28]进一步可选地，运样配制药物组合物W致组合物的单个剂量含所需量的如本文所 述的M0-B抑制剂，或可配制到向受试者脑部分配或释放所需量的如本文所述的M0-B抑 制剂的装置或递送系统中。
[0129]根据关于如本文所述的方法、用途和组合物的任一实施方案，包含M0-B抑制 剂的药物组合物可通过传统技术制备，例如RemingtorKHieScienceandPracticeof 化armacy，第19版，1995中所述。
[0130]本发明的药物组合物可通过本领域众所周知的工艺，例如借助于传统混合、溶解、 粒化、研磨、乳化、封装、包埋或冻干工艺生产。 阳131] 因此供根据本发明使用的药物组合物可按传统方式使用一种或多种药学上可接 受的载体，包括利于将M0-B抑制剂加工成可药用和向受试者脑部施用的制剂的赋形剂和 助剂配制。适当的配方取决于所选施用途径。
[0132]例如，可通过均匀且紧密地使活性剂，即如W上所定义的M0-B抑制剂，与药学上 可接受的载体，如液体载体、（例如，细碎）固体载体或二者组合，然后，如有必要，使产品定 形为所需制剂，制备所述组合物。
[0133]根据所选载体，所述组合物可呈液体、固体或半固体形式并且还可包括药学上可 接受的填料、载体、稀释剂或佐剂及其它惰性成分和赋形剂。
[0134]在本文所述任一实施方案的一些中，本发明的药物组合物配制呈固体形式，例如 呈粉末和/或呈纳米颗粒。
[0135] 药物组合物可配制用于可如本文所述，将活性剂直接递送至脑部的任何适合施用 途径，并且优选配制用于鼻内施用。
[0136]配制用于鼻内施用的药物组合物可为液体，例如适于作为喷雾或滴剂施用。液体 审IJ剂，例如基于水性配方的制剂，可包括辅助剂，例如抑缓冲体系（例如，缓冲液如憐酸盐、 棚酸盐、巧樣酸盐或醋酸盐缓冲液）、防腐剂和渗透压控制剂（例如，丙=醇或氯化钢）。
[0137] 缓冲剂/体系的非限制性实例包括棚酸、碳酸氨钢、巧樣酸钢、醋酸钢、憐酸二氨 钢、憐酸氨二钢、憐酸氨二钢屯水合物、憐酸二氨钟及其组合如棚酸和碳酸氨钢、憐酸二氨 钢和憐酸氨二钢或巧樣酸钢和巧樣酸的组合。若采用缓冲剂，则选择呈优选不刺激鼻粘膜 的量。
[0138]在运些实施方案的一些中，载体为水性载体，例如水。可通过利用常用于悬浮或乳 化的任何方法，例如超声处理分散活性剂，即如本文所定义的M0-B抑制剂和辅助剂制备 此类制剂。将水相调至中性，即调至约6. 5至约8范围内的抑，可在任何制备步骤中实现。
[0139]在一些实施方案中，可制备用于鼻内施用的微乳剂，其中分散的颗粒或液滴的大 小为lOnm级，从而利于其通过鼻粘膜。此类微乳剂可通过过滤灭菌。
[0140]在某些实施方案中，药物组合物包括增加粘度的一种或多种试剂，选择呈优选不 刺激鼻粘膜和增加鼻部保留时间的量。增加粘度的试剂的实例包括但不限于甲基纤维素、 簇甲基纤维素钢、乙基纤维素、角叉菜胶、卡波姆（carbopol)及其组合。 阳141] 药物组合物可含水性稀释剂，例如盐水、7jC、葡萄糖及其组合，和/或非水，例如 醇，特别是多径基醇如丙二醇、聚乙二醇和丙=醇，植物油和矿物油。运些水性和非水稀释 剂可呈不同浓度和组合添加W形成溶液、乳液、水包油乳液或油包水乳液。 阳142] 可使用任何适合的有机或无机酸或有机或无机碱将组合物的抑调至所需值。适 合的有机酸包括但不限于醋酸、巧樣酸、谷氨酸和甲横酸。适合的无机酸包括但不限于盐酸 和硫酸。适合的有机碱包括但不限于葡甲胺、赖氨酸和缓血酸胺。适合的无机碱包括但不 限于氨氧化钢和氨氧化钟。
[0143] 可用于制备本发明的药物组合物的溶剂包括但不限于水、乙醇、丙二醇、聚乙二 醇、甘油、苯酪、四氨巧喃聚乙二醇酸（glyco化rol)、苯甲酸节醋和聚氧乙締藍麻油衍生物。
[0144] 在本文所述任何方面的优选实施方案中，药物组合物呈固体形式，并且包含药学 上可接受的固体载体。
[0145] 适合的载体和/或赋形剂包括，例如填料如糖类，包括葡萄糖、乳糖、薦糖、甘露糖 醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃馨淀粉、明胶、黄著 胶、甲基纤维素、径丙基甲基纤维素、簇甲基纤维素钢；和/或生理上可接受的聚合物如聚 乙締化咯烧酬（PVP)。若需要，可添加崩解剂，如交联聚乙締化咯烧酬、琼脂或海藻酸或其盐 如海藻酸钢。 阳146] 为了通过吸入施用（例如，鼻内施用），M〇-B抑制剂可方便地借助于适合推进剂， 例如二氯二氣甲烧、=氯氣甲烧、二氯-四氣乙烧或二氧化碳，呈气雾剂喷雾呈现的形式 (其通常包括粉末状、液化和/或气体载体）从加压包装或喷雾器中递送。在为加压气雾剂 的情况下，可通过提供递送计定量的阀口确定剂量单位。例如供吸入器吹入器中使用的明 胶的胶囊和药筒可配制成含M0-B抑制剂和适合粉末基质例如但不限于乳糖或淀粉的粉 末混合物。 阳147] 药学上可接受的赋形剂如分散剂、等渗剂、稳定剂等可视情况用于药物组合物中。 本发明的药物组合物可含有赋形剂如抗氧化剂、化学防腐剂、缓冲剂、增加粘度的试剂、稀 释剂、抑调节剂和溶剂。
[0148] 抗氧化剂是防止制剂氧化的物质。用于本发明组合物中的适合抗氧化剂包括但不 限于下径甲苯、下径茵酸、焦亚硫酸钟等。
[0149] 在某些实施方案中，本实施方案的药物组合物含选择呈保护组合物，但不引起鼻 粘膜刺激的量的防腐剂。适合防腐剂的实例包括但不限于苯扎氯锭、尼泊金甲醋、尼泊金乙 醋、尼泊金丙醋或尼泊金下醋、苯甲醇、苯基乙醇、苯甲乙氧锭及其组合。
[0150] 本实施方案的药物组合物可含有本领域众所周知的其它药学上可接受的成分。此 类赋形剂包括但不限于馨合剂（如依他酸或其盐）、调味剂、甜味剂、增稠剂、粘合剂或胶凝 剂，例如纤维素（如甲基纤维素、径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素、簇基纤维素钢和微晶 纤维素）、泊洛沙姆（poloxomer)、聚乙二醇、卡波姆或聚氧化乙締。 阳151] 本发明的药物组合物，当配制用于鼻内施用时，可在适于鼻内施用的任何剂量分 配装置中使用。应W确定其构造元件的最佳计量精度和相容性为目的构造所述装置。 阳152] 根据本发明一些实施方案的一个方面，提供了配置用于向受试者鼻内施用包含如 本文所述的M0-B抑制剂的药物组合物的装置或递送系统。
[0153] 在一些实施方案中，所述装置经配置用于从含所述组合物的容器分配，并且可包 括用于从所述容器中分配预定剂量的所述组合物并经鼻内递送所述剂量的工具。
[0154] 在一些实施方案中，预定剂量是运样的，当经鼻内施用时，在脑部中产生为本文所 述治疗有效量，和/或如本文所述足W抑制脑部中的M0-A的量的M0-B抑制剂。
[0K5] 所述组合物可作为滴剂、喷雾、气雾剂或通过任何其它鼻内剂型施用。任选地， 递送系统可为单位剂量递送系统。每个剂量递送的溶液、粉末或混悬液的体积可为10至 10000y1的任一体积并且优选为1000-5000y1。
[0156] 用于运些不同剂型的递送系统可为滴瓶、塑料挤出装置、雾化器、喷雾器、计量鼻 腔喷雾器或呈单位剂量或多剂量包装的药用气雾剂。 阳157] 气雾剂系统需要对制剂为惰性的推进剂。适合的推进剂可选自诸如碳氣化合物、 控、氮气和氧化二氮或其混合物等气体。
[0158] 在一些实施方案中，所述装置经配置用于分散如本文所述的组合物，其中所述组 合物为固体组合物。
[0159] 根据本文所述任一实施方案，M0-B抑制剂可为任何选择性不可逆M0-B抑制剂， 例如但不限于在早期帕金森氏病中用作单一疗法或在更严重的病例中用作辅助疗法的雷 沙吉兰（N-烘丙基-1-佩-氨基巧满，Aziiec饭）；用于治疗早期帕金森氏病、抑郁和老年 性痴呆的司来吉兰（(时-N-甲基-N-(1-苯基丙-2-基）丙-1-烘-3-胺山-丙烘苯丙胺； Eldep巧1);沙芬酷胺（N2-{4-[(3-氣节）氧基]苄基}A-丙胺酷胺）或其药学上可接受 的盐。
[0160] 在特定实施方案中，在本文所述任何方法、组合物、用途和装置中，MA0-B抑制剂为 雷沙吉兰或其药学上可接受的盐。 阳161] 雷沙吉兰药学上可接受的盐的非限制性实例包括雷沙吉兰的甲横酸盐；乙横酸 盐；马来酸盐；延胡索酸盐；酒石酸盐；硫酸盐；盐酸盐；氨漠酸盐；对甲苯横酸盐；苯甲酸 盐；醋酸盐；或憐酸盐。
[0162] 雷沙吉兰药学上可接受的盐可根据本领域中已知，例如US5, 532, 415中详细描 述的任何适合技术制备。 阳163] 在优选实施方案中，雷沙吉兰作为雷沙吉兰的甲横酸盐使用。
[0164] 在本文所述任一实施方案中，MA0-B抑制剂（例如，雷沙吉兰）可呈任何可能的立 体异构体或对映异构体，或作为两种或更多种立体异构体或对映异构体的混合物，或作为 外消旋混合物。
[0165] 在本文所述任何一些实施方案中，向受试者脑部施用的雷沙吉兰或其盐的量低于 相当于在大鼠中10址/kg/日的量，即，低于雷沙吉兰或其盐经口服或IP施用时抑制脑部中 的MA0-A所需的量。
[0166] 在本文所述任何一些实施方案中，向受试者脑部施用的雷沙吉兰或其盐的量高于 相当于在人类中Img/日的量。
[0167] 在人类中Img的量相当于在大鼠中约0.1 mg/kg的量。
[0168] 在一些实施方案中，向受试者脑部施用的雷沙吉兰或其盐的量高于相当于在大鼠 中0.Img/kg的量。
[0169] 在本文所述组合物、方法、用途和装置的任一种中，M0-B抑制剂可与另外的活性 剂或药物使用，例如抗帕金森药如1-D0PA。
[0170] 预计在专利由本申请到期期间，将开发出许多相关MO-B抑制剂并且术语MO-B 的范围旨在包括所有此类推理的新技术。 阳171] 如本文中所用术语"约"指±10%。 阳172]术语"包含（comprises)"、"包含（comprising)"、"包括（includes)"、"包括 (including)"、"具有"及其同根词意为"包括但不限于"。 阳173] 术语"由……组成"意为"包括但不限于"。
[0174] 术语"基本上由……组成"意指所述组合物、方法或结构可包括附加成分、步骤和/ 或部分，但只有在附加成分、步骤和/或部分不实质性改变要求保护的组合物、方法或结构 的基本和新型特征时。 阳175] 如本文中所用，除非上下文另外明确指出，则单数形式"一种"、"一个"和"所述"包 括复数指示物。例如，术语"一种化合物"或"至少一种化合物"可包括多种化合物，包括其 混合物。
[0176] 在本申请通篇，本发明的各个实施方案均呈范围形式呈现。应理解呈范围形式的 描述仅仅是为了方便和简洁而不得解释为对本发明范围的僵化限制。因此，范围的描述应 视为已经具体公开了所有可能的子范围W及在该范围内的独立数值。例如，范围的描述如1 至6应视为已经具体公开了子范围如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，W及该 范围内的独立数值，例如1、2、3、4、5和6。不管范围的宽度如何，运都适用。
[0177]只要本文指示了数值范围，就意为包括所指范围内引用的任何数字（分数或整 数）。短语"范围介于"第一指示数和第二指示数之间和"范围从"第一指示数"到"第二指 示数在本文中可交换使用并且意为包括第一和第二指示数及之间的所有分数和整数。
[0178] 如本文中所用，术语"方法"指用于实现指定任务的方式、手段、技术和工序，包括 但不限于化学、药学、生物学、生物化学和医学领域的从业人员已知或易于由已知方式、手 段、技术和工序开发的那些方式、手段、技术和工序。 阳179] 如本文中所用，术语"治疗"包括消除、大体上抑制、减缓或逆转病状的进展，大体 上改善病状的临床或美学症状或大体上防止病