专利名称：含珍珠光泽色素的治疗系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种向人或动物皮肤受控释放活性物质的系统。
向人或动物皮肤受控释放活性物质的系统已经为人所共知并与其他相关物质一同被称为透皮治疗系统(TTS)或透皮释放系统(TDS)。通常，基于其自身结构和其释放的活性物质种类的不同，这些系统又分为所谓的袋式或贮池式系统和所谓的贴片系统两种。
前一种系统中包括一个含有活性物质的扁平的小袋或小包。这个小袋或小包的一边是密封的，而与其相对的另一边被设计成控制膜，并且为使之粘附到皮肤上，该膜上包被了一层粘合剂。由于其复杂的结构，此类产品的造价极为昂贵。因为其各种成分必须分别制备然后再组合成一个系统。而且，该系统所需的厚度对其使用时的舒适性带来不利的影响。除此以外，使用袋式系统会有所谓的药物倾泻的危险，即由于对膜或小袋的物理性破坏而导致全部活性物质在瞬间释放到皮肤上。
贴片系统一般包括一个不接触皮肤并且活性物质不可透过的背层，和一个含有活性物质的粘附层。此类系统还有一层粘性的保护性膜用来保护粘附层，并应在使用前取下。
压敏粘附基质层可以包括技术熟练的人所共知的压敏粘合剂，其类型有丙烯酸脂、聚异丁烯树脂、苯乙烯-烃共聚物或硅树脂几种类型。低分子量的物质也可以加入到此系统中，例如这些低分子量的物质可以作为增塑剂、增溶剂和渗透促进剂存在于该系统中。
压敏粘合剂可以是溶剂基的粘合剂，也就是聚合反应在特定的溶剂中进行并可以通过对生成物添加交联剂的方法改变粘合剂溶液的性质。此种粘合剂溶液在添加了一种或几种活性物质后可以制成包含有活性物质的粘合剂溶液，能用来制造透皮治疗系统。
适用的压敏粘合剂也可以是基于分散体系的粘合剂。为制备这种基于分散体系的粘合剂，聚合反应的单体是在水相中聚合的。
压敏粘合剂也可以是热融性粘合剂。这种热融性粘合剂可以在像挤压机这样合适的设备中进行本体聚合，或者通过蒸发掉溶剂基粘合剂中溶剂的方法制备。通过这种方法得到的不含溶剂的压敏粘合剂可以在添加了一种或几种活性物质后从熔融物加工制得。从而，通过将水溶性的或至少是水可溶胀性的聚合物与水溶性的、可熔融的增粘树脂相混合，在添加释放用的活性物质后可以制成符合要求的压敏热融性粘合剂；水溶性的、可熔融的粘性物质其本身是低粘度的并形成线状结构，而当其与亲水性聚合物混合后会形成具有极佳粘附性的层状结构。而且这种粘合剂的粘合强度完全可与由溶液或分散体获得的传统粘合剂相比。这种生产方法具有较好的经济效益，因为与涂覆有溶剂基的压敏粘合剂或基于分散体的压敏粘合剂相比，这种加工方法可以在更高速的机器上完成。
压敏粘合剂可以包含0.5％到50％重量增粘树脂，优选的是1％到20％重量。这种树脂是本领域技术人员所共知的，并且在例如US 5,126,144中有对这种树脂的描述。
包含活性物质的压敏粘合剂可以含至少一种以下这组助剂老化抑制剂、增塑剂、抗氧剂和吸收促进剂。合适的增塑剂是本领域技术人员已知的，例如在DE 3743946中有报道。
包含活性物质的压敏粘合剂(贴片型)同样可以包含不溶性无机物。参照专利文献中所提供的信息，这种不溶性无机物的作用是一种粘合强度增强剂。例如在US 5,686,099中有对水合硅酸铝、高岭石、蒙脱石、硅镁土、伊利石、斑脱土和多水高岭土的描述。在JP 9099050中记述了硅酸镁。在JP 7196481中有对高岭土型和二氧化钛型无机色素效果的描述。在WO95/05138中有硅胶、硅酸钙和硅酸镁作为添加剂的记述。
包含活性物质的压敏粘合剂可以包含单层或多层。包含活性物质的压敏粘合剂的厚度可以是0.02到1.0mm。
例如在EP 0 275 716中描述了一种两层的透皮系统，这种系统可以同时使用存在于聚合物层中的溶液或微分散体中的一种或多种的雌激素。在含有活性物质的同时，这种系统的粘合层中还含有能促进透皮给药的物质。聚合物层和粘合剂层可以由聚丙烯酸脂、硅树脂或聚异丁烯组成。
用以制造不透性衬背层、可再分离保护层和可再分离中间层的物质同样为技术熟练的人所共知(例如在DE 38 43 239中)。
本发明所涉及的治疗系统并不只局限于TTS，例如本发明也可包括一些含有活性物质并可以向周围释放活性物质的聚合物。
本发明所涉及的“活性物质”是指这样的一些化学元素、有机和无机的化合物，它们可以从载有它们的一般组件的组分中游离出来，并在此过程中产生预定效果。在本发明组件的使用领域中被认为有重要意义的特别是人用和兽用药品、化妆品以及植物方面的应用。
本发明所释放的活性物质优选应用于对局部皮肤疾患的皮肤治疗、皮内治疗和透皮治疗、对外伤的治疗或养护皮肤的化妆品制剂。在对局部皮肤疾患的皮肤治疗方面的药物包括局部麻醉剂，抗生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗组氨剂和抗刺激性药物、角质层分离与烧灼性药物、抑病毒剂、抗疥药、类固醇和其他用于治疗粉刺、牛皮癣、光敏性皮肤病或早期癌症的各种物质。用以进行皮内治疗的活性物质的实例包括类固醇类和非类固醇类抗风湿药，局部麻醉剂，血液循环促进剂或血管保护药，治疗脉管性疾患而使用的血管收缩剂以及影响皮下脂肪组织活动的活性物质。用以进行透皮治疗的活性物质的实例包括镇痛剂、抗心律失常药，镇静剂及其拮抗剂、精神抑制药、激素及激素替代剂、抗抑郁病药、镇定药、催眠药、精神激动剂、抗帕金森氏症剂、中枢活动阻滞剂、拟交感神经药、α-交感神经阻滞药、β-交感神经阻滞药、抗交感神经组织兴奋药、抗哮喘药、抗呕吐药、食欲抑制剂、利尿剂或用于减肥的活性物质等。优选的活性物质包括类固醇类，例如雌二醇，雌激素三醇，孕酮、诺塞甾酮、炔诺酮、左旋炔诺孕酮及其衍生物和双醋炔诺醇、诺孕酯、孕二烯酮、去氧孕烯、地美孕酮、普美孕酮、睾丸激素、氢化可的松及其衍生物；硝基化合物例如硝酸异戊酯、硝化甘油、二硝酸异山梨脂；氨基化合物例如尼古丁、扑尔敏、特非那定和曲普利啶；oxicam衍生物例如吡罗昔康；粘多糖酶例如硫粘多糖酶；类吗啡物质例如叔丁啡、吗啡、芬太奴及其盐或衍生物或类似物、纳洛酮、可待因、双氢麦角胺、麦角酸衍生物、普拉贝脲、羟甲叔丁肾上腺素、特布他林；前列腺素类激素例如PGA,PGB,PGE和PGF系列，如米索前列醇和恩前列醇，奥美拉唑、丙咪嗪；苯甲酰胺例如甲氧氯普胺和东莨菪碱；肽类和生长因子类，例如EGF,TGF,PDGF等；生长激素抑制素；可乐宁；双氢吡啶类例如硝苯地平、尼群地平、异搏定，地尔硫卓、麻黄素、普耐洛尔、美托洛尔、螺旋内酯甾酮；噻嗪类例如二氢氯噻和氟桂利嗪。在对外伤的治疗方面，本发明使用的活性凝血物质和清伤物质是例如各种酶、防腐剂、消毒剂和抗生素，例如镇痛剂和活性麻醉性物质，以及促进伤处愈合的活性物质用于促颗粒化、诱导血管生成或促进上皮形成的活性物质。
绝大多数的含有活性药物或其他活性物质的压敏粘合层是通过先包被溶液或分散体，再蒸发除去溶剂或分散介质的方法形成的。如果混入其中的活性物质的量相对大于形成薄膜的贴片组分所能吸收的量，则该活性物质在粘性基质中通过迅速再溶的方法必须使其有极细密而无规则地分布以便很充分地保持该压敏粘合剂在整个使用期间处于饱和状态。并通过这种方法可使活性物质从贴片中释放的速度保持在尽可能低的水平。通常，这种贴片膜的生产是通过在有机溶剂中溶解粘合剂成分和活性物质，将形成的溶液喷洒到大面积的薄膜网面上，再晾干的方法而制成的。
然而已经发现，压敏粘合透皮治疗系统中，部分或全部溶解在溶剂中的活性物质在治疗过程中有重结晶的潜在危险。重结晶将减少活性物质的释放，并最终导致贴片失去治疗效用。湿气扩散进入基质层会加快重结晶的发生。
在含有雌二醇和某些促孕激素等活性物质的透皮系统中，活性物质重结晶的问题尤为严重。
以下专利对在合适系统中用的试验溶液有描述。
EP 0 275 716中描述了一种两层的透皮系统，这种系统可以同时使用存在于聚合物层中的溶液或微分散体中的一种或多种的雌激素。除活性物质以外，粘合层还含有增强透皮吸收作用的物质。聚合物层和粘合剂层可以含有聚丙烯酸脂、硅树脂或聚异丁烯。此文献中没有指出水溶胀性聚合物层有任何促进透皮吸收的作用，同时也没有指出这些物质防止或延缓活性物质重结晶的有利作用。
而且，在EP 0 186 019中公布的活性物质贴片可以释放雌二醇，其水溶胀性聚合物层中添加了橡胶/粘性增强树脂的成分。然而已经发现，这种活性物质贴片释放雌二醇的速度过慢，不能符合治疗要求。
在DE-A 20 06 969中描述了一种贴片或具有系统性效果的药膏。其中，粘合剂或粘附薄膜中添加了避孕药类物质。此文献揭露粘附薄膜可以是丙烯酸酯薄膜，但却没有给出有关丙烯酸酯与水溶胀性聚合物混合将会对雌二醇的透皮吸收有促进作用的任何信息。同时也根本没有指出系统中使用了任何可以防止或延缓活性物质重结晶的物质。
在DE-A 39 33 460中描述了一种含有雌激素的活性物质贴片。这种贴片的基料是将丙烯酸或甲基丙烯酸中至少一种衍生物形成的均聚物和/或共聚物与水溶胀性物质的混合物。
在EP 0 364 211中公布的由丙烯酸酯与乙烯吡咯烷酮形成的共聚物特别适用于释放雌二醇的透皮治疗系统。当2-乙基己基丙烯酸作为共聚单体时，乙烯吡咯烷酮的重量比为13％到42％。由于以这种组合物制备的粘合剂不具有作为透皮治疗系统所需的充分的粘性，因此还需通过共聚作用加入作为粘附性增强成分的二甲基丙烯酸己二醇酯。这种方法将产生粘度极高的粘合剂，并且要通过复杂的聚合反应过程才能制备。而且，由于高浓度的N-乙烯吡咯烷酮，使雌二醇的溶解度提高，以至仅0.2％的雌二醇就可以有效作用于人体。为产生足够的血药浓度，透皮治疗系统中必须加入不能接受的高浓度雌二醇。
在DE-A 39 10 543中描述了一种增加活性物质流动性的透皮系统。为避免活性物质的重结晶，该文献中公开的一种透皮系统在其基质中以过饱和状态存在的活性物质是一些孤立的亲水性小岛。
大量的专利文献中描述了在压敏粘合贴片中添加无机填料的优点。
例如，在US 5,686,099(Gentile)中提到向雌二醇透皮治疗系统中加入0.5％到3％的硅酸铝、蒙脱石和斑脱土，并且提到加这类物质只是在于增加粘合强度。
因此本发明的目的是提供一种稳定的，即无重结晶现象的活性物质贴片的其活性物质释放速率不因贮藏而改变，并且活性物质的浓度不论从经济方面还是从药物效用方面都是可以接受的。
令人惊奇的是，加入具有珍珠光泽的色素可以极大程度上防止雌二醇和促孕激素类的重结晶。而且，这种珍珠光泽的色素将使活性物质从基质中可控制的释放出来。可以假定由于其对皮肤产生的湿气的屏障作用，导致了这种珍珠光泽的色素增强了治疗系统对皮肤的粘性。具有珍珠光泽的色素是口红、紧肤粉和指甲油等化妆品中已知的添加剂。这类色素可以产生已知的珍珠般的效果或称为珍珠母效果。基于这种效果，具有珍珠光泽的色素也存在于汽车的最后一道油漆中。这种色素在电缆护皮中对湿气和氧气的屏障作用同样为人所共知。云母在电子工业中作为绝缘材料的功能即使是外行也清楚。而且，还利用其耐火性能。
具有珍珠光泽的色素的特性是其薄片样的结构。这种薄片的宽度在5μm到1000μm之间，其厚度在0.5μm左右。使用在化妆品中的这种商品色素片的宽度在5μm到50μm之间，厚度为0.5μm。
以0.1％-20％干重的浓度应用于活性物质基层中的具有珍珠光泽的色素将使得该基质形成薄层状结构，由于这种色素的惰性而产生对湿气和氧气的屏蔽作用。由包被处理过程所产生的该色素在基质层中的层状取向，及其比基质层厚度大的薄片样的立体延伸程度，因而对溶解在基质中的活性物质分子的扩散具有直接的影响。在层状取向的薄片样惰性微粒之间的空间具有类似于细毛细管样的特性。本领域技术人员知道毛细管样结构对于过饱和溶液的结晶具有很大的影响。
本发明要求保护的珍珠光泽色素包括云母色素，可包被有TiO2和/或Fe2O3；鸟嘌呤，也称为鱼鳞银(fish silver)；和氯氧化铋。
图1表示透皮治疗系统的典型结构，其中包括衬背层1，含有珍珠光泽色素的基质层2，以及保护薄膜3。
图2表示包含一种层合结构的贴片层的特定情况，此层合结构本身包含一个不含珍珠光泽色素的活性物质基质层2a和一个含珍珠光泽色素的基质层2b，后者在制造时可以含或不含活性物质。这个基质层2b具有控制活性物质释放的功能。
本发明将通过以下实施例进行描述在搅拌下将7g云母(例如Timiron)加到2g丙二醇、2g雌二醇、15g醋酸乙酯和30g乙醇的溶液中。在通过搅拌均质化后，将该分散液加到150g丙烯酸酯粘合剂溶液(Durotak)中。
将上述的混合物用刮刀涂到100μm厚的聚酯薄膜(保护性薄膜)上，此薄膜有一面已经用铝蒸涂，并在双面都涂有硅化剂。将涂好的薄膜在强鼓风炉上干燥10分钟而制成含有活性物质的粘性薄膜，其面积与重量比为80g/m2。随后，将这种薄片衬在15μm厚的聚酯薄膜(衬背层)上。在下一道工序中，冲压出面积为16cm2的单个贴片。
与以膨润土或二氧化硅(硅胶)代替珍珠光泽色素的贴片或不含微粒状添加剂的贴片不同的是，本发明的贴片对结晶有预防和延缓的作用。
权利要求
1．可连续向皮肤和/或粘膜释放活性物质的药物释放系统，其特征在于该系统包含活性物质之外还含珍珠光泽色素。
2．根据权利要求1的可连续向皮肤和/或粘膜释放活性物质的药物释放系统，其特征在于系统中的珍珠光泽色素为层状取向。
3．根据权利要求1的可连续向皮肤和/或粘膜释放活性物质的药物释放系统，其特征在于珍珠光泽色素的浓度以聚合物基质层的重量计为0.1％到-30％，优选为1％-10％。
4．根据以上权利要求之一的可连续向皮肤和/或粘膜释放活性物质的药物释放系统，其特征在于珍珠光泽色素属于云母色素类。
5．根据以上权利要求之一的可连续向皮肤和/或粘膜释放活性物质的药物释放系统，其特征在于珍珠光泽色素是包被有钛的氧化物和/或铁(3价)的氧化物的云母色素。
6．根据以上权利要求之一的可连续向皮肤和/或粘膜释放活性物质的药物释放系统，其特征在于珍珠光泽色素是白云母(铬云母)、黑云母、金云母或锂云母中的一种。
7．根据以上权利要求之一的可连续向皮肤和/或粘膜释放活性物质的药物释放系统，其特征在于珍珠光泽色素是氯氧化铋(BiOCl)。
8．根据以上权利要求中一项或几项的可连续向皮肤和/或粘膜释放活性物质的药物释放系统，其特征在于珍珠光泽色素是鸟嘌呤。
9．根据以上权利要求之一的可连续向皮肤和/或粘膜释放活性物质的药物释放系统，其特征在于珍珠光泽色素有5μm到100μm的薄片样宽度，优选为5μm到40μm，特别优选为5μm到25μm，薄片厚度为0.5μm到1μm。
10．根据以上权利要求之一的可连续向皮肤和/或粘膜释放活性物质的药物释放系统，其特征在于其包含有雌二醇作为活性物质。
11．根据以上权利要求之一的可连续向皮肤和/或粘膜释放活性物质的药物释放系统，其特征在于其包含有雌二醇和促孕激素的组合物作为活性物质。
12．根据以上权利要求之一的可连续向皮肤和/或粘膜释放活性物质的药物释放系统，其特征在于其包含有多层结构，并且其向着接受者基体的一面包含有珍珠光泽色素。
13．根据权利要求12的可连续向皮肤和/或粘膜释放活性物质的药物释放系统，其特征在于该珍珠光泽色素能产生控制功能。
全文摘要
本发明涉及一种可连续向皮肤和/或粘膜释放活性物质的药物释放系统。本系统除含有活性成分以外还包括具有珍珠光泽的色素。
文档编号A61K47/02GK1310617SQ99808896
公开日2001年8月29日 申请日期1999年7月2日 优先权日1998年7月3日
发明者莱因哈德·冯克莱因索根, 迈克尔·霍斯特曼 申请人:罗曼治疗系统股份公司