用拉喹莫德治疗多发性硬化症的制作方法
【专利说明】用拉喧莫德治疗多发性硬化症
[0001] 本申请要求于2013年2月15日提交的美国临时申请号61/765, 394和于2013年 12月3日提交的美国临时申请号61/911，106的优先权，每一个上述申请的全部内容通过引 用并入本文。
[0002] 在本申请全文中，各种出版物通过第一作者和出版年份来引用。运些出版物的全 部引文呈现在权利要求前的参考文献部分中。引用的文献和出版物W及参考文献部分中的 文献的公开内容通过全文引用并入本申请中，W便更充分地描述本文所述发明日期之前的 现有技术状况。
【背景技术】
[0003] 《发忡硬化搞（MS)的形式
[0004] 在《发性硬化痛疗法（MultipleSclerosisTherapeutics.Duntiz, 1999)中描冰' 了各种MS疾病阶段和/或类型。其中，复发-缓解型多发性硬化症（RRM巧是初诊时最常 见的形式。经过10-20年或中位数年龄39. 1岁，约一半的患有RRMS的患者在没有临床复 发或通过MRI的新白质病变的情况下逐渐积累了不可逆转的神经功能缺损。运个阶段被称 为继发进展型MS(SPM巧。相比之下，原发进展型MS(PPM巧的患者具有来自疾病发作的进 展型临床恶化。PPMS和SPMS被认为是在没有明显的最有可能作为氧化性损伤和/或对由 髓銷损失引起损伤的增加易感性的结果的炎症存在下由轴突变性所主导的（Spain2009)。 最后，进展复发型MS(PRM巧是四个病程中最不常见的，发生在约5%左右的MS患者中。像 患有PPMS的患者那样，PRMS患者体验从一开始经历疾病进程一但他们也经历偶尔的复发 (也称为发作或加重）。由于PMS是从发病进展，医生最初可能诊断为PPMS，随后当出现复 发时改变诊断为PMS(国家多发性硬化症协会网站）。
[0005] 在过去S十年中，在了解MS复发-缓解阶段中的疾病机制方面已经取得了重大进 展。运方面的知识已产生有效的抗炎和免疫调节治疗，其减少了新脱髓銷发作的严重程度 和频率。然而，一旦患者已进入MS的进展期，治疗选项目前只限于对症治疗和理疗。运种 不理想状况的原因是，操纵进展型MS的疾病机制仍然没有得到了解，而且目前还没有动物 模型能精确地再现运一阶段的MS化assmann等，2012)。目前有多个被认可的改善病情的治 疗方法，可W减轻MS的疾病严重程度和进展，所有运些MS都指出是复发-缓解型MS。对于 实现治疗患有进展型多发性硬化症的患者仍然存在极大的差距（Hump虹ies，2012)。
[0006] 物睡葦德
[0007] 拉哇莫德是具有高口服生物利用度的新型合成化合物，已被建议作为多发性硬化 症（M巧治疗中的口服制剂（Polman，2005 ;SarKlberg-W〇nheim，2005)。拉哇莫德和其钢盐 形式描述于例如美国专利号6077851。
[0008] 拉哇莫德的作用机制尚不完全清楚。动物研究表明它会导致Thl灯辅助1细胞， 产生促炎性细胞因子）向Th2(T辅助2细胞，产生抗炎细胞因子）带有抗炎属性的转变 灯ang，2004 ;Brilck，2011)。另一项研究证明（主要是通过NFkB的途径），拉哇莫德诱导了 与抗原呈递和相应的炎症通路相关的基因抑制（Gurevich, 2010)。
[0009] 控唾莫德在治疗复发-缓解型多发性硬化症患者的两个III期临床试验中表现 出了良好的安全性和耐受性巧esultsofPhaseIIIBRAVOTrialReinforceUnique ProfileofLaquinimodforMultipleSclerosisTreatment;TevaPharma,Active BiotechPostPositiveLaquinimodPhase3ALLEG民0 民esults)
【发明内容】
[0010] 在复发-缓解型多发性硬化症患者中已显示益处的许多疗法未能证明在进展 型多发性硬化症中具有临床功效（Hump虹ies, 2012 ;Wolinsky等，2007 ;化ce等，2000 ; Hawker等，2009;LaMantia等，2012)。本发明人意外地发现，拉哇莫德在治疗患有进展型 多发性硬化症的患者中有效。
[0011] 本发明提供了治疗患有进展型多发性硬化症的人类个体的方法，包括定期向人类 个体施用有效治疗人类个体的量的拉哇莫德。
[0012] 本发明还提供了用于治疗患有进展型多发性硬化症的人类个体的拉哇莫德。
[0013] 本发明还提供了用于制备治疗患有进展型多发性硬化症的人类个体的药物的拉 哇莫德。
[0014] 本发明还提供了包含治疗进展型多发性硬化症的有效量的拉哇莫德的药物组合 物。
[0015] 本发明还提供了用于治疗患有进展型多发性硬化症的个体的单位剂量形式的药 物组合物，其包含一定量的拉哇莫德；在将一个或多个所述单位剂量形式的所述组合物施 用于所述个体时，所述组合物中所述量的所述拉哇莫德对于治疗所述个体是有效的。
[0016] 本发明还提供了一种套装（package)，其包括：曰）包含一定量的拉哇莫德的药物 组合物；W及b)用于使用所述药物组合物W治疗患有进展型多发性硬化症的个体的说明 书。
[0017] 本发明还提供了一种给患有进展型多发性硬化症的个体配药或用于给所述个体 配药的治疗套装，包括：a) -个或多个单位剂量，每个运种单位剂量都包含一定量的拉哇 莫德，其中在施用于所述个体时，所述单位剂量中所述量的所述拉哇莫德对于治疗所述个 体是有效的，W及b)用于其的精巧的药物容器，所述容器含有所述单位剂量或多个所述单 位剂量，所述容器还含有或包含标签，指导使用所述包装来治疗所述个体。
【附图说明】
[0018] 图1 :显示了各种形式的多发性硬化症随时间的残疾进展。
[0019] 发明详述
[0020] 本发明提供了一种治疗患有进展型多发性硬化症的人类个体的方法，包括向人类 个体定期施用有效治疗该人类个体的量的拉哇莫德。
[0021] 在一个实施方案中，进展型多发性硬化症是原发进展型多发性硬化症（PPM巧。在 另一个实施方案中，进展型多发性硬化症是进展缓解型多发性硬化症（PM巧。在另一个实 施方案中，进展型多发性硬化症是继发进展型多发性硬化症（SPMS)。在另一个实施方案中， 人类个体患有进展型多发性硬化症，而非复发型多发性硬化症。
[0022] 在一个实施方案中，个体在基线状态具有的扩展残疾状态量表巧DS巧分数为 3.0-6. 5。在另一个实施方案中，个体在基线状态具有的扩展残疾状态量表巧DS巧分数大 于5. 5。在又一个实施方案中，个体在基线状态具有的金字塔形功能系统（F巧分数>2。
[0023] 在一个实施方案中，进展型多发性硬化症是继发进展型多发性硬化症（SPM巧且 个体在基线状态具有的扩展残疾状态量表巧DS巧分数大于5. 5。在另一个实施方案中，进 展型多发性硬化症是原发进展型多发性硬化症（PPM巧且个体在基线状态具有的扩展残疾 状态量表巧DS巧分数为3. 0-6. 5。
[0024] 在一个实施方案中，所述量的拉哇莫德对于抑制个体中进展型多发性硬化症的症 状的进展是有效的。在另一个实施方案中，所述量的拉哇莫德对于减轻个体中进展型多发 性硬化症的症状的进展是有效的。
[0025] 在一个实施方案中，症状是脑萎缩。在另一个实施方案中，脑萎缩通过从基线状态 的脑容量变化来测量。 阳0%] 在一个实施方案中，症状是认知功能受损。在另一个实施方案中，认知功能通过个 体的MS简短国际认知评估度ICAM巧分数来测量。
[0027] 在一个实施方案中，症状是个体的残疾。在另一个实施方案中，个体的残疾通过扩 展残疾状态量表巧DS巧分数来测量。
[0028] 在一个实施方案中，拉哇莫德通过口服给药。在另一个实施方案中，每日施用拉哇 莫德。在另一个实施方案中，每日多于一次施用拉哇莫德。在另一个实施方案中，每日少于 一次施用拉哇莫德。
[0029] 在本发明的一个实施方案中，拉哇莫德的给药量为0.5-6.Omg/日。在另一个实 施方案中。在另一个实施方案中，拉哇莫德的给药量为0.1-2. 5mg/日。在另一个实施方 案中，拉哇莫德的给药量为0.25-2.Omg/日。在另一个实施方案中，拉哇莫德的给药量为 0. 3-0. 9mg/日。在另一个实施方案中，拉哇莫德的给药量为0. 5-1. 2mg/日。在又一个实施 方案中，拉哇莫德的给药量为0. 6-1. 8mg/日。
[0030] 在本发明的一个实施方案中，拉哇莫德的给药量为〇.25mg/日。在另一个实施方 案中，拉哇莫德的给药量为〇.3mg/日。在另一个实施方案中，拉哇莫德的给药量为0.5mg/ 日。在另一个实施方案中，拉哇莫德的给药量为〇.6mg/日。在另一个实施方案中，拉哇莫 德的给药量为〇.9mg/日。在另一个实施方案中，拉哇莫德的给药量为1.Omg/日。在另一 个实施方案中，拉哇莫德的给药量为1.2mg/日。在另一个实施方案中，拉哇莫德的给药量 为1.5mg/日。在另一个实施方案中，拉哇莫德的给药量为1.8mg/日。在另一个实施方案 中，拉哇莫德的给药量为2.Omg/日。在另一个实施方案中，拉哇莫德的给药量为2. 5mg/日。 在又一个实施方案中，拉哇莫德的给药量约为上面公开的量。
[0031] 在本发明的一个实施方案中，定期给药持续至少1周。在另一个实施方案中，定期 给药持续至少2周。在另一个实施方案中，定期给药持续至少3周。在另一个实施方案中， 定期给药持续至少4周。在另一个实施方案中，定期给药持续至少5周。在另一个实施方案 中，定期给药持续至少6周。在另一个实施方案中，定期给药持续至少12周。在另一个实 施方案中，定期给药持续至少24周。在另一个实施方案中，定期给药持续至少3个月。在 另一个实施方案中，定期给药持续至少6个月。在另一个实施方案中，定期给药持续至少15 个月。
[0032] 在一个实施方案中，拉哇莫德是拉哇莫德钢。在另一个实施方案中，个体对拉哇莫 德而言是天然(naive)人类患者。在另一个实施方案中，个体对多发性硬化症治疗而言是天 然人类患者。在另一个实施方案中，个体对任何多发性硬化症治疗而言是天然发人类患者。
[0033] 本发明还提供了用于治疗患有进展型多发性硬化症的人类个体的拉哇莫德。
[0034] 本发明还提供了用于制备治疗患有进展型多发性硬化症的个体的药物的拉哇莫 德。
[0035] 本发明还提供了包含治疗进展型多发性硬化症的有效量的拉哇莫德的药物组合 物。
[0036] 本发明还提供了用于治疗患有进展型多发性硬化症的个体的单位剂量形式的药 物组合物，其包含一定量的拉哇莫德；在将一个或多个所述单位剂量形式的所述组合物施 用于所述个体时，所述组合物中所述量的所述拉哇莫德对于治疗所述个体是有效的。
[0037] 本发明还提供了一种套装，其包括：a)包含一定量的拉哇莫德的药物组合物；W 及b)用于使用所述药物组合物W治疗患有进展型多发性硬化症的个体的说明书。
[0038] 本发明还提供了一种给患有进展型多发性硬化症的个体配药或用于给其配药的 治疗包装，包括：a)-个或多个单位剂量，每个运种单位剂量都包含一定量的拉哇莫德，其 中在给药到所述个体时，所述单位剂量中所述量的所述拉哇莫德对于治疗所述个体是有效 的，W及b)用于其的精巧的药物容器，所述容器含有所述单位剂量或多个所述单位剂量， 所述容器还含有或包含标签，W指导使用所述包装来治疗所述个体。
[0039] 对于前述实施方案，预期本文中公开的每个实施方案适用于每个其他公开的实施 方案。此外，药物组合物和套装实施方案中记载的要素可被用于本文中描述的方法实施方 案，反之亦然。
[0040] 物睡葦德
[0041] 拉哇莫德的混合物、组合物及其制备方法描述于例如美国专利号6077851、美国专 利号7884208、美国专利号7989473、美国专利号8178127、美国申请公开号2010-0055072、 美国申请公开号2012-0010238W及美国申请公开号2012-0010239,上述每一个的内容通 过引用并入本申请。
[0042] 使用拉哇莫德治疗各种病症W及相应的剂量和治疗方案描述于美国专利号 6077851 (多发性硬化症、膜岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎性肠 病、牛皮癖、炎性呼吸系统病症、动脉粥样硬化、中风和阿尔茨海默氏病）、美国申请公开 号2011-0027219 (克罗恩氏病）、美国申请公开号2010-0322900 (复发-缓解型多发性硬 化症）、美国申请公开号2011-0034508(脑衍生神经营养因子度DN巧相关的疾病）、美国 申请公开号2011-0218179(活性狼疮性肾炎）、美国申请公开号2011-0218203(类风湿 性关节炎）、美国申请公开号2011-0217295(活动性狼疮性关节炎）和美国申请公开号 2012-0142730 (在MS患者中减少疲劳、提高生活质量并提供神经保护），上述每一个通过其 引用全部内容并入本申请。
[0043] 如本申请所用的拉哇莫德的药学上可接受的盐包括裡、钢、钟、儀、巧、儘、铜、锋、 侣和铁。拉哇莫德的盐制剂和其制备方法描述于例如美国专利号7589208和PCT国际申请[0044] 拉哇莫德可W混合有合适的药物稀释剂、填充剂、赋形剂或载体（在此统称为药 学上可接受的载体），其可W根据预期给药的形式并按照常规药学实践来适当地选择。该单 元可w是适合于口服给药的形式。拉哇莫德可w单独给药，但通常与药学上可接受的载体 混合，并W片剂或胶囊、脂质体的形式或者作为团聚的粉末来联合给药。合适的固体载体的 实例包括乳糖、薦糖、明胶和琼脂。胶囊或片剂可W容易地配制，并且可被制得容易吞咽或 巧嚼；其他固体形式包括颗粒和散装粉剂。
[0045]片剂可含有合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂（disintegrant)、着色剂、调味剂、流 动诱导剂和烙化剂。例如，对于W片剂或胶囊的单位剂量形式的口服给药，活性药物成分 可与口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体进行结合，所述惰性载体为例如乳糖、明胶、 琼脂、淀粉、薦糖、葡萄糖、甲基纤维素、憐酸二巧、硫酸巧、甘露糖醇、山梨糖醇、微晶纤维素 等。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或P-乳糖、玉米淀粉、天然和合成的树 胶如阿拉伯胶、黄著胶或藻酸钢、聚维酬、簇甲基纤维素、聚乙二醇和蜡等。在运些剂型中使 用的润滑剂包括油酸钢、硬脂酸钢、苯甲酸钢、乙酸钢、氯化钢、硬脂酸、硬脂酷富马酸钢和 滑石等。崩解剂（disintegrant)包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润±、黄原胶、簇 甲基纤维素钢和淀粉径乙酸钢等。
[0046] 可用于配制本发明的口服剂型的技术、药学上可接受的载体和赋形剂的具