(3画亚基的C , D和E只是最近才被鉴定，它们和其他亚基间的相互作用还知
之甚少(Hotten et al" 1996; Mellor et al" 2000; O'Bryan et al., 2000).
由于激活素^皮发现能刺激促性腺激素分泌，他们最初被i人定 为下丘脑-垂体-性腺轴的成员(Ling et al., 1986; Vale et al.， 1986)。 激活素刺激促性腺激素产生，被抑制素和卵泡抑素抑制.抑制素以 一种竟争性抑制的方式结合并使激活素的受体失活.在细胞膜上 表达P多糖的组织中，这种抑制作用将大大加强。卵泡抑素不可 逆转的与激活素结合，并阻止它们结合到激活素受体上 (DeKretser et al" 2002; Gray et al" 2002).激活至今已发现为转 化生长因子P(TGF-P)蛋白质家族成员，并与许多无生殖力功能 相关。
激活素及其受体的表达具有广泛性,在调节细胞分化和凋亡 有重要的功能(Baer, H" Friess， H" Abou-Shady， M" Berberat, P., Zimmermann, A., Gold, L， Korc, M., and Buchler， M. Transforming growth factor betas and their receptors in human liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 10, 1031-1039 (1998). Baldwin, R丄.,Friess, H., Yokoyama, M.， Lopez, M.E., Kobrin, M.S., Buchler, M.W., and Korc, M. Attenuated ALK5 receptor expression in human pancreatic cancer: correlation with resistance to growth inhibition. Int J Cancer 67， 283-288 (1996). Dewulf， N.， Verschueren， K., Lonnoy, O., Moren, A.， Grimsby, S.， VandeSpiegle， K., Miyazono， K.， Huylebroeck, D., and TenDijke, P. Distinct spatial and temporal expression patterns of two type I receptors for bone morphogenetic proteins during mouse embryogenesis. Endocrinology 136, 2652-2663 (1995). Kitten， A.M., Kreisberg, J.I.， and Olson， M.S. Expression of osteogenic protein- 1 mRNA in cultured kidney cells. J Cell Physiol 181, 410-415 (1999). Li, G.， Borger, M.A., Williams, W.G., Weisel, R.D.， Mickle, D.A., Wigle, E.D.， and Li, R.K. Regional 'overexpression of insulin-like
growth factor-I and transforming growth factor画betal in the myocardium of patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. J Thorac Cardiovasc Surg 123, 89-95 (2002). Schluns, K.S., Grutkoski, P.S., Cook, J.E., Engelma皿，G丄-,and Le: P.T. Human thymic epithelial cells produce TGF-beta 3 and express TGF-beta receptors. Int Immunol 7, 1681-1690 (1995)).卵泡抑素在 组织中广泛表达，可能的功能是以自分泌/旁分泌方式调节激活 素的生殖和非生殖作用。
激活素影响细胞功能的方式是复杂的(Nishimura et al., 1998). ;敫活素结合于一种II型丝氨酸苏氨酸激酶受体，ActRII或 ActRIIB，形成一种复合体，它能恢复和激活激活素I型受体ALK4, 从而通过Smad蛋白激活下游信号(参见Gray, P. C， Bilezikjian, L.M., Vale, W. W. Antagonism of activin by inhibin and inhibin receptors: a functional role for betaglycan. Molecular and Cellular Endocrinology 188:254-260 (2002)). Smad蛋白与转录因子相互作 用，通过结合于DNA直4妻参与调4空基因表达，《吏辅阻遏物或辅 抑制物与特异的启动子结合(van Grunsven et al., 2002).抑制素还 可以结合激活素II型受体，而且抑制素与激活素有着共同的 ActRII结合位点。
是否具有独特的抑制素受体，这个问题还有待确定，但是抑 制素显示能于ActRII结合(Zimmerman and Mathews, 2001).抑制 素主要功能似乎是通过结合激活素受体和干扰激活素的活力激 活它的受体，来调节激活素活性(Bernard et al.， 2001)。尽管进一 步的复杂性^皮证明，即如〗可通过细胞膜上的P多糖的存在和缺失 大大的影响抑制素受体的亲和力。有^艮道称P多糖能促进抑制素 结合于激活素受体ActRII形成复合物，结合ALK4。 ActRII与 抑制素结合及P多糖阻止激活素与受体结合，导致激活素信号传 导的障^"(Gray, P. C, Bilezikjian, L.M., Vale, W.W. Antagonism of
activin by inhibin and inhibin receptors: a functional role for betaglycan. Molecular and Cellular Endocrinology 188:254-260 (2002)).
发明内容
依据本发明，增加不同抑制素和/或卵泡抑素在血液或组织中 的水平，产量，功能或活性，或者降低激活素在血液或组织中的 水平，产量，功能或活性，可以阻止或延迟脑内多巴胺能神经细 胞的死亡，尤其在黑质致密中心区，这也是帕金森氏病的特点。 增加^卩制素或卵泡^卩素在血液或组织中的水平，产量，功能或活 性，或者降低激活素在血液或组织中的水平，产量，功能或活性 被认为可以阻止或延迟神经细胞死亡的致病改变，其中包括氧化 压力，线粒体功能障碍，兴奋性毒性和炎症。
具体实施例方式
在本发明的 一 种具体实施方案中，抑制素同形体或卵泡抑素 在血液或组织中的水平，产量，功能或活性被增加到尽可能高的
水平同时而不引起明显不利的副作用。在另外的实施方案中，激 活素同形体在血液或组织中的水平，产量，功能或活性被降低到 尽可能低的水平而不引起明显不利的副作用。
根据本发明的另外的实施方案，抑制素，卵泡抑素或它们中 任何一 中的类似物，#1用来增加抑制素或卵泡抑素在血液或组织 中的水平，产量，功能或活性。能够增加抑制素或卵泡抑素在血 液或组织中水平，产量，功能或活性的药剂或干预包括但是不局 限于这些激素的重组体或天然形式，刺激这些激素生成的药剂， 增加这些激素产量的基因治疗，这些激素的被动免疫抑制剂，核 糖核酸干预阻止抑制这些激素的蛋白质的表达，基因的显性阴性 表达阻止这些激素的抑制，和药剂或干预增加细胞膜p多4唐的含 量。
降低激活素在血液或组织中的水平，产量，功能或活性的药 剂或干预包括^旦是不局限于刺激抗体生成的疫苗。抗体妨碍激活 素的活性或它的受体或刺激'激活剂和前述药剂的任意类似物或 盐的活性的其他蛋白受体。降低激活素在血液或组织中的水平， 产量，功能或活性的药剂包括但不局限于抑制素或卵泡抑素，降
低激活素生成的基因治疗，#:动免疫激活素，核净唐核酸干预以阻 止激活素或激活素受体的表达，刺激激活素或激活素受体的表达 或活性的基因显性阴性表达和前述药剂的任何类似物或盐。
其他药剂舌会药，包括未知药剂。这些药剂可增加或调节抑制 素或卵泡抑素在血液或组织中的水平，产量，功能或活性，或者 降低或调节激活素或激活素受体在血液或组织中的水平，产量， 功能或活性。这些内容都包括在本发明中。
在本发明另外的具体实施方案中，通过降低被激活素激活的
smad蛋白的表达，或者增加已知的被激活素抑制的smad蛋白表 达的药剂症合药，^皮i人为可以降^f氐或调节激活素在血液或组织中的 水平，产量，功能或活性。
才艮据本发明的更进一步的实施方案，给药如TGF-P蛋白质 的药剂，^皮认为可降Y氐或调节激活素在血液或组织中的水平，产 量，功能或活性，其中所述蛋白质已知可以抑制激活素刺激的 smads或者净皮ilt ; 舌素承卩制的糸'J 5敫smads 。
尽管本发明各种各样的实施方案已经在上面进行了描述，但 可以理解的是这些实施方案只以举例的形式存在，而不能4乍为本 发明的限制。本发明的宽度和范围不受上述任 <可实例性实施方案 的限制，而应该由下面所附斥又利要求进4亍定义。
权利要求
1.阻止或延缓病人脑中神经死亡的方法，包括对病人给药治疗有效量的药剂，以增加病人体内抑制素和卵泡抑素中至少一种在血液或组织中的水平，产量，功能或活性。
2. 阻止或延緩病人脑内黑质致密中心区多巴胺能神经细月包死 亡的方法，此方法包4舌对病人给药治疗有效量的药剂，以 增加病人体内抑制素和卵泡抑素中至少 一 种在血液或组织 中的水平，产量，功能或活性。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，药剂包括抑制素， 卵泡抑素，抑制素的类似物和卵泡抑素的类似物中的至少一种。
4. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，药剂刺激或者增加 才中制素和卵泡氺p素中至少 一 种的产量。
5. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，药剂被动免疫抑制 素和卵泡抑素中至少 一种的抑制剂。
6. 根据权利要求1或2所述的方法，其中，药剂增加细胞膜上 (3多糖的含量。
7. 阻止或延緩病人脑内神经细胞死亡的方法，包4舌通过导致 病人体内治疗有效性的核糖核酸干预来增加病人体内抑制 素和卵泡^卩素中至少一种在血液或症且织中的水平，产量，功 能或活性，所述治疗有效性的核糖核酸干预阻止一种蛋白质 的表达，此蛋白质抑制抑制素和卵泡4中素中至少一种。
8. 阻止或延》爰病人脑内神经细月包死亡的方法，包4舌通过引起 病人治疗有效的 一种基因的显性阴性表达，增加病人体内抑 制素和卵泡抑素中至少一种在血液或组织中的水平，产量， 功能或活性，所述基因阻止抑制素和卵泡抑素中至少 一 种的抑制。
9. 根据^又利要求7或8所述的方法，其中，神经细胞的死亡包 :括在黑质致密中心区多巴胺能神经细月包的死亡。
10. 阻止或延緩病人脑中神经细胞死亡的方法，包括对病人给 药治疗有岁i:量的药剂以减少病人体内；敫活素在血液或《且织 中的水平，产量，功能或活性。
11. 阻止或延緩病人脑内黑质致密中心区多巴胺能神经细胞死 亡的方法，jt匕方法包:fe: ^f病人给药治疗有效量的药剂，以 减少病人体内一种激活素在血'液或组织中的水平，产量，功 能或活性。
12. 根据权利要求10或11所述的方法，其中，药剂刺激抗体的 生成，此抗体妨碍激活素、激活素受体和刺激激活素活性的 蛋白质受体之中至少一种的活性。
13. 根据权利要求10或11所述的方法，其中，药剂包含抑制素、 卵泡抑素，抑制素类似物和卵泡抑素类似物中的至少 一种。
14. 根据权利要求IO或11所述的方法，其中，药剂降低激活素 的生成。
15. 根据权利要求10或11所述的方法，其中，药剂被动免疫激 活素。
16. 根据权利要求IO或II所述的方法，其中，药剂降低至少一 种能被激活素激活的smad蛋白的表达。
17. 根据权利要求IO或〗1所述的方法，其中，药剂增加至少一 种能^皮激活素抑制的smad蛋白的表达。
18. 阻止或延H病人脑内3申经细月包死亡的方法，包4舌通过引起 病人治疗有效核糖核酸干预来降低病人体内激活素在血液 或组织中的水平，产量，功能或活性，所述核糖核酸干预阻 止激活素和一种激活素受体中至少一种的表达。
19. 阻止或延緩病人脑内神经细胞死亡的方法，包括通过引起 病人治疗有效的一种基因的显性阴性表达，降低病人体内激 活素在血液或组织中的水平，产量，功能或活性，所述基因 刺激激活素和一种激活素受体之中至少一种的表达或活性。
20. 根据权利要求18或19，其中，神经细胞死亡包括在黑质致 密中心区多巴胺能神经元的死亡。
全文摘要
治疗帕金森氏病的方法包括给药能够增加或调节抑制素或卵泡抑素在血液或组织中的水平，产量，功能或活性的药剂，或者给药能够降低或调节激活素在血液或组织中的水平，产量，功能或活性的药剂。
文档编号A61K31/165GK101111255SQ200580047361
公开日2008年1月23日 申请日期2005年7月13日 优先权日2005年2月9日
发明者理查德·劳埃德·鲍温 申请人:航行药物公司