状的临床或美学症状的出现。
[0180] 应当理解，为了清楚起见在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也 可在单个实施方案中呈组合提供。相反，为简洁起见在单个实施方案的上下文中描述的本 发明的各种特征也可单独地或呈任何适合的子组合或如其所应在本发明的任何其它所述 实施方案中提供。不得将各个实施方案的上下文中描述的某些特征视为那些实施方案的必 需特征，除非没有那些要素该实施方案无效。 阳181] 如上文所述W及如下面的权利要求部分所要求保护的本发明的各个实施方案和 方面可W从W下实施例中得到实验性支持。 阳182] 实施例
[0183] 现参考W下实施例，与W上描述一起W非限制性方式说明本发明的一些实施方 案。 阳184] 实施例1
[0185]材料和方法： 阳186] 使用雷沙吉兰（甲横酸盐）。
[0187]重约250克的成年（3月龄）雄性斯普拉-道来大鼠来自于Harlan L过bor过tories，Inc Isr过el。
[0188] 向成年雄性斯普拉-道来大鼠（每个实验组n= 4)经腹膜内（I巧和鼻内（NA巧 施用雷沙吉兰（0. 1和0. 3mg/kg)和媒介物。处理1小时后处死动物；迅速取出脑部和肝脏 并解剖；并且如前所述（Tipton等，1982)，检查脑部和肝脏中，按两种不同方案给予的雷沙 吉兰对M0-A和M0-B活性的影响。 阳189]结果： 阳190]图1和2中分别呈现了通过IP和NAS施用雷沙吉兰对脑部中M0-A和M0-B的 抑制。 阳1川图1证明与IP施用相比，通过使用NAS递送雷沙吉兰（0. 3mg/kg)显著抑制脑部M0-A抑制。图2证明在两种药物施用模式间未观察到脑部M0-B抑制的显著差异。 阳19引图3和4中分别呈现了通过IP和NAS施用雷沙吉兰对肝脏中M0-A和M0-B的 抑制。 阳19引图3证明与NAS递送相比，当IP施用时雷沙吉兰（0. 3mg/kg)显著抑制肝脏M0-A抑制。如图4所示，在两种药物施用模式间未观察到肝脏M0-B抑制的显著差异。
[0194] 实施例2
[0195] 测试鼻内施用雷沙吉兰（呈甲横酸盐）的粉末和液体制剂在脑部和外周的M0-A 抑制。
[0196] 材料和方法： 阳197] 所有工序均根据国立卫生研究院指导（化tional Institutes of Health Guide) 的实验动物护理和使用指南（Guide for the Care and Use of L油oratory Animals)进行，并且经W色列海法理工学院动物伦理委员会（Animal化hies Committee of the Technion, Haifa, Israel)批准。 阳19引在所有实验中均使用雷沙吉兰的甲横酸盐。使用葡萄糖填料制备雷沙吉兰的粉末 制剂。在作为媒介物的水中制备雷沙吉兰的液体制剂。对照液体制剂仅包括媒介物。
[0199]成年（3月龄；约250克重）雄性斯普拉-道来大鼠（从HarlanL油oratories,Inc Israel得到）鼻内施用一股5ml的雷沙吉兰于葡萄糖中的粉末制剂（0. 24、0. 6、1. 5和6mg/ kg)或雷沙吉兰于水媒介物中的液体制剂（0.6和6mg/kg)，或相应的媒介物（对照）。动物 经鼻内急性施用并且在药物/媒介物施用4小时后处死。解剖出脑部区域、海马和纹状体 W及小肠。所有组织在-80°C下冷冻供进一步分析。 阳200] 根据Tipton等（1982)测量在纹状体、海马和小肠中，不同剂量的雷沙吉兰（呈粉 末制剂和呈液体制剂）鼻内处理对MA0-A和MA0-B活性的影响。简言之，在4°C下解剖出样 品并匀化。匀浆用作为M0-A底物的[打4]血清素培育30分钟（最终浓度100iiM)，或用 作为M0-B底物的[打4]苯基乙胺培育20分钟（最终浓度100iiM)。通过液体闪烁测定放 射活性。 阳201] 结果： 阳202]测量急性鼻内递送呈粉末或液体制剂给予的雷沙吉兰对大鼠纹状体和海马MA0-A和M0-B及纹状体/小肠M0-A比例的影响。 阳203] 在图5-7和表1-3中呈现了获得的数据。
[0204] 如图5和表1所示，在大鼠中与呈液体制剂递送的相同剂量的雷沙吉兰相比，鼻内 江N.)递送0. 6mg/kg呈粉末制剂的雷沙吉兰引起对纹状体MO-A活性明显更高的抑制。 阳205] 表1 (MAO-A抑制） 阳206]
[0207]进一步如表1和图6所示，呈粉末制剂的雷沙吉兰（0. 24、0. 6、1. 5和6mg/kg)的 鼻内（I.N.)处理剂量依赖性地抑制大鼠纹状体和海马中的M0-A活性，而在6mg/kg剂量 下（呈粉末制剂）观察到90%W上的M0-A抑制。
[020引下面的表2呈现了对M0-B抑制获得的数据。如其中所示，与经相应媒介物处理 的动物（未示出）相比，呈粉末和液体制剂的雷沙吉兰（在范围从0. 24至6mg/kg的剂量 下）显著抑制（约98% ;p<0. 05)经药物处理的大鼠的纹状体和海马中的M0-B活性。 阳209] 表2 (MA0-B抑制） 阳210]
阳211] 下面的表3和图7呈现了在按可变剂量呈粉末制剂鼻内（I.N.)递送雷沙吉兰后 CNS与外周MO-A抑制之比，用纹状体/海马和小肠或纹状体/海马和肝脏中的MO-A抑制 之比表示。如其中所示，一剂0. 6mg/kg鼻内递送的雷沙吉兰在纹状体与小肠中产生最高的 MO-A抑制％比例。 阳21引表3 (CNS/外周MO-A抑制之比） 阳21引
[0214] 实施例3
[021引进行研究献则定在对纹状体中M0-A的抑制中鼻内与口服施用雷沙吉兰的效力。 阳216] 材料和方法
[0217] 所有工序均根据国立卫生研究院指导的实验动物护理和使用指南进行，并且经W 色列海法理工学院动物伦理委员会批准。 阳21引使用雷沙吉兰的甲横酸盐。
[0219] 在葡萄糖中制备雷沙吉兰的粉末制剂。 阳220] 在作为媒介物的水中制备雷沙吉兰的液体口服制剂。 阳221] 对照液体制剂仅包括媒介物。 阳222] 重约250克的成年（3月龄；约250克重）雄性斯普拉-道来大鼠（从Harlan L油oratories,IncIsrael得到）鼻内（IN)施用一股5ml于葡萄糖中制备成粉末制剂的雷 沙吉兰（甲横酸盐），经口化0)施用于水中制备的雷沙吉兰化24和0. 6mg/kg)，或相应 的媒介物（对照）。为动物急性施用并且在药物/媒介物施用4小时后处死。解剖出脑部 区域、海马和纹状体W及小肠。所有组织在-80°C下冷冻供进一步分析。
[0223]根据Tipton等（1982,同上）测量在经急性处理的大鼠中不同剂量的雷沙吉兰 (0. 24和0. 6mg/Kg)的鼻内或口服处理对M0-A和M0-B活性的影响。 阳224] 结果： 阳225] 图8A和8B分别呈现了急性鼻内递送与口服施用雷沙吉兰对大鼠纹状体和海马 M0-A和M0-B的影响，并且分别呈现了对纹状体/小肠M0-A抑制之比的影响。 阳226] 如其中所示，与口服施用相比，在鼻内药物递送（粉末制剂）之后在两个试验浓度 (0. 24和0. 6mg/Kg)下的雷沙吉兰显著增加了在大鼠纹状体和海马中的M0-A抑制活性。 两种方案下的雷沙吉兰显著抑制（约99% ;p<0. 05)经药物处理的大鼠的纹状体和海马中 的M0-B活性（数据未示出）。
[0227]图9呈现了纹状体/肠道中的M0-A抑制％之比，并且显示与P.O.施用相比，在 鼻内递送后雷沙吉兰在外周（小肠）发挥明显更低的M0-A抑制。 阳22引尽管本发明已经结合其具体实施方案进行了描述，但是显然许多替代、修改和变 型对本领域技术人员而言将显而易见。因此，其意图在于包括属于所附权利要求的精神和 宽范围内的所有此类替代、修改和变型。
[0229] 在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在本文中通过引用整体并入本 说明书中，其程度如同特别地且单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引 用并入本文一样。另外，本申请中任何参考文献的引用或标识不应解释为承认此类参考文 献可用作本发明的现有技术。至于所使用的章节标题，不应将其解释为必要性限制。
【主权项】
1. 雷沙吉兰或其药学上可接受的盐在生产用于治疗有需要的受试者中与帕金森氏病 相关的运动症状和抑郁症状的药物组合物的用途，其中所述组合物经配制用于鼻内施用雷 沙吉兰或其药学上可接受的盐。2. -种治疗有需要的受试者中与帕金森氏病相关的运动症状和抑郁症状的方法，所述 方法包括向所述受试者施用包含雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中所述 施用通过鼻内施用实现。3. 根据权利要求1所述的用途或根据权利要求2所述的方法，其中所述组合物经配制 用于鼻内施用，使得足以抑制脑部中的MAO-A的量的雷沙吉兰被施用。4. 根据权利要求1或3所述的用途或根据权利要求2或3所述的方法，其中所述组合 物经配制用于鼻内施用，使得雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的量低于相当于在大鼠上每 天10mg/kg的量。5. 根据权利要求1-4中任一项所述的用途或方法，其中所述药物组合物还包含药学上 可接受的载体，所述载体为固体载体或液体载体。6. 雷沙吉兰或其药学上可接受的盐在生产用于治疗有需要的受试者中的帕金森氏病 和/或与帕金森氏病相关的抑郁的药物组合物的用途，其中所述组合物经配制用于鼻内施 用，使得足以抑制脑部中的MAO-A的量的雷沙吉兰被施用。7. -种治疗有需要的受试者中的帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关的抑郁的方法， 所述方法包括向所述受试者施用包含雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中 所述施用通过鼻内施用实现，使得足以抑制脑部中的MAO-A的量的雷沙吉兰被施用。8. 根据权利要求6所述的用途或根据权利要求7所述的方法，其中雷沙吉兰或其药学 上可接受的盐的所述量低于相当于在大鼠上每天l〇mg/kg的量。9. 根据权利要求6-8中任一项所述的用途或方法，其中所述药物组合物还包含药学上 可接受的载体，所述载体为固体载体或液体载体。10. -种包含雷沙吉兰或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物， 所述组合物经配制用于鼻内施用。11. 根据权利要求10所述的组合物，其用于治疗有需要的受试者中的帕金森氏病和/ 或与帕金森氏病相关的抑郁。12. 根据权利要求10所述的组合物，其用于治疗与帕金森氏病相关的运动症状和抑郁 症状。13. 根据权利要求10-12中任一项所述的组合物，其中所述载体为固体载体或液体载 体。14. 一种配置用于向受试者鼻内施用包含雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的药物组合 物的装置，所述装置包括： 包括含所述雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的所述组合物的容器；和 用于从所述容器中分配预定剂量的所述组合物并经鼻内递送所述剂量的工具，所述工 具被配置使得所述剂量能够治疗与帕金森氏病相关的运动和抑郁症状。15. 根据权利要求14所述的装置，其中所述剂量足以抑制所述受试者脑部中的MA0-A。
【专利摘要】公开了用于鼻内施用雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的组合物、方法和装置。所述组合物、装置和方法用于通过鼻内施用一定量足以抑制受试者的抑郁性疾病和/或足以抑制受试者脑部中的MAO-A的雷沙吉兰或其药学上可接受的盐，治疗抑郁、帕金森氏病和/或与帕金森氏病相关的运动和抑郁症状。
【IPC分类】A61P25/16, A61K31/135, A61K9/12
【公开号】CN105163729
【申请号】CN201480023671
【发明人】穆萨·B·H·尤蒂姆, 奥利·魏因雷布, 塔马·阿米特
【申请人】N到B有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2014年3月13日
【公告号】WO2014141280A1