作为激酶抑制剂的呋喃酮化合物的制作方法
【专利说明】作为激酶抑制剂的巧喃鋼化合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年5月8日提交的美国临时专利申请号61/820, 853的优先权。 其公开内容通过引用并入本文中。
技术领域
[0003] 本发明设及新型巧喃酬化合物，及其组合物，作为激酶抑制剂用于治疗过度增殖 性化ype巧roliferative)疾病，例如各种癌症，黑色素瘤和白血病。
【背景技术】
[0004] 激酶是从ATP转移憐酸基团至目标蛋白的酶的超家族。有超过518个激酶在人 类基因组中编码，包括90个酪氨酸激酶、388个丝氨酸/苏氨酸激酶和40个非典型激酶 (Manning,G.，等人，Science, 2002, 298 (5600) : 1912-1934)。它们在细胞的活化、增殖、分 化、迁移和血管通透性等方面起到至关重要的作用。激酶功能障碍设及到多种疾病，例如癌 症、炎症、屯、血管疾病、糖尿病和神经元疾病。已经开发一些激酶抑制剂用于治疗癌症，包括 但不限于伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、吉非替尼、埃罗替尼（erlotinib)、拉帕替尼、舒尼 替尼、索拉非尼、帕挫帕尼、依维莫司（evrolimus)、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和贝 伐单抗（Kni曲t,Z.A.，等人，化t.Rev.Cancer, 2010, 10 (2) : 130-137)。
[0005] BRAF是丝氨酸/苏氨酸-特异性蛋白激酶的Raf激酶家族的一员。BRAF在 调节MAPK/ERK信号通路中起重要作用，所述MAPK/ERK信号通路影响细胞分裂、增殖、 分化和分泌。RAS/RAF/MEK/E服通路充当信号转换器W将胞外信号例如激素、细胞因子 和各种生长因子发送进细胞核，指导一系列生物化学和生理学过程，包括细胞分化、增 殖、生长和调亡（McQibr巧,J.A.,等人，Biochim.Bio地ys.Acta, 2007, 1773 (8) : 1263 -84)。RAS/RAF/MEK/E服通路经常在多种人类癌症中突变值ownward,J.，化t.Rev. Cancer, 2003, 3(1) :11 - 22)。BRAF中的突变引起广泛的人类癌症且许多运类肿瘤依 赖于BRAF/MEK/E服通路的组成性激活konstitutiveactivation)，运一发现刺激了 药物开发工作W寻找祀向BRAF突变（特别是最常见的形式BRAFV6°°e)的小分子抑制 剂值曰￥163，比，等人，化化'6,2002,417:949-954)(尸1址6的7，1(.1'.，等人，化讯化邑1. J.Med.，2010, 363:809-819)。已经发现BRAF突变造成超过50 %的恶性黑色素瘤，~ 45 %的乳头状甲状腺癌，10 %的结直肠癌，并且也在卵巢癌、乳腺癌和肺癌中被确认 (Cantwell-Dorris,E.R.,等人，MolecularCancerHierapy, 2011, 10:385-394)。最近 报导几乎所有毛细胞白血病患者携带BRAF胃E突变，并且酶的抑制引起了疾病的显著缓解 (Sascha,D.，等人，NewEngl.J.Med.，2012, 366:2038-2040)。已经报导BRAF特异性抑制剂 例如维罗非尼（RG7204)、PLX-4720、GDC-0879和达拉非尼（GSK2118436)在临床前和临床研 巧中均有效引起肿瘤消退（F1址erty，K.T.，等人，New化gl.J.Med. ,2010, 363:809-819; Kefford,R.A.,等人，J.Clin.Oncol. , 2010, 28:15s)。
[000引因此，特异性调节brafv胃激酶活性的小分子的确定和开发将作为治疗方法用于 成功治疗各种与brafvsu?激酶相关的疾病或病症，例如癌症。
【发明内容】
[0007] 本发明提供新型巧喃酬化合物，作为有用的治疗剂用于治疗与激酶活性相关的疾 病或病症，特别是与BRAFV6°°e激酶活性相关的过度增殖性疾病或病症，例如黑色素瘤、癌症 和白血病。
[0008] 在一个方面，本公开提供式（I)的化合物：
[0009]
[0010] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物（特别是水合物）或前药，其中：
[00川 A郝A2独立地选自CH和N;
[001 引G为N或CX4;
[001引 Ri选自氨、面素、NRiiRi4、0Ri2和S做。2而3;
[0014] Rii选自氨、烷基、締基、烘基、环烷基、环締基、杂环基、芳基和杂芳基，各基团除氨 外任选被取代；
[001引 Ri2、Ri3和R14独立地选自氨、烷基和环烷基；
[0016] Rz。和Rzb独立地选自氨、烷基、締基、烘基、环烷基、环締基、杂环基、芳基和杂芳基； 或者R2。和Rzb与它们所连接的碳原子一起形成环状部分，所述环状部分选自环烷基、环締基 和杂环基，每一个任选被取代；
[0017] R3选自氨、面素、径基、烷基、烷氧基和NR31R32;
[001引 R31和R32独立地选自氨和烷基；
[0019] Xi至X4独立地选自氨、面素、氯基、硝基、径基、烷基、烷氧基和氨基；
[0020] U选自-NH-、-NHC(0)-、NHS(0)n-、NHC(0) 0-、NHC(0)NH-、-0-、-C(0)-、-C(0) 0-、-0C(0)畑-、-C(0)畑-、-S-、-SO厂和-S做。畑-，其中每个n独立地为1或2 ;W及 [0021 ] W选自烷基、締基、烘基、环烷基、环締基、杂环基、芳基和杂芳基；每 任选被取 代。在另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含任何运些新型化合物，或其药学上可接 受的盐、溶剂化物或前药，和药学上可接受的载体。
[0022] 在另一个方面，本发明提供治疗受试者中过度增殖性疾病或病症的方法，所述方 法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的任何化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化 物或前药。通常，本发明的化合物W包含至少一种药学上可接受的载体的药物制剂或剂型 向患者施用。
[0023] 在另一个方面，本发明提供新型巧喃酬化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物 或前药在制备用于治疗与激酶活性相关的疾病或病症的药物中的用途。
[0024] 通过下面的描述、实施例和权利要求将更好地理解本发明的其他方面和实施方 案。
【具体实施方式】
[0025] 在一个实施方案中，本公开提供式（II)的化合物：
[0026]
[0027] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中Ri、Ik、R2b、Xi3、G、U、W如式I中所 定义。
[0028] 在另一个实施方案中，本公开提供式（III)的化合物：
[0029]
[0030] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[00引]Rza、R2讯X產X劝式I中所定义；
[0032] R。选自氨、烷基，所述烷基任选被独立地选自烷基、芳基、杂芳基、氯基、环烷基、杂 环基、面素、径基、NRisRie、〇Ri都S(0)。2而冲的1至3个基团取代；
[00对 Ri5选自氨和任选被取代的烷基、C做R。和C做OR
[0034] Rie选自氨和任选被取代的烷基；
[00对 R。选自烷基、C做R20、C做畑尺20;
[003引 Ri8选自烷基、烷氧基、面素和径基；
[0037] Ri9为任选被取代的烷基；
[0038] Rw选自氨和任选被取代的烷基；W及
[0039] W选自烷基，所述烷基任选被独立地选自径基、面素、氯基、烷基、烷氧基中的1至3 个基团取代；和芳基，所述芳基任选被独立地选自径基、面素、氯基、烷基、烷氧基、氨基和硝 基中的1至3个基团取代。
[0040] 在另一个实施方案中，本发明设及式（IV)的化合物：
[0041]
[0042] 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：
[0043] Rz。和Rzb独立地选自氨、烷基、締基、烘基、环烷基、环締基、杂环基、芳基和杂芳基； 或者R2。和Rzb与它们所连接的碳原子一起形成环状部分，所述环状部分选自环烷基、环締基 和杂环基；
[0044] Rii选自氨、烷基，所述烷基任选被独立地选自烷基、芳基、杂芳基、氯基、环烷基、杂 环基、面素、径基、NRisRie、〇Ri都S做。2而冲的1至3个基团取代；其中：
[004引 Ri5选自氨和任选被取代的烷基和C做OR19;
[0046] Rie选自氨和任选被取代的烷基；
[0047]R。选自烷基、C(0)R2。和C做饥取2。；
[004引 Ri8选自烷基、烷氧基、面素和径基；
[0049] Ri9为任选被取代的烷基；
[0050] Rw选自氨和任选被取代的烷基；
[0051]Xi至X4独立地选自氨、面素、氯基、硝基、径基、烷基、烷氧基和氨基；W及
[0052]Yi至Y5独立地选自氨、面素、氯基、硝基、径基、烷基、烷氧基和氨基。
[005引在一个优选的实施方案中，X2和X4为氨，X1和X3独立地选自氣（巧和氯（C1)。
[0054]在另一个优选的实施方案中，Y產Y5独立地选自氨和面素；Y產Y5中不超过两个 为面素。
[0055] 在另一个优选的实施方案中，R2。和R2b为任选被取代的烷基，或者R2。和R2b与它们 所连接的碳原子一起形成环状部分，所述环状部分选自环烷基和杂环基，每一个任选被取 代。
[0056] 其他的方面和实施方案可W在本文提供的描述中找到。
[0057] 本发明的药物组合物或制剂包括适合于口服、经鼻、局部（包括经颊和舌下）、直 肠、阴道和/或非肠道施用的那些。不管选择的施用途径，都可通过本领域技术人员已知的 方法将活性组分配制成药学上可接受的剂型。
[005引将与载体材料组合W制备单一剂型的活性组分的量将根据所治疗的宿主、具体施 用方式和所有上述其他因素而改变。通常