专利名称：含有甾族化合物的巴布剂及其制造方法
技术领域：
本发明涉及含有甾族化合物的巴布剂及其制造方法。具体来说是关于含有稳定化剂克罗他米通和表面活性剂的经时稳定的含甾族化合物巴布剂及其制造方法。
特开昭63-51330号公报记载的贴付剂，是在水溶性高分子、水、保湿剂等必要成份的粘附力性凝胶基剂中配合使用了甾族化合物物质，为了提高甾族化合物在水中的溶解性和分散性，添加了克罗他米通、苄基醇、肉豆蔻酯酸异丙酯、乙二醇、癸二酸二乙酯、2-乙基、5-吡咯烷酮等油性成份和表面活性剂等。另外，与本发明的发明者部分相同且为同一受让方的特开平8-53354号公报记载的贴付剂，是在有水溶性高分子、保湿剂、水、溶解剂及/或吸收促进剂组成的基剂成份中配合使用了肾上腺皮质激素，作为溶解剂或吸收促进剂例如油酸、乙二醇水杨酸酯、苄基醇、肉豆蔻酯酸异丙酯、克罗他米通、油酸醇、薄荷油、桉树油、萜二烯、异胡薄荷酮、3-1-孟氧基丙烷-1，2-二醇或其他的精油类、或表面活性剂等。
本发明以所说的以往技术中存在问题为研究课题，目的在于提供一种经时稳定性显著优良的巴布剂，可以充分防止甾族化合物在溶解状态下经时分解，使得粘附力经时稳定，并且不会产生导致基剂中发生相分离的渗出以及导致基剂凝集力降低的发粘等现象，以及高效制备这种巴布剂的可能的方法。
为了达到所说的目的，本发明者通过锐意研究，结果发现通过在含有溶解状态下的甾族化合物作为有效成份的巴布剂中配合使用克罗他米通作为稳定化剂，其中克罗他米通的配合量与甾族化合物的比例大大高于以往贴付剂中所使用的比例，同时配合使用与克罗他米通的配合量相适应的表面活性剂，可以达到所说的目的，由此完成了本发明。
即，本发明的巴布剂是含有甾族化合物的巴布剂，其特征是基剂中含有0.005-0.05重量％的甾族化合物作为有效成份、15重量％以下的克罗他米通作为稳定化剂以及表面活性剂。所说的克罗他米通的配合量是所说的甾族化合物配合量的200-3000重量倍，且所说的表面活性剂的配合量是所说的克罗他米通配合量的1/20-1/5重量倍。
另外，本发明的巴布剂的制造方法，包含下列工序将0.005-0.05重量份的甾族化合物与所说的甾族化合物配合量的200-3000重量倍的且为15重量份以下的克罗他米通混合，制得甾族化合物的克罗他米通溶液的工序，和将所说的克罗他米通配合量的1/20-1/5重量倍的表面活性剂、水、水溶性高分子、保湿剂混合制得均匀练合物的工序，以及将所说的甾族化合物的克罗他米通溶液加入所说的练合物中混合，制得甾族化合物呈溶解状态均匀分散的巴布剂的工序。
作为本发明的巴布剂含有的有效成份甾族化合物，例如有二氢米松戊酸酯、醋丁二氟龙、氢化泼尼松戊酸乙酸酯、倍他米松戊酸酯、地塞米松戊酸酯、福地米松丙酸酯、氢化可的松丁酸丙酸酯、双醋二氟松、地塞米松丙酸酯、倍他米松二丙酸酯、肤轻松醋酸酯、丙酮缩去炎松、地塞米松、甲基泼尼松、泼尼松、氢化可的松、对氟米松、倍他米松、倍他米松磷酸酯钠、醋酸地塞米松、醋酸可的松、醋酸氢化可的松、肤轻松醋酸酯、氟甲龙、醋酸甲基泼尼松、氯氟松、布地奈德、阿氯米松丙酸酯等。其中优选倍他米松戊酸酯、地塞米松戊酸酯、泼尼松戊酸乙酸酯、福地米松丙酸酯、肤轻松醋酸酯等，以湿疹、皮炎、特异性皮炎等为治疗对象的巴布剂中特别优选倍他米松戊酸酯。
所说的甾族化合物在巴布剂基剂中含量为0.005重量％-0.05重量％，优选0.01重量％-0.04重量％，特别优选0.01重量％-0.03重量％。当甾族化合物含量低于0.005重量％时很难得到充分的疗效，另外当甾族化合物含量高于0.05重量％时，在巴布剂中的配合量过高，使得与克罗他米通和表面活性剂之间的平衡被破坏，所以无法保证甾族化合物的稳定性和制剂的稳定性。
在本发明的巴布剂中，分别含有一定量的作为有效成份的所说的甾族化合物的稳定化剂克罗他米通和表面活性剂。如后面所述，当与甾族化合物的配合比一定的克罗他米通和与克罗他米通的配合比一定的表面活性剂合并使用时，可以充分得到溶解状态下甾族化合物的经时稳定性，由此达到本发明的效果。与此相对，克罗他米通以外的溶解剂例如癸二酸二乙酯、肉豆蔻酯酸异丙酯等脂肪酸酯类不能充分溶解甾族化合物，另外聚乙二醇和苄基醇等在巴布剂基剂中会引起甾族化合物结晶化等现象，所以无法使溶解状态下的甾族化合物达到经时稳定性。
本发明巴布剂中克罗他米通的配合量必须是占基剂(巴布剂基剂)的15重量％以下且为甾族化合物配合量的200-3000重量倍，优选基剂的13重量％以下且为甾族化合物配合量的250-1500重量倍，最优选基剂的10重量％以下且为甾族化合物配合量的300-1200重量倍。
当克罗他米通的配合量低于甾族化合物配合量的200重量倍时，甾族化合物在基剂中经时加水分解，不能确保巴布剂的经时稳定性。另外，当克罗他米通的配合量超过15重量％且超过甾族化合物配合量的3000重量倍时，会产生基剂的凝集力减少，粘附力降低，皮肤上残留膏体(即发粘)，基剂中出现克罗他米通渗出物等问题。
另外，在特开昭63-51330号公报和特开平8-53354号公报记载的以往含有甾族化合物的贴付剂中，克罗他米通也作为溶解剂的一种被列举，但在基于克罗他米通的配合量过大时容易产生相分离等现象的认识作用下，克罗他米通的配合量为甾族化合物配合量的2-20重量倍。与此相对，本发明者发现，通过使克罗他米通的配合量大大超出所说的以往的配合量的范围，可以防止溶解状态甾族化合物的经时分解，而且防止程度远远超出了以往的认识，并且通过合并使用与克罗他米通具有一定配合比例的表面活性剂，可以充分地防止相分离等现象发生。另外，在本发明的巴布剂中，由于基剂中的甾族化合物呈溶解状态而非结晶分散状态存在，使得甾族化合物分散均匀从而有效的发挥药效，所以即使所说的配合量的甾族化合物也可以维持高水平的稳定的药效。
所以，在本发明的巴布剂中，基剂中含有所定量的表面活性剂，可以使亲油性成份克罗他米通在基剂中更均匀的呈乳化分散。本发明巴布剂中表面活性剂的配合量是克罗他米通配合量的1/20-1/5重量倍，优选1/15-1/6重量倍，最优选1/12-1/8重量倍。
当表面活性剂的配合量低于克罗他米通的配合量的1/20重量倍时，克罗他米通不能良好的乳化分散，无法达到充分的均一性，另外由于基剂中克罗他米通和甾族化合物产生相分离从基剂中渗出从而产生渗出物等问题，所以无法使溶解状态的甾族化合物达到经时稳定性。另外，当表面活性剂的配合量高于克罗他米通的配合量的1/5重量倍时，基剂的凝集力降低，剥离时皮肤会残留一部分膏体即产生发粘现象，或长期保存时出现基剂粘附力降低等问题，也无法使溶解状态的甾族化合物达到经时稳定性。
本发明的表面活性剂优选非离子性表面活性剂，也可以将1种或2种以上的表面活性剂组合使用。由于使用非离子性表面活性剂时与巴布剂的相溶性良好，油性成份向巴布剂中的分散性优良，粘附力提高，所以使用感觉良好。
作为本发明的巴布剂中优选的非离子性表面活性剂，例如二甘油一油酸酯、六甘油三硬酯酸酯、癸甘油戊油酸酯等聚甘油脂肪酸酯；山梨糖醇酐单硬酯酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐倍半异硬酯酸酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯乙二醇山梨糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯乙二醇山梨糖醇酐一油酸酯等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚氧乙烯乙二醇双脱水山梨糖醇六硬酯酸酯、聚氧乙烯乙二醇双脱水山梨糖醇四油酸酯等聚氧乙烯双脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬酯酸酯、聚乙二醇一油酸酯等聚乙二醇脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯油基醚等聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚等聚氧乙烯烷基苯基醚等。其中特别优选二甘油一油酸酯、聚乙二醇单硬酯酸酯(2EO)、山梨糖醇酐倍半异硬酯酸酯、六甘油三硬酯酸酯、聚氧乙烯(10)硬化蓖麻油等。
作为本发明的含有甾族化合物的巴布剂中使用的表面活性剂，优选HLB(hydrophile-lipophile-balance)值为2～11的物质，特别优选HLB值为3～8。当使用HLB值低于2的表面活性剂时，容易使基剂发生相分离现象，巴布剂制剂的稳定性和使用感觉较差。当使用HLB值超过11的表面活性剂时，容易引起基剂中组成物渗出和基剂发粘的情况。
本发明的巴布剂基剂中，除含有所说的作为有效成份的甾族化合物、作为稳定化剂的克罗他米通和表面活性剂以外，优选含有水、水溶性高分子和湿润剂。其中基剂中水的含量优选为20-70重量％，特别优选30-60重量％。
另外，作为水溶性高分子，例如明胶、琼脂、藻酸、甘露聚糖、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素钠、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠等，或其中至少一种被有机或无机的交联剂交联的物质。另外，根据巴布剂的特性，可以将用1种或2种以上的水溶性高分子组合使用。基剂中含有的水溶性高分子的含量优选0.1-30重量％，特别优选0.5-15重量％。
另外，作为湿润剂(保湿剂)，例如聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、丙二醇、1，3-丁二醇、还原麦芽糖糖稀等多元醇。另外，1种或2种以上的湿润剂组合使用也可。基剂中湿润剂的含量优选10-60重量％，特别优选20-50重量％。
本发明的巴布剂基剂中，可以含有制剂处方允许范围内的添加剂，例如为增加高分子交联粘附力的交联剂、填充剂、防腐剂、pH调整剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、吸收促进剂等。
作为交联剂，例如氢氧化铝、氢氧化钙、氯化钙、硫酸铝、硫酸铝胺、硅酸铝酸镁、合成硅酸铝、二羟基铝氨乙酸酯等多价金属化合物；聚甘油聚缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、聚丙烯醇二缩水甘油醚、山梨糖醇酐聚缩水甘油醚等有机化合物。也可以将1种或2种以上的交联剂组合使用。基剂中交联剂的含量优选0.01-5重量％，特别优选0.05-2重量％。
所说的各种成份以外的添加剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、百里香酚、异丙基甲基酚等防腐剂；氢氧化钠、枸橼酸、乙酸、二乙醇胺、三乙醇胺等pH调整剂；抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、没食子酸酯、维生素E、维生素E乙酸酯、依地酸二钠等抗氧化剂；陶土、二氧化锌、二氧化钛、滑石、皂土、含水硅酸钠等无机填充剂；对氨基苯甲酸乙酯、2-羟基-4-甲氧基苯并苯酮、水杨酸苯酯等紫外线吸收剂；1-薄荷醇等冷感成份；辣椒素等温感成份；克罗他米通、表面活性剂以外的稳定化剂；吸收促进剂等。
含有以上记载的一定量的甾族化合物、与甾族化合物具有一定配合比的克罗他米通、以及与克罗他米通具有一定配合比的表面活性剂的本发明的含有甾族化合物的巴布剂，作为含有溶解状态甾族化合物的巴布剂，具有以往无法得到的程度极高的经时稳定性。即，本发明的含有甾族化合物的巴布剂，在相对湿度75％温度60℃的条件下保存1个月后，甾族化合物的残留率达95％以上，作为含有溶解状态下甾族化合物的巴布剂中能含有如此高残存率的甾族化合物，这在以往是无法达到的，只有通过本发明的含有甾族化合物的巴布剂才第一次得以完成。另外，所说的甾族化合物残存率是指相对初期甾族化合物值的残存率〔％〕{＝(甾族化合物保存后的含量/甾族化合物的初期含量)×100}，是根据制造后巴布剂中甾族化合物的含量(甾族化合物的初期含量)，和将该巴布剂填充至气密性铝包材中在相对湿度75％温度60℃的条件下保存1个月后甾族化合物的含量(甾族化合物的保存后含量)为基础计算得出的数值(重量基准)。
本发明的含有甾族化合物巴布剂具有所说的高水平的经时稳定性的原因还不明确，对此本发明者是如下考虑的。即甾族化合物存在于疏水性溶剂中时，可以降低与水接触的几率，由此可以防止甾族化合物的加水分解。在本发明的巴布剂中，疏水性溶剂克罗他米通与甾族化合物相比存在量很大，由此大大的减少了甾族化合物分子与水分子接触的几率，所以使甾族化合物分子在水性基剂中稳定存在成为可能。
本发明的含有甾族化合物的巴布剂，也可以具备由伸缩性织物、编织物、无纺布、无纺纸等组成的支撑物，作为这种支撑物，优选按JISL 1096-1979 6.27.1A法测定平均透气度低于200cm3/cm2/S的物质，特别优选在50-150cm3/cm2/S范围内的物质。当支撑物的平均透气度超过200cm3/cm2/S时，巴布剂的粘附力性基剂向无纺布侧移动，容易发生基剂渗出的现象，无法保证制剂充分的稳定性。
另外，本发明的支撑物优选支撑物部分50％模量为0.1-2.0kg/5cm，且伸长50％时伸长回复率为40％以上的伸缩性支撑物。使用这种支撑物时，可以贴在关节等活动激烈的部位，随动性良好，且伸长后回复良好，使用中不再出现打卷、剥离或膏体脱落等现象，有效性和使用性提高。即支撑物部分的50％模量低于0.1kg/5cm时，强度降低，且不易正确涂布膏体；另外当50％模量高于2.0kg/5cm时，膏体的粘附力低时容易剥离，膏体的粘附力高时患部的皮肤收缩，易于剥离。另当支撑物部分的50％伸长回复率低于40％时，膏体从皮肤脱落易于剥离，所以优选50％伸长时伸长回复率高于40％，特别优选高于55％，由此可以得到皮肤较大运动时随动性高且使用性良好的巴布剂。
本发明的含有甾族化合物的巴布剂，也可以具备剥离覆盖层，作为这种剥离覆盖层，可以从聚乙烯、聚丙烯、聚酯等塑料薄膜以及剥离纸中适当选择。
下面说明本发明的含有甾族化合物的巴布剂的制造方法。首先将(A)0.005-0.05重量份的甾族化合物，与所说的甾族化合物量的20-3000重量倍且15重量份以下的克罗他米通混合，得到甾族化合物的克罗他米通溶液。然后(B)与所说的克罗他米通的量的1/20-1/5重量倍的表面活性剂，优选20-70重量份的水、优选0.1-30重量份的水溶性高分子、优选10-60重量份的湿润剂以及根据需要使用的交联剂、添加剂等混合，得到均匀的练合物。然后，将所说的(A)得到的甾族化合物的克罗他米通溶液加至(B)得到的练合物中混合。由此可以得到甾族化合物呈溶解状态均匀分散的本发明的巴布剂(巴布剂基剂)。然后，将得到的巴布剂基剂直接在支撑物上延展，或一旦巴布剂基剂在剥离覆盖层上延展后通过在支撑物上压涂，可以制造得到巴布剂(带支撑物的巴布剂)。
通过所说的制造方法，在得到甾族化合物的克罗他米通溶液时，甾族化合物呈充分溶解的状态，其后在与其他成份组成的练合物混合时，可以在得到的巴布剂基剂中使甾族化合物维持充分溶解且均匀分散的状态。另外，所说的制造方法中各成份的混合顺序，不局限于所说的混合顺序，可以适当加以变更。
所说的本发明的制造方法中，所说的基剂在支撑物上的涂布量优选400g/m2以上550g/m2以下。当涂布量高于400g/m2时，巴布剂中水分挥发慢，且粘附力性提高，可以长时间充分贴付。另外当涂布量低于550g/m2时，贴付时不会发硬，可以减少由于与衣服摩擦而引起的剥落，可以得到使用性良好的巴布剂。
实施例下面以本发明适当的实施例和比较例以及试验例为基础详细说明本发明，但本发明并不局限于此。另，实施例和比较例中的“份”均表示“重量份”。
实施例1将精制水49.845份、陶土9.5份、氧化钛0.25份、山梨糖醇酐倍半油酸酯(HLB值＝4.3)0.6份、合成硅酸铝0.5份、酒石酸0.3份装入混合机内，在大约50℃温度下溶解得到均匀的分散溶液。然后，将预先由甘油24份、聚丙烯酸钠9份、羧甲基纤维素钠3份调制的分散液加至所说的分散溶液中，搅拌混合得到均匀的练合物。然后在该练合物中加入预先调制的倍他米松戊酸酯0.005份溶解在克罗他米通3份中得到的溶液，混合，得到倍他米松戊酸酯呈溶解状态均匀分散的巴布剂基剂。然后用展延机将该基剂在无纺布上涂布为500g/m2(平均透气度120cm3/cm2/s)，再在基剂表面覆盖聚酯薄膜，裁剪成所规定的大小(7.5cm×10.0cm)，得到巴布剂(制品)。
实施例2将精制水36.04份、明胶5份、聚乙烯醇3份、陶土5份、聚乙二醇单硬酯酸酯(2EO)(HLB值＝4)0.25份、二羟基铝氨基乙酸酯0.2份、酒石酸0.5份装入混合机内，在大约50℃温度下溶解得到均匀的分散溶液。然后，将预先由甘油40份、聚丙烯酸钠5份调制的分散液加至所说的分散溶液中，搅拌混合得到均匀的练合物。然后在该练合物中加入预先调制的地塞米松戊酸酯0.01份溶解在克罗他米通5份中得到的溶液，混合，得到地塞米松戊酸酯呈溶解状态均匀分散的巴布剂基剂。然后按实施例1同样使用该基剂制得巴布剂(制品)。
实施例3将精制水40.88份、明胶3份、聚乙烯醇2.5份、碳粉1份、氧化钛1份、山梨糖醇酐单硬酯酸酯(HLB值＝4.7)0.5份、聚乙二醇二缩水甘油醚0.1份装入混合机内，在大约50℃温度下溶解得到均匀的分散溶液。然后，将预先由甘油30份、聚乙二醇10份、羧甲基纤维素钠5份调制的分散液加至所说的分散溶液中，搅拌混合得到均匀的练合物。然后在该练合物中加入预先调制的泼尼松戊酸乙酸酯0.02份溶解在克罗他米通6份中得到的溶液，混合，得到泼尼松戊酸乙酸酯呈溶解状态均匀分散的巴布剂基剂。然后按实施例1同样使用该基剂制得巴布剂(制品)。
实施例4将精制水48.985份、聚乙烯醇3份、羧基乙烯基聚合物0.5份、陶土6份、氧化钛0.5份、山梨糖醇酐单月桂酸酯(HLB值＝8.6)0.375份、山梨糖醇液(70％)14份、酒石酸0.3份装入混合机内，在大约50℃温度下溶解得到均匀的分散溶液。然后，将预先由甘油15份、聚丙烯酸钠5份、硅铝酸镁0.15份、干燥氢氧化铝凝胶0.01份、依地酸钠0.15份调制的分散液加至所说的分散溶液中，搅拌混合得到均匀的练合物。然后在该练合物中加入预先调制的倍他米松戊酸酯0.03份溶解在克罗他米通6份中得到的溶液，混合，得到倍他米松戊酸酯呈溶解状态均匀分散的巴布剂基剂。然后按实施例1同样使用该基剂制得巴布剂(制品)。
实施例5将精制水32.76份、琼脂1.5份、聚乙烯吡咯烷酮1份、碳粉2.5份、硅酸铝1份、六甘油三硬酯酸酯(HLB值＝2.5)1份、山梨糖醇聚缩水甘油醚0.2份装入混合机内，在大约50℃温度下溶解得到均匀的分散溶液。然后，将预先由甘油10份、丙二醇20份、聚丙烯酸钠5份调制的分散液和精制水10份、聚丙烯酸3份加至所说的分散溶液中，搅拌混合得到均匀的练合物。然后在该练合物中加入预先调制的肤轻松醋酸酯0.04份溶解在克罗他米通12份中得到的溶液，混合，得到肤轻松醋酸酯呈溶解状态均匀分散的巴布剂基剂。然后按实施例1同样使用该基剂制得巴布剂(制品)。
实施例6将精制水34.95份、琼脂0.5份、明胶2份、聚乙烯醇3份、硅酸铝1份、聚氧乙烯(10)蓖麻油(HLB值＝6.5)1.5份、聚丙二醇二缩水甘油醚1份装入混合机内，在大约50℃温度下溶解得到均匀的分散溶液。然后，将预先由聚乙二醇25份、聚丙烯酸钠3份调制的分散液，以及精制水10份和甲氧基乙烯无水马来酸共聚合物3份加至所说的分散溶液中，搅拌混合得到均匀的练合物。然后在该练合物中加入预先调制的倍他米松戊酸酯0.05份溶解在克罗他米通15份中得到的溶液，混合，得到倍他米松戊酸酯呈溶解状态均匀分散的巴布剂基剂。然后按实施例1同样使用该基剂制得巴布剂(制品)。
实施例7将精制水49.845份、陶土9.5份、氧化钛0.25份、山梨糖醇酐倍半油酸酯(HLB值＝4.3)0.6份、合成硅酸铝0.5份、酒石酸0.3份装入混合机内，在大约50℃温度下溶解得到均匀的分散溶液。然后，将预先由甘油24份、聚丙烯酸钠9份、羧甲基纤维素钠3份调制的分散液加至所说的分散溶液中，搅拌混合得到均匀的练合物。然后在该练合物中加入预先调制的倍他米松戊酸酯0.005份溶解在克罗他米通3份中得到的溶液，混合，得到倍他米松戊酸酯呈溶解状态均匀分散的巴布剂基剂。然后用展延机将该基剂在无纺布上涂布为500g/m2(平均透气度190cm3/cm2/s)，再在基剂表面覆盖聚酯薄膜，裁剪成所规定的大小得到巴布剂(制品)。
比较例1(克罗他米通的配合量低于甾族化合物的200倍时)将精制水40.19份、明胶5份、聚乙烯醇3份、陶土5份、聚乙二醇单硬酯酸酯(2EO)(HLB值＝4)0.1份、二羟基铝氨基乙酸酯0.2份、酒石酸0.5份装入混合机内，在大约50℃温度下溶解得到均匀的分散溶液。然后，将预先由甘油40份、聚丙烯酸钠5份调制的分散液加至所说的分散溶液中，搅拌混合得到均匀的练合物。然后在该练合物中加入预先调制的倍他米松戊酸酯0.01份溶解在克罗他米通1份中得到的溶液，混合，得到含有倍他米松戊酸酯的巴布剂基剂。然后按实施例1同样使用该基剂制得巴布剂(制品)。
比较例2(表面活性剂与克罗他米通的配合比低于1/20时)将精制水41.18份、明胶3份、聚乙烯醇2.5份、碳粉1份、氧化钛1份、山梨糖醇酐单硬酯酸酯(HLB值＝4.7)0.2份、聚乙二醇二缩水甘油醚0.1份装入混合机内，在大约50℃温度下溶解得到均匀的分散溶液。然后，将预先由甘油30份、聚乙二醇10份、羧甲基纤维素钠5份调制的分散液加至所说的分散溶液中，搅拌混合得到均匀的练合物。然后在该练合物中加入预先调制的福地米松丙酸酯0.02份溶解在克罗他米通6份中得到的溶液，混合，得到含有福地米松丙酸酯的巴布剂基剂。然后按实施例1同样使用该基剂制得巴布剂(制品)。
比较例3(表面活性剂与克罗他米通的配合比超过1/5时)将精制水42.86份、聚乙烯醇3份、羧基乙烯基聚合物0.5份、陶土6份、氧化钛0.5份、山梨糖醇酐单月桂酸酯(HLB值＝8.6)2.5份、山梨糖醇液(70％)14份、酒石酸0.3份装入混合机内，在大约50℃温度下溶解得到均匀的分散溶液。然后，将预先由甘油15份、聚丙烯酸钠5份、硅酸铝酸镁0.15份、干燥氢氧化铝凝胶0.01份、依地酸钠0.15份调制的分散液加至所说的分散溶液中，搅拌混合得到均匀的练合物。然后在该练合物中加入预先调制的泼尼松戊酸乙酸酯0.03份溶解在克罗他米通10份中得到的溶液，混合，得到含有泼尼松戊酸乙酸酯的巴布剂基剂。然后按实施例1同样使用该基剂制得巴布剂(制品)。
比较例4(基剂中含有克罗他米通超过15重量％时)将精制水26.76份、琼脂1.5份、聚乙烯吡咯烷酮1份、碳粉2.5份、硅酸铝1份、六甘油三硬酯酸酯(HLB值＝2.5)1份、山梨糖醇聚缩水甘油醚0.2份装入混合机内，在大约50℃温度下溶解得到均匀的分散溶液。然后，将预先由甘油10份、丙二醇20份、聚丙烯酸钠5份调制的分散液和精制水10份、聚丙烯酸3份加至所说的分散溶液中，搅拌混合得到均匀的练合物。然后在该练合物中加入预先调制的肤轻松醋酸酯0.04份溶解在克罗他米通18份中得到的溶液，混合，得到含有肤轻松醋酸酯的巴布剂基剂。然后按实施例1同样使用该基剂制得巴布剂(制品)。
比较例5(基剂中含有克罗他米通超过15重量％，且表面活性剂与克罗他米通的配合比超过1/5时)将精制水29.95份、琼脂0.5份、明胶2份、聚乙烯醇3份、硅酸铝1份、聚氧乙烯(10)硬化蓖麻油(HLB值＝6.5)4.5份、聚丙二醇二缩水甘油醚1份装入混合机内，在大约50℃温度下溶解得到均匀的分散溶液。然后，将预先由聚乙二醇25份、聚丙烯酸钠3份调制的分散液，以及精制水9份和甲氧基乙烯无水马来酸共聚合物3份加至所说的分散溶液中，搅拌混合得到均匀的练合物。然后在该练合物中加入预先调制的倍他米松戊酸酯0.05份溶解在克罗他米通18份中得到的溶液，混合，得到含有倍他米松戊酸酯的巴布剂基剂。然后按实施例1同样使用该基剂制得巴布剂(制品)。
比较例6(克罗他米通的配合量低于甾族化合物的200倍，且表面活性剂的HLB值低于2时)将精制水40.19份、明胶5份、聚乙烯醇3份、陶土5份、山梨糖醇酐三油酸酯(HLB值＝1.7)0.1份、二羟基铝氨基乙酸酯0.2份、酒石酸0.5份装入混合机内，在大约50℃温度下溶解得到均匀的分散溶液。然后，将预先由甘油40份、聚丙烯酸钠5份调制的分散液加至所说的分散溶液中，搅拌混合得到均匀的练合物。然后在该练合物中加入预先调制的泼尼松戊酸乙酸酯0.01份溶解在克罗他米通1份中得到的溶液，混合，得到含有泼尼松戊酸乙酸酯的巴布剂基剂。然后按实施例1同样使用该基剂制得巴布剂(制品)。
比较例7(克罗他米通的配合量低于甾族化合物的200倍，且表面活性剂的HLB值超过11时)将精制水40.19份、明胶5份、聚乙烯醇3份、聚乙二醇单硬酯酸酯(45EO)(HLB值＝18.0)0.1份、陶土5份、二羟基铝氨基乙酸酯0.2份、酒石酸0.5份装入混合机内，在大约50℃温度下溶解得到均匀的分散溶液。然后，将预先由甘油40份、聚丙烯酸钠5份调制的分散液加至所说的分散溶液中，搅拌混合得到均匀的练合物。然后在该练合物中加入预先调制的地塞米松戊酸酯0.01份溶解在克罗他米通1份中得到的溶液，混合，得到含有地塞米松戊酸酯的巴布剂基剂。然后按实施例1同样使用该基剂制得巴布剂(制品)。
参考例1(支撑物的平均透气度超过200cm3/cm2/s时)用平均透气度为220cm3/cm2/s的无纺布，其他按与实施例1相同制得巴布剂(制品)。
试验例1(甾族化合物的经时稳定性的评价)将实施例1-6和比较例1-7制得的巴布剂各1片分别装入1个气密性良好的铝包材中，密封，分别在25℃、40℃、50℃和60℃以及相对湿度为75％的条件下保存1个月，然后使用高效液相色谱法测定甾族化合物的残存率(相对初期值的残存率〔％〕)。结果如表1和表2所示。
表1
表2
试验例2(巴布剂的物理性质的经时稳定性评价)将实施例1-6和比较例1-7制得的巴布剂各1片分别装入1个气密性良好的铝包材中，密封，分别在25℃、40℃、50℃和60℃以及相对湿度为75％的条件下保存1个月，评价克罗他米通在基剂表面上的渗出(膏体中克罗他米通的相分离)以及基剂表面发粘(基剂的凝集力降低)的现象。结果如表3-表6所示。另外评价方法是通过目测和指触，按以下基准进行评价。
(渗出的评价基准)无完全未发生变化少许剥离覆盖物表面无附着物，但指触巴布剂基剂表面时有滑腻感有剥离覆盖物表面附着油滴(发粘的评价基准)无完全未发生变化少许剥离覆盖物表面无附着物，但指触巴布剂基剂表面时，指尖粘附部分粘合剂有剥离覆盖物表面附着部分粘合剂表3
表4
表5
表6
试验例3(巴布剂粘附力的经时稳定性的评价)将实施例1-6和比较例1-7制得的巴布剂各1片分别装入1个气密性良好的铝包材中，密封，分别在25℃、40℃、50℃和60℃以及相对湿度为75％的条件下保存1个月，评价粘附力的经时变化。粘附力的测定是根据Nichiban Rolling Ball法(接着便览、高分子刊行会、第14版、p.381、1985)记载的方法，旋转20/32英尺的不锈钢球，以旋转距离作为粘附力的指标进行测定。结果如表7和表8所示。
表7
表8
试验例4(向基剂支撑物渗出的评价)将实施例1、实施例7和参考例1制得的巴布剂各1片分别装入1个气密性良好的铝包材中，密封，分别在25℃、40℃、50℃和60℃以及相对湿度为75％的条件下保存1个月，评价向基剂支撑物的渗出状况。结果如表9所示，通过目测和指触按以下标准进行评价。
(渗出的评价基准)无完全未发生变化少许剥离覆盖物表面无附着物，但指触巴布剂基剂表面时有滑腻感有剥离覆盖物表面附着油滴表9
产业上的利用根据以上说明，通过使用本发明的含有0.005-0.05重量％的甾族化合物作为有效成份，含有甾族化合物的200-3000重量倍且15重量％以下配合量的克罗他米通作为稳定化剂，且含有克罗他米通的1/20至1/5配合量的表面活性剂的巴布剂，可以充分防止溶解状态下的甾族化合物的经时分解，粘附力经时稳定，且可以防止由于渗出物引起的基剂中相分离和由于发粘引起的基剂凝集力降低的现象。所以，通过本发明可以提供经时稳定性非常优良的含有甾族化合物的巴布剂。
另外，通过本发明的制造方法，可以高效且简便制造甾族化合物充分溶解且均匀分散的本发明的含有甾族化合物的巴布剂。
权利要求
1.一种巴布剂，其基剂中含有0.005-0.05重量％的甾族化合物作为有效成份、15重量％以下的克罗他米通作为稳定化剂、以及表面活性剂，所说的含有甾族化合物的巴布剂中克罗他米通的配合量是所说的甾族化合物配合量的200-3000重量倍，且所说的表面活性剂的配合量是所说的克罗他米通配合量的1/20-1/5重量倍。
2.权利要求1记载的含有甾族化合物的巴布剂，所说的表面活性剂是非离子性表面活性剂。
3.权利要求1记载的含有甾族化合物的巴布剂，所说的表面活性剂的HLB值为2～11。
4.权利要求1记载的含有甾族化合物的巴布剂，所说的甾族化合物是从泼尼松戊酸乙酸酯、地塞米松戊酸酯、倍他米松戊酸酯、肤轻松醋酸酯以及福地米松丙酸酯组成的组中选择的至少一种物质。
5.权利要求1记载的含有甾族化合物的巴布剂，其中还含有平均透气度为200cm3/cm2/s以下的无纺布作为支撑物。
6.权利要求1记载的含有甾族化合物的巴布剂，在相对湿度75％温度60℃的条件下保存1个月后，甾族化合物的残存率在95％以上。
7.含有甾族化合物的巴布剂的制造方法，包括将0.005-0.05重量份的甾族化合物，与所说的甾族化合物的200-3000重量倍且15重量份以下的克罗他米通混合，得到甾族化合物的克罗他米通溶液的工序，以及将所说的克罗他米通的量的1/20-1/5重量倍的表面活性剂、水、水溶性高分子以及湿润剂混合得到均匀的练合物的工序，以及将所说的甾族化合物的克罗他米通溶液加至所说的练合物中混合得到甾族化合物呈溶解状态均匀分散的巴布剂的工序。
全文摘要
含有甾族化合物的巴布剂,其基剂中含有0.005－0.05重量%的甾族化合物作为有效成份、15重量%以下的克罗他米通作为稳定化剂、以及表面活性剂。所说的克罗他米通的配合量是所说的甾族化合物配合量的200－3000重量倍,且所说的表面活性剂的配合量是所说的克罗他米通配合量的1/20－1/5重量倍。
文档编号A61P37/00GK1308537SQ9980841
公开日2001年8月15日 申请日期1999年7月7日 优先权日1998年7月10日
发明者牟田和则, 水流诚一郎, 山畑太郎 申请人:久光制药株式会社